CN114585357A - 含有杂环亚基乙酰胺衍生物的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种干眼症的治疗手段。在本发明中，可以提供用于治疗干眼症的组合物或该组合物的用途，所述组合物含有(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑(7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。在本发明中，可以提供一种用于治疗干眼症的、含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物或该组合物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物、保健、生物学和生物工程学(biotechnology)等领域。本发明尤其涉及Vi/Vc区域抑制剂的应用和/或干眼症症状的改善。
背景技术
在日本的干眼症患者人口至少有约800万人，包括未去医院而使用市售滴眼剂的潜在患者在内预计有约2200万人，据称在世界上存在10亿人以上。众所周知，在现代社会中，因电视、电脑、便携终端等的利用而使得注视画面的场景增多，眨眼次数减少，而且因空调的使用等而使得空气干燥，结果泪液的蒸发过强，引起干眼症。另外，由于屈光手术和隐形眼镜的使用，结果导致干眼症。作为与干眼症相伴的症状，可举出眼睛表面的眼睛不适感、干燥感、灼热感和刺激感等。干眼症的更重度的形态还有因干燥综合征(Sjogrensyndrome)等自身免疫疾病、Stevens-Johnson综合征等疾病而使得泪腺被破坏而引起的干眼症(非专利文献1)。
对于干眼症的治疗效果，可以根据外部的观察、评价(客观表现)以及眼睛不适感、异物感(自觉症状)之类的患者的主观观点进行评价。在客观表现中，以泪液量、角结膜上皮中的障碍部位的观察作为评价方案。然而，虽然日本销售的透明质酸钠、地夸磷索钠(Diquafosol sodium)、瑞巴派特(Rebamipide)和美国销售的环孢素(Ciclosporin)分别被批准为干眼症的处方滴眼剂，但是，作为除了客观表现的改善之外作为主要评价项目还满足自觉症状的改善的滴眼液，被批准的很少。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：ファルマシア(Farumashia)Vol.50No.3 2014:201～206
发明内容
用于解决课题的技术手段
本发明涉及使用了作为杂环亚基乙酰胺衍生物之一的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的新型干眼症治疗剂、其用途、用于治疗或预防的方法等。本发明还涉及使用了该化合物的Vi/Vc区域抑制剂、其用途、用于治疗或预防的方法等。
本发明的另一方面涉及使用了Vi/Vc区域抑制剂的用于预防和/或治疗干眼症的组合物、其用途、用于治疗或预防的方法等。
干眼症的治疗可以是干眼症的自觉症状的改善。干眼症的治疗还可包括干眼症的客观症状的改善。在本发明中，干眼症的治疗可包括干眼症的自觉症状和客观症状这两者的改善。
作为本发明的实施方式的例子，包括以下方案。
(方案1)一种用于治疗干眼症的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案2)根据上述方案所述的组合物，其中，所述组合物用于改善干眼症的自觉症状。
(方案2A)根据上述方案所述的组合物，其中，上述干眼症伴有自觉症状。
(方案3)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案3A)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述干眼症伴有与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案4)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于改善干眼症的客观症状。
(方案4A)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述干眼症伴有客观症状。
(方案5)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于改善干眼症的自觉症状和客观症状。
(方案5A)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述干眼症伴有自觉症状和客观症状。
(方案6)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的浓度为约0.1w/v％～约1.0w/v％。
(方案7)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为滴眼剂。
(方案8)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为悬浊液。
(方案9)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案10)根据上述方案中任一项所述的组合物，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述组合物。
(方案11)一种用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案12)一种用于改善干眼症的自觉症状的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案13)一种用于改善干眼症的客观症状的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案14)一种用于治疗角膜上皮障碍的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案15)一种用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的悬浊液，其中，所述悬浊液含有约0.3w/v％～约1.0w/v％的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案16)一种Vi/Vc区域抑制剂，其含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案17)一种用于治疗干眼症的组合物，其中，所述组合物包含Vi/Vc区域抑制剂。
(方案18)根据上述方案所述的组合物，其中，所述组合物用于改善干眼症的自觉症状。
(方案19)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案20)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于改善干眼症的客观症状。
(方案21)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为滴眼剂。
(方案22)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为悬浊液。
(方案23)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案24)根据上述方案中任一项所述的组合物，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述组合物。
(方案25)一种用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的组合物，其中，所述组合物包含Vi/Vc区域抑制剂。
(方案26)一种用于改善干眼症的自觉症状的组合物，其中，所述组合物包含Vi/Vc区域抑制剂。
(方案27)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
作为本发明的另一实施方式的例子，包括以下方案。
(方案A1)一种方法，其是在有需要的患者中治疗干眼症的方法，所述方法包括对该患者施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A2)根据上述方案所述的方法，其中，所述方法用于改善干眼症的自觉症状。
(方案A2A)根据上述方案所述的方法，其中，上述干眼症伴有自觉症状。
(方案A3)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案A3A)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述干眼症伴有与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案A4)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法用于改善干眼症的客观症状。
(方案A4A)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述干眼症伴有客观症状。
(方案A5)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法用于改善干眼症的自觉症状和客观症状。
(方案A5A)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述干眼症伴有自觉症状和客观症状。
(方案A6)根据上述方案中任一项的方法，其中，以约0.1w/v％～约1.0w/v％的浓度施用上述(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案A7)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，以滴眼剂的形式施用上述化合物。
