WO2012086241A1 - 光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体およびその製造法 - Google Patents

光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体およびその製造法 Download PDF

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WO2012086241A1
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oxo
octane
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benzyloxy
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阿部　隆夫
雅之 奥江
儀晃 坂巻
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Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to an optically active diazabicyclooctane derivative represented by the following formula (F) useful as a pharmaceutical intermediate of a ⁇ -lactamase inhibitor, and a method for producing the same.
  • R 1 represents CO 2 R, CO 2 M, or CONH 2
  • R represents a methyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, or 2,5-dioxopyrrolidine-1 -Represents an yl group
  • M represents a hydrogen atom, an inorganic cation, or an organic cation
  • R 2 represents a benzyl group or an allyl group.
  • Penicillin and cephalosporin are the most widely and frequently used ⁇ -lactam antibacterial agents in the medical field.
  • the most prominent resistance mechanism is the production of ⁇ -lactamases of class A, C and D with serine residues at the active center. These enzymes degrade ⁇ -lactam antibacterial agents and lead to inactivation of antibacterial activity.
  • Class A ⁇ -lactamase has substrate specificity mainly for penicillin drugs
  • class C ⁇ -lactamase mainly has substrate specificity for cephalosporins.
  • Clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam are known as commercially available ⁇ -lactamase inhibitors. These inhibitors are mainly effective against class A ⁇ -lactamase producing bacteria and are combined with penicillin antibacterial agents. ing. However, more than 250 types of ⁇ -lactamases have been reported to date, and in addition to the diffusion of class C ⁇ -lactamases and substrate-extended ⁇ -lactamases (ESBL) belonging to class A and D types. In addition, resistant bacteria that produce KPC-2, which belongs to class A type and degrades even carbapenem, which is the last fort of ⁇ -lactam antibacterial agents, have been regarded as a problem. Although the above-mentioned commercially available inhibitors are ineffective against these ⁇ -lactamases, there is a strong demand for the development of new inhibitors. However, although there are reports of potential inhibitors, Few.
  • Example 1 of WO2009 / 091856A2 (Patent Document 3) and WO2010 / 126820A2 (Patent Document 4) show methods for producing derivatives having specific amide side chains.
  • Patent Document 3 (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid is used as a search intermediate. Only the chemical name of the acid is described.
  • Patent Document 5 describes (2S, 5R) -6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane.
  • EP2135959A1 Patent Document 6
  • the chemical name of the monosodium salt is specified.
  • Patent Document 7 describes (2S) -5- (benzyloxyimino) piperidine-2-2 as a production method not via a (2S, 5S) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid derivative.
  • a process for the preparation of carboxylic acid benzyl ester and (2S, 5R / S) -5- (benzyloxyamino) piperidine-2-carboxylic acid benzyl ester is disclosed.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 show production results of racemic diazabicyclooctane derivatives, but methods for producing optically active diazabicyclooctane derivatives, optical resolution methods, optically active instrument data, In particular, there has been no report of empirical data indicating the creation of optically active substances such as optical rotation, and no actual results obtained as a single optically active substance have been shown so far.
  • TFA 2,2,2-trifluoroacetyl group
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • BnO benzyloxy group
  • Patent Document 5 and Patent Document 6 (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2- is used as an optically active substance.
  • Patent Documents disclosing the method of producing a racemate as the production method 1 and Patent Document 2 only.
  • Patent Document 3 and Patent Document 4 disclose only a method for producing an optically active diazabicyclooctane derivative, but since this is a specific method for producing only a compound having a specific amide side chain at the 2-position, It does not suggest application value as a body.
  • the introduction reaction of benzyloxyamino group via the para-trifluoromethylbenzenesulfonyloxy group disclosed in Patent Document 3 and Patent Document 4 and the intramolecular urea formation reaction using triphosgene are linked to the ester side chain at the 2-position.
  • Boc is a tert-butoxycarbonyl group
  • pCF 3 PhSO 2 Cl is para-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride
  • KN (Boc) OBn is potassium N-tert-butoxycarbonyl-benzyloxyamide
  • BnO is benzyl. Since the compounds of the formulas (f) and (g) shown in the above reaction formula cannot be separated directly, their structures are deprotected from the Boc group and converted into intramolecular ureas using diphosgene. , Determined by NMR after isolation.)
  • Patent Document 4 discloses a method for producing (2S, 5S) -di-tert-butyl 5-hydroxypiperidine-1,2-dicarboxylate, and the tert-butoxycarbonyl group on the piperidine ring It is difficult to discriminate and deprotect tert-butyl ester, or it is not easy to distinguish tert-butyl ester from hydroxy group only after deprotection, and it is obtained by the disclosed method.
  • the compound was a compound that is difficult to use directly industrially as a starting material of the common intermediate aimed by the inventors of the present application.
  • the present inventors have provided an optically active diazabicyclooctane derivative, particularly 2-carboxylic acid and ester derivatives useful as a pharmaceutical intermediate of a ⁇ -lactamase inhibitor, and an easily practicable production method thereof.
  • (2S, 5S) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid derivative which is a known compound, is used as a starting material, so that it is relatively short process and good reproducibility without deterioration of optical purity.
  • optically active diazabicyclooctane derivative can be industrially supplied in a high yield, and the optically active diazabicyclooctane derivative obtained by such a method can be used as a pharmaceutical intermediate of a ⁇ -lactamase inhibitor As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to an optically active (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative represented by the following formula (F).
  • R 1 represents CO 2 R, CO 2 M, or CONH 2
  • R represents a methyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, or a 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl group
  • M represents a hydrogen atom, an inorganic cation, or an organic cation
  • R 2 represents a benzyl group or an allyl group.
  • the present invention is also a method for producing a compound represented by the above formula (F), wherein the compound represented by the following formula (E) is converted into an intramolecular urea and then represented by the following formula (F1).
  • the present invention relates to a method comprising subjecting the compound to be subjected to at least one or more of the following steps.
  • This invention is also a manufacturing method of the compound represented by the said Formula (E), Comprising:
  • the compound represented by the following formula (B) is trifluoroacetylated, It represents with the following formula (C) obtained.
  • the present invention relates to a method comprising reacting a compound with benzyloxyamine in the presence of a hydroxyl group activator, and detrifluoroacetylating the resulting compound represented by the following formula (D).
  • the present invention is an intermediate compound for producing a compound represented by the above formula (F), which is represented by the following formula (B), formula (C), formula (D), and formula (E). It also relates to the compounds represented.
  • tBu represents a tert-butyl group.
  • tBu represents a tert-butyl group
  • TFA represents a trifluoroacetyl group.
  • Bn represents a benzyl group
  • tBu represents a tert-butyl group
  • TFA represents a trifluoroacetyl group.
  • Bn represents a benzyl group and tBu represents a tert-butyl group.
  • the process for producing an optically active diazabicyclooctane derivative provided by the present invention is an optically active (2S, 5R) -7-oxo with a relatively short process and good reproducibility in good yield without deterioration of optical purity.
  • -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivatives can be supplied industrially.
  • the optically active (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative of the present invention thus obtained can be easily crystallized.
  • the present invention provides an optically active (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative represented by the following formula (F): About.
  • R 1 represents CO 2 R, CO 2 M, or CONH 2
  • R represents a methyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, or 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl
  • M represents a hydrogen atom, an inorganic cation, or an organic cation
  • R 2 represents a benzyl group or an allyl group.
  • the inorganic cation is sodium, potassium, lithium, or calcium, preferably sodium, potassium, or calcium.
  • Organic cations are ammonium salts formed from amines such as trimethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine; quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetrabutylammonium, triethylbenzylammonium; Preferably, it is a cyclohexyl ammonium salt.
  • Preferred examples of the compound represented by formula (F) include the following compounds. (2S, 5R) -tert-butyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate, (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid cyclohexylamine salt, (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-di
  • the optically active (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative represented by the general formula (F) newly provided by the present invention is:
  • the compound of the formula (E) can be produced from the compound of the formula (E), but the compound of the formula (E) is obtained by a method basically represented by the following chemical reaction formula, starting from the compound of the formula (A) which is a known compound. be able to.
  • Cbz is benzyloxycarbonyl group
  • t-Bu is tert-butyl group
  • TFA is 2,2,2-trifluoroacetyl group
  • OBn is benzyloxy group
  • R 2 is benzyl group, allyl group. And preferably represents a benzyl group, and the numbers in parentheses represent the number of each step
  • the compound represented by the formula (F) of the present invention is a first step of removing the benzyloxycarbonyl group of the compound represented by the formula (A) to lead to the compound represented by the formula (B), piperidine nitrogen.
  • the selection of the tert-butyl ester of the compound represented by the formula (A) that can be used as a starting material in the present invention is very effective in the selective removal of the trifluoroacetyl group of the compound represented by the formula (D).
  • the compound of the formula (A) is a precursor of the compound represented by the formula (B). As the optimal starting material.
  • this production method can be said to be a very useful production method that can selectively produce a trans-oxyamino compound without producing an unnecessary cis-benzyloxyamino compound. That is, the production method starting from the compound represented by the above formula (A) is an optically active (2S, 5R) -tert-butyl 5- (benzyloxyamino) piperidine-2-carboxylate represented by the formula (E). It is a highly useful production method as an efficient production method for rates.
  • the compound represented by the formula (A) as a starting material in this production method can be produced by the method reported in Non-Patent Document 1, but a more efficient method is described in Non-Patent Document 4. It can also be produced by a method shown in the following reaction formula from a known compound represented by the following formula (k).
  • the optically active (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative represented by the formula (F) provided by the present invention has the formula (E ) Intramolecular urea conversion of the compound represented by formula (F1), and then cleaving the ester (step a), converting the compound represented by formula (F1) into a salt form of an inorganic cation or an organic cation (Step b), Step of treating acid to make free acid (Step c), Step of carbamoylating carboxylic acid (Step d), Step of esterifying carboxylic acid (Step e), Benzyl group of 6-position benzyloxy group And a method for obtaining a compound represented by the formula (F) by subjecting to at least one of a step of removing (step f) and a step of allyloxylating the 6-position (step g).
  • an intramolecular urea formation step (5-1)
  • the compound represented by the formula (F) in various embodiments can be obtained by passing one or more of the steps (5-2) to (5-8) following the step). More specifically, these steps can be performed by a method represented by the following chemical reaction formula.
  • OBn is benzyloxy group
  • t-Bu is tert-butyl group
  • M 1 is cyclohexylammonium
  • R 3 is methyl group, allyl group, benzyl group, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl group
  • OAllyl represents an allyloxy group, and the numbers in parentheses indicate the number of each step
  • Step 5-1 in which the compound represented by the formula (E) is converted into an intramolecular urea to form the compound represented by the formula (F1), the tert-butyl ester is cleaved.
  • Step 5-2 for converting to cyclohexylammonium salt represented by formula (F1-1)
  • Step 5-3 for converting cyclohexylammonium salt to a free acid represented by formula (F1-2), carboxylic acid Is converted to an allyl group by removing the benzyl group from Step (5-4) and (5-5), or the formula (F1) to form the formula (F2-4) or (F1-3).
  • Step 5-8 leading to) Steps 5-9 and 5-10 cleaving the tert-butyl ester to formulas (F2-1) and (F2-2), derivatizing the carboxylic acid to formula (F2) Step 3-5 leading to step -3).
  • t-Bu represents a tert-butyl group
  • OBn represents a benzyloxy group
  • Me represents a methyl group
  • octane-2-carboxylate represented by the formula (F1) has an interplanar spacing ( d) 11.56, 10.96, 6.55, 6.00, 5.79, 5.56, 5.47, 5.25, 4.90, 4.35, 4.23, and 3.86 ⁇
  • d interplanar spacing
  • (2S, 5R) -methyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate represented by the formula (F1-3a) is a powder Surface spacing (d) in the X-ray diffraction pattern 10.39, 5.86, 5.69, 5.34, 4.81, 4.44, 3.98, 3.78, 3.11, 3.03 It exists as a crystal having a characteristic peak at 2.93 and 2.77 mm, and it is particularly preferable that it is isolated and purified by a crystal having high purity of the compound and easy to handle, especially on an industrial scale. It is.
  • (2S, 5R) -allyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate represented by the formula (F1-3b) is a powder In the X-ray diffraction pattern, it exists as a crystal having a peak characteristic in the interplanar spacing (14.72, 4.91, 4.46, 4.24, and 3.67 mm, particularly on an industrial scale, It is particularly preferable that the compound is isolated and purified with crystals that have high purity and are easy to handle.
  • a cyclohexylammonium salt of (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid represented by the formula (F1-1a) Is the interplanar spacing (d) 9.95, 8.45, 6.26, 5.87, 5.52, 5.22, 5.10, 4.96, 4.73 in the powder X-ray diffraction pattern. It exists as crystals with peaks characteristic of 4.54, 4.16, 3.93, and 3.55 mm, and is isolated and purified with crystals that are highly pure and easy to handle, especially on an industrial scale. It is particularly preferred that
  • (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid represented by the formula (F1-2) is powder X
  • the spacing (d) is 8.19, 7.14, 6.64, 6.29, 5.60, 5.21, 4.91, 4.60, 4.21, 3.69, It is particularly preferable that it exists as a crystal having a characteristic peak at 3.45 and 3.13 mm, and is isolated and purified by a crystal having high purity of the compound and easy to handle, particularly on an industrial scale. is there.
  • (2S, 5R) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide represented by the formula (F1-4) is a powder X-ray
  • the diffraction pattern has characteristic peaks at interplanar spacing (d) of 13.06, 6.52, 5.14, 4.74, 4.63, 4.34, 3.85, and 3.72 mm. It is particularly preferable to isolate and purify crystals that exist as crystals and are easy to handle, especially on an industrial scale, with high compound purity.
  • any hydrogenation catalyst can be used, and platinum oxide, palladium oxide, palladium black, palladium-carbon and the like can be preferably used.
  • the catalyst can be used in a range of 0.05 to 1 w / w by weight with respect to the compound of formula (A).
  • the hydrogen pressure can be from atmospheric pressure to 0.5 MPa.
  • the solvent used in the reaction can be selected from water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, alone or in combination. Can be used.
  • a catalyst selected from platinum oxide, palladium oxide, palladium black, or palladium-carbon in a weight ratio of 0.05 to 0.5 w / w in methanol or ethanol can be used.
  • palladium-carbon having a weight ratio of 0.05 to 0.25 w / w in ethanol can be used as a catalyst.
  • the compound represented by the formula (B) produced by the first step employs usual processing means commonly used in organic chemistry such as catalyst filtration, solvent concentration, solvent exchange, salt formation, and crystallization after completion of the reaction.
  • processing means commonly used in organic chemistry such as catalyst filtration, solvent concentration, solvent exchange, salt formation, and crystallization after completion of the reaction.
  • it can be isolated in the form of the free base or used in the next step without purification after workup.
  • TFA 2,2,2-trifluoroacetyl group and t-Bu represents tert-butyl group
  • the trifluroacetylation of the compound represented by the formula (B) is performed by dissolving the compound of the formula (B) in an appropriate solvent and adding an excess of the trifluoroacetylating agent in the presence of an excess base. This is carried out by cleaving only the 5-position trifluoroacetyl group after reacting to give a 1,5-ditrifluoroacetyl form.
  • the base used in the reaction is an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] can be selected from organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine and used in the range of 2 to 6 molar equivalents relative to the compound of formula (B).
  • organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine
  • Trifluoroacetylating agents are trifluoroacetic acid, ethyl trifluoroacetate, trifluoroacetic anhydride, trifluoroacetyl chloride, trifluoroacetylsuccinimide ester, trifluoroacetylbenzotriazole ester, trifluoroacetylpentafluorophenyl It can be selected from esters, 2-trifluoroacetoxypyridine, dodecyltrifluorothioacetate and can be used in the range of 1.5 to 3 molar equivalents relative to the compound of formula (B).
  • the trifluoroacetylation reaction is carried out in the temperature range of ⁇ 30 to + 50 ° C.
  • Cleavage of the 5-position trifluoroacetoxy group is carried out after post-treatment of trifluoroacetylation or continuously by stirring in the presence of the above base in water or an alcohol solvent such as methanol or ethanol from room temperature to warming. it can.
  • Solvents used in the reaction are water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N It can be selected from -dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and can be used alone or in combination.
  • tertiary amine selected from 4 to 5 molar equivalents of triethylamine, diisopropylethylamine, or tributylamine in dehydrated dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • trifluoroacetic anhydride is added dropwise and treated with water at room temperature.
