AT398969B - 4-trans-(n-isopropyliden-amino)-cyclohexanol und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
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Description
AT 398 969 B
Die Erfindung betrifft das neue 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie ist für die Arzneimittelindustrie eine wertvolle Zwischenverbindung zur Herstellung des international als Ambroxol bezeichneten N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-trans-4-aminocyclohexanolS Ambroxol ist ein sehr wertvolles und verbreitet angewendetes Bronchosekretolytikum; es wird zur Behandlung der Erkrankungen der Luftwege eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung entspricht der Formel
Sie wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man 4-cis/trans-acetamido-cyclohexanol der Formel
CH3 - CO - NH
OH
hydrolysiert, das erhaltene 4-cis/trans-Aminocyclohexanol der Formel H2N n—
OH
in situ mit Aceton umsetzt und aus dem entstehenden Gemisch des trans/cis-Produktes das trans-isomer der Formel I abtrennt
Die Hydrolyse des 4-Acetamidocyclohexanols wird in Gegenwart einer starken Base in einem Lösungsmittel vorgenommen, das eine Reaktion in homogener Phase ermöglicht. Als Base finden vorzugsweise Alkalihydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd, Verwendung.
Die Umsetzung kann abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch innerhalb eines breiten Temperaturbereiches vorgenommen werden. Bevorzugt sind Reaktionstemperaturen von 90-120 *C. Die Reaktion läuft in einer Zeit von 6-10 Stunden ab, schon bei einer Reaktionsdauer von 8 Stunden ist die Hydrolyse beinahe quantitativ. Das das 4-cis/trans-Aminocyclohexanol enthaltende Reaktionsgemisch wird in einen Flüssig/Flüssig-Extraktor überführt und dort mit einem inerten apolaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, kontinuierlich extrahiert.
Die Dauer der Extraktion beträgt abhängend von Art und Menge des verwendeten Lösungsmittels 8-16 Stunden, bei der Verwendung von Chloroform bevorzugt 8 Stunden.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und zu dem im Apparat verbliebenen 4-cis/trans-Aminocyclohexanol Aceton gegeben. Das Gemisch wird bis zum Sieden erhitzt. Die Bildung der Schiff'schen Base verläuft relativ schnell. Unter optimalen Bedingungen ist die Reaktion nach 2 Stunden quantitativ.
Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt das gewünschte isomere, das 4-trans-N-lsopropyliden-aminocyclohexanol, selektiv aus. Es kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden.
Das 4-trans-N-lsopropyliden-aminocyclohexanol entsteht In ausgezeichneter Ausbeute und ist frei von Verunreinigungen durch das cis-lsomere.
Diese Isomerreinheit ist von großer Bedeutung, weil in der Herstellung von Arzneimittelgrundstoffen die das Produkt betreffenden Qualitätsvorschriften immer strenger werden und für die Menge der zulässigen Verunreinigungen, sei es an nichtumgesetzten Ausgangsstoffen, Nebenprodukten oder Isomeren, immer geringere Werte vorschreiben.
Ein Zwischenprodukt des Arzneimittelwirkstoffes Ambroxol ist das 4-trans-Aminocyclohexanol, das bei seiner Herstellung aus dem cis/trans-Gemisch abgetrennt wird. Wegen der erwähnten Qualitätsvorschriften ist die Bildung von in cis/trans-Form vorliegenden Zwischenprodukten, Nebenprodukten nicht wünschens- 2
AT 398 969 B wert; die restlose Entfernung des anderen Isomers ist eine wichtige Aufgabe.
Bei der mehrstufigen Synthese des Ambroxols sollte daher angestrebt werden, das cis-lsomere zu Beginn der Synthese so früh wie möglich zu entfernen, weil die Reinigung (Entfernung des anderen Isomeren) auf einer höheren Stufe der Synthese zu größeren Verlusten an aufgewendeter Arbeit und an Material führen würde.
Der Ausgangsstoff 4-Acetamido-cyclohexanol kann durch katalytische Hydrierung des p-Acetamidophe-nois auf literaturbekannte Weise hergestellt werden (Ber. dtsch. Chem. Ges, 72, 995 /1939/; J. Am. Chem. Soc. 75, 1345 /1953/; Can. J. Chem. 48, 2065 /1970/). Bei der Entstehung des 4-Acetamido-cyclohexanols liegt im Reaktionsgemisch, abhängend von der räumlichen Steilung der paraständigen Amino- und Hydroxylgruppen, ein Gemisch der cis- und trans-isomeren vor. Das Verhältnis der gebildeten cis/trans-Isomeren hängt von den Bedingungen der Reduktion ab und liegt zwischen 1:4 und 1:1. Die Trennung der Isomeren wurde durch fraktionierte Kristallisation aus unterschiedlichen Lösungsmitteln vorgenommen (US-PS 2 152 960). Als optimale Lösungsmittel galten Diäthyläther und Aceton.