(方案A8)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，以悬浊液的形式施用上述化合物。
(方案A9)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案A10)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述化合物。
(方案A11)一种方法，其是在有需要的患者中抑制与干燥相伴的眼睛不适感的方法，所述方法包括对该患者施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A12)一种方法，其是在有需要的患者中改善干眼症的自觉症状的方法，所述方法包括对该患者施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A13)一种方法，其是在有需要的患者中改善干眼症的客观症状的方法，所述方法包括对该患者施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A14)一种方法，其是在有需要的患者中治疗角膜上皮障碍的方法，所述方法包括对该患者施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A15)一种方法，其是用于在有需要的患者中抑制与干燥相伴的眼睛不适感的方法，所述方法包括对该患者施用悬浊液的步骤，所述悬浊液含有约0.3w/v％～约1.0w/v％的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案A16)一种Vi/Vc区域的抑制方法，其包括施用(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
(方案A17)一种方法，其是在有需要的患者中治疗干眼症的方法，所述方法包括施用Vi/Vc区域抑制剂的步骤。
(方案A18)根据上述方案所述的方法，其中，所述方法用于改善干眼症的自觉症状。
(方案A19)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案A20)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法用于改善干眼症的客观症状。
(方案A21)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，以滴眼剂的形式施用上述Vi/Vc区域抑制剂。
(方案A22)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，以悬浊液的形式施用上述Vi/Vc区域抑制剂。
(方案A23)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案A24)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述Vi/Vc区域抑制剂。
(方案A25)一种方法，其是在有需要的患者中抑制与干燥相伴的眼睛不适感的方法，所述方法包括对该患者施用Vi/Vc区域抑制剂的步骤。
(方案A26)一种方法，其是在有需要的患者中改善干眼症的自觉症状的方法，所述方法包括对该患者施用Vi/Vc区域抑制剂的步骤。
(方案A27)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
作为本发明的另一实施方式的例子，包括以下方案。
(方案B1)用于治疗干眼症的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B2)根据上述方案所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物用于改善干眼症的自觉症状。
(方案B2A)根据上述方案所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述干眼症伴有自觉症状。
(方案B3)上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案B3A)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述干眼症伴有与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案B4)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物用于改善干眼症的客观症状。
(方案B4A)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述干眼症伴有客观症状。
(方案B5)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物用于改善干眼症的自觉症状和客观症状。
(方案B5A)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述干眼症伴有自觉症状和客观症状。
(方案B6)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的浓度为约0.1w/v％～约1.0w/v％。
(方案B7)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物包含在滴眼剂中。
(方案B8)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，所述化合物包含在悬浊液中。
(方案B9)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案B10)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的化合物，其特征在于，所述化合物施用于被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者。
(方案B11)用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B12)用于改善干眼症的自觉症状的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B13)用于改善干眼症的客观症状的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B14)用于治疗角膜上皮障碍的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B15)一种化合物，其中，所述化合物为用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物以约0.3w/v％～约1.0w/v％的浓度含有在作为悬浊液的组合物中。
(方案B16)用于Vi/Vc区域抑制的用途的、(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(方案B17)一种用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂。
(方案B18)根据上述方案所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，所述Vi/Vc区域抑制剂用于改善干眼症的自觉症状。
(方案B19)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，所述Vi/Vc区域抑制剂用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案B20)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，所述Vi/Vc区域抑制剂用于改善干眼症的客观症状。
(方案B21)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，所述Vi/Vc区域抑制剂为滴眼剂。
(方案B22)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，所述Vi/Vc区域抑制剂为悬浊液。
(方案B23)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其中，上述干眼症是泪液减少型干眼症。
(方案B24)根据上述方案中任一项所述的用于治疗干眼症的用途的Vi/Vc区域抑制剂，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述抑制剂。
(方案B25)一种用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的用途的Vi/Vc区域抑制剂。
(方案B26)一种用于改善干眼症的自觉症状的用途的Vi/Vc区域抑制剂。
(方案B27)根据上述方案中任一项所述的化合物或Vi/Vc区域抑制剂，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
作为本发明的另一实施方式的例子，包括以下方案。
(方案C1)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗干眼症的药物中的用途。
(方案C2)根据上述方案所述的用途，其中，上述药物用于改善干眼症的自觉症状。
(方案C2A)根据上述方案所述的用途，其中，上述干眼症伴有自觉症状。
(方案C3)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案C3A)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述干眼症伴有与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案C4)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物用于改善干眼症的客观症状。