  • the compound represented by the formula (C) produced by the second step can be easily obtained by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as extraction, washing, drying, solvent concentration, and solvent exchange after completion of the reaction. It can be used in the next step without being isolated or purified after workup.
  • TFA represents a 2,2,2-trifluoroacetyl group
  • t-Bu represents a tert-butyl group
  • OBn represents a benzyloxy group
  • the compound of the formula (C) is dissolved in a suitable solvent, cooled, and a hydroxyl group activator is added dropwise by means such as dropping in the presence of a base, and then benzyloxyamine and a base are successively added.
  • a hydroxyl group activator is added dropwise by means such as dropping in the presence of a base, and then benzyloxyamine and a base are successively added.
  • it can be carried out by reacting.
  • Bases present in the reaction solution are organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, and 2,6-lutidine. And is used in the range of 2 to 3 molar equivalents relative to the compound of formula (C).
  • the hydroxyl group activator can be selected from trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and is used in the range of 1 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (C).
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from ⁇ 50 ° C. to + 30 ° C.
  • Benzyloxyamine is used in a range of 2 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (C).
  • the solvent used in the reaction may be selected from dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide. it can.
  • an aromatic amine selected from 1.0 to 1.5 molar equivalents of pyridine, 2-picoline, or 2,6-lutidine in dehydrated acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • 1.0 to 1.2 molar equivalents of trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise and stirred at the same temperature until the compound of formula (C) disappeared, then 2 to 3 molar equivalents of benzyloxyamine And 1.0 to 1.5 molar equivalents of 2,6-lutidine are added, and the reaction is carried out at ⁇ 5 to + 15 ° C. for 2 to 3 days.
  • the compound represented by the formula (D) produced by the third step can be easily obtained by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as extraction, washing, drying, solvent concentration, and solvent exchange after completion of the reaction. It can be used in the next step without being isolated or purified after workup.
  • the removal of the trifluoroacetyl group of the compound represented by the formula (D) can be carried out by dissolving the compound of the formula (D) in an appropriate solvent and solvolysis in the presence of an inorganic base. it can.
  • the inorganic base can be selected from inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like, with respect to the compound represented by the formula (D) Used in the range of 1 to 3 molar equivalents.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like, with respect to the compound represented by the formula (D) Used in the range of 1 to 3 molar equivalents.
  • the solvent used in the reaction can be selected from water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is preferably 30 ° C. or lower.
  • hydrolysis is carried out in an aqueous dioxane or tetrahydrofuran at 0 ° C. to room temperature with an inorganic base selected from 1.5 to 2.5 molar equivalents of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or cesium hydroxide. .
  • hydrolysis with 2 molar equivalents of sodium hydroxide is performed at a temperature of 0 ° C. to 30 ° C. in hydrous dioxane.
  • the compound represented by the formula (E) produced by the fourth step is neutralized, extracted, washed, dried, solvent concentrated, solvent exchanged, salt formed, crystallized, etc.
  • a general processing means which is widely used it can be easily isolated as a free base, for example, or used in the next step without purification after post-treatment.
  • t-Bu represents a tert-butyl group and OBn represents a benzyloxy group
  • the base used in the reaction is triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine.
  • the phosgene equivalent can be selected from phosgene, diphosgene, triphosgene, preferably phosgene and diphosgene, and is used in the range of 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (E).
  • the solvent used for the reaction is selected from dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. be able to.
  • the reaction concentration is in the range of 0.01 to 0.1M.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to + 30 ° C.
  • a tertiary amine selected from 2 to 3 molar equivalents of triethylamine, diisopropylethylamine, or tributylamine in dehydrated acetonitrile or tetrahydrofuran at a concentration of 0.01 to 0.1 M at ⁇ 5 to 30 ° C., or Add 0.05 to 1.5 molar equivalents of 4-dimethylaminopyridine, 0.5 to 1.0 molar equivalents of diphosgene or 1.0 to 2.0 molar equivalents of phosgene, and stir at room temperature.
  • the compound represented by the formula (F1) produced by the step 5-1 is an organic compound such as neutralizing excess base after completion of the reaction, solvent concentration, extraction, washing, drying, solvent concentration, solvent exchange, and crystallization. It can be easily isolated by adopting a usual chemical treatment means.
  • OBn represents a benzyloxy group.
  • Cleavage of the tert-butyl ester with an acid or metal salt of the compound represented by formula (F1) is carried out by dissolving the compound of formula (F1) in a suitable solvent and treating with an acid or metal salt.
  • Acids used in the reaction are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, tetrafluoroboric acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, trifluoromethane
  • organic acids such as sulfonic acids.
  • it can be selected from trifluoroacetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and in the range of 1 molar equivalent to solvent amount relative to the compound represented by formula (F1). Used.
  • the metal salt used in the reaction can be selected from lithium iodide, magnesium iodide, zinc bromide, cerium chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, aluminum chloride, and aluminum bromide.
  • formula (F1) Used in the range of 1 to 6 molar equivalents relative to the compound represented.
  • the solvent used in the reaction can be selected from water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, butyl acetate, 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and toluene, and used alone or in combination. be able to.
  • the reaction is carried out in the range of ⁇ 25 to + 25 ° C.
  • the mixture is stirred at 0 to + 25 ° C. in formic acid or in 2 to 3 molar equivalents of sulfuric acid in dichloromethane or trifluoroacetic acid / dichloromethane (1/1).
  • the mixture is stirred at 0 to + 25 ° C. in trifluoroacetic acid / dichloromethane (1/1).
  • a salt with cyclohexylamine is carried out by adding cyclohexylamine in an appropriate solvent after performing the solvent concentration, extraction, washing, drying, solvent concentration, and solvent exchange as necessary after completion of the above reaction. It can be carried out.
  • the number of equivalents of cyclohexylamine to be added is selected from 1 to 4 molar equivalents relative to the compound of formula (F1). Note that this step is a salt formation step for the synthesis of the compound of formula (F1-1) in which M is cyclohexylammonium, but M is an inorganic cation other than cyclohexylammonium or an organic cation (F ),
  • the base used for salt formation is an amine such as trimethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine; tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, hydroxylated Organic ammonium salts such as triethylbenzylammonium; can be selected from alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, lithium, or calcium of 2-ethylhexanoic acid.
  • the solvents used in salt formation are methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, It can be selected from butyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, hexane, and can be used alone or in combination.
  • cyclohexylamine Preferably, 1 to 4 molar equivalents of cyclohexylamine are added to the compound of formula (F1) in ethyl acetate to form a salt and crystallize.
  • the salt represented by the formula (F1-1) produced by the step 5-2 is formed by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as filtration, washing and drying after salt formation and crystallization. It can be easily isolated and stored and is particularly excellent as an industrial production intermediate.
  • OBn represents a benzyloxy group.
  • the liberation of the carboxylic acid by the acid of the salt of the compound represented by the formula (F1-1) is carried out by dissolving the compound of the formula (F1-1) in an aqueous solution of an appropriate acid and extracting it with an organic solvent.
  • the acid used in the reaction can be selected from inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, or sodium dihydrogen phosphate.
  • the organic solvent used for extraction can be selected from organic solvents such as dichloromethane and ethyl acetate.
  • the compound of the formula (F1-1) is dissolved in an inorganic acid aqueous solution selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, or sodium dihydrogen phosphate, and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • an inorganic acid aqueous solution selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, or sodium dihydrogen phosphate, and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the compound of the formula (F1-1) is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate or dilute hydrochloric acid and extracted into an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the carboxylic acid represented by the formula (F1-2) produced by the step 5-3 is obtained by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as solvent extraction, concentration, solvent exchange, and crystallization. It can be used in the next step without isolation or isolation.
  • the compound represented by the formula (F1-2) is reacted with a carboxylic acid activator and concentrated aqueous ammonia in a suitable solvent in the presence of a base, or the active ester is isolated and concentrated.
  • Carboxamide is obtained by reacting with aqueous ammonia.
  • Bases used in the reaction are inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. .0] can be selected from organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, preferably selected from triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine And can be used in the range of 0.8 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented by Formula (F1-2).
  • organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, preferably selected from triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine
  • Carboxylic acid activators used in the reaction include acid chlorides such as ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, pivaloyl chloride and 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, acid anhydrides such as isovaleric acid anhydride and pivalic acid anhydride.
  • Acid chlorides such as ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, and pivaloyl chloride
  • Products preferably ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, and pivaloyl chloride, and used in the range of 0.8 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented by formula (F1-2).
  • Solvents used in the reaction are water, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, pyridine And can be used alone or in combination.
  • This step can be performed in the presence of a condensing agent.
  • condensing agents include carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; or 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide combined with a catalyst such as succinimide, 2-hydroxypyridine-N-oxide, ( 4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride; and the like.
  • the condensing agent is used in the range of 0.8 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (F1-2).
  • Concentrated aqueous ammonia is used in the range of 5 to 100 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (F1-2).
  • reaction temperature is ⁇ 20 to + 25 ° C.
  • this step comprises 1.1 molar equivalents of ethyl chloroformate in the presence of a tertiary amine selected from 1.2 molar equivalents of triethylamine, diisopropylethylamine, or tributylamine in dehydrated dichloromethane at ⁇ 5 to + 5 ° C.
  • a mixed acid anhydride reagent selected from isobutyl chloroformate or pivalic acid chloride, it is reacted with 5 to 50 molar equivalents of concentrated aqueous ammonia.
  • 1.1 molar equivalents of isobutyl chloroformate are reacted in dichloromethane in the presence of 1.2 molar equivalents of triethylamine at ⁇ 5 to + 5 ° C. followed by 5 to 20 molar equivalents of concentrated aqueous ammonia. .
  • the carboxamide compound represented by the formula (F1-4) produced by the step 5-4 is subjected to usual processing means commonly used in organic chemistry such as solvent extraction, washing, drying, solvent concentration, solvent exchange, and crystallization. By adopting, it can be isolated.
  • OBn represents a benzyloxy group
  • esterification of the compound represented by formula (F1-2) and the compound represented by formula (F2-2) is carried out in the presence of an alkylating agent and a base in a suitable solvent.
  • an alkylating agent Alkyl halide, allyl halide, or benzyl halide; or by reacting a carboxylic acid activator or dehydrating condensing agent with an alcohol in the presence of a base.
  • Alkylating agents used in the reaction are diazoalkyl such as diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, diphenyldiazomethane, methyl iodide, ethyl iodide, allyl chloride, allyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, para-nitrobenzyl bromide, It can be selected from halogen compounds such as para-methoxybenzyl bromide.
  • diazoalkyl such as diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, diphenyldiazomethane, methyl iodide, ethyl iodide, allyl chloride, allyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, para-nitrobenzyl bromide, It can be selected from halogen compounds such as para-methoxybenzyl bromide.
  • the base used in the reaction is an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] can be selected from organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine.
  • the carboxylic acid activator or condensing agent used in the reaction is carbodiimide alone such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; or 1-hydroxybenzotriazo Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide combined with a catalyst such as benzene or 2-hydroxypyridine-N-oxide, (4 , 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium carboxylic acid activator such as chloride; ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, pivaloyl chloride, 2,4,6 chloride -Acid chlorides such as trichlorobenzoyl It can be selected from; isovaleric acid
  • Solvents used for the esterification reaction are water, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , Pyridine can be selected and used alone or in combination.
  • the alcohol used in the reaction can be selected from methanol, allyl alcohol, benzyl alcohol, and 2,5-dioxopyrrolidin-1-ol.
  • allyl esterification When allyl esterification is performed, it is preferable to react with 1 to 3 molar equivalents of allyl bromide in N, N-dimethylformamide in the presence of 1 to 3 molar equivalents of sodium bicarbonate at room temperature.
  • reaction is carried out in dichloromethane with isobutyl chloroformate in the presence of a tertiary amine followed by N-hydroxysuccinimide. It is preferable to do so.
  • the compound represented by the formula (F2-3c), which is a specific compound of the compound employs usual processing methods commonly used in organic chemistry such as solvent extraction, liquid separation washing, drying, solvent concentration, and crystallization after completion of the reaction. Can be isolated.
  • the cleavage of the methyl ester of the compound represented by the formula (F1-3a) obtained by the above method is performed by dissolving the compound of the formula (F1-3a) in an appropriate solvent and using an appropriate base. Can be carried out by solvolysis in the presence of.
  • the inorganic base used in the reaction can be selected from inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and the like (F1-3a) Used in the range of 1.0 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and the like (F1-3a) Used in the range of 1.0 to 1.5 molar equivalents relative to the compound represented.
  • the solvent used in the reaction can be selected from water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ether, diisopropyl ether, toluene, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, and can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to + 25 ° C.
  • the compound of formula (F1-3a) is stirred with 1.0 to 1.2 equivalents of lithium hydroxide at ⁇ 10 to + 10 ° C. in water-tetrahydrofuran.
  • the compound of formula (F1-3a) is stirred with 1.0 to 1.1 equivalents of lithium hydroxide in water-tetrahydrofuran at ⁇ 5 to + 5 ° C.
  • the carboxylic acid represented by (F1-2) produced by Step 5-6.1 is subjected to organic chemistry such as solvent concentration, acidification, solvent extraction, liquid separation washing, drying, solvent concentration, salt formation after the reaction is completed. It can be used in the next step either by isolation or without isolation by employing the above general processing means.
  • the cleavage of the allyl ester of the compound represented by the formula (F1-3b) is performed by dissolving the compound of the formula (F1-3b) in an appropriate solvent and in the presence of a catalyst with an appropriate nucleophile. It can be implemented by processing.
  • the catalyst used in the reaction can be selected from palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichloro-bis (triphenylphosphine) palladium, chloro-tris (triphenylphosphine) rhodium, and lithium dimethylcopper. It can be used in the range of 0.01 to 0.1 molar equivalents relative to the compound represented by F1-3b).
  • the nucleophile used in the reaction can be selected from sodium 2-ethylhexanoate, sodium 2-methylhexanoate, pyrrolidine, dimedone, benzyloxyamine, sodium benzenesulfenate and represented by the formula (F1-3b) It can be used in the range of 1 to 2 molar equivalents relative to the represented compound.
  • the solvent used in the reaction can be selected from water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and acetonitrile. These can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is selected from ⁇ 20 to + 25 ° C.
  • the compound represented by the formula (F1-3b) is converted into 0.01 to 0.05 molar equivalents of palladium acetate, dichloro-bis (triphenylphosphine) in tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane at room temperature.
  • palladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium stir with 1 to 2 molar equivalents of sodium 2-ethylhexanoate, pyrrolidine or dimedone.
  • the compound represented by formula (F1-3b) is added in an amount of 1 to 1.5 mol in dichloromethane in the presence of 0.01 to 0.03 molar equivalent of tetrakis (triphenylphosphine) palladium at 20 ° C. Stir with an equivalent amount of sodium 2-ethylhexanoate.
  • the compound obtained by cleaving the allyl ester thus obtained is treated with cyclohexylamine to obtain a compound of the formula (F1-1a), and then an inorganic acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, or sodium dihydrogen phosphate
  • an inorganic acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, or sodium dihydrogen phosphate
  • the compound of formula (F1-2) can be obtained by releasing the carboxylic acid by treatment with
  • the carboxylic acid represented by the formula (F1-2) produced by this Step 5-6.2 is organically concentrated after the reaction, such as solvent concentration, acidification, solvent extraction, liquid separation washing, drying, solvent concentration, and salt formation. It can be used in the next step either by isolation or without isolation by adopting a usual chemical treatment means.
  • Concentrated aqueous ammonia is used in the range of 5 to 100 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (F1-3d).
  • the solvent used in the reaction is selected from water, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Can be used alone or in combination.
  • reaction temperature is ⁇ 20 to + 25 ° C.
  • the compound represented by the formula (F1-3d) is preferably reacted with 5 to 50 molar equivalents of concentrated aqueous ammonia at ⁇ 5 to + 5 ° C. in dehydrated dichloromethane.
  • the compound represented by the formula (F1-3d) is reacted with concentrated ammonia water at 5 to 20 molar equivalent in dichloromethane at ⁇ 5 to + 5 ° C.
  • the carboxamide compound represented by the formula (F1-4) produced by the step 5-7 is subjected to usual processing means commonly used in organic chemistry such as solvent extraction, washing, drying, solvent concentration, solvent exchange, and crystallization. By adopting, it can be isolated.
  • the compound of the formula (F1) is dissolved in an appropriate solvent, followed by a hydrogenation reaction using a catalyst, followed by a base. It can be carried out by carrying out the allylation reaction in the presence.