Aus dem weiter oben zitierten Fachartikel (J. Am. Chem. Soc. 75,1345 /1953/) ist ersichtlich, daß durch neunmaliges fraktioniertes Kristallisieren aus Aceton das trans-isomer entsprechender Reinheit in einer Ausbeute von 31 % hergestellt werden konnte, während gemäß Can. J. Chem. 48, 2065 /1970/ das gewünschte trans-isomer bereits nach viermaligem Umkristallisieren herstellbar war, wenn auch nur in einer Ausbeute von 20-25 %.
Das mittels dieser Methoden hergestellte 4-trans-Acetamido-cyclohexanoi war - wie auch eigene Versuche ergaben - durch bedeutende Mengen von cis-lsomer verunreinigt. Diese Verunreinigung führt in den folgenden Schritten der Synthese zur Bildung der - nicht erwünschten - cis-lntermediären.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Ausführungsbeispiele beschränkt.
Beispiel 1
Herstellung von 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol: a) aus 4-cis/trans-Acetamido-cyclohexanol 160 g (4 Mol) Natriumhydroxyd werden in 640 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 100 g (0,64 Mol) 4-cis/trans-Acetamido-cyclohexanol (Gehalt an trans-isomer 74 %) gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden lang gekocht, wobei sich eine Lösung bildet. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, in einen kontinuierlichen Flüssig/Flüssig-Extraktor überführt und mit 1200 ml Chloroform 8 Stunden lang extrahiert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und. dann vom Lösungsmittel befreit. Das rohe 4-cis/trans-Aminocyclohexanol wird in 650 ml (8,87 Mol) Aceton 2 Stunden lang gekocht. Es entsteht eine Lösung, aus der beim Kühlen das 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol in Form weißer Kristalle ausfällt. Ausbeute: 45 g (bezogen auf das trans-isomere des Ausgangsstoffes 62 %)
Schmelzpunkt: 151 ’C. b) aus 4-cis/trans-Aminocyclohexanol 34,55 g (0,3 Mol) 4-cis/trans-Aminocyclohexanol (Gehalt an trans-isomer 60 %) werden mit 220 ml Aceton 2 Stunden lang gekocht. Das sich aus der Lösung abscheidende weiße 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 22,72 g (74 %) isomer-einheitliches trans-Produkt.
Schmelzpunkt: 151 'C.
Beispiel 2
Herstellung des Ausgangsstoffes 4-cis/trans-Acetamido-cyclohexanol:
In einen mit einem Turborührer ausgerüsteten Autoklav von 1 Liter Volumen werden 4,5 g 10 %ige, mit Wasser benetzte Palladiumaktivkohle, 0,6 g (0,006 Mol) Kaliumacetat in 10 ml Wasser und 150 g (0,99 Mol) p-Acetamidophenol vorgelegt und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 450 ml aufgefüllt. Das Gemisch wird bei 5 bar Druck und einer Temperatur von 120-130 °C etwa 6 Stunden lang hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und die wässrige Lösung zur Trockne eingedampft. 3
Claims (9)
- AT 398 969 B Man erhält 155,2 g (99 %) einer weißen kristallinen Substanz, deren Gehalt an transisomer 74 % beträgt. Schmelzpunkt: 142 'C. Patentansprüche 1. 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol- > »Ml OH. b)
- 2. Verfahren zur Herstellung von 4-trans-(N-lsopropyliden-amino)-cyclohexanol, dadurch gekennzeich· net, daß man 4-cis/trans-Acetamido-cyclohexanol der Formel CH3 - CO - NH(«J hydrolysiert, das erhaltene 4-cis/trans-Aminocyclohexanol der Formel(lll) in situ mit Aceton umsetzt und aus dem entstehenden Gemisch des trans/cis-Produktes das transisomer der Formel I abtrennt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-cis/trans-Acetamido-cyclohex-anol der Formel II mit einem Alkalihydroxyd, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, hydrolysiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem eine homogene Phase gewährleistenden Lösungsmittel vornimmt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in wässrigem Medium vornimmt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 90-120 · C vornimmt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-cis/trans-Aminocyclohexanol mit einem inerten apolaren Lösungsmittel extrahiert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes apolares Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion des 4-cis/trans-Aminocyclohexanols der Formel III mit Aceton in situ am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vornimmt. 4
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