(方案C4A)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述干眼症伴有客观症状。
(方案C5)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物用于改善干眼症的自觉症状和客观症状。
(方案C5A)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述干眼症伴有自觉症状和客观症状。
(方案C6)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物中的上述(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的浓度为约0.1w/v％～约1.0w/v％。
(方案C7)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物为滴眼剂。
(方案C8)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物为悬浊液。
(方案C9)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述干眼症为泪液减少型干眼症。
(方案C10)根据上述方案中任一项所述的用途，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述药物。
(方案C11)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的药物中的用途。
(方案C12)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于改善干眼症的自觉症状的药物中的用途。
(方案C13)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于改善干眼症的客观症状的药物中的用途。
(方案C14)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗角膜上皮障碍的药物中的用途。
(方案C15)含有约0.3w/v％～约1.0w/v％的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的悬浊液在制造用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的药物中的用途。
(方案C16)(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于Vi/Vc区域抑制的药物中的用途。
(方案C17)Vi/Vc区域抑制剂在制造用于治疗干眼症的药物中的用途。
(方案C18)根据上述方案所述的用途，其中，上述药物用于改善干眼症的自觉症状。
(方案C19)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(方案C20)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物用于改善干眼症的客观症状。
(方案C21)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物为滴眼剂。
(方案C22)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述药物为悬浊液。
(方案C23)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述干眼症为泪液减少型干眼症。
(方案C24)根据上述方案中任一项所述的用途，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用上述药物。
(方案C25)Vi/Vc区域抑制剂在制造用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的药物中的用途。
(方案C26)Vi/Vc区域抑制剂在制造用于改善干眼症的自觉症状的药物中的用途。
(方案C27)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺优选为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
发明效果
根据本发明，可提供干眼症的预防和/或治疗的新手段，优选能实现自觉症状的改善、更优选能实现自觉症状和客观症状这两者的改善。另外，本发明的组合物或方法可以提供针对干眼症具有速效性的治疗。
附图说明
图1是表示在药物施用后的大鼠中的浅层点状角膜病变(SPK)评分的变化的图。0.3w/v％化合物(1)悬浊滴眼液与基质滴眼液相比，在施用7天后(术后15天后)SPK评分显著降低，在施用14天后(术后22天后)仍持续其效果。需要说明的是，将东莨菪碱(Scopolamine)诱导大鼠干眼模型记载为SCOP，将填充生理盐水代替东莨菪碱的模型记载为Saline。
图2是表示在施用基质滴眼液、或者0.1w/v％、0.3w/v％或1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液0.5小时后的5分钟内的眨眼次数的图。在化合物(1)为0.1w/v％～1.0w/v％的范围内减少了眨眼次数，在化合物(1)为0.3w/v％和1.0w/v％时可观察到显著的效果。
图3是表示单次滴眼施用基质滴眼液0.5小时后或单次滴眼施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液0.5小时、4小时或8小时后的5分钟内的眨眼次数的图。与施用基质滴眼液后的0.5小时后的眨眼次数相比，滴眼施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液后的0.5小时、4小时和8小时后的眨眼次数减少，特别是在0.5小时和4小时后眨眼次数显著减少。
图4是表示8天内反复滴眼施用基质滴眼液或1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液后的大鼠中的SPK评分变化的图。与基质滴眼液相比，1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液在施用7天后(术后15天后)SPK评分降低。
图5是表示8天内反复滴眼施用基质滴眼液或1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液后的大鼠的5分钟内的眨眼次数的图。与基质滴眼液相比，1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液的眨眼次数减少。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。在整个说明书中，只要没有特别说明，单数形式的表达应理解为也包括其复数形式的概念。因此，只要没有特别说明，单数形式的冠词(例如，在英语的情况下为"a"、"an"、"the"等)应理解为也包括其复数形式的概念。另外，只要没有特别说明，本说明书中所使用的术语应理解为以该领域中通常所用的含义使用。因此，只要没有其他定义，本说明书中所使用的所有专业术语和科技术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
(定义)
在本说明书中，只要没有特别说明，“约”是指后续数值的±10％。
在本说明书中，“受试体”是指本发明的用于治疗和预防的药物或方法的施用(移植)对象，作为受试体，可举出哺乳动物(例如：人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴等)，优选为灵长类动物，特别优选为人。
在本说明书中，“或者”被使用在可以采用本文中所列举的事项的“至少1项以上”时。“或”和“或是”也同样。在本说明书中明确记载为“两个值”的“范围内”的情况下，其范围也包括两个值本身。
在本说明书中，“治疗”是指疾病或症状的治愈、改善或是症状的抑制或缓解。“治疗干眼症”包括治疗客观症状或自觉症状。
在本说明书中，“预防”(prophylaxis)是指将疾病或症状的表现防患于未然，该概念也包括使疾病或症状的表现延迟、通过在病症发作前进行处置等而使疾病或症状的表现最小化。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是指相对无毒性的、本发明化合物的无机或有机的酸加成盐。这些盐可以通过如下操作来制备：使在化合物的最终分离和纯化的过程中暂时地纯化的、或以其游离碱形式纯化的化合物分别与适当的有机酸或无机酸反应；以及分离由此形成的盐。
在本说明书中，“溶剂合物”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，包括例如与有机溶剂的溶剂合物(例如醇(乙醇等)合物)、水合物等。在形成水合物时，可以与任意数目的水分子配位。作为水合物，可以举出一水合物、二水合物等。
在本说明书中，“干眼症”是指按照临床上的诊断基准而被诊断为“干眼症”的疾病，被定义为“由各种因素引起的泪液和眼表面的疾病，伴有眼睛不适感、视觉功能异常、泪液膜不稳定、或眼表面障碍的多因素疾病”。对于干眼症的诊断，典型地，通过观察基于荧光素染色的BUT为5秒以下、且具有自觉症状(眼睛不适感或视觉功能异常)来进行。
在本说明书中，“自觉症状”是指：在疾病的症状中，患有疾病的患者能觉察到的症状。
在本说明书中，“客观症状”是指：在疾病的症状中，能通过图像表现·检查结果的数值等的表现(客观表现)客观地证明的症状。
在本说明书中，“眼睛不适感”是指眼睛不舒服或眼睛经常不适的症状。