  • the catalyst used in the reaction can be selected from any hydrogenation catalyst, and preferably Raney-nickel, platinum oxide, palladium oxide, palladium black, palladium-carbon, or the like can be used.
  • the hydrogen pressure can be from atmospheric pressure to 0.5 MPa.
  • the solvent used in the hydrogenation reaction can be selected from water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, alone or in combination. Can be used.
  • the hydrogenation step is preferably performed in methanol or ethanol using a catalyst selected from platinum oxide, palladium oxide, palladium black, or palladium-carbon.
  • palladium-carbon is used in ethanol using a catalyst.
  • the 6-hydroxy form of the benzyl group cleaved obtained by the hydrogenation step is isolated by adopting usual processing methods commonly used in organic chemistry such as catalyst filtration, solvent concentration, and solvent exchange after completion of the reaction. It can be used for the next process without doing.
  • Bases used for the allylation reaction are inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • a compound represented by the formula (F1) which can be selected from organic bases such as undec-7-ene, pyridine, 2-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, etc. Can be used in the range of 1.0 to 3 molar equivalents.
  • the allylating agent used in the allylation reaction can be selected from allyl chloride and allyl bromide, and can be used in the range of 1.0 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (F1).
  • the solvent used for the allylation reaction is selected from dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide. be able to.
  • the reaction temperature is 0 to + 25 ° C.
  • the allylation reaction step is preferably an inorganic base selected from 1 to 2 molar equivalents of anhydrous sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate in dehydrated acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or N, N-dimethylacetamide. In the presence of 1 to 2 molar equivalents of allyl bromide at room temperature.
  • the compound represented by the formula (F2) produced by the step 5-8 is subjected to usual processing means commonly used in organic chemistry such as solvent concentration, solvent exchange, liquid separation washing, drying, and solvent concentration after completion of the reaction. It can be isolated by adopting it.
  • the cleavage of the tert-butyl ester with the acid of the compound represented by the formula (F2) is carried out by the same method as in Step 5-2 by dissolving the compound of the formula (F2) in an appropriate solvent.
  • the acid trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid can be preferably used.
  • treatment with cyclohexylamine gives cyclohexylamine. Get salt.
  • the salt represented by the formula (F2-1a) produced by the step 5-9 is obtained by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as filtration, washing and drying after salt formation and crystallization. It can be easily isolated and stored, and can be said to be particularly excellent as an industrial production intermediate.
  • the liberation of the carboxylic acid by the acid of the salt represented by the formula (F2-1a) is carried out by dissolving the compound of the formula (F2-1a) in an aqueous solution of an appropriate acid and using the same method as in Step 5-3.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, or sodium dihydrogen phosphate can be used.
  • the carboxylic acid represented by the formula (F2-2) produced by the step 5-10 is isolated by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry such as solvent extraction, concentration and solvent exchange. Or it can use for the next process, without isolating.
  • Bn represents a benzyl group
  • the compounds represented by the following formulas (F1), (F1-3a), and (F1-3b) obtained by the above steps can be crystallized from, for example, ethyl acetate and a hexane solution.
  • the compound represented by the formula (F1-1a) can be crystallized from, for example, ethyl acetate-ether.
  • the compound represented by the formula (F1-2) can be crystallized from, for example, ethyl acetate-hexane.
  • the compound represented by the formula (F1-4) can be crystallized from, for example, a chloroform and hexane solution.
  • t-Bu represents a tert-butyl group
  • OBn represents a benzyloxy group
  • Me represents a methyl group
  • the compounds represented by the formulas (F1), (F1-3a), (F1-3b), (F1-1a), (F1-2), and (F1-4) that can be produced as described above are obtained by using a polarizing microscope. It can be obtained as a crystal by observation by X-ray diffraction and powder X-ray diffraction analysis, and is identified by having a characteristic peak particularly in powder X-ray diffraction analysis. The peak patterns are shown in Tables 1 to 6 below.
  • the compound represented by the formula (F) of the present invention can be used as a production intermediate for obtaining a compound represented by the following formula (H). Therefore, starting from the compound represented by the formula (F) of the present invention, a compound represented by the following formula (H) and an enantiomer thereof were produced, and biological activities were compared.
  • a compound represented by the formula (H) was produced from a compound represented by the formula (F1-4) among the compounds represented by the formula (F) obtained by the production method of the present application.
  • the compound represented by the formula (H) showed activity. It was shown that the compound represented by s) shows no activity. Therefore, it was confirmed that the compound of the formula (F) obtainable by the method of the present invention is an enantiomer particularly useful as an active pharmaceutical ingredient and its intermediate.
  • TAZ is Tazobactam
  • IC 50 is the enzyme inhibitory activity against AmpC
  • MIC is the antibacterial activity of piperacillin (PIPC, Piperacillin) when the compound is used at 4 ⁇ g / mL)
  • the compounds represented by the formulas (F1-2) and (F1-4) can be used to produce an optically active form of a ⁇ -lactamase inhibitor having a diazabicyclooctane skeleton exemplified in Patent Documents 1 to 6, or It can also be used as an important intermediate for searching for new ⁇ -lactamase inhibitors with high efficacy, as well as for drug development.
  • the biological activity of the compounds represented by the above formulas (H) and (s) can be measured as follows. That is, enzyme inhibitory activity (IC 50 value) using nitricefin as a substrate for AmpC enzyme which is class-C type ⁇ -lactamase was determined, and the presence or absence of inhibitory activity was compared with the intensity.
  • antibacterial activity of PIPC is measured by measuring the combined antibacterial activity (MIC) when piperacillin (PIPC, Piperacillin) is used in combination with formula (H) or (s) as an antibacterial agent using constitutive AmpC producing Pseudomonas aeruginosa We evaluated whether we were able to revive power.
  • an infectious disease therapeutic agent comprising a ⁇ -lactamase inhibitor containing (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative
  • a ⁇ -lactamase inhibitor containing (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid derivative There is also provided the use of the following specific compounds of formula (F) for the production of (2S, 5R) -tert-butyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate; (2S, 5R) -methyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate; (2S, 5R) -allyl 6- (benzyloxy)
  • Step 2 (S) -tert-butyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -5-oxo-6-dimethylsulfoxonium hexanoate
  • N-dimethylformamide 585 mL was added 36.8 g (279 mmol) of potassium tert-butoxide under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 87.0 g (272 mmol) of (S) -1-benzyl 2-tert-butyl 5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate (272 mmol) is added over 20 minutes at 5 ° C. or less (dehydrated N, N-dimethylformamide ( 87 mL), and allowed to react at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was added to ice-cold water (2.6 L), saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate (2.6 L ⁇ 1 time, 1.3 L ⁇ 2 times, 650 mL ⁇ 4 times), and the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure. .
  • Step 3 (S) -1-benzyl 2-tert-butyl 5-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate
  • the crystals of the title compound showed a characteristic peak pattern as shown in Table 8 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the crystals of the title compound exhibited a characteristic peak pattern as shown in Table 9 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the crystals of the title compound showed a characteristic peak pattern as shown in Table 10 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, partitioned with saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate, cyclohexylamine (33 mg) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ether.
  • the crystals of the title compound showed a characteristic peak pattern as shown in Table 11 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane, and the resulting precipitate was collected by filtration.
  • the wet crystals were washed with hexane and then dried at room temperature under reduced pressure to give the title compound as a colorless crystalline powder.
  • the crystals of the title compound showed a characteristic peak pattern as shown in Table 12 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the title compound was obtained from the cyclohexylamine salt of (2S, 5R) -6- (allyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid according to the method of Example 9. .
  • the crystals of the title compound showed a characteristic peak pattern as shown in Table 13 below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • Step 1 (2R / S, 5S / R) -tert-butyl 6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylate
  • Step 3 (2R, 5S) -6- (benzyloxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid cyclohexylamine salt (F1-1a)
  • Step 7 (2R, 5S) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, 7-oxo-6- (sulfoxy) -monosodium salt (s)
  • Example 25 The ⁇ -lactamase enzyme inhibitory activity of the compounds prepared in Examples 23 and 24 and the combined antibacterial activity of PIPC were measured.
  • the structural formula of the test substance is as shown in Table 14 below.
  • ⁇ -lactamase enzyme inhibitory activity The DNA encoding the region excluding the signal peptide of AmpC, which is ⁇ -lactamase, was amplified by PCR using the P. aeruginosa PAO1 genome as a template. This PCR product was incorporated into pET-28b (+) vector (Merck), introduced into E. coli BL21 (Merck), and induced at 20 ° C. under the induction of 1 mM Isopropyl- ⁇ -D-( ⁇ )-thiogalactopyranoside (Nararai Tesque). After overnight culture, AmpC was expressed. After recovering the cells, AmpC was purified from the cell extract obtained by sonication at 4 ° C. using CM Sepharose Fast Flow (GE Healthcare) and HiTrap Heparin HP (GE Healthcare).
  • nitrocefin (Oxoid) with a final concentration of 100 ⁇ M was used as a substrate, 2.5% DMSO, 10 ⁇ g / mL bovine serum-derived albumin (Sigma-Aldrich), pH 7.0, 50 mM phosphate buffer. was used as a reaction solution.
  • a test substance compound shown in Table 14
  • AmpC final concentration 0.5 nM
  • Nitrocefin was added to each well, mixed, reacted at 30 ° C.
  • an agar plate containing a test substance having a final concentration of 4 ⁇ g / mL and each concentration of PIPC was prepared in Mueller-Hinton agar (Becton, Dickinson and Company), and cation-adjusted Muller-Hinton broth (Becton, Dickinson and Company). ) was prepared in the same medium so that the overnight cultured bacteria 10 4 CFU / spot with were inoculated into the drug-containing plates. This drug-containing plate was cultured overnight at 35 ° C., and the minimum drug concentration at which no bacterial growth was observed was defined as MIC. The results were as shown in Table 16.

Abstract

　β－ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として有用な下記式（Ｆ）で示される光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体、およびその製造方法を提供する。上記式（Ｆ）中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍ、またはＣＯＮＨ２を表し、Ｒはメチル基、tert－ブチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－1－イル基を表し、Ｍは水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、Ｒ２はベンジル基、またはアリル基を表す。

Description

光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体およびその製造法
　本発明はβ－ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として有用な下記式（Ｆ）で示される光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体、およびその製造方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記式（Ｆ）中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍ、またはＣＯＮＨ２を表し、Ｒはメチル基、tert－ブチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－1－イル基を表し、Ｍは水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、Ｒ２はベンジル基、またはアリル基を表す。
　ペニシリンやセファロスポリンは、医療現場にて最も広くかつ頻繁に使用されるβ－ラクタム系抗菌剤である。しかしながら、種々の感染原因菌においてβ－ラクタム系抗菌剤に対する耐性の獲得が細菌感染症に対する治療効果を低下させてきた。最も顕著な耐性メカニズムは、活性中心にセリン残基を有するクラスＡ、ＣとＤ型のβ－ラクタマーゼの産生である。これらの酵素はβ－ラクタム系抗菌剤を分解し、抗菌力の失活に至らせるものである。クラスＡ型β－ラクタマーゼは主にペニシリン系薬剤を、クラスＣ型β－ラクタマーゼは主にセファロスポリン系薬剤に対する基質特異性を有している。市販で入手可能なβ－ラクタマーゼ阻害剤としてクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムが知られており、これらの阻害剤は主にクラスＡ型β－ラクタマーゼ産生菌に有効で、ペニシリン系抗菌剤と配合されている。しかしながら、今日までに２５０種類以上のβ－ラクタマーゼが報告されており、その中にはクラスＣ型β－ラクタマーゼやクラスＡとＤ型に属する基質拡張型β－ラクタマーゼ（ESBL）の拡散に加えて、クラスＡ型に属しβ－ラクタム系抗菌剤の最後の砦であるカルバペネムでさえ分解するKPC－２を産生する耐性菌も問題視されてきている。これらのβ－ラクタマーゼに対して上記市販阻害剤は無効であるため新規阻害剤の開発が強く要望されているが、潜在的な阻害剤の報告はあるものの開発が継続されている開発候補化合物は少ない。
　近年、US7112592（特許文献１）とUS7612087（特許文献２）にて、ラセミのジアザビシクロオクタン誘導体が、非β－ラクタム骨格を有する抗菌剤、あるいはβ－ラクタマーゼ阻害剤として感染症治療に有望な化合物であること、並びにラセミのシス－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸誘導体からラセミのジアザビシクロオクタン誘導体への製造実施例と生物活性が開示されている。
　光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体については、WO2009/091856A2（特許文献３）の実施例１と、WO2010/126820A2（特許文献４）に特定のアミド側鎖を有する誘導体の製造方法が示されている。また、特許文献３の実施例１には探索用中間体として（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸について化学名称のみの記載があり、同様に、WO2009/133442A1（特許文献５）では、（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの化学名称が、EP2135959A1（特許文献６）では、（２Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩の化学名称が明示されている。
　一方、ジアザビシクロオクタン誘導体の重要出発物質と考えられる（２Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸と（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボン酸、およびそれらの誘導体については、エステル側鎖を有するものとして、Tetrahedron Asymmetry 2006, 17(17), 2479-2486.（非特許文献２）とJ. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1434.（非特許文献３）に、またアミド側鎖を有するものとして特許文献３の実施例１Ｃ、Org. Lett., 2009, 11(16), 3566-3569.（非特許文献３)と特許文献４に報告されている。さらに、US2010/197928A（特許文献７）には、（２Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸誘導体を経由しない製造法として（２Ｓ)－５－（ベンジルオキシイミノ）ピペリジン－２－カルボン酸ベンジルエステルと（２Ｓ，５Ｒ／Ｓ)－５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボン酸ベンジルエステルの製造法が開示されている。
米国特許第7112592号明細書 米国特許第7612087号明細書 国際公開第2009/091856A2号 国際公開第2010/126820A2号 国際公開第2009/133442A1号 欧州特許出願公開第2135959A1号明細書 米国特許出願公開第2010/197928A1号明細書
Jung, JC.; Avery, MA. "Diastereoselective synthesis of (2S,5S)-and (2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline" Tetrahedron Asymmetry 2006, 17(17), 2479-2486. Baldwin, JE.; Adlington, RM.; Godfrey, CRA.; Gollins, DW.; Vaughan, JG. "A Novel Entry to Carbenoid Species via β-Ketosulfoxonium Ylides" Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1993, 1434-1435. Mangion, IK.; Nwamba, IK.; Shevlin, M.; Huffman MA. "Iridium-Catalyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides" Organic Letters 2009, 11(16), 3566-3569. Dolence, EK.; Lin, CE.; Miller, MJ.; Payne, SM. "Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine" Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(3), 956-968. King, FE.; King, TJ.; Warwick, AJ. "The Chemistry of Extractives from Hardwoods. Part III. Baikiain, an Amino-acid Present in Baikiaea plurijuga" Journal of the Chemical Society 1950, 3590-3597. Witkop, B.; Folts, CM. "The Configuration of 5-Hydroxypipecolic Acid from Dates" Journal of the American Chemical Society 1957, 79(1), 192-197. Freed, ME.; Day AR. "Synthesis of 5-Ketopipecolic Acid from Glutamic Acid" The Journal of Organic Chemistry 1960, 25(12), 2105-2107.