在本说明书中，“与干燥相伴的眼睛不适感”是指因低湿度等干燥的原因而引起的眼睛不适感，不包括眼痛。
在本说明书中，“泪液减少型干眼症”是指：因干燥综合征、年龄增长、移植物抗宿主病(GVHD)等而引起泪腺的组织破坏或从泪腺到眼表面的泪液排出障碍，并且因泪腺的组织破坏或从泪腺到眼表面的泪液排出障碍而发病、且泪液量减少的干眼症。
在本说明书中，某个对象的“抑制”是指使由该抑制对象在生物体内产生的现象减弱或消失，“拮抗”是指在“抑制”中通过与原本应该相互作用的分子(配体、基质等)竞争来实现抑制作用的方式。
在本说明书中，“抑制Vi/Vc区域”是指使延髓的Vi/Vc区域中的神经兴奋、亦即对伤害感受的信号传递减弱或消失。
在本说明书中，“Vi/Vc区域抑制剂”是指用于抑制Vi/Vc区域的制剂。作为“Vi/Vc区域抑制剂”，例如，可举出与不存在具有该作用的物质、因素、手段的情形相比而使Vi/Vc区域中的神经兴奋减弱或消失的任意的物质、因素、手段等。
在本说明书中，“试剂盒”是指通常分成两个以上分区而提供所应提供的部分(例如：治疗药、预防药、它们的各自的成分、说明书等)的单元。
在本说明书中，“指示书”记载有针对医生或其他使用者的使用本发明的方法的说明。
(化合物)
在本发明中，可以提供含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物、或者它们的使用的方法。(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺包括R体(CAS.No.920332-28-1)、S体(CAS.920332-29-2)、或消旋体(CAS.920332-27-0)，更优选为R体((E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(在本发明中也称为化合物(1))。
作为本发明的化合物的药学上可接受的盐，只要是制药学上可接受的盐，则没有特别限定，具体而言，可举出：与下述物质形成的酸加成盐，即，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸、苯甲酸、水杨酸等芳香族单羧酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸、柠檬酸等脂肪族三羧酸等有机羧酸类，甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸等脂肪族磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等芳香族磺酸等有机磺酸类，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类等；以及与钠、钾、镁、钙等碱金属或碱土金属等金属形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；铵盐等。
这些盐可以通过常规方法获得，例如，通过将当量的本发明的化合物组与含有所需的酸或是碱等的溶液混合，滤取所需的盐，或蒸馏去除溶剂而收集所需盐。另外，本发明的化合物或其盐可以与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂合物。
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺具有优异的瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1，以下记为“TRPV1”。TRPV1也被称为“香草酸受体亚型1(VR1)”)拮抗作用。
关于((E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的、R体(化合物(1))、S体或消旋体，参见国际公开第2007/010383号小册子、日本专利第4754566号、日本专利第6230743号和国际公开第2018/221543号小册子。上述R体(化合物(1))、S体或消旋体可以通过该公报记载的制造方法来制造。另外，该公报的记载内容全部援引到本说明书中。
TRPV1是TRP通道，被克隆为从背根神经节(DRG)开始对辣椒素(capsaicin)产生应答的阳离子通道，对43℃以上的热和质子也具有敏感性，作为伤害感受的主要分子而被研究(生物化学第85卷第7号：561～565)。已知TRPV1在炎症时或组织损伤时其活性增加而引起痛觉过敏。因此，TRPV1作为可以用于疼痛治疗的候选药物靶标备受关注。
以往有报道指出：TRPV1拮抗剂对炎症性疼痛、神经障碍性疼痛、变形性关节症等各种疼痛模型显示出有效性(生物化学第85卷第7号：561～565)。
在本发明的实施例中，表明(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为Vi/Vc区域抑制剂使用。在本发明中，可提供含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的Vi/Vc区域抑制剂。由于(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺有Vi/Vc区域抑制活性，因此，如本说明书的其他部分中所详述那样，可以用于改善干眼症的自觉症状，特别是可期待对与干燥相伴的眼睛不适感的效果。
(干眼症)
在本发明中，可以提供用于预防和/或治疗干眼症的组合物、药物、方法等。在本发明中表明(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(也可以为其药学上可接受的盐、溶剂合物等)可以用于干眼症的治疗。另外，在其他实施方式中表明本发明中Vi/Vc区域抑制剂可以用于干眼症的治疗。作为用本发明的组合物治疗的干眼症的治疗或预防，没有特别限定，可举出自觉症状的改善或客观症状的改善。
(自觉症状的改善)
在一个实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可以用于改善干眼症的自觉症状。在其他实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可用于改善伴有自觉症状的干眼症。本发明的组合物通过改善自觉症状，可以改善眼睛不适感、干燥感、视觉功能、眼睛疲劳、异物感、畏光感、或视力模糊，但并不特别限定于此。从更有效地抑制微弱的刺激的观点考虑，本发明的组合物优选改善眼睛不适感或干燥感，更优选改善眼睛不适感。
(眼睛不适感)
在一个实施方式中，本发明的组合物可以抑制眼睛不适感。作为可由本发明的组合物抑制的眼睛不适感，没有特别限定，由干燥、炎症或泪液膜不稳定等引起。从更有治疗效果的观点考虑，本发明的组合物优选抑制与干燥相伴的眼睛不适感。
(客观症状的改善)
在一个实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可以用于改善干眼症的客观症状。在其他实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可用于改善伴有客观症状的干眼症。干眼症的客观症状的改善可以包括例如：希尔默试验(Schirmer test)、荧光素染色试验、泪液膜破坏时间(BUT)试验、眨眼次数等的数值的改变或改善。本发明的组合物通过改善客观症状，可以改善浅层点状角膜病变(SPK)、泪液膜破坏时间(BUT)、泪液分泌、充血或角结膜上皮障碍，但并不特别限定于此。从更有治疗效果的观点考虑，本发明的组合物优选改善浅层点状角膜病变(SPK)。
(自觉症状和客观症状的改善)
在优选实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可以用于改善干眼症的自觉症状和客观症状这两者。在其他优选实施方式中，本发明的组合物、药物或方法可以用于改善伴有自觉症状和客观症状这两者的干眼症。自觉症状和客观症状可以是本说明书的其他位置记载的任意症状。在该优选实施方式中，本发明的组合物不希望受理论束缚，可以在能够同时改善、治疗或抑制自觉症状和客观症状方面是有利的。
(角膜上皮障碍)
在其他方面，本发明的组合物可以治疗角膜上皮障碍。用本发明的组合物治疗的角膜上皮障碍是伴有角膜上皮细胞的损伤(即，创伤或缺损)的疾病，没有特别限定，可举出由内因性疾病、外因性疾病引起的角膜上皮障碍，所述内因性疾病包括泪液减少症、干燥综合征、Stevens-Johnson综合征、眼球干燥综合征(干眼症)等，所述外因性疾病由术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等引起。另外，本发明的组合物可以促进角膜创伤愈合。
(干眼症的种类)
干眼症已被提出按照若干种方法进行分类，但主要分为“泪液减少型”、“蒸发过强型”、“BUT缩短型”。泪液减少型是：因干燥综合征、年龄增长、移植物抗宿主病(GVHD)等而引起泪腺的组织破坏或从泪腺到眼表面的泪液排出障碍，并且因泪腺的组织破坏或从泪腺到眼表面的泪液排出障碍而发病的干眼症。重症患者大多会出现严重的角膜上皮障碍(“《阅读就会明白！明白就会改变！干眼症诊治》(日文原文：読めばわかる！わかれば変わる！ドライアイ診療)，出处：Medical View公司，2017年10月1日出版，第46-58页”，“《眼科专家执业资格19干眼症专科之路》(日文原文：専門医のための眼科診療クオリファイ19ドライアイスペシャリストの道)，出处：株式会社中山书店，2013年11月5日出版，第103-106页")。另一方面，蒸发过强型是：泪液分泌功能正常，但因睑板腺功能不全、兔眼等眼睑闭合不全、VDT(Visual Display Terminals，视觉显示终端)作业等而引起眨眼次数减少等，并且因眨眼次数减少等使得水分从露出的眼表面过度流失而发病的干眼症。(同上。)另外，BUT缩短型是：BUT较短、且有干眼症的自觉症状，但泪液分泌、角结膜上皮基本上正常的类型的干眼症(《日本干眼症的定义和诊断标准的修订》(2016年版)新眼科，出处：Medical葵出版，2017年3月号，第309～313页")。作为可以由本发明的组合物治疗或预防的干眼症，没有特别限定，包括泪液减少型干眼症、蒸发过强型干眼症或BUT缩短型干眼症。从更有治疗效果的观点考虑，本发明的组合物优选治疗泪液减少型干眼症。
(Vi/Vc区域的抑制)
在强制性使正常动物的眼部干燥的情况下，在延髓的Vi/Vc区域中，作为神经兴奋标志物的c-Fos的阳性细胞数量增加，因此认为与干燥相伴的眼睛不适感与经由Vi/Vc区域的神经相关(The Journal of Neuroscience，April 28，2004·24(17)：4224-4232)。另外，在作为泪液减少型干眼症模型的眼窝外泪腺摘除大鼠干眼症模型中，在延髓的Vi/Vc区域中，c-Fos的阳性细胞数量也增加(Neuroscience.2015.290.204-213)，因此，作为泪液减少型干眼症的自觉症状的与干燥相伴的眼睛不适感与经由Vi/Vc区域的神经相关。
三叉神经脊束核分为吻侧亚核(Vo)、极间亚核(Vi)、尾侧亚核(Vc)，中继来自口腔面部区域的痛觉、触觉等伤害感受或非伤害感受的信号传递。角膜刺激主要经由Vc/c1区域或Vi/Vc区域的路径来传递(J Neurophysiol.1997Jan；77(1)：43-56.)，反应的区域因刺激的种类不同而不同。已知：针对热或辣椒素等的伤害感受刺激、所谓的强刺激，Vc/c1区域作出反应(Headache.2012February；52(2)：262-273，《雌激素对于由对三叉神经区域的辣椒素刺激产生的伤害感受的影响》(日文原文：「三叉神経領域へのカプサイシン刺激による侵害受容に対するエストロゲンの影響」)”山形和彰大阪大学论文)，相对于此，针对干燥等弱刺激，Vi/Vc区域作出反应(The Journal of Neuroscience，April28，2004·24(17)：4224-4232)。
对于被批准为干眼症处方滴眼剂的现有滴眼剂而言，基本上都是改善客观症状，据申请人所知尚未发现除了改善客观症状以外还可直接对自觉症状进行治疗的滴眼剂。因此，非常期望改善客观症状和自觉症状这两者的干眼症治疗用滴眼剂。
本发明的组合物可以具有下述特征：对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用该组合物。本发明的组合物可以具有下述特征：对被认定具有浅层点状角膜病变(SPK)的客观表现、且被诊断为干眼症的患者施用该组合物。
(Vi/Vc区域抑制剂)
在本发明的一个方面，可以提供Vi/Vc区域抑制剂。本发明的Vi/Vc区域抑制剂可以改变Vi/Vc区域对伤害感受的信号传递，例如，可以使伤害感受后的Vi/Vc区域的c-Fos表达细胞数减少。在进行与记忆或焦虑相关的行为实验时，在对其刺激已作出反应的神经细胞中，于30分钟后可观察到mRNA水平的c-Fos表达增加，于1小时～2小时后可观察到蛋白质水平的c-Fos表达增加。c-Fos可用作神经细胞活动性的指标。
作为Vi/Vc区域抑制剂，可举出抑制Vi/Vc区域的兴奋的物质、抑制Vi/Vc区域的功能的物质，实现抑制Vi/Vc区域的兴奋的多种物质的组合等也包含在Vi/Vc区域抑制剂中。在本发明中，Vi/Vc区域抑制剂可以是Vi/Vc区域抑制化合物。作为Vi/Vc区域抑制化合物，典型地，可以举出本发明中提供的(Vi/Vc区域抑制化合物)中记载的化合物(例如，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或化合物(1)、或者它们的药学上可接受的盐、溶剂合物等)，但并不限定于此。作为可以用作Vi/Vc区域抑制剂的物质，还可以举出抗体、核酸等具有特定功能的其他生物分子。
作为其他Vi/Vc区域抑制剂的例子，可以举出例如：进行基因修饰以抑制Vi/Vc区域的兴奋或功能的手段、具有抑制Vi/Vc区域的兴奋或功能的活性的细胞等。本发明的Vi/Vc区域抑制剂还可能对于Vi/Vc区域的调节起作用的疾病或状态有效。
作为抑制Vi/Vc区域的兴奋的物质或抑制Vi/Vc区域的功能的物质，可以举出：抑制Vi/Vc区域的兴奋的低分子化合物、高分子化合物、核酸、或抗体；或是抑制Vi/Vc区域的功能的低分子化合物、高分子化合物、核酸、或抗体等。
(Vi/Vc区域抑制化合物)
在本发明的实施方式中，提供可以用作Vi/Vc区域抑制剂的化合物。作为可以用作Vi/Vc区域抑制剂的化合物，可举出例如本说明书中记载的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或化合物(1)、或者它们的药学上可接受的盐、溶剂合物。
作为可以用作Vi/Vc区域抑制剂的化合物的药学上可接受的盐，只要是制药学上可接受的盐，则没有特别限定，具体而言，可举出：与下述物质形成的酸加成盐，即，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸、苯甲酸、水杨酸等芳香族单羧酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸、柠檬酸等脂肪族三羧酸等有机羧酸类，甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸等脂肪族磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等芳香族磺酸等有机磺酸类，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类等；以及与钠、钾、镁、钙等碱金属或碱土金属等金属形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；铵盐等。
(Vi/Vc区域抑制剂的用途)
在本发明的一个方面中，可以提供含有Vi/Vc区域抑制剂的、用于预防或治疗干眼症的组合物、药物或其使用方法。含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物、药物或其使用方法可以用于改善干眼症的自觉症状，例如，可以用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感。含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物或其使用方法可以用于进一步改善干眼症。含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物可以是滴眼剂。含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物也可以是悬浊液。作为干眼症，可以以泪液减少型干眼症作为治疗对象。含有Vi/Vc区域抑制剂的组合物可以具有下述特征：对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用该组合物。在本发明中，可以提供含有Vi/Vc区域抑制剂的、用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的组合物。另外，在本发明中，可以提供含有Vi/Vc区域抑制剂的、用于改善干眼症的自觉症状的组合物。
在另一方面中，可以提供含有Vi/Vc区域抑制剂的、用于抑制或改善与干燥相伴的眼睛不适感的组合物、药物或其使用方法。在该用途中，对象患者不必被诊断患有干眼症。在本发明中发现，通过调节Vi/Vc区域，可以抑制或改善眼睛不适感，以至提供该用途。
干眼症、特别是泪液减少型干眼症的自觉症状(例如，与干燥相伴的眼睛不适感)被认为是通过Vi/Vc区域而感知的，可以利用Vi/Vc区域抑制剂来改善上述症状。此外，在本说明书的实施例中表明可以利用Vi/Vc区域抑制剂来实现干眼症的客观症状(例如，SPK(浅层点状角膜病变))的改善。
(剂型)
本发明的组合物可以配制成适当的剂型。例如，在本发明的组合物为眼科用组合物的情况下，可以以眼注射液、眼软膏、滴眼剂或眼灌注液的形式来提供。该组合物可以配制成气溶胶、液剂、浸膏剂、酏剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、软膏、散剂、片剂、溶液、悬浊液、乳液等任意剂型。
例如，眼科用组合物可以以使有效成分悬浊于水性溶剂(例如，磷酸缓冲生理盐水)中而成的悬浊液的形式来提供，或是可以以使有效成分溶解于水性溶剂中而成的液剂的形式来提供。本发明的组合物可以是滴眼剂。本发明的组合物可以是悬浊液。
本发明的组合物可以通过由本领域技术人员确定的任意的适当路径来施用，并无限定，可以按照适合于采用选自眼部注射、局部适用(包括对眼的适用)、滴眼、静脉注射、点滴、经口、非经口、经皮等中的施用路径进行施用的方式配制成制剂。
(添加剂和/或赋形剂)
组合物可以含有该技术领域公知的任意的药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。作为添加剂，可举出：稳定剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂，但并不限定于这些。
作为稳定剂，可举出亚硫酸氢钠等，其含量相对于组合物总量优选为0w/v％～约1w/v％。
作为pH调节剂，可举出碳酸、乙酸、柠檬酸等酸，还可举出氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、乙酸钠等碱金属乙酸盐、柠檬酸钠等碱金属柠檬酸盐等碱等，相对于组合物总量，其含量可举出例如0w/v％～约20w/v％。
作为防腐剂，可举出：山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯、葡萄糖酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓等季铵盐，烷基聚氨基乙基甘氨酸、氯丁醇、泊利氯铵(POLYQUAD)、聚六甲基双胍、氯己定等，其含量可以根据其种类而适当变更，相对于组合物总量，其含量可举出例如0w/v％～约0.2w/v％。
作为表面活性剂，没有特别限定，可举出例如非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂或阳离子性表面活性剂等。从使毒性小这样的观点考虑，优选为非离子性表面活性剂。