　しかしながら、ジアザビシクロオクタン骨格を有するβ－ラクタマーゼ阻害剤、特にはその製造に用いるための共通中間体であるジアザビシクロオクタン誘導体に関する先行技術には、下記のような多くの技術的課題があった。
　特許文献１と特許文献２は、ラセミのジアザビシクロオクタン誘導体の製造実績を示してはいるものの、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法や光学分割の方法、光学活性体の機器データ、特に旋光度等の光学活性体の創出を示す実証データの報告も無く、実際に単一の光学活性体として取得した実績はこれまで示されていない。
　特許文献１と特許文献２に記載の製造法では、２位カルボン酸エステル保護基の選定が不適切であるため、中間体の前駆物質として下記反応式の式（ｂ）で示されるアリル　トランス－５－(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン－２－カルボキシレートと、目的の重要中間体として下記式（ｄ）で示されるアリル　トランス－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートを効率的に製造することができない。医薬品製造の分野では、化合物が不斉炭素を有する場合、目的に適合した単一の対掌体のみが選択的に製造されるのが望ましいが、特許文献１と特許文献２の方法を、別途入手した光学活性な（２Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸誘導体に直接適応することや、また大量に製造したラセミのジアザビシクロオクタン誘導体を光学分割して光学活性体を探索研究や医薬品製造用途に供給することは容易ではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（上記反応式中、ＴＦＡは２，２，２－トリフルオロアセチル基、ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム、ＢｎＯはベンジルオキシ基を表す）
　特許文献３、特許文献５と特許文献６では、光学活性体として（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩の化学名称が明示されているが、その製造法としてはラセミ体の製造法を開示した特許文献１と特許文献２を参照するのみであった。
　特許文献３と特許文献４は唯一、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法を開示しているが、２位に特定アミド側鎖を有する化合物のみの特異的製造法であるため、共通中間体としての応用価値は示唆していない。また、特許文献３と特許文献４で開示されたパラ－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ基を経由するベンジルオキシアミノ基の導入反応やトリホスゲンを用いた分子内ウレア化反応を、２位にエステル側鎖を有する化合物に試みたところ、ベンジルオキシアミノ基の立体選択性は示されず、分子内ウレア化反応も殆ど進行しないなど、２位にエステル側鎖を有する化合物には直接適応できないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（上記反応式中、Ｂｏｃはtert－ブトキシカルボニル基、ｐＣＦ３ＰｈＳＯ２Ｃｌはパラ－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ＫＮ（Ｂｏｃ）ＯＢｎはカリウム　Ｎ－tert－ブトキシカルボニル－ベンジルオキシアミド、ＢｎＯはベンジルオキシ基を表す。上記反応式に示される式（ｆ）と（ｇ）の化合物は、直接分離することはできないため、それらの構造は、Ｂｏｃ基を脱保護、ジホスゲンを用いた分子内ウレア化、単離後にNMＲにより決定した。）
　さらに、特許文献４は、（２Ｓ，５Ｓ）－ジ－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造法も開示しているが、ピペリジン環上のtert－ブトキシカルボニル基とtert－ブチルエステルを区別して脱保護することは困難であり、または全て脱保護した後に再度カルボキシル基のみヒドロキシ基と区別してtert－ブチルエステル化することも容易ではないため、開示の方法によって得られる化合物は、本願の発明者らが目指す共通中間体の出発原料としても、工業的に直接利用しにくい化合物であった。
　特許文献７では、重要な出発物質の製造の際に用いられたヨウ化トリメチルスルホキソニウムの使用量が開示されておらず、過剰の試薬によるエステルの分解やラセミ化懸念などの副反応の無い実施可能な製造工程であるかどうか不明である。実際、生成したケトスルホキソニウムイリド化合物の平面構造を示す機器データは記載されているものの、以降の工程の生成物を含めて光学純度を示す機器データ、特に旋光度等の実証データは一切示されていない。また、５位ベンジルオキシアミノ基の立体選択性もシス－トランス＝１：１と低く、効率的な製造法ではない。生成したシス－トランス異性体は分離の困難な混合物として存在し、製造された混合物からジアザビシクロオクタン誘導体に実際に導けるのかどうかも示されていない。
　以上のように、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体、特に共通中間体として有用な２－カルボン酸およびエステル誘導体の製造法はこれまで示されていない。従って、共通中間体となり得るカルボン酸およびエステル側鎖を有する光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の容易に実施可能な製造法の開発が、より有効性の高い新規な化合物の探索および医薬品を開発するために求められていた。
　そこで、本発明者らは、β－ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として有用な光学活性ジアザビシクロオクタン誘導体、特に２－カルボン酸およびエステル誘導体、およびその容易に実施可能な製造方法を提供すべく鋭意研究を行ったところ、公知化合物である（２Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸誘導体を出発物質として用いることにより、光学純度の劣化なしに比較的短工程かつ再現性良く良好な収率で、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体を工業的に供給できること、さらにこのような方法で得られる光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体が、β－ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として用いることができることを見いだして、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、下記式（Ｆ）で表される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
　Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍ、またはＣＯＮＨ２を表し、
　Ｒは、メチル基、tert－ブチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－1－イル基を表し、
　Ｍは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、
　Ｒ２は、ベンジル基またはアリル基を表す。）
　本発明はまた、上記式（Ｆ）で表される化合物の製造方法であって、下記式（Ｅ）で表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた下記式（Ｆ１）で表される化合物を、少なくとも一以上の下記工程に付すことを特徴とする方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕはtert－ブチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕはtert－ブチル基を表す。）
　　工程ａ　エステルを切断する工程
　　工程ｂ　無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程
　　工程ｃ　酸処理し遊離酸にする工程
　　工程ｄ　カルボン酸をカルバモイル化する工程
　　工程ｅ　カルボン酸をエステル化する工程
　　工程ｆ　６位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程
　　工程ｇ　６位をアリルオキシ化する工程
　本発明はまた、上記式（Ｅ）で表される化合物の製造方法であって、下記式（Ｂ）で表される化合物をトリフルオロアセチル化し、得られた下記式（Ｃ）で表される化合物を水酸基の活性化剤の存在下ベンジルオキシアミンと反応させ、得られた下記式（Ｄ）で表される化合物を脱トリフルオロアセチル化することを特徴とする方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
　更にまた、本発明は、上記式（Ｆ）で表される化合物を製造するための中間体化合物である、下記式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）で表される化合物にも関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕはtert－ブチル基を表す。）
　本発明が提供する光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法は、光学純度の劣化なしに比較的短工程かつ再現性良く良好な収率で、光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を、工業的に供給することができる。更に、このようにして得られる本発明の光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体は、結晶化が容易であるので、取扱いが容易であり、ジアザビシクロオクタン骨格を有するβ－ラクタマーゼ阻害剤の光学活性体の大量製造、あるいは重要中間体としてより有効性の高い新規なβ－ラクタマーゼ阻害剤の探索や大量製造に用いることができ、工業的製造中間体として特に優れている。
　上述したように、本発明は、下記式（Ｆ）で表される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍ、またはＣＯＮＨ２を表し、Ｒは、メチル基、tert－ブチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－1－イル基を表し、Ｍは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、Ｒ２は、ベンジル基またはアリル基を表す。
　ここで、無機カチオンとは、ナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムなどであり、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウムである。また、有機カチオンとは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアミン類より形成されるアンモニウム塩；テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、トリエチルベンジルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩；であり、好ましくは、シクロヘキシルアンモニウム塩である。
　式（Ｆ）で表される化合物としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－1－イル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート。
　本発明が新規に提供する一般式（Ｆ）で表される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体は、式（Ｅ）の化合物から製造することができるが、式（Ｅ）の化合物は、公知化合物である式（Ａ）の化合物から出発して、基本的に下記化学反応式で示される方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（上記化学反応式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＴＦＡは２，２，２－トリフルオロアセチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基、Ｒ２はベンジル基、アリル基、好ましくはベンジル基を表し、括弧内の数字は各工程ナンバ－を表す）
　すなわち、本発明の式（Ｆ）で示される化合物は、式（Ａ）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基を除去して式（Ｂ）で示される化合物に導く第１工程、ピペリジンの窒素原子をトリフルオロアセチル化して式（Ｃ）で示される化合物に導く第２工程、５位水酸基を水酸基の活性化剤存在下ベンジルオキシアミンで置換して式（Ｄ）で示される化合物に導く第３工程、トリフルオロアセチル基を除去して式（Ｅ）で示される化合物に導く第４工程、分子内ウレア化、引き続きＲ１、Ｒ２側鎖の変換により式（Ｆ）で示される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体に導く第５工程により得ることができる。
　本発明において出発物質として用いることができる式（Ａ）で表される化合物のtert－ブチルエステルの選択は、式（Ｄ）で表される化合物のトリフルオロアセチル基の選択的な除去において、非常に重要な役割を有している。また、ピペリジン環ＮＨの保護基であるベンジルオキシカルボニル基は、tert－ブチルエステルと容易に区別して脱保護できることから、式（Ａ）の化合物は、式（Ｂ）で表される化合物の前駆体として最適の出発物質である。さらに、本製造法は不要のシス－ベンジルオキシアミノ体を生成することなく選択的にトランス－オキシアミノ体を製造できる極めて有用な製造法といえる。すなわち、上記の式（Ａ）で示される化合物から出発する製造法は、式（Ｅ）で示される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレートの効率的な製造法としても極めて有用性が高い製造法である。
　本製造法で出発物質とする式（Ａ）で表される化合物は、非特許文献１に報告されている方法により製造することができるが、より効率的な方法として非特許文献４に記載の下記式（ｋ）で示される公知化合物より下記反応式に示された方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（上記化学反応式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基を表す）
　本発明が提供する式（Ｆ）で表される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体は、式（Ｅ）で表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた式（Ｆ１）で表される化合物を、エステルを切断する工程（工程ａ）、無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程（工程ｂ）、酸処理し遊離酸にする工程（工程ｃ）、カルボン酸をカルバモイル化する工程（工程ｄ）、カルボン酸をエステル化する工程（工程ｅ）、６位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程（工程ｆ）、および６位をアリルオキシ化する工程（工程ｇ）の少なくとも一以上の工程に付して、式（Ｆ）で表される化合物を得る方法を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　式中の各記号は、上記のとおりである。
　式（Ｅ）で表される化合物から式（Ｆ）で表される化合物を得るための上記の方法のより具体的態様としては、下記に示すように、分子内ウレア化の工程（５－１）工程に続き、（５－２）工程から（５－８）工程を１つ以上経ることにより、各種態様の式（Ｆ）で表される化合物を得ることができる。これらの工程は、より具体的には下記化学反応式で示される方法により実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシ基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、Ｍ1はシクロヘキシルアンモニウム、Ｒ3はメチル基、アリル基、ベンジル基、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル基を表し、ＯＡｌｌｙｌはアリルオキシ基を表し、カッコ内の数字は各工程ナンバ－を示す）
　すなわち、上記に示す本発明の態様においては、式（Ｅ）で示される化合物を分子内ウレア化して式（Ｆ１）で示される化合物にする第５－１工程、tert－ブチルエステルを切断して式（Ｆ１－１）で示されるシクロヘキシルアンモニウム塩にする第５－２工程、シクロヘキシルアンモニウム塩を酸処理して式（Ｆ１－２）で示される遊離の酸にする第５－３工程、カルボン酸を誘導化して式（Ｆ１－４）または式（Ｆ１－３）にする第５－４、５－５工程、または式（Ｆ１）からベンジル基を除去してアリル基に変換して式（Ｆ２）に導く第５－８工程、tert－ブチルエステルを切断して式（Ｆ２－１）、（Ｆ２－２）にする第５－９、５－１０工程、カルボン酸を誘導化して式（Ｆ２－３）に導く第５－５工程からなるものである。
　上述した本発明の製造法によって得られる本発明の式（Ｆ）で示される化合物のうち下記式（Ｆ１）、（Ｆ１－３ａ）、（Ｆ１－３ｂ）、（Ｆ１－１ａ）、（Ｆ１－２）、および（Ｆ１－４）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアンモニウム塩、（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、および（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドは、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の結晶として得ることができるため、単離・精製・保管・輸送しやすいという利点を有する。このことは、本発明が、工業的に有用な発明であることを示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（上記式中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基、Ｍｅはメチル基を表す）
　式（Ｆ１）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートは、面間隔（ｄ）１１．５６、１０．９６、６．５５、６．００、５．７９、５．５６、５．４７、５．２５、４．９０、４．３５、４．２３、および３．８６Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　また、式（Ｆ１－３ａ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートは、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）１０．３９、５．８６、５．６９、５．３４、４．８１、４．４４、３．９８、３．７８、３．１１、３．０３、２．９３、および２．７７Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　また、式（Ｆ１－３ｂ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートは、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（１４．７２、４．９１、４．４６、４．２４、および３．６７Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　また、式（Ｆ１－１ａ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアンモニウム塩は、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）９．９５、８．４５、６．２６、５．８７、５．５２、５．２２、５．１０、４．９６、４．７３、４．５４、４．１６、３．９３、および３．５５Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　また、式（Ｆ１－２）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸は、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）８．１９、７．１４、６．６４、６．２９、５．６０、５．２１、４．９１、４．６０、４．２１、３．６９、３．４５、および３．１３Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　また、式（Ｆ１－４）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドは、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）１３．０６、６．５２、５．１４、４．７４、４．６３、４．３４、３．８５、および３．７２Åに特徴的なピ－クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離・精製されることは特に好ましいものである。
　以下に本発明が提供する、式（Ａ）で示される化合物から出発して、式（Ｆ）で示される光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体を得るまでの一連の製造法について、さらに詳細に説明する。
式（Ａ）の化合物から式（Ｂ）の化合物の合成
　本発明で出発物質として用いる式（Ａ）で示される（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（上記式（Ａ）中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基を表す）
のベンジルオキシカルボニル基を水素雰囲気下にて、触媒存在下、接触水素添加反応により除去して式（Ｂ）で示される（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（上記式（Ｂ）中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基を表す）
を得ることができる。
　反応に用いる触媒としては、任意の水素化触媒を用いることができるが、酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム－炭素等を好ましく用いることができる。触媒は、式（Ａ）の化合物に対して重量比で０．０５から１ｗ／ｗの範囲で用いることができる。水素圧は、大気圧から０．５MPaとすることができる。
　反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、テトラヒドロフラン、１、４－ジオキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　好ましくは、メタノール、あるいはエタノール中、重量比０．０５から０．５ｗ／ｗの酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、またはパラジウム－炭素から選択される触媒を用いることができる。
　より好ましくは、エタノール中、重量比０．０５から０．２５ｗ／ｗのパラジウム－炭素を触媒として用いることができる。
　この第１工程により製造される式（Ｂ）で表される化合物は、反応終了後に触媒ろ過、溶媒濃縮、溶媒交換、塩形成、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより例えば遊離塩基として単離して、あるいは後処理後精製すること無く次工程に使用することができる。
式（Ｂ）の化合物から式（Ｃ）の化合物の合成
　上記で得られる式（Ｂ）の化合物を、塩基の存在下、トリフルオロアセチル化剤で処理して式（Ｃ）で示される（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（上記式（Ｃ）中、ＴＦＡは２，２，２－トリフルオロアセチル基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基を表す）
を得ることができる。
　具体的には、式（Ｂ）で表される化合物のトリフルアロアセチル化は、式（Ｂ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、過剰の塩基の存在下に過剰のトリフルオロアセチル化剤を反応させて１，５－ジトリフルオロアセチル体とした後に５位トリフルオロアセチル基のみを切断することで実施される。
　反応に用いる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジンなどの有機塩基から選択することができ、式(Ｂ）の化合物に対して２から６モル当量の範囲で用いられる。
　トリフルオロアセチル化剤は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸エチル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルスクシニミドエステル、トリフルオロアセチルベンゾトリアゾ－ルエステル、トリフルオロアセチルペンタフルオロフェニルエステル、２－トリフルオロアセトキシピリジン、ドデシルトリフルオロチオアセテートから選択することができ、式(Ｂ）の化合物に対して１．５から３モル当量の範囲で用いることができる。トリフルオロアセチル化反応は、－３０から＋５０℃の温度範囲で実施される。５位トリフルオロアセトキシ基の切断は、トリフルオロアセチル化の後処理後あるいは連続して、上記塩基存在下に水あるいはメタノール、エタノールなどアルコール系溶媒中、室温から加温下で攪拌することで実施できる。
　反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　好ましくは、脱水ジクロロメタンあるいはテトラヒドロフラン中、４から５モル当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンから選択される三級アミンの存在下、－２０から＋１０℃の温度で、２から２．５モル当量のトリフルオロ酢酸無水物を滴下により添加し、室温で水処理する。