作为非离子性表面活性剂，没有特别限定，可举出例如聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(硬脂酸聚烃氧40酯)、山梨醇酐倍半油酸酯(倍半油酸山梨醇酐酯)或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等。
作为阴离子性表面活性剂，没有特别限定，可举出例如烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲酯、α-烯烃磺酸等。
作为阳离子性表面活性剂，没有特别限定，可举出例如苯扎氯铵、苄索氯铵等。
表面活性剂的含量没有特别限定，相对于组合物总量例如为0w/v％～约1.0w/v％。
在制备滴眼剂的情况下，例如可以通过以下方式来进行：使所期望的上述成分溶解或悬浊于灭菌纯化水、生理盐水、缓冲液(例如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或乙酸缓冲液等)等水性溶剂、或棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶剂中，调节至规定的渗透压，实施过滤灭菌等灭菌处理。在制成悬浊液的情况下，可以使其含有表面活性剂。
需要说明的是，在制备眼软膏剂的情况下，除了上述各种成分以外，还可以含有软膏基质。作为上述软膏基质，没有特别限定，可举出：凡士林、液体石蜡、聚乙烯等油性基质；通过表面活性剂等使油相和水相乳化而得的乳剂性基质等水溶性基质等。
本发明的组合物或者治疗剂或预防剂可以以试剂盒的形式来提供。在特定的实施方式中，本发明提供包含一个以上的容器的药剂袋或试剂盒，所述容器填充有本发明的组合物或药物中的一种以上成分。根据情况，也可以随附于上述容器、以由控制药物或生物学制品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式示出如下信息，该信息表示由政府机关授予用于人施用用途的制造、使用或销售的许可。
(试剂盒)
本说明书中，“试剂盒”没有特别限定，在目的是提供为了稳定性等不应混合来提供而优选在即将使用前混合来使用的组合物时，可使用试剂盒。上述试剂盒优选具备下述指示书或说明书较为有利，所述指示书或说明书记载有如何使用所提供的部分(例如治疗药、预防药)、或者应该如何处理试剂。在本说明书中，在试剂盒用作试药试剂盒的情况下，在试剂盒中通常包含记载有治疗药、预防药等的使用方法等的指示书等。
(指示书)
本说明书中，“指示书”没有特别限定，例如记载有记载有指示本发明的检测方法、诊断药的使用方法、或施用药物等的文字。另外，在指示书中也可以记载指示对作为施用部位的眼的施用(例如采用滴眼、眼软膏或注入等)的文字。该指示书根据实施本发明的国家的监督机关(例如日本的厚生劳动省，美国的食品药品管理局(FDA)等)规定的样式制作，并明确记载了得到该监督机关的批准。指示书是所谓的添附文书(package insert)或标签(label)，常以纸介质来提供，但并不限定于此，例如也可以以电子介质(例如由网络提供的主页、电子邮件)之类的形态来提供。
(添附文件中的记载)
对照本发明提供的基于临床试验的信息，在添附文书(在美国等为标签)等的指示书中，可记载功效等(可包括对象患者或对象疾病、障碍或症状的特征)、施用方法或用法用量、使用时的注意事项。
(施用路径)
在一个实施方式中，作为本发明的利用方法，可举出例如滴眼剂，但不限定于此，还可以举出眼软膏、向前房内的注射、向缓释剂中的浸渗、结膜下注射、全身施用(内服、静脈注射)等施用形态(施用方法及剂型)。
(用量)
本发明的化合物的浓度没有特别限定，但通常为约0.1μM～约100000μM(μmol/l)。从毒性更低、更有效果的观点考虑，优选为约0.5μM～约80000μM，从可观察到更显著的效果的观点考虑，更优选为约5μM～约80000μM，进一步优选为约50～约75000μM，特别优选为约500μM～约70000μM，而且优选为约2000μM～约50000μM，最优选为约5000μM～30000μM。作为其他浓度范围，例如，通常可以举出约0.1μM～约1μM、约1μM～约10μM、约10μM～约100μM、约100μM～约1000μM、约1000μM～约2000μM、约2000μM～约4000μM、约4000μM～约7000μM、约7000μM～约10000μM、约10000μM～约12000μM、约12000μM～约15000μM、约15000μM～约20000μM、约20000μM～约22000μM、约22000μM～约25000μM、约25000μM～约30000μM、约30000μM～约40000μM、约40000μM～约50000μM、约50000μM～约70000μM、约70000μM～约85000μM、或约85000μM～约100000μM，但不限定于这些。这些的上限和下限可以适当组合来设定。
作为本发明的化合物的浓度，没有特别限定，可举出约0.00001w/v％～约5.0w/v％。从毒性更低、更有效果的观点考虑，优选为约0.00003w/v％～约3.0w/v％，从可观察到更显著的效果的观点考虑，更优选为约0.0003w/v％～约3.0w/v％，进一步优选为约0.003w/v％～约2.0w/v％，特别优选为约0.03w/v％～约1.5w/v％，而且优选为约0.1w/v％～约1.0w/v％，最优选为约0.3w/v％～约1.0w/v％。本发明的化合物可以在宽泛范围的浓度内有效。作为本发明的化合物的浓度的其他例，可以举出：约0.00001w/v％～约0.0001w/v％、约0.0001w/v％～约0.001w/v％、约0.001w/v％～约0.01w/v％、约0.01w/v％～约0.02w/v％、约0.02w/v％～约0.05w/v％、约0.05w/v％～约0.1w/v％、约0.1w/v％～约0.2w/v％、约0.2w/v％～约0.3w/v％、约0.3w/v％～约0.4w/v％、约0.4w/v％～约0.5w/v％、约0.5w/v％～约0.6w/v％、约0.6w/v％～约0.7w/v％、约0.7w/v％～约0.8w/v％、约0.8w/v％～约0.9w/v％、约0.9w/v％～约1w/v％、约1w/v％～约1.1w/v％、约1.1w/v％～约1.2w/v％、约1.2w/v％～约1.3w/v％、约1.3w/v％～约1.4w/v％、约1.4w/v％～约1.5w/v％等。这些的上限和下限可以适当组合来设定。
作为滴眼剂的浓度，没有特别限定，可举出约0.00001w/v％～约5.0w/v％。从毒性更低、更有效果的观点考虑，优选为约0.00003w/v％～约3.0w/v％，从可观察到更显著的效果的观点考虑，更优选为约0.0003w/v％～约3.0w/v％，进一步优选为约0.003w/v％～约2.0w/v％，特别优选为约0.03w/v％～约1.5w/v％，而且优选为约0.1w/v％～约1.0w/v％，最优选为约0.3w/v％～约1.0w/v％。本发明的化合物可以在宽泛范围的浓度内有效。作为本发明的化合物的浓度的其他例，可以举出：约0.00001w/v％～约0.0001w/v％、约0.0001w/v％～约0.001w/v％、约0.001w/v％～约0.01w/v.％、约0.01w/v％～约0.02w/v％、约0.02w/v％～约0.05w/v％、约0.05w/v％～约0.1w/v％、约0.1w/v％～约0.2w/v％、约0.2w/v％～约0.3w/v％、约0.3w/v％～约0.4w/v％、约0.4w/v％～约0.5w/v％、约0.5w/v％～约0.6w/v％、约0.6w/v％～约0.7w/v％、约0.7w/v％～约0.8w/v％、约0.8w/v％～约0.9w/v％、约0.9w/v％～约1w/v％、约1w/v％～约1.1w/v％、约1.1w/v％～约1.2w/v％、约1.2w/v％～约1.3w/v％、约1.3w/v％～约1.4w/v％、约1.4w/v％～约1.5w/v％等。这些的上限和下限可以适当组合来设定。
对特定的疾病、障碍或状态的治疗有效的本发明的药物的有效量可以根据障碍或状态的性质而发生变动，但是，本领域技术人员能够基于本说明书的记载通过标准的临床技术来确定。进而，还可根据需要使用体外(in vitro)测定来辅助鉴定最佳投药量范围。想要使用于配合物的正确的用量还可根据施用路径、以及疾病或障碍的严重程度而发生变动，因此应该根据主治医师的判断和各患者的状况来确定。但是，施用量没有特别限定，例如，可以是每次0.001mg/kg体重、1mg/kg体重、5mg/kg体重、10mg/kg体重、15mg/kg体重、100mg/kg体重、或1000mg/kg体重，也可以在其中任意两个值的范围内。
(持续性)
施用本发明的组合物时的效果的持续性没有特别限定，可以为12小时。从获得更好的治疗效果的观点考虑，优选为8小时，进一步优选为4小时。
(速效性)
施用本发明的组合物时的效果的速效性没有特别限定，可在5分钟～2小时内观察到效果。从获得更好的治疗效果的观点考虑，优选为10分钟～1小时，更优选为20分钟～50分钟，进一步优选为30分钟。
(施用间隔)
施用间隔没有特别限定，可以以通常的施用间隔施用，例如，可以每天施用1次～6次。从获得更好的治疗效果且提高患者的依从性的观点考虑，优选为每天2次～5次，进一步优选为每天2次～4次。施用量、施用次数、施用间隔、施用期间、施用方法可以根据患者的年龄、体重、症状、施用形式、对象器官等来适当选择。例如，本发明的组合物可以用作滴眼剂。另外，治疗药优选包含治疗有效量、或发挥所需作用的有效量的有效成分。有效用量可以根据由体外或动物模型试验体系获得的用量-反应曲线来推定。
在一个实施方式中，在本发明中，例如，可以存在“对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者使用”、“对被认定具有浅层点状角膜病变(SPK)的客观表现、且被诊断为干眼症的患者使用”或“对被认定具有角结膜上皮障碍、且被诊断为干眼症的患者使用”那样的用法用量方面的记载。
(一般技术)