　より好ましくは、脱水テトラヒドロフラン中、４モル当量のトリエチルアミンの存在下、－１０から０℃の温度で２モル当量トリフルオロ酢酸無水物を滴下により添加し、引き続き室温で水処理する。
　この第２工程により製造される式（Ｃ）で表される化合物は、反応終了後に抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離して、あるいは後処理後精製すること無く次工程に使用することができる。
式（Ｃ）の化合物から式（Ｄ）の化合物の合成
　上記で得られる式（Ｃ）の化合物を、塩基の存在下、水酸基の活性化剤、ついでベンジルオキシアミンと反応させることにより、式（Ｄ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－（ベンジルオキシアミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（上記式（Ｄ）中、ＴＦＡは２，２，２－トリフルオロアセチル基、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
を得ることができる。
　より具体的には、式（Ｃ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ冷却、塩基の存在下に水酸基の活性化剤を滴下等の手段により添加した後、連続してベンジルオキシアミンと塩基を加えて反応させることにより実施することができる。
　反応溶液中に存在させる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジンなどの有機塩基から選択することができ、式（Ｃ）で示される化合物に対して２から３モル当量の範囲で用いられる。
　水酸基の活性化剤は、トリフリオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択することができ、式（Ｃ）で示される化合物に対して１から１．５モル当量の範囲で用いられる。反応は、－５０℃から＋３０℃の範囲の温度で実施される。
　ベンジルオキシアミンは、式（Ｃ）で示される化合物に対して２から３モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから選択することができる。
　好ましくは、脱水したアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、１．０から１．５モル当量のピリジン、２－ピコリン、または２，６－ルチジンから選択される芳香族アミン存在下、－４０から－２０℃の温度で、１．０から１．２モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、式（Ｃ）で示される化合物が消失するまで同温度で攪拌した後、２から３モル当量のベンジルオキシアミンと、１．０から１．５モル当量の２，６－ルチジンを加えて、－５から＋１５℃で２から３日反応を行う。
　より好ましくは、脱水アセトニトリル中１．１モル当量２，６－ルチジン存在下、－３５から－２５℃の温度で、１．０５モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、式（Ｃ）で示される化合物が消失するまで同温度で攪拌した後、２モル当量のベンジルオキシアミンと１．１モル当量の２，６－ルチジンを加えて０から１０℃の温度で２から３日反応を行う。
　この第３工程により製造される式（Ｄ）で表される化合物は、反応終了後に抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離して、あるいは後処理後精製すること無く次工程に使用することができる。
式（Ｄ）の化合物から式（Ｅ）の化合物の合成
　上記で得られる式（Ｄ）の化合物を、無機塩基の存在下、トリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｅ）で示される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（上記式（Ｅ）中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
を得ることができる。
　より具体的には、式（Ｄ）で表される化合物のトリフルオロアセチル基の除去は、式（Ｄ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、無機塩基存在下の加溶媒分解により行うことができる。
　無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基から選択することができ、式（Ｄ）で示される化合物に対して１から３モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は、好ましくは３０℃以下である。
　好ましくは、含水ジオキサンあるいはテトラヒドロフラン中０℃から室温で、１．５から２．５モル当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化セシウムから選ばれる無機塩基による加水分解を行う。
　より好ましくは、含水ジオキサン中０℃から３０℃の温度で、２モル当量の水酸化ナトリウムによる加水分解を行う。
　この第４工程により製造される式（Ｅ）で表される化合物は、反応終了後に過剰の塩基を中和、抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換、塩形成、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより例えば遊離塩基として容易に単離して、あるいは後処理後精製すること無く次工程に使用することができる。
式（Ｅ）の化合物から式（Ｆ１）の化合物の合成
（５－１）　式（Ｅ）の化合物から式（Ｆ１）の化合物の合成
　式（Ｅ）で表される化合物を、塩基の存在下、ホスゲン等価体と反応させることにより分子内ウレア化して、式（Ｆ１）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートを得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　上記式（Ｆ１）中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
　反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択することができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンから選択される三級アミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンである有機塩基から選択することができ、式（Ｅ）で示される化合物に対して２から４モル当量の範囲で用いられる。４－ジメチルアミノピリジンを塩基として用いる場合、式（Ｅ）で示される化合物に対して０．０１から２モル当量の範囲で用いられる。
　ホスゲン等価体は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、好ましくはホスゲンおよびジホスゲンから選択することができ、式（Ｅ）で示される化合物に対して０．５から２モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどから選択することができる。
　反応濃度は０．０１から０．１Ｍの範囲で実施される。反応温度は－２０から＋３０℃の範囲で実施される。
　好ましくは、脱水したアセトニトリルあるいはテトラヒドロフラン中、０．０１から０．１Ｍの濃度にて－５から３０℃で、２から３モル当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンより選ばれる３級アミン、または０．０５から１．５モル当量の４－ジメチルアミノピリジン、０．５から１．０モル当量のジホスゲンあるいは１．０から２．０モル当量のホスゲンを加えて、室温で攪拌する。
　より好ましくは、脱水したアセトニトリル中、０．０２５から０．０５Ｍの濃度にて－５から＋２５℃で、２．６から２．８モル当量のトリエチルアミン、または０．１から１．０モル当量の４－ジメチルアミノピリジン、０．６から０．７モル当量のジホスゲンあるいは１．２から１．４モル当量のホスゲンを加えて室温で攪拌する。
　この第５－１工程により製造される式（Ｆ１）で表される化合物は、反応終了後に過剰の塩基を中和、溶媒濃縮、抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離することができる。
（５－２）　式（Ｆ１）の化合物から式（Ｆ１－１ａ）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１）の化合物の２位tert－ブチルエステルを、酸または金属塩により切断、続いてシクロヘキシルアミンを加えて、式（Ｆ１－１ａ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　上記式（Ｆ１－１ａ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す。
　式（Ｆ１）で表される化合物の酸または金属塩によるtert－ブチルエステルの切断は、式（Ｆ１）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、酸あるいは金属塩と処理することにより実施される。
　反応に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸から選択することができる。好ましくはトリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、または硫酸から選択することができ、式（Ｆ１）で表される化合物に対して１モル当量から溶媒量の範囲で用いられる。
　反応に用いる金属塩としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化マグネシウム、臭化亜鉛、塩化セリウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムから選択することができ、式（Ｆ１）で表される化合物に対して１から６モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエンから選択することができ、単独あるいは混合して用いられることができる。
　反応は－２５から＋２５℃の範囲で実施される。
　好ましくは、蟻酸中、またはジクロロメタン中２～３モル当量の硫酸、あるいはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１)中で、０～＋２５℃で攪拌する。
　より好ましくは、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１)中で０から＋２５℃で攪拌する。
　次いで、シクロヘキシルアミンとの塩の形成は、上記反応終了後に必要に応じて溶媒濃縮、抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換を行った後に、適当な溶媒中で、シクロヘキシルアミンを加えることにより行うことができる。
　加えるシクロヘキシルアミンの当量数は、式（Ｆ１）の化合物に対して１から４モル当量から選ばれる。
　なお、本工程は、Ｍが、シクロヘキシルアンモニウムである式（Ｆ１－１）の化合物の合成のための塩形成の工程であるが、Ｍがシクロヘキシルアンモニウム以外の無機カチオンまたは有機カチオンである式（Ｆ）の化合物を得る場合には、塩形成で用いられる塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアミン類；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウムなどの有機アンモニウム塩；２－エチルヘキサン酸のナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属塩から選択することができる。加える塩基の当量数は、式(Ｆ１)の化合物に対して１から５モル当量から選択される。
　Ｍが、シクロヘキシルアンモニウムである場合、およびＭがシクロヘキシルアンモニウム以外の無機カチオンまたは有機カチオンである場合のいずれにおいても、塩形成で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ヘキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　好ましくは、酢酸エチル中、式（Ｆ１）の化合物に対して１から４モル当量のシクロヘキシルアミンを加えて、塩を形成、結晶化する。
　より好ましくは、酢酸エチル中、１から３モル当量のシクロヘキシルアミンを加えて、塩を形成、結晶化する。
　この第５－２工程により製造される式（Ｆ１－１）で表される塩は、塩形成、結晶化後にろ過、洗浄、乾燥など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離および保管することができ、工業的製造中間体としても特に優れている。
（５－３）　式（Ｆ１－１）の化合物から式（Ｆ１－２）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１－１）の化合物を、酸で処理することによりカルボン酸を遊離して、式（Ｆ１－２）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　上記式（Ｆ１－２）中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す。
　式（Ｆ１－１）で表される化合物の塩の酸によるカルボン酸の遊離は、式（Ｆ１－１）の化合物を適当な酸の水溶液に溶解させ、有機溶媒で抽出することにより実施される。
　反応に用いられる酸は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸、硝酸、またはリン酸二水素ナトリウムなどの無機酸から選択することができる。
　抽出に用いる有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒から選択することができる。
　好ましくは、式（Ｆ１－１）の化合物を、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、またはリン酸二水素ナトリウムから選ばれる無機酸水溶液に溶解し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する。
　より好ましくは、式（Ｆ１－１）の化合物を、飽和のリン酸二水素ナトリウム水溶液、または希塩酸に溶解し、酢酸エチル等の有機溶媒に抽出する。
　この第５－３工程により製造される式（Ｆ１－２）で表されるカルボン酸は、溶媒抽出、濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離または単離することなく次工程に使用することができる。
（５－４）　式（Ｆ１－２）の化合物から式（Ｆ１－４）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１－２）の化合物を、塩基、およびカルボン酸活性化剤の存在下、濃アンモニア水と反応させて、式（Ｆ１－４）で示される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドを得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（上記式（Ｆ１－４）中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
　より具体的には、式（Ｆ１－２）で示される化合物を、適当な溶媒中、塩基存在下、カルボン酸活性化剤と濃アンモニア水と反応させるか、あるいは活性エステルを単離した後に濃アンモニア水と反応させることによりカルボキサミド体を得る。
　反応に用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基から選択することができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンから選択することができ、式（Ｆ１－２）で表される化合物に対して０．８から１．５モル当量の範囲で用いることができる。
　反応に用いられるカルボン酸活性化剤は、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、塩化２，４，６－トリクロロベンゾイルなどの酸クロリド、イソ吉草酸無水物、ピバル酸無水物などの酸無水物、好ましくはクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイルから選択することができ、式（Ｆ１－２）で表される化合物に対して０．８から１．５モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いられる溶媒は、水、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ピリジンから選択することができ、単独または混合して用いることができる。
　本工程は、縮合剤の存在下に行うことができる。このような縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド単独；または１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル、Ｎ－ヒドロキシスクシミド、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシドなどの触媒と組み合わせたベンゾトリアゾ－ル－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）フォスホニウム　ヘキサフルオロフォスフェート、２－クロロ－１－メチルピリジニウム　ヨ－ダイド、（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド；などから選択することができる。縮合剤は、式（Ｆ１－２）で表される化合物に対して０．８から１．５モル当量の範囲で用いられる。
　濃アンモニア水は、式（Ｆ１－２）で表される化合物に対して５から１００モル当量の範囲で用いられる。
　反応温度は－２０から＋２５℃の範囲で実施される。
　好ましくは、本工程は、脱水ジクロロメタン中－５から＋５℃で１．２モル当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンから選ばれる３級アミンの存在下、１．１モル当量のクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバル酸クロリドから選ばれる混合酸無水物化試薬を反応させた後に、５から５０モル当量の濃アンモニア水と反応させる。
　より好ましくは、ジクロロメタン中－５から＋５℃で１．２モル当量のトリエチルアミンの存在下、１．１モル当量のクロロ蟻酸イソブチルを反応させた後に、５から２０モル当量の濃アンモニア水を反応させる。
　この第５－４工程により製造される式（Ｆ１－４）で表されるカルボキサミド体は溶媒抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離することができる。
（５－５）　式（Ｆ１－２）の化合物から式（Ｆ１－３ａ）、式（Ｆ１－３ｂ）、式（Ｆ１－３ｃ）、または式（Ｆ１－３ｄ）の化合物の合成；および式（Ｆ２－２）の化合物から式（Ｆ２－３）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１－２）で表される化合物、または後述する式（Ｆ２－２）の化合物の２位－カルボン酸をエステル化することにより、（Ｆ１－３ａ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式（Ｆ１－３ａ）中、Ｍｅはメチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
または、式（Ｆ１－３ｂ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式（Ｆ１－３ｂ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
または、式（Ｆ１－３ｃ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式（Ｆ１－３ｃ）中、Ｂｎはベンジル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
または、式（Ｆ１－３ｄ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－1－イル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式（Ｆ１－３ｄ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
を得るか、または式（Ｆ２－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式（Ｆ２－３）中、Ｒ3は、メチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－１－イル基を表す。）
で表される化合物を得ることができる。
　より具体的には、式（Ｆ１－２）で表される化合物、および式（Ｆ２－２）で表される化合物のエステル化は、適当な溶媒中、アルキル化剤、および塩基の存在下に、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、またはハロゲン化ベンジルと反応させることにより；あるいは塩基存在下にカルボン酸活性化剤または脱水縮合剤とアルコールとを反応させることにより実施することができる。
　反応に用いられるアルキル化剤は、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンなどのジアゾアルキル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化アリル、臭化アリル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化パラ－ニトロベンジル、臭化パラ－メトキシベンジルなどのハロゲン化合物より選択することができる。
　反応に用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基から選択することができる。
　反応に用いられるカルボン酸活性化剤または縮合剤は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド単独；または１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ルや２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシドなどの触媒と組み合わせたベンゾトリアゾ－ル－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）フォスホニウム　ヘキサフルオロフォスフェート、２－クロロ－１－メチルピリジニウム　ヨ－ダイド、（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリドなどのカルボン酸活性化剤；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、塩化２，４，６－トリクロロベンゾイルなどの酸クロリド、イソ吉草酸無水物、ピバル酸無水物などの酸無水物からなる混合酸無水物化剤；から選択することができる。
　エステル化反応に用いられる溶媒は、水、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ピリジンの中から選択することができ、単独または混合して用いることができる。
　反応に用いられるアルコールは、メタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、２，５－ジオキソピロリジン－１－オールから選択することができる。
　本工程においてメチルエステル化を行う場合には、トルエン・メタノール混合溶媒中で１から１．５モル当量のトリメチルシリルジアゾメタンと氷冷下に反応させるのが好ましい。
　また、アリルエステル化を行う場合には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、１から３モル当量の炭酸水素ナトリウム存在下、１から３モル当量の臭化アリルと室温で反応させるのが好ましい。
　また、ベンジルエステル化を行う場合には、ジクロロメタン中、１．３から１．７モル当量の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、１．５から２．５モル当量のベンジルアルコールと室温で反応させるのが好ましい。
　また、２，５－ジオキソピロリジン－1－イルエステル化を行う場合には、ジクロロメタン中、三級アミン存在下の存在下クロロ蟻酸イソブチル、続いてＮ－ヒドロキシスクシニミドと氷冷下に反応させるのが好ましい。
　この第５－５工程により製造される式（Ｆ１－３ａ）、（Ｆ１－３ｂ）、（Ｆ１－３ｃ）、（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物、式（Ｆ２－３）で表される化合物の具体的化合物である式（Ｆ２－３ｃ）で表される化合物は、反応終了後に溶媒抽出、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離することができる。
（５－６）　式（Ｆ１－３ａ）の化合物から式（Ｆ１－２）の化合物の合成（第５－６．１工程）
　上記で得た式（Ｆ１－３ａ）の化合物のメチルエステルを、無機塩基により加水分解して式（Ｆ１－２）の化合物を得る。
　より具体的には、上記の方法により得られた式（Ｆ１－３ａ）で表される化合物のメチルエステルの切断は、式(Ｆ１－３ａ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、適当な塩基の存在下で加溶媒分解することにより実施することができる。
　反応に用いられる無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの無機塩基から選択することができ、式（Ｆ１－３ａ）で表される化合物に対して１．０から１．５モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　反応温度は－２０から＋２５℃の範囲で実施される。
　好ましくは、式（Ｆ１－３ａ）の化合物を、水-テトラヒドロフラン中、－１０から＋１０℃にて１．０から１．２当量の水酸化リチウムと攪拌する。
　より好ましくは、式（Ｆ１－３ａ）の化合物を、水－テトラヒドロフラン中、－５から＋５℃にて１．０から１．１当量の水酸化リチウムと攪拌する。
　この第５－６．１工程により製造される(Ｆ１－２)で示されるカルボン酸は、反応終了後に溶媒濃縮、酸性化、溶媒抽出、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮、塩形成など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離して、あるいは単離すること無く次工程に用いることができる。
（５－６）　式（Ｆ１－３ｂ）の化合物から式（Ｆ１－１ａ）の化合物を経た式（Ｆ１－２）の化合物の合成（第５－６．２工程）
　上記で得た式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物のアリルエステルを、触媒存在下に、求核剤と反応させて切断、続いてシクロヘキシルアミンを加えて、式（Ｆ１－１ａ）とした後、無機酸によりカルボン酸を遊離して、式（Ｆ１－２）の化合物を得る。
　より具体的には、式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物のアリルエステルの切断は、式(Ｆ１－３ｂ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、触媒存在下、適当な求核剤と処理することにより実施することができる。
　反応に用いられる触媒は、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ－ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、クロロ－トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、リチウムジメチル銅から選択することができ、式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物に対して０．０１から０．１モル当量の範囲で用いることができる。
　反応に用いられる求核剤は、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－メチルヘキサン酸ナトリウム、ピロリジン、ジメドン、ベンジルオキシアミン、ベンゼンスルフェン酸ナトリウムから選択することができ、式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物に対して１から２モル当量の範囲で用いることができる。
　反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１、４－ジオキサン、アセトニトリルから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　反応温度は－２０から＋２５℃から選ばれる。
　本工程は好ましくは、式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジクロロメタン中、室温にて０．０１から０．０５モル当量のパラジウムアセテート、ジクロロ－ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、１から２モル当量の２－エチルヘキサン酸ナトリウム、ピロリジン、またはジメドンと攪拌する。
　より好ましくは、式（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物を、ジクロロメタン中、２０℃にて０．０１から０．０３モル当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、１から１．５モル当量の２－エチルヘキサン酸ナトリウムと攪拌する。
　こうして得た、アリルエステルを切断した化合物を、シクロヘキシルアミンで処理して式（Ｆ１－１ａ）の化合物とした後、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、またはリン酸二水素ナトリウムから選択される無機酸で処理することによりカルボン酸を遊離させて、式（Ｆ１－２）の化合物を得ることができる。
　この第５－６．２工程により製造される式（Ｆ１－２）で示されるカルボン酸は、反応終了後に溶媒濃縮、酸性化、溶媒抽出、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮、塩形成など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離して、あるいは単離すること無く次工程に用いることができる。
（５－７）　式（Ｆ１－３ｄ）の化合物から式（Ｆ１－４）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物を、アンモニア水と反応させて、式（Ｆ１－４）で表される化合物を得る。
　より具体的には、式（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物を適当な溶媒に溶解し、濃アンモニア水で処理することにより実施することができる。
　濃アンモニア水は式（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物に対して５から１００モル当量の範囲で用いられる。
　反応に用いられる溶媒は、水、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから選択することができ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は－２０から＋２５℃の範囲で実施される。
　本工程においては、式（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物を、好ましくは、脱水ジクロロメタン中－５から＋５℃で５から５０モル当量の濃アンモニア水と反応させる。
　より好ましくは、式（Ｆ１－３ｄ）で表される化合物を、ジクロロメタン中－５から＋５℃で５から２０モル当量の濃アンモニア水を反応させる。
　この第５－７工程により製造される式（Ｆ１－４）で表されるカルボキサミド体は溶媒抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離することができる。
（５－８）　式（Ｆ１）の化合物から式（Ｆ２）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ１）で表される化合物のベンジル基を、接触水素添加反応により除去、続いて塩基存在下に、アリル化剤と反応させて、式（Ｆ２）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（上記式（Ｆ２）中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基を表す）
を得る。
　より具体的には、式（Ｆ１）で表される化合物のベンジル基をアリル基へ変換するには、式（Ｆ１）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、触媒を用いる水素添加反応、引き続き塩基存在下のアリル化反応を実施することにより実施することができる。
　反応に用いる触媒は、任意の水素化触媒から選択することができ、好ましくはラネ－ニッケル、酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム－炭素等を用いることができる。
　水素圧は、大気圧から０．５MPaとすることができる。
　水素添加反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、テトラヒドロフラン、１、４－ジオキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。
　水素添加の工程は、好ましくはメタノールまたはエタノール中、酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、またはパラジウム－炭素から選択される触媒を用いて行う。
　より好ましくは、エタノール中、パラジウム－炭素を触媒を用いて行う。
　上記水素化の工程によって得られるベンジル基の切断された６－ヒドロキシ体は、反応終了後に触媒ろ過、溶媒濃縮、溶媒交換など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離することなく次工程に使用することができる。
　アリル化反応に用いる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基から選択することができ、式（Ｆ１）で表される化合物に対して１．０から３モル当量の範囲で用いることができる。
　アリル化反応に用いるアリル化剤は、塩化アリル、臭化アリルから選択することができ、式（Ｆ１）で表される化合物に対して１．０から３モル当量の範囲で用いることができる。
　アリル化反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから選択することができる。
　反応温度は０から＋２５℃で実施される。
　アリル化反応の工程は、好ましくは、脱水したアセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中、１から２モル当量の無水炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムから選ばれる無機塩基の存在下、１から２モル当量の臭化アリルと室温で攪拌する。
　より好ましくは、脱水アセトニトリル中、１モル当量の無水炭酸カリウム存在下１から２モル当量の臭化アリルと室温で攪拌する。
　この第５－８工程により製造される式（Ｆ２）で表される化合物は、反応終了後に溶媒濃縮、溶媒交換、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離することができる。
（５－９）　式（Ｆ２）の化合物から式（Ｆ２－１ａ）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ２）の化合物の２位tert－ブチルエステルを、酸により切断、続いてシクロヘキシルアミンを加えて、式（Ｆ２－１ａ）で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
を得る。
　式（Ｆ２）で表される化合物の酸によるtert－ブチルエステルの切断は、式（Ｆ２）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、第５－２工程と同様の方法より実施される。酸としては、好ましくはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、または硫酸を用いることができ、tert－ブチルエステルの酸による切断後、シクロヘキシルアミンで処理することにより、シクロヘキシルアミン塩を得る。
　この第５－９工程により製造される式（Ｆ２－１ａ）で表される塩は、塩形成、結晶化後にろ過、洗浄、乾燥など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離および保管することができ、工業的製造中間体としても特に優れたものといえる。
（５－１０）　式（Ｆ２－１ａ）の化合物から式（Ｆ２－２）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ２－１ａ）の化合物を酸で処理することによりカルボン酸を遊離して、式（Ｆ２－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で示される（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸を得る。
　式（Ｆ２－１ａ）で表される塩の酸によるカルボン酸の遊離は、式（Ｆ２－１ａ）の化合物を適当な酸の水溶液に溶解させ、第５－３工程と同様の方法より実施される。酸としては、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、またはリン酸二水素ナトリウムなどの無機酸を用いることができる。
　この第５－１０工程により製造される式（Ｆ２－２）で表されるカルボン酸は、溶媒抽出、濃縮、溶媒交換など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離または単離することなく次工程に使用することができる。
（５－５）　式（Ｆ２－２）の化合物から式（Ｆ２－３ｃ）の化合物の合成
　上記で得られた式（Ｆ２－２）で表される化合物の２位－カルボン酸を、脱水縮合剤存在下にベンジルアルコールと反応させて、式（Ｆ２－３）で表される化合物の具体的化合物である式（Ｆ２－３ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（上記式（Ｆ２－３ｃ）中、Ｂｎはベンジル基を表す）
で示される（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートを得る。
　上記工程によって得られる下記式（Ｆ１）、（Ｆ１－３ａ）、および（Ｆ１－３ｂ）で表される化合物は、例えば酢酸エチルとヘキサン溶液から結晶化させることができる。また、式(Ｆ１－１ａ)で表される化合物は、例えば酢酸エチル－エーテルから結晶化できる。また、式(Ｆ１－２)で表される化合物は、例えば酢酸エチル－ヘキサンから結晶化できる。さらに、式（Ｆ１－４）で表される化合物は、例えばクロロホルムとヘキサン溶液から結晶化させることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（上記式中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基、Ｍｅはメチル基を表す）
　以上のごとく製造されうる式（Ｆ１）、（Ｆ１－３ａ）、（Ｆ１－３ｂ）、(Ｆ１－１ａ)、（Ｆ１－２）、および（Ｆ１－４）で表される化合物は、偏光顕微鏡による観察、および粉末Ｘ線回析分析によって結晶として得ることができることが確認されており、特に粉末Ｘ線回析分析において特徴的なピークを有することにより同定される。そのピークパターンを下表表１から表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　本発明の式（Ｆ）で表される化合物は、下記式（Ｈ）で表される化合物を得るための製造中間体として用いることができる。そこで、本発明の式（Ｆ）で表される化合物から出発して、下記式（Ｈ）で示される化合物と、その対掌体を製造し、生物活性の比較を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（上記化学反応式中、ｔ－Ｂｕはtert－ブチル基、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表す）
　本願の製造法で得られる式（Ｆ）で示される化合物のうち式（Ｆ１－４）で表される化合物から、式（Ｈ）で表される化合物を製造した。また、式（ｏ）で示されるラセミの（２Ｒ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートを製造し、キラルカラムにより光学分割した式（ｐ）で示される対掌体を経由して、式（ｓ）で示される（２Ｒ，５Ｓ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩を製造した。
　得られた式（Ｈ）と（ｓ）の化合物のβ－ラクタマーゼ酵素阻害活性と抗菌剤との併用効果を評価したところ、式（Ｈ）で表される化合物は活性を示したが、式（ｓ）で表される化合物は活性を示さないことが示された。従って、本発明の方法によって得ることができる式（Ｆ）の化合物が、医薬原薬およびその中間体として特に有用な鏡像異性体であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
（上記表７中、ＴＡＺはタゾバクタム（Tazobactam）、ＩＣ５０はAmpCに対する酵素阻害活性、ＭＩＣは化合物を４μｇ／mL併用時のピペラシリン（PIPC、Piperacillin）の抗菌活性を表す）
　今回、式（ｐ）で示される対掌体をラセミ体から光学分割したが、式（ｒ）および（ｓ）、で示される対掌体は、対応するラセミ体からキラルカラムによる分離が順相、逆相共に不可能であり、ここでもtert－ブチルエステルを有する式（ｏ）で示されるラセミ体は、移動相に特殊な溶媒を用いる必要がない、鏡像異性体との分離が良い、活性フラクションの濃縮でも分解しにくいなど、中間体として優れた特性を示すことが確認された。
　また、式（Ｆ１－２）および（Ｆ１－４）で示される化合物は、特許文献１から６で例示されるジアザビシクロオクタン骨格を有するβ－ラクタマーゼ阻害剤の光学活性体の製造、あるいはより有効性の高い新規なβ－ラクタマーゼ阻害剤の探索、並びに医薬品開発のための重要な中間体としても使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（上記化学反応式中、ＯＢｎはベンジルオキシ基を表し、Ｘは活性置換基を表す）
　なお、上述した式（Ｈ）と（ｓ）で示される化合物の生物活性は以下のようにして測定することができる。すなわち、クラス－Ｃ型β－ラクタマーゼであるAmpC酵素に対してニトリセフィンを基質とする酵素阻害活性（ＩＣ５０値）を求め、阻害活性の有無と強弱を比較した。また、構成型AmpC産生緑膿菌を用いて、抗菌剤としてピペラシリン（PIPC、Piperacillin）と式（Ｈ）または（ｓ）を併用した時の併用抗菌活性（ＭＩＣ）を測定して、PIPCの抗菌力を復活させることができたかどうかを評価した。
　よって、本発明により、（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための、式（Ｆ）で表される下記具体的化合物の使用もまた、提供される。
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート；
　（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート；
　（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート；
　（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート；
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩；
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸；
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド；および
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート。
　以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではなく、種々の変更例が可能である。
［参考例１］
（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレート　（Ａ）
Ｓｔｅｐ１：　（Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸　１００ｇを脱水ジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、氷冷下に濃硫酸（１０mL）、イソブテン　２１３ｇを加え、＋２０℃以下で終夜攪拌した。反応混合物を発泡に注意しつつ冷炭酸ナトリウム水溶液に加えて有機相を分液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝７/３）に付し、ヘキサン/酢酸エチルにて結晶化して無色結晶性粉末の標題化合物を８０g得た（収率６７％）。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ヘキサン/エタノール＝２／１、流速１mL／min、保持時間４．２min）。
［α］20 D-43.3°(c 0.52 in CHCl3）, 非特許文献４によると-41.8°(c 6.71, CHCl3）; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.39 (s, 9H）, 2.04 (m, 1H）, 2.32 (m, 1H）, 2.51 (ddd, J = 17.6, 9.5, 3.2 Hz, 1H）, 2.62 (ddd, J = 17.6, 10.5, 9.5 Hz, 1H）, 4.55 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H）, 5.25 (d, J = 12.2 Hz, 1H）, 5.30 (d, J = 12.2 Hz, 1H）, 7.26－7.41 (m, 5H）;　MS m/z: 320 (M+1）.
Ｓｔｅｐ２：（Ｓ）－tert－ブチル　２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－６－ジメチルスルホキソニウムヘキサノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ヨウ化トリメチルスルホキソニウム ７０．２g（３１３mmol）の脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５８５mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、カリウムtert－ブトキシド　３６．８g（２７９mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。次に５℃以下で（Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート　８７．０ｇ(２７２mmol）を２０分間で加え（脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８７mL）で洗い込み）、同温度で１時間反応させた。反応混合物を氷冷水（２．６Ｌ）に加え、食塩で飽和、酢酸エチル（２．６Ｌｘ１回，１．３Ｌ×２回，６５０mL×４回）で抽出し，有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘプタン／酢酸エチル＝１／２→酢酸エチル／メタノール＝１９／１→９／１）に付し、淡黄色油状の標題化合物を１１２．３ｇ得た（収率　定量的）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (s, 9H）, 1.95 (m, 1H）, 2.09 (m, 1H）, 2.23-2.32 (m, 2H）, 3.32 (s, 3H）, 3.33 (s, 3H）, 4.22 (m, 1H）, 4.37 (s, 1H）, 5.07 (d, J=12.0 Hz, 1H）, 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 5.75 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.30－7.36 (m, 5H）; MS m/z: 412 (M+1）.
Ｓｔｅｐ３：（Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－オキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　（Ｓ）－tert－ブチル　２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－６－ジメチルスルホキソニウムヘキサノエート　２４．８g（５７．８４mmol）を１、２－ジクロロエタン（７７４mL）に溶解し、脱気した後にアルゴン雰囲気下でジ－μ－クロロビス－［（η－シクロオクタ－１，５－ジエン）］ジイリジウム（Ｉ）　３８８．５mg（０．５８mmol）を加え、昇温して＋７０℃で２時間反応させた。反応混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、赤色油状の標題化合物を１４．５５g得た（収率７６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.38 (s, 4.5H）, 1.47 (s, 4.5H）, 2.12-2.48 (m, 4H）, 3.93 (d, J=19.0 Hz, 0.5H）, 4.00 (d, J=18.8 Hz, 0.5H）, 4.37 (d, J=18.8 Hz, 0.5H）, 4.46 (d, J=19.0 Hz, 0.5H）, 4.62 (dd, J=7.3, 6.6 Hz, 0.5H）, 4.77 (dd, J=6.6, 5.9 Hz, 0.5H）, 5.10-5.23 (m, 2H）, 7.34-7.35 (m, 5H）; MS m/z: 334 (M+1）. 
Ｓｔｅｐ４：（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　（Ｓ）－１－ベンジル　２－tertブチル　５－オキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレート　１４．５５g（４３．６６mmol）のエタノール（４３７mL）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム　１．６５g（４３．６２mmol）を加え、氷冷下で２０分間反応させた。反応混合物に発泡が治まるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、加水により生じた塩を溶解した。混合物の有機溶媒を減圧下に留去し、残渣の水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→２／１）に付し、無色油状の標題化合物を１３．３５g得た（収率９１％）。光学活性体過剰率９８．８％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ヘキサン/エタノール＝４／１、流速１mL／min、保持時間 ９．１min）。
［α］20 D-29.7°(c 1.3, CHCl3), 非特許文献１によると-27.9°(c 2.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.42 (s, 4.5H）, 1.46 (s, 4.5H）, 1.66-1.75 (m, 2H）, 1.96-2.00 (m, 2H）, 2.24-2.30 (m, 1H）, 2.74-2.80 (m, 0.5H）, 2.84-2.90 (m, 0.5H）, 3.64 (brs, 1H）, 4.15-4.20 (m, 0.5H）, 4.23-4.27 (m, 0.5H）, 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H）, 4.78 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H）, 5.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H）, 5.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H）, 7.26-7.37 (m, 5H）; MS m/z: 334 (M+1）.