在本说明书中所用的分子生物学方法、生化学方法、微生物学方法是在该领域中公知且惯用的方法，例如，记载于：Sambrook J.et al.(1989).Molecular Cloning：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor及其3rd Ed.(2001)；Ausubel，F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology，Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience；Ausubel，F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology：ACompendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology，GreenePub.Associates and Wiley-Interscience；Innis，M.A.(1990).PCR Protocols：A Guideto Methods and Applications，Academic Press；Ausubel，F.M.(1992).Short Protocolsin Molecular Biology：A Compendium of Methods from Current Protocols inMolecular Biology，Greene Pub.Associates；Ausubel，F.M.(1995).Short Protocols inMolecular Biology：A Compendium of Methods from Current Protocols in MolecularBiology，Greene Pub.Associates；Innis，M.A.et al.(1995).PCR Strategies，AcademicPress；Ausubel，F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology：A Compendium ofMethods from Current Protocols in Molecular Biology，Wiley，and annual updates；Sninsky，J.J.et al.(1999).PCR Applications：Protocols for Functional Genomics，Academic Press、Gait，M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis：A PracticalApproach，IRL Press；Gait，M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis：A PracticalApproach，IRL Press；Eckstein，F.(1991).Oligonucleotides and Analogues：APractical Approach，IRL Press；Adams，R.L.et al.(1992).The Biochemistry of theNucleic Acids，Chapman&Hall；Shabarova，Z.et al.(1994).Advanced OrganicChemistry of Nucleic Acids，Weinheim；Blackburn，G.M.et al.(1996).Nucleic Acidsin Chemistry and Biology，Oxford University Press；Hermanson，G.T.(1996).Bioconjugate Techniques，Academic Press、实验医学增刊《基因导入&表达分析实验法》羊土社、1997等中。在本说明书中相关部分(可以为全部)援用这些方法作为参考。
在本说明书中所引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献其全部内容作为参考以与各自具体记载的情况相同的程度援用于本说明书中。
以上，为了便于理解而示出优选的实施方式来说明本发明。以下，基于实施例来说明本发明，但是，上述的说明及以下的实施例仅以例示的目的来提供，并不以限定本发明的目的来提供。因此，本发明的范围并不限定于本说明书中具体记载的实施方式和实施例，而仅受到权利要求书的限定。
实施例
以下，记载本发明的示例。在相应的情况下生物样品等的处理遵守厚生劳动省、文部科学省等规定的基准，在相应的情况下基于赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)或根据该宣言制作的伦理规定来进行。
(试验例1)东莨菪碱诱发大鼠干眼模型中的0.3w/v％化合物(1)的效果
(使用动物)
使用了从Charles River Japan购买的雄性SD大鼠(进货时体重254.6g～281.5g)。从进货后至试验结束日，将动物饲养在设定为室温23℃±3℃、湿度55％RH±10％RH、照明12小时(08：00开灯、20：00熄灯)的饲养室内。通过自由采食法向动物供给固体饲料(商品名：Lab MR Stock，日本农产工业制造)，利用自动供水装置使动物自由摄取通过动物饮料灭菌装置的自来水。基于《动物爱护及管理法》(1973年10月1日(昭和48年10月1日)第105号法案，最终修订：2014年5月30日(平成26年5月30日)第46号法案)，经动物实验伦理委员会批准后实施该试验。
(受试物质)
使用化合物(1)作为受试物质。使用使化合物(1)以0.3w/v％悬浊于表1所示的基质中而得到的悬浊液作为悬浊滴眼液。另外，使用仅由不含化合物(1)的基质(表1)制成的基质滴眼液作为对照组。
[表1]
(试验方法)
(东莨菪碱诱导大鼠干眼模型的制作)
将东莨菪碱氢溴酸盐三水合物(东京化成工业制造)以208.3mg/mL溶解于生理盐水(大冢制药工厂制造)(以下称为SC溶液)。将SC溶液填充于渗透压泵(商品名：Alzet(注册商标)Osmotic Pump(型号：2ML4)，DURECT Corporation制造)中。
剃掉大鼠的左右肩胛骨之间(渗透压泵植入附近)的毛，通过使其吸入异氟烷(商品名：Foren(注册商标)、Abbott Japan制造)而实施全身麻醉。使用10％聚维酮碘(isodine)溶液(商品名：Isodine solution(注册商标)10％，Mundipharma制造)和70％乙醇交替对剃毛部位进行消毒后，在切开部位放置无菌盖布(drape)并用剪刀切开皮肤。将镊子插入切开部，钝性剥离皮下的结缔组织，制作成可以植入渗透压泵的大小的袋体(poket)，然后植入渗透压泵。使用吸收性缝合线(商品名：Vicryl，线粗：J463，Johnson&Johnson制造)根据切口的宽度缝合皮下的结缔组织。接着，使用丝绸制缝合线(商品名：带针丝绸刀缝合线，产品型号：F17-30，夏目制作所制造)根据切口的宽度缝合皮肤。在远离切口的部位分别皮下施用一次用于术后疼痛护理的盐酸丁丙诺啡(buprenorphinhydrochloride)注射液(商品名：Lepetan(注册商标)注射液0.3mg，大冢制药制造)0.05mg/kg、用于预防感染的苄青霉素钾(商品名：注射用青霉素G钾20万单位，Meiji Seika Pharma制造)2万单位/个体。
(术后管理)
植入渗透压泵后的第二天和第三天，在远离手术部位的部位分别皮下施用一次盐酸丁丙诺啡注射液0.05mg/kg和苄青霉素钾2万单位/个体。
(施用)
在植入渗透压泵后8天后～21天后的共计14天内，滴眼施用基质滴眼液或0.3w/v％化合物(1)悬浊滴眼液。每天以2小时以上的间隔滴眼施用4次，用微量移液管向右眼滴眼施用5μL。需要说明的是，对于Sham组，滴眼施用基质滴眼液。
(浅层点状角膜病变(SPK)的观察)
在通过吸入异氟醚而实施的全身麻醉下，用微量移液管向右眼滴眼施用5μL的0.1％荧光素钠溶液(以下称为FL溶液)。滴眼施用数滴生理盐水而洗去多余的FL溶液后，将角膜分为上、中、下三个部分，用裂隙灯(Topcon制造)进行观察，按照表2进行评分，每部分0～3分，满分共计9分。
[表2]
(Zamboni固定液的制备)
将NaH2PO4·2H2O(Nakalitesk株式会社)、Na2HPO4·12H2O(和光纯药工业株式会社)、多聚甲醛(和光纯药工业株式会社)和2,4,6-三硝基苯酚(苦味酸(Picric acid)，Kishida Chemical株式会社)分别以终浓度0.3％、2.9％、2％和0.1％溶解于超纯水中，制备Zamboni固定液。
(c-Fos阳性细胞数的测量)
在基质滴眼液或0.3w/v％化合物(1)悬浊滴眼液施用14天后(术后22天后)的SPK观察后，通过使其吸入异氟醚而实施全身麻醉。通过灌注生理盐水而使其放血致死后，灌注Zamboni固定液而摘出延髓。将所摘出的延髓薄切后，使用抗c-Fos抗体(商品名：RabbitAnti-Human c-Fos Polyclonal Antibody，sc-52，Santa Cruz Biotechnology,Inc.制造)通过免疫组织化学染色法进行染色。用荧光显微镜观察标本，并测量Vi/Vc区域内的被抗c-Fos抗体染色的细胞中染色强度强的细胞数。
(结果)
将对SPK的效果示于图1，将对延髓的Vi/Vc区域中的c-Fos阳性细胞数的效果示于表3。与基质滴眼液相比，0.3w/v％化合物(1)悬浊滴眼液在施用7天后(术后15天后)SPK评分显著降低，在施用14天后(术后22天后)仍持续其效果。因而，表明化合物(1)可改善客观症状。
另外，与基质滴眼液相比，0.3w/v％化合物(1)悬浊滴眼液使延髓的Vi/Vc区域中的c-Fos阳性细胞数减少。因而，表明化合物(1)可抑制Vi/Vc区域。
[表3]
(试验例2相对于东莨菪碱诱导大鼠干眼模型在干燥环境下的眨眼次数而言的化合物(1)的用量反应性)
(使用动物)