（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ）の連続合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（Ｓ）－tert－ブチル　２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－６－ジメチルスルホキソニウムヘキサノエート　１１２．３g（２７２mmol）を１，２－ジクロロエタン（３．４Ｌ）に溶解し、脱気した後にアルゴン雰囲気下でジ－μ－クロロビス－［（η－シクロオクタ－１，５－ジエン）］ジイリジウム（Ｉ）　１．８３ｇ（２．７２mmol）を加え、＋７０℃まで１．７５時間で昇温して１時間反応させた。室温まで冷却後、反応混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（１．１Ｌ）に溶解した。混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム ５．１４g（１３６mmol）を１０分間で加え、氷冷下で２０分間反応させた。反応混合物に発泡が治まるまで飽和塩化アンモニウム水溶液（２６５mL）を滴下し、加水（２５０mL）により生じた塩を溶解した。混合物の有機溶媒を減圧下に留去し、残渣の水層を酢酸エチル（０．９Ｌｘ３回）で抽出した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）に付し、無色油状の標題化合物を６６．８２g得た（収率７３％）。機器データは、参考例１のＳｔｅｐ４のものと一致した。
［実施例１］
（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボキシレート　（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレート　６７．２g（２００．４mmol）のエタノール（９００mL）溶液に１０％パラジウム－炭素（水分約５０％）　１０．１gを加え、水素雰囲気下で室温で終夜激しく攪拌した。混合物の触媒をセライトろ過に付し、ろ液を濃縮したところ、無色固体の標題化合物を３９．３g得た（収率９７％）。光学活性体過剰率９９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ジエチルアミン／ヘキサン/エタノール＝０．１／８０／２０、流速１mL／min、保持時間 ６．３min）。
［α］20 D-28.7°(c 1.01, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (s, 9H）, 1.63 (m, 1H）, 1.79-1.84 (m, 3H）, 2.82 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H）, 3.02 (ddd, J = 12.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H）, 3.21 (m, 1H）, 3.80 (m, 1H）; MS m/z: 202 (M+1）.
［実施例２］
（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート　（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボキシレート　３９．１４g（１９４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（４５０mL）溶液をアルゴン雰囲気下、－３～－５℃に冷却し、トリエチルアミン　７８．７g（７７６mmol）を加え、トリフルオロ酢酸無水物　８１．５g（３８８mmol）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を－３～－５℃で１時間反応させ、水（９０mL）を加え、室温に昇温して1時間攪拌した。反応混合物に水（７４０mL）を加え、酢酸エチル（４５０ mL×３回）で抽出し、合併有機層を５％クエン酸水溶液（４５０mL）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４５０mL）および水（４５０mL）で順次洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し，淡黄色個体の標題化合物を５０．０６g得た（収率８７％）。光学活性体過剰率９９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ヘキサン/エタノール＝４／１、流速１mL／min、保持時間 ４．２min）。
［α］20 D-54.1°(c 0.73, CHCl3）; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):二種のロ－タマ－の混合物（7：3）として観測された。 1.26-1.43 (m, 1H）, 1.46 (s, 2.7H）, 1.47 (s, 6.3H）, 1.68-1.77 (m, 1H）, 1.81 (d, J = 4.8 Hz, 0.3H）, 1.89 (d, J = 5.2 Hz, 0.7H）, 2.05-2.08 (m, 1H）, 2.36－2.42 (m, 1H）, 2.77 (dd, J = 12.2, 12.0 Hz, 0.3H）, 3.12 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 0.7H）, 3.68-3.77 (m, 1H）, 4.00 (m, 1H）, 4.52-4.60 (m, 0.6H）, 5.07 (d, J=5.9 Hz, 0.7H）; MS m/z: 298 (M+1）.
［実施例３］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート　（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート　１０．２２g（３４．３８mmol）の脱水アセトニトリル（１１３mL）溶液をアルゴン雰囲気下、－３０から－４０℃に冷却し、２，６－ルチジン　４．４mL（３７．７８mmol）を加え，次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物　５．９２mL（３６．０９mmol）を１０分間かけて滴下し、更に－３０℃にて１５分間反応させた。この反応混合物にベンジルオキシアミン　８．４６g（６８．７３mmol）（アセトニトリル（５mL）で洗い込み）を加え、０℃まで３０分で昇温、さらに２，６－ルチジン ４．４mL（３７．７８mmol）を加え、０から５℃で３．５日反応させた。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈、水（２００mL）、１０％クエン酸水溶液(２００mLｘ３回）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）および飽和食塩水（１００mL）で順次洗浄した。各水層を酢酸エチル(１００mL）で逆抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、無色油状の標題化合物を１１．６９g得た（収率８５％）。光学活性体過剰率９９．０％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ヘキサン/エタノール＝９／１、流速１mL／min、保持時間 ４．５min）。
［α］20 D－45.6°(c 0.73, CHCl3）; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):二種のロ－タマ－の混合物（７対３）として観測された。1.46 (s, 2.7H）, 1.48 (s, 6.3H）, 1.62-1.65 (m, 2H）, 1.93-2.05 (m, 2H）, 3.13 (m, 0.3H）, 3.24-3.29 (m, 1H）, 3.46 (m, 0.7H）, 4.12 (m, 0.3H）, 4.58-4.77 (m, 2.7H）, 5.06 (m, 0.7H）, 5.38 (m, 1H）, 7.30-7.36 (m, 5H）; MS m/z: 403 (M+1）.
［実施例４］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート　（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート　６．９１g（１７．１７mmol）の１，４－ジオキサン（３４mL）溶液に水（９．２mL）を加え、氷冷下、２．５Ｍ ＮａＯＨ（１３．７mL）を滴下し、同温度で０．５時間反応させた。反応混合物に酢酸（約１mL）を加え、減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を酢酸エチル（５８mL、２９ mL）で抽出した。有機層は、それぞれ５０％炭酸カリウム水溶液にて洗浄後、合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→０／１→酢酸エチル／メタノール＝１９／１）に付し，無色油状の標題化合物を４．７４g得た（収率９０％）。光学活性体過剰率９８．９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ＵＶ ２１０nm、ジエチルアミン／ヘキサン/エタノール＝０．１／８０／２０、流速１mL／min、保持時間 ５．５min）。
［α］20 D-2.8°(c 0.73, CHCl3）; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.28 (m, 1H, 1.42-1.46 (m, 10H), 1.92 (m, 1H）, 2.04 (ddd, J = 12.9, 7.3, 4.0 Hz, 1H）, 2.43 (dd, J = 12.0, 9.8 Hz, 1H）, 2.98 (m, 1H）, 3.16 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H）, 3.57 (ddd, J = 12.0, 4.2, 2.0 Hz, 1H）, 4.68 (s, 2H）, 7.29-7.35 (m, 5H）; MS m/z: 307 (M+1）.
［実施例５］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート（Ｅ）の連続合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　（２Ｓ，５Ｓ）－tert－ブチル　５－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート　４７．９g（１６１mmol）の脱水アセトニトリル（３１８mL）溶液をアルゴン雰囲気下、－３０から－４０℃に冷却し、２，６－ルチジン　２０．５mL（１７７mmol）を加え，次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物　２８．４mL（１６９mmol）を４０分間かけて滴下し、更に－３０℃にて１５分間反応させた。この反応混合物にベンジルオキシアミン　３９．７g（３２２mmol）（アセトニトリル（１１mL）で洗い込み）を８分間で加え、０℃まで３０分で昇温、さらに２，６－ルチジン　２０．５mL（１７７mmol）を加え、０から５℃で２日反応させた。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（９６０mL）で希釈、水（９６０mL）、１０％クエン酸水溶液(９６０mLｘ３回）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４８０mL）および飽和食塩水（４８０mL）で順次洗浄した。各水層を酢酸エチル(９６０mL）で逆抽出し、有機層を合わせて、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１，４－ジオキサン（３２０mL）溶液に水（８６mL）に溶解し、氷冷下、２．５Ｍ ＮａＯＨ（１２８mL）を滴下し、同温度で０．５時間反応させた。反応混合物に酢酸（約９．３mL）を加え、減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を酢酸エチル（５８０mL、２９０mL）で抽出した。有機層は、それぞれ５０％炭酸カリウム水溶液（５８０mL）にて洗浄後、合わせて溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→０／１→酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１９／１）に付し，無色油状の標題化合物を３６．５８g得た（収率７４％）。機器データは実施例４のものと一致した。
［実施例６］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート　４．１４g（１３．５１mmol）の脱水アセトニトリル（６１５mL）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でトリエチルアミン　４．９mL（３５．１６mmol）を加え、続けてジホスゲン　１．１８mL（９．７８mmol）を５分間で滴下し、同温度で１０分間攪拌した。この溶液に４－ジメチルアミノピリジン　１８２mg（１．６２３mmol）を加え、室温に昇温し３時間反応させた。反応混合物を１／１０の体積まで減圧濃縮、得られた濃縮液を酢酸エチルで希釈、水、５％クエン酸水溶液，６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物を３．０９g得た（収率６９％）。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンより再結晶、生じた沈殿をろ取し，湿結晶をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を得た。光学活性体過剰率９９．４％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間８．０min）。
Mp 83℃; ［α］20 D＋5.9°(c 0.61, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (s, 9H）, 1.62 (m, 1H）, 2.00-2.10 (m, 3H）, 2.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H）, 3.03 (m, 1H）, 3.30 (m, 1H）, 4.01 (m, 1H）, 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 7.35-7.42 (m, 5H）; MS m/z: 333 (M+1）.
　標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表８に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
［実施例７］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１）
ホスゲンガスによる反応
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－(ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレート　３．０g（９．７９１mmol）の脱水アセトニトリル（１５０mL）溶液にアルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン　３．８２mL（２７．４mmol）と４－ジメチルアミノピリジン　１２０mg（０．９７９mmol）を加え、ホスゲンガス（ジホスゲン　１．５４８ｇ（７．８３mmol）を１．５時間で６０℃に加温した活性炭（１ｇ）上に滴下して発生させた）を、アルゴン気流により導入、終夜攪拌した。過剰のホスゲンを濃アンモニア水（０．６mL）により分解、反応混合物の溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈、水（５０mL）、５％クエン酸水溶液（５０mL）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５mL）、および飽和食塩水（２５mL）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物を２．２５g得た（収率６９％）。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンより再結晶、生じた沈殿をろ取し，湿結晶をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を得た。機器データは実施例６の標題化合物と一致した。
［実施例８］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩　（Ｆ１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　２７０mg（０．８４２mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でトリフルオロ酢酸（２mL）を加え、室温に昇温して４時間反応させた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２．５mL）に溶解し、シクロヘキシルアミン １４９mgのジエチルエーテル溶液を室温で加え０℃で１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、フィルタ－ケ－キをジエチルエーテルで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を２７０mg得た（収率８６％）。
Mp 175℃; ［α］20 D-36.8°(c 0.50, H2O); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.00-1.30 (m, 5H）, 1.53-1.95 (m, 8H）, 2.04-2.09 (m, 1H）, 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 2.80－2.93 (m, 1H）, 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H）, 3.33 (brs, 2H）, 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H）, 3.51 (brs, 1H）, 4.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 4.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 7.30－7.45 (m, 5H）, 8.04 (brs, 1H）; MS m/z: 100, 277 (M+1）.
　標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表９に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
［実施例９］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（Ｆ１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩　２３０mgを飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで４回抽出、合併有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去、真空乾燥して、無色泡状固体の標題化合物を１６１mg得た（収率８７％）。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、トリフルオロ酢酸／ヘキサン/エタノール＝０．１／８０／２０、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間１０．５min）。
［α］20 D＋11.5°(c 0.56, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.67 (m, 1H）, 2.04-2.26 (m, 3H）, 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.13 (m, 1H）, 3.35 (m, 1H）, 4.12 (m, 1H）, 4.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H）, 7.37－7.44 (m, 5H）; MS m/z: 277 (M+1）.
［実施例１０］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（Ｆ１－２）、希塩酸処理及び結晶化
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアミン塩を３．７５ｇ（１０．０mmol）を水５０ｍｌに溶解、酢酸エチル１００ｍｌと１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えて攪拌した後、酢酸エチル（各１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を１０ｍｌまで減圧濃縮し、氷冷下にて攪拌しながらゆっくりとヘキサン１２０ｍｌを投入し生じた沈殿をろ取した。湿結晶をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を２．４４ｇ（８．８３mmol）得た。
Mp 116℃;　その他の機器データは実施例９の化合物と一致した。
　標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表１０に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
［実施例１１］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（Ｆ１－２）、（Ｆ１－３ａ）からの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　１００mg（０．３４５mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液に水（３mL）を加え、０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物　１５．２mg（０．３６２mmol）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧濃縮して、無色泡状固体の標題化合物を９３．１mg得た（収率９８％）。機器データは実施例９の化合物と一致した。
［実施例１２］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（Ｆ１－２）、（Ｆ１－３ｂ）からの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　１００mg（０．３１６mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に０．５Ｍ　２－エチルヘキサン酸ナトリウムの酢酸エチル溶液（１mL）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２mgを加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液と分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出、合併有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶解し、シクロヘキシルアミン（３３mg）を加えて、析出固体をろ取、エーテルで洗浄した。得られた固体を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧濃縮して、無色泡状固体の標題化合物を６８mg得た（収率７５％）。機器データは実施例９の化合物と一致した。
［実施例１３］
（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１－３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　６６mg（０．２３９mmol）をトルエン（０．６mL）、メタノール（０．６mL）に溶解し、氷冷下０．６Ｍトリメチルシリルジアゾメタン－ヘキサン溶液　０．５４mL（０．３２４mmol）を加えて２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、無色固体の標題化合物を２１．５mg得た（収率３１％）。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンより再結晶、生じた沈殿をろ取し，湿結晶をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を得た。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間１２．８min）。
Mp 86℃; ［α］20 D＋5.3°(c 1.10, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.65-1.70 (m, 1H）, 2.03-2.12 (m, 3H）, 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.07 (m, 1H）, 3.79 (s, 3H）, 4.12 (dd, J = 4.6, 4.4 Hz, 1H）, 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H）, 7.35-7.44 (m, 5H）; MS m/z: 291 (M+1）. 
　標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表１１に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
［実施例１４］
（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１－３ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　４６mgをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム　２１mg、臭化アリル　３０μＬを加えて室温で６．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、無色固体の標題化合物を７．５mg得た（収率１４％）。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンより再結晶、生じた沈殿をろ取し，湿結晶をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を得た。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間８．０min）。
Mp 60-62℃; ［α］20 D＋4.0°(c 1.05, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.69 (m, 1H）, 2.02-2.15 (m, 3H）, 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.07 (m, 1H）, 3.31 (m, 1H）, 4.14 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H）, 4.67 (ddd, J = 5.9, 1.5, 1.2 Hz, 1H）, 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 5.26 (m, 1H）, 5.34 (m, 1H）, 5.92 (m, 1H）, 7.36-7.42 (m, 5H）; MS m/z: 317 (M+1）.
　標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表１２に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
［実施例１５］
（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１－３ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　９４mg（０．３４６mmol）をジクロロメタン（３．４mL）に溶解し、ベンジルアルコール　７０μL（０．６７６mmol）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩　９８mg（０．５１１mmol）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物を４１．２mg得た（収率３３％）。光学活性体過剰率９９．８％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間３３．２min）。
［α］20 D+3.3°(c 0.82, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.58-1.65 (m, 1H）, 2.01-2.12 (m, 3H）, 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.03 (m, 1H）, 3.28 (m, 1H）, 4.15 (m, 1H）, 4.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H）, 5.22 (s, 2H）, 7.26-7.43 (m, 10H); MS m/z: 367 (M+1）. 
［実施例１６］
（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ１－３ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　２０１mgを脱水ジクロロメタン（３．６mL）に溶解し、Ｎ－メチルモルホリン　１６２mgを加えて、０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル　１９８．８mgを加え、１０分間攪拌した後、Ｎ－ヒドロキシスクシニミド　１６７mgを加えてさらに０．５時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、無色固体の標題化合物を１６１mg得た（収率５９％）。
［α］20 D＋4.76°(c 0.88, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.74 (m, 1H）, 2.08 (m, 1H）, 2.16-2.29 (m, 2H）, 2.85 (m, 4H）, 3.11-3.18 (m, 2H）, 3.34 (s, 1H）, 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H）, 4.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H）, 7.35-7.45 (m, 5H）; MS m/z: 274 (M+1）.
［実施例１７］
（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　１４０mg（０．４２１mmol）をエタノール（３．１mL）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（５０％含水）　１４mgを加えて水素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。反応混合物の触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮して得た残渣をアセトニトリル（４．１mL）に溶解し、無水炭酸カリウム　６２mg（０．４４９mmol）、臭化アリル　７０μL（０．８０９mmol）を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（n－ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）に付し、標題化合物を６０．８mg得た（収率５４％）。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間４．８min）。
［α］20 D-39.3°(c 1.11, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.50 (s, 9H）, 1.70-1.80 (m, 1H）, 2.04-2.12 (m, 3H）, 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.14 (m、1H）, 3.74 (m, 1H）, 4.01 (m, 1H）, 4.45 (m, 2H）, 5.29-5.39 (m, 2H）, 5.98-6.08 (m, 1H）; MS m/z: 283 (M+1）. 