使用了从Charles River Japan购买的雄性SD大鼠(进货时体重253.1g～273.0g)。从进货后至低湿度环境下的饲养日，将动物饲养在设定为室温23℃±3℃、湿度55％RH±10％RH、照明12小时(08：00开灯、20：00熄灯)的饲养室内。通过自由采食法向动物供给固体饲料(商品名：Lab MR Stock，日本农产工业制造)，利用供水瓶使动物自由摄取通过超滤装置的自来水。基于《动物爱护及管理法》(1973年10月1日第105号法案，最终修订：2014年5月30日第46号法案)，经动物实验伦理委员会批准后实施该试验。
(受试物质)
使用化合物(1)作为受试物质。与试验例1同样地操作，使化合物(1)悬浊于缓冲液中，制备化合物(1)的浓度为0.1w/v％、0.3％w/v和1.0w/v的悬浊滴眼液。另外，还制备了仅由不含化合物(1)的基质制成的基质滴眼液作为对照组。
(试验方法)
(东莨菪碱诱导大鼠干眼模型的制作)
通过与试验例1同样的方法，制作东莨菪碱诱导大鼠干眼模型。
(低湿度环境)
在植入渗透压泵之后的约2.5小时后，向实验室(SJ-1500N，夏目制作所)送入由空气压缩机供给的干燥空气，制作低湿度环境(20％RH以下)。
(施用)
在测定眨眼次数前0.5小时，用微量移液管向右眼单次滴眼施用5μL基质滴眼液或0.1w/v％、0.3w/v％或1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液。
(眨眼次数的测定)
在低湿度环境中开始饲养第8天后，将大鼠从饲养用的笼子中取出，为了容易测定眨眼次数，将动物放入整面由金属网构成的笼子(行动测定环境用笼子)中。在通常环境下使其适应0.5小时后，将行动测定环境用笼子转移到实验室，在低湿度环境下测定5分钟内大鼠的右眼的眨眼次数。需要说明的是，间隔2天以上的停药期，使用相同的动物分4个阶段实施试验(交叉试验)。
(结果)
将结果示于图2。在化合物(1)为0.1w/v％～1.0w/v％的范围内减少了眨眼次数，在化合物(1)为0.3w/v％和1.0w/v％时可观察到显著的效果。因而，表明化合物(1)可在宽泛浓度范围内改善自觉症状。
(试验例3相对于东莨菪碱诱导大鼠干眼模型在干燥环境下的眨眼次数而言的化合物(1)持续性)
使用与试验例2相同的评价方法，研究自觉症状的改善效果的持续性。在单次滴眼施用基质滴眼液的0.5小时后或单次滴眼施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液的0.5小时、4小时或8小时后，在低湿度环境下测定5分钟内右眼的眨眼次数。
将结果示于图3。与施用基质滴眼液之后0.5小时后的眨眼次数相比，滴眼施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液之后0.5小时、4小时和8小时后的眨眼次数减少，特别是在0.5小时和4小时后眨眼次数显著减少。因而，表明化合物(1)可长期维持自觉症状改善效果。
(试验例4东莨菪碱诱导大鼠干眼模型的长期施用试验)
使用通过与试验例2同样的方法制作的东莨菪碱诱导大鼠干眼模型，长期施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液。需要说明的是，模型仅在测定眨眼次数时于低湿度环境下(20％RH以下)进行处置。
在植入渗透压泵后经过1周后，在8天内反复滴眼施用1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液和基质滴眼液。1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液和基质滴眼液每天滴眼施用4次，每次用微量移液管向右眼滴眼施用5μL。
在检体施用第8天，通过与试验例1相同的方法评价SPK的改善效果(SPK评分)。另外，通过与试验例2同样的方法，在施用第7天(术后第2周)的初次施用4小时后，于低湿度环境下测定5分钟内右眼的眨眼次数。
将对SPK的效果示于图4。与基质滴眼液相比，1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液使SPK评分显著降低。
将对低湿度环境下的眨眼次数的效果示于图5。与基质滴眼液相比，1.0w/v％化合物(1)悬浊滴眼液使眨眼次数减少。
(讨论)
由本说明书中的试验例1的表3的结果表明，化合物(1)具有抑制Vi/Vc区域的作用。另外，由试验例1的图1和试验例2、试验例3的图2、图3表明，化合物(1)具有改善客观症状和改善自觉症状的效果。因而，表明化合物(1)具有干眼症治疗效果。
另外，虽然不确定，但可推测：化合物(1)由于具有抑制Vi/Vc区域的作用，因此可以改善作为干眼症的治疗效果的客观症状和自觉症状。即，可推测：可以通过抑制Vi/Vc区域来治疗干眼症。
(试验例5：临床试验例)
(测定项目)
主要评价项目
关于化合物(1)的安全性和耐受性
·包括临床检验结果、生命体征、以及物理检验和眼科检验中的异常变化的、不良事件的数量和严重程度·化合物(1)的药物动力学(PK)曲线Cmax、tmax、AUC0-last、AUC0-∞、tlast、AUC％extrap、t1/2、MRT0-last、MRT0-∞、Vd/F、CL/F的测定。
关于化合物(1)的有效性
·化合物(1)和安慰剂在干眼症状的变化(视觉模拟量表[VAS])上的差异
次要评价项目
关于化合物(1)的有效性
·干眼征候的变化(CFS评分(上部、下部、耳侧、鼻侧、全体)、结膜的丽丝胺绿(Lissamine Green)染色评分、眼睑刷的上皮障碍评分、泪液膜破坏时间(TBUT))
·干眼症状的变化(VAS、眼表面疾病指数[OSDI(R)]、5项干眼问卷[DEQ-5]评分)
(规程)
(A)单次施用
筛选合格的受试者。使受试者随机接受安慰剂或特定浓度的化合物(1)滴眼液的单次施用。
在施用前和施用后的预先确定的时间点收集PK测定用的血液。关于施用后的眼和全身的安全性的评价，评价上述测定项目。
(B)多次施用
筛选合格的受试者。使受试者随机接受安慰剂或特定浓度的化合物(1)滴眼液的施用。在特定期间内进行多次施用。
关于施用后的眼和全身的安全性的评价，评价上述测定项目。
(试验例6：Vi/Vc调节作用)
如试验例1所记载那样，制作东莨菪碱诱导大鼠干眼模型。在植入渗透压泵后8天后～21天后的共计14天内，滴眼施用基质滴眼液或含有受试化合物的滴眼液。每天以2小时以上的间隔滴眼施用4次，用微量移液管向右眼滴眼施用5μL。
在施用基质滴眼液或含有受试化合物的滴眼液14天后(术后22天后)，通过使其吸入异氟醚而实施全身麻醉，通过灌注生理盐水而使其放血致死后，灌注Zamboni固定液而摘出延髓。将所摘出的延髓薄切后，使用抗c-Fos抗体(商品名：Rabbit Anti-Human c-FosPolyclonal Antibody，sc-52，Santa Cruz Biotechnology,Inc.制造)通过免疫组织化学染色法进行染色。用荧光显微镜观察标本，并测量Vi/Vc区域内的被抗c-Fos抗体染色的细胞中染色强度强的细胞数。
通过与试验例1同样的方法确认受试化合物的Vi/Vc区域调节功能。
(注释)
综上所述，使用本发明的优选实施方式来例示了本发明，但是可理解为本发明应当仅通过权利要求书来解释其范围。在本说明书中引用的专利、专利申请及其他文献可理解为与其内容本身具体记载于本说明书的情况同样地援引该内容作为针对本说明书的参考。本申请对在2019年10月4日向日本专利局申请的日本特愿2019-184553主张优先权，其全部内容如同构成本申请的内容的情况同样地作为参考援引于本文中。
产业上的可利用性
本发明能够利用于医疗、药物、保健、生物学、生物化学等领域。
Claims (15)
1.一种用于治疗干眼症的组合物，其中，所述组合物含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述干眼症伴有自觉症状。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述干眼症伴有与干燥相伴的眼睛不适感。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述干眼症伴有客观症状。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述干眼症伴有自觉症状和客观症状。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者它们的药学上可接受的盐或溶剂合物的浓度为约0.1w/v％～约1.0w/v％。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为滴眼剂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为悬浊液。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述干眼症是泪液减少型干眼症。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，对被认定具有眼睛不适感的自觉症状、且被诊断为干眼症的患者施用所述组合物。
12.一种Vi/Vc区域抑制剂，其含有(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.根据权利要求12所述的Vi/Vc区域抑制剂，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
14.一种用于抑制与干燥相伴的眼睛不适感的悬浊液，其中，所述悬浊液含有约0.3w/v％～约1.0w/v％的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.根据权利要求14所述的悬浊液，其中，(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
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