［実施例１８］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩　（Ｆ２－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートより実施例８の方法に従って無色固体の標題化合物を得た。
［α］20 D-44.4°(c 0.25, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 0.95-1.24 (m, 5H）, 1.48-1.81 (m, 8H）, 2.02 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H）, 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H）, 3.00 (m, 1H）, 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H）, 3.88 (s, 1H）, 4.33-4.36 (m, 2H）, 5.23-5.33 (m, 2H）, 5.85-5.95 (m, 1H）; MS m/z: 100, 227 (M+1）.
［実施例１９］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（Ｆ２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩より実施例９の方法に従って標題化合物を得た。光学活性過剰率 ９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、トリフルオロ酢酸／ヘキサン/エタノール＝０．１／８０／２０、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間５．５ min）。
［α］20 D-32.3°(c 1.59, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.81 (m, 1H）, 2.01-2.13 (m, 2H）, 2.25-2.31 (m, 1H）, 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H）, 3.33 (br.d J = 11.2 Hz, 1H）, 3.86 (s, 1H）, 4.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H）, 4.42-4.52 (m, 2H）, 5.33-5.42 (m, 2H）, 5.96-6.06 (m, 1H）; MS m/z: 227 (M+1）.
［実施例２０］
（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（Ｆ２－３ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸より実施例１４の方法に従って標題化合物を得た。光学活性体過剰率は９８．５％ｅｅ。（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間１５．５min）。
［α］20 D-42.5°(c 0.252, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.67-1.77 (m, 1H）, 2.08-2.15 (m, 3H）, 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.14 (m、1H）, 3.73 (m, 1H）, 4.16 (m, 1H）, 4.39-4.51 (m, 2H）, 5.23 (m, 2H）, 5.29-5.38(m、2H）, 5.96-6.05 (m, 1H）, 7.33-7.38 (m, 5H）; MS m/z: 317 (M+1）.
［実施例２１］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　（Ｆ１－４）、（Ｆ１－３ｄ）からの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　６０mgを脱水ジクロロメタン（０．８mL）に溶解し０℃に冷却した。反応液に濃アンモニア水　０．１２mLを加えて、室温で１時間攪拌後、水（１０mL）を加えて有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付した後、クロロホルム／ヘキサン＝１：３にて結晶化し、無色結晶性粉末の標題化合物を３０．４mg得た。
［α］20 D-26.1°(c 0.498, MeOH）; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.60 (m, 1H）, 1.90-2.03 (m, 2H）, 2.36 (m, 1H）, 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 3.31 (s, 1H）, 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.91 (s J = 11.2 Hz, 1H）, 5.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 5.45 (s, 1H）, 6.56 (s, 1H）, 7.26-7.44 (m, 5H）; MS m/z: 276 (M+1）.
［実施例２２］
（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　（Ｆ１－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　４００mg(１．４４mmol）を脱水ジクロロメタン（１４．４mL）に溶解し、トリエチルアミン　１７６mgを加えて０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル　２３７mgを加えて、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物に濃アンモニア水　１．０mLを加えて、室温で１時間攪拌後、水（１０mL）を加えて有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付した後、クロロホルム／ヘキサン（１／３）より結晶化し、無色結晶性粉末の標題化合物を３１５mg得た（収率７９％）。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝４／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間１６．２min）。
Mp 169 ℃; ［α］20 D-22.0°(c 1.26, MeOH）; 1H NMRおよびMSは、実施例２１の標題化合物のものと同様であった。
標題化合物の結晶は粉末Ｘ線回析図形において下記表１３に示すような特徴的なピークパターンを示した。なお、測定に際し粉末Ｘ線回析装置は株式会社リガクのＲＩＮＴ２１００を用い、Ｘ線源としてはＣｕＫα１、管電圧４０kV、管電流４０mA、スキャンスピード４°／min、走査範囲は２θ＝３から４０°で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
［実施例２３］
（２Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩（Ｈ）
Ｓｔｅｐ１：（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　（Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　４４５mgをメタノール（１６mL）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（５０％含水）８０mgを加えて、水素雰囲気下に０．７５時間攪拌した。反応混合物の触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮、真空乾燥して無色固体の標題化合物を３５７ mg得た（定量的）。
［α］20 D-66.7°(c 1.22, MeOH）; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.74 (m, 1H）, 1.89 (m, 1H）, 2.04 (m, 1H）, 2.26 (m, 1H）, 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H）, 3.15 (m, 1H）, 3.69 (s, 1H）, 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H）; MS m/z: 186 (M+1）.
Ｓｔｅｐ２：（２Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩　（Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　３１７mgを脱水ピリジン（１７mL）に溶解し、三酸化イオウ・ピリジン錯体　１３６０mgを加えて室温で２０時間攪拌した。反応液の固体をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下濃縮、残渣を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（３０mL）に溶解し、酢酸エチル(５０mL)で洗浄した。水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム　６０９mgを溶解し、酢酸エチル(１００mLｘ４回)抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ジクロロメタン／アセトン＝５０／５０）に付して得られたテトラブチルアンモニウム塩（粗収率８６％）を５０％アセトン水に溶解、ＤＯＷＥＸ５０Ｗｘ８（Ｎａ型、１５０mL）に付し、水で溶出、活性フラクションを凍結乾燥して無色固体の標題化合物を３３８mg得た（収率８０％）。ＬＣ－ＭＳ純度１００％。
［α］20 D－37.1°(c 0.496, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.68 (m, 1H）, 1.81 (m, 1H）, 1.95 (m, 1H）, 2.07 (m, 1H）, 3.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H）, 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.08 (s, 1H）; MS m/z: 264 (M-1).
［実施例２４］
　（２Ｒ，５Ｓ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩（ｒ）
Ｓｔｅｐ１：（２Ｒ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　非特許文献５，非特許文献６と非特許文献７記載の方法により得られるラセミの５－ケトピペリジン－２－カルボン酸の塩酸水溶液を水酸化ナトリウムにてｐＨ１０．５に保ちながら、クロロ蟻酸ベンジルによりベンジルオキシカルボニル化、続いて粗生成物を脱水ジクロロメタン中、tert－ブチルアルコール、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、４－ジメチルアミノピリジン処理、さらに粗生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元、カラム精製して得られる（２Ｓ／Ｒ、５Ｓ／Ｒ）－１－ベンジル　２－tert－ブチル　５－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシレートを用いて実施例１から６に従い無色固体の標題化合物を得た。光学活性体過剰率　３％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間４．２min（２Ｒ，５Ｓ）、７．９min（２Ｓ，５Ｒ））。
　Mp 100 ℃; 1H NMRおよびMSは、実施例６の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ２：（２Ｒ，５Ｓ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　（ｐ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　（２Ｒ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　３０．３ｇをキラルカラム分取（ＣＨＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ、メタノール／アセトニトリル＝９５／５）に付し、第一ピークに相当する活性フラクションを集め、無色固体の標題化合物を１３．９ｇ得た（収率４６％）。光学活性体過剰率　９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝２／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間４．２min）。
　Mp 84℃; ［α］20 D-6.1°(c 0.83, CHCl3); 1H NMRおよびMSは、実施例６の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ３：（２Ｒ，５Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩（Ｆ１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　（２Ｒ，５Ｓ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート　３．３４ｇ（１０．０mmol）のジクロロメタン（２５mL）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でトリフルオロ酢酸（２５mL）を加え、室温に昇温して４時間反応させた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、シクロヘキシルアミン ２５６mgのジエチルエーテル溶液を室温で加え０℃で１時間熟成させた。生じた沈殿をろ取し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を３．３６ｇ得た（収率８９％）。
　［α］20 D+35.7°(c 0.51, H2O); 1H NMRおよびMSは、実施例８の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ４：（２Ｒ，５Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　（ｑ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　（２Ｒ，５Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩　７５０mgを飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで３回抽出、合併有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色油状の標題化合物を５０７mg得た（収率９１．５％）。光学活性体過剰率は９８．６％ｅｅ。（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、トリフルオロ酢酸／ヘキサン/エタノール＝０．１／８０／２０、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間６．２min）。
　［α］20 D-11.1°(c 0.90, CHCl3); 1H NMRおよびMSは、実施例９の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ５：（２Ｒ，５Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　（２Ｒ，５Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸　２３０mg（０．８４mmol）を脱水ジクロロメタン（４．２mL）に溶解し、トリエチルアミン　１１０mgを加えて０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル　１３７mgを加えて、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水　０．６mLを加えて、室温で１時間攪拌後、水（１０mL）を加えて有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付した後、クロロホルム／ヘキサン＝１：３にて結晶化し、無色結晶性粉末の標題化合物を２０２mg得た（収率８７％）。光学活性体過剰率９９．９％ｅｅ以上（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ１５０mm、ヘキサン/エタノール＝４／１、ＵＶ２１０nm、流速１mL／min、保持時間１０．３min）。
　［α］20 D＋24.5°(c 0.61, MeOH）; 1H NMRおよびMSは、実施例２２の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ６：（２Ｒ，５Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　（ｒ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　１９０mgをメタノール（６．９mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）４０mgを加えて、水素雰囲気下に１．５時間攪拌した。反応混合物の触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮、真空乾燥して無色固体の標題化合物を１２６mg得た（定量的）。
　［α］20 D-55.7°(c 0.52, MeOH）; 1H NMRおよびMSは、実施例２３、Ｓｔｅｐ１の標題化合物のものと同様であった。
Ｓｔｅｐ７：（２Ｒ，５Ｓ）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド，７－オキソ－６－（スルホキシ）－モノナトリウム塩　（ｓ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　（２Ｒ，５Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド　１１２mgを脱水ピリジン（６mL）に溶解し、三酸化イオウ・ピリジン錯体　４８１mgを加えて室温で２０時間攪拌した。反応液の固体をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下濃縮、残渣を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（３０mL）に溶解し、酢酸エチル(５０mL)で洗浄した。水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム　１９０mgを溶解し１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル(１００mLｘ５回)抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝５０／５０）に付して得られたテトラブチルアンモニウム塩（粗収率８５％）を５０％アセトン水に溶解、DOWEX5WX8（Ｎａ型、６１mL）に付し、水で溶出、活性フラクションを凍結乾燥して無色固体の標題化合物を１０９mg得た（収率６３％）。ＬＣ－ＭＳ純度１００％。
　［α］20 D＋38.1°(c 0.496, H2O); 1H NMRおよびMSは、実施例２３、Ｓｔｅｐ２の標題化合物のものと同様であった。
［実施例２５］
　実施例２３と２４で製造した化合物のβ－ラクタマーゼ酵素阻害活性とPIPCとの併用抗菌活性を測定した。被検物質の構造式は下記表１４に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
β－ラクタマーゼ酵素阻害活性
　P. aeruginosa PAO1ゲノムを鋳型に、β－ラクタマーゼであるAmpCのシグナルペプチドを除く領域をコードするＤＮＡをＰＣＲにて増幅した。このＰＣＲ産物をｐＥＴ－２８ｂ(＋)ベクター（Merck）に組み込み、E. coli BL21 (Merck)に導入し、１mMのIsopropyl-β-D-(-)-thiogalactopyranoside（ナラライテスク）誘導下、２０℃で一晩培養しAmpCを発現させた。菌体を回収後、超音波処理により得られた細胞抽出液から、４℃でCM Sepharose Fast Flow(GE Healthcare)およびHiTrap Heparin HP(GE Healthcare)を用いてAmpCを精製した。
　β－ラクタマーゼ阻害活性測定には、基質として最終濃度１００μＭのnitrocefin(Oxoid)を用い、２．５％ ＤＭＳＯ、１０μｇ／mL ウシ血清由来アルブミン（Sigma-Aldrich）、ｐＨ７．０の５０mM リン酸緩衝液を反応液として用いた。９６ウェルプレートの各ウエルに、被検物質（表１４に示された化合物）とAmpC（最終濃度０．５nM）を添加し、３０℃にて１０分間反応させた。各ウエルにnitrocefinを添加して混合し、３０℃にて２０分間反応させ、Multiskan Ascent(Thermo Fisher Scientific)を用いて４９２nmの波長を測定することによりAmpCのnitrocefin加水分解活性を測定し、酵素阻害活性とした。対照としてAmpCを除いた反応溶液を調製し、５０％阻害を示す被検薬剤濃度をＩＣ５０値とした。その結果は表１５に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
併用効果
　P. aeruginosa PAO1から薬剤暴露により選択したAmpC構成型発現株を使用し、被検物質の細菌に対するβ-ラクタム薬との併用効果を評価した。β-ラクタム薬としてピペラシリン(PIPC、Sigma-Aldrich)を用い、PIPCの最小発育阻止濃度(MIC)をClinical and Laboratory Standards Institute（ＣＬＳＩ法）に準拠した寒天平板希釈法により測定した。すなわち、Mueller-Hinton agar (Becton, Dickinson and Company)に最終濃度４μg/mLの被検物質と各濃度のＰＩＰＣを含有した寒天平板を作製し、cation-adjusted Muller-Hinton broth (Becton, Dickinson and Company)で一晩培養した細菌を１０４ＣＦＵ／ｓｐｏｔになるように同培地で調整して、薬剤含有平板に接種した。この薬剤含有平板を３５℃にて一晩培養し、菌の発育が認められない最小薬剤濃度をＭＩＣとした。その結果は表１６に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100

Claims (23)

  1. 　下記式（Ｆ）で表される光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍ、またはＣＯＮＨ２を表し、
    　Ｒは、メチル基、tert－ブチル基、アリル基、ベンジル基、または２，５－ジオキソピロリジン－1－イル基を表し、
    　Ｍは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、
    　Ｒ２は、ベンジル基、またはアリル基を表す。）
  2. 　無機カチオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムを表し、
    　有機カチオンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはジシクロヘキシルアミンから選択されるアミンより形成されるアンモニウム塩；あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、またはトリエチルベンジルアンモニウムから選択される４級アンモニウム塩を表す、請求項１記載の光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体。
  3. 　下記式（Ｅ）で表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた下記式（Ｆ１）で表される化合物を、少なくとも一以上の下記工程に付すことを特徴とする、請求項１で定義される式（Ｆ）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕはtert－ブチル基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕはtert－ブチル基を表す。）
    　　工程ａ　エステルを切断する工程
    　　工程ｂ　無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程
    　　工程ｃ　酸処理し遊離酸にする工程
    　　工程ｄ　カルボン酸をカルバモイル化する工程
    　　工程ｅ　カルボン酸をエステル化する工程
    　　工程ｆ　６位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程
    　　工程ｇ　６位をアリルオキシ化する工程
  4. 　下記式（Ｂ）で表される化合物をトリフルオロアセチル化し、得られた下記式（Ｃ）で表される化合物を水酸基の活性化剤存在下ベンジルオキシアミンと反応させ、得られた下記式（Ｄ）で表される化合物を脱トリフルオロアセチル化することを特徴とする、請求項３で定義される式（Ｅ）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
  5. 　式（Ｂ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表す。）
  6. 　式（Ｃ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
  7. 　式（Ｄ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ｔＢｕは、tert－ブチル基を表し、ＴＦＡは、トリフルオロアセチル基を表す。）
  8. 　式（Ｅ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｂｎは、ベンジル基を表し、ｔ－Ｂｕは、tert－ブチル基を表す。）
  9. 　下記のいずれかである請求項１記載の化合物：
    （２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－1－イル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート、
    （２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）－６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（アリルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート。
  10. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１１．５６、１０．９６、６．５５、６．００、５．７９、５．５６、５．４７、５．２５、４．９０，４．３５，４．２３、及び３．８６Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの結晶。
  11. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１０．３９、５．８６、５．６９、５．３４、４．８１、４．４４、３．９８、３．７８、３．１１、３．０３、２．９３、及び２．７７Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの結晶。
  12. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１４．７２、４．９１、４．４６、４．２４、及び３．６７Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの結晶。
  13. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）９．９５、８．４５、６．２６、５．８７、５．５２、５．２２、５．１０、４．９６、４．７３、４．５４、４．１６、３．９３、及び３．５５Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩の結晶。
  14. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）８．１９、７．１４、６．６４、６．２９、５．６０、５．２１、４．９１、４．６０、４．２１、３．６９、３．４５、および３．１３Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸の結晶。
  15. 　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１３．０６、６．５２、５．１４、４．７４、４．６３、４．３４、３．８５、及び３．７２Åに特徴的なピ－クを有する（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの結晶。
  16. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの使用。
  17. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－メチル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの使用。
  18. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－アリル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの使用。
  19. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－ベンジル　６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレートの使用。
  20. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩の使用。
  21. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸の使用。
  22. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの使用。
  23. 　（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸誘導体を含有するβ－ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための（２Ｓ，５Ｒ）－tert－ブチル　５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレートの使用。
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