KR20140040688A - 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체 및 그의 제조법 - Google Patents

광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체 및 그의 제조법 Download PDF

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Abstract

β-락타마제 저해제의 의약 중간체로서 유용한 하기 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 상기 식(F) 중, R1은 CO2R, CO2M 또는 CONH2를 나타내고, R은 메틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고, M은 수소 원자, 무기 양이온 또는 유기 양이온을 나타내고, R2는 벤질기 또는 알릴기를 나타낸다.

Description

광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체 및 그의 제조법{OPTICALLY-ACTIVE DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVE AND METHOD FOR MANUFACTURING SAME}
본 발명은 β-락타마제 저해제의 의약 중간체로서 유용한 하기 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식(F) 중, R1은 CO2R, CO2M 또는 CONH2를 나타내고, R은 메틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고, M은 수소 원자, 무기 양이온 또는 유기 양이온을 나타내고, R2는 벤질기 또는 알릴기를 나타낸다.
페니실린이나 세팔로스포린은, 의료 현장에서 가장 넓게 또한 빈번히 사용되는 β-락탐계 항균제이다. 그러나, 여러 가지 감염 원인균에 있어서 β-락탐계 항균제에 대한 내성의 획득이 세균 감염증에 대한 치료 효과를 저하시켜 왔다. 가장 현저한 내성 메커니즘은, 활성 중심에 세린 잔기를 갖는 클래스 A, C와 D형의 β-락타마제의 생산이다. 이들 효소는 β-락탐계 항균제를 분해하여, 항균력의 실활에 이르게 하는 것이다. 클래스 A형 β-락타마제는 주로 페니실린계 약제를, 클래스 C형 β-락타마제는 주로 세팔로스포린계 약제에 대한 기질 특이성을 갖고 있다. 시판으로 입수 가능한 β-락타마제 저해제로서 클라불란산, 설박탐, 타조박탐이 알려져 있고, 이들 저해제는 주로 클래스 A형 β-락타마제 생산균에 유효하고, 페니실린계항균제와 배합되어 있다. 그러나, 지금까지 250종류 이상의 β-락타마제가 보고되어 있고, 그 중에는 클래스 C형 β-락타마제나 클래스 A와 D형에 속하는 기질 확장형 β-락타마제(ESBL)의 확산에 더하여, 클래스 A형에 속하고 β-락탐계 항균제의 최후의 산물인 카르바페넴도 분해하는 KPC-2를 생산하는 내성균도 문제시되고 있다. 이들 β-락타마제에 대하여 상기 시판 저해제는 무효하기 때문에 신규 저해제의 개발이 강하게 요망되고 있는데, 잠재적인 저해제의 보고는 있지만 개발이 계속되고 있는 개발 후보 화합물은 적다.
최근에, US7112592(특허문헌 1)와 US7612087(특허문헌 2)에서, 라세미의 디아자비시클로옥탄 유도체가, 비β-락탐 골격을 갖는 항균제 또는 β-락타마제 저해제로서 감염증 치료에 유망한 화합물인 것, 및 라세미의 시스-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 유도체로부터 라세미의 디아자비시클로옥탄 유도체에의 제조 실시예와 생물 활성이 개시되어 있다.
광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체에 대해서는, WO2009/091856 A2(특허문헌 3)의 실시예 1과, WO2010/126820 A2(특허문헌 4)에 특정한 아미드측쇄를 갖는 유도체의 제조 방법이 나타내져 있다. 또한, 특허문헌 3의 실시예 1에는 탐색용 중간체로서 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산에 대해서 화학 명칭만 기재되어 있고, 마찬가지로 WO2009/133442 A1(특허문헌 5)에서는 (2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 화학 명칭이, EP2135959A1(특허문헌 6)에서는 (2S,5R)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염의 화학 명칭이 명시되어 있다.
한편, 디아자비시클로옥탄 유도체의 중요 출발 물질이라고 생각되는 (2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산과 (2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실산, 및 이들의 유도체에 대해서는, 에스테르측쇄를 갖는 것으로서, 문헌 [Tetrahedron Asymmetry 2006, 17(17), 2479-2486](비특허문헌 2)과, 문헌 [J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1993, 1434](비특허문헌 3)에, 또한 아미드측쇄를 갖는 것으로서 특허문헌 3의 실시예 1C, 문헌 [Org.Lett., 2009, 11(16), 3566-3569](비특허문헌 3)와 특허문헌 4에 보고되어 있다. 또한, US2010/197928 A(특허문헌 7)에는, (2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 유도체를 경유하지 않는 제조법으로서 (2S)-5-(벤질옥시이미노)피페리딘-2-카르복실산벤질에스테르와 (2S,5R/S)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실산벤질에스테르의 제조법이 개시되어 있다.
미국 특허 제7112592호 명세서 미국 특허 제7612087호 명세서 국제 공개 제2009/091856 A2호 국제 공개 제2010/126820 A2호 국제 공개 제2009/133442 A1호 유럽 특허 출원 공개 제2135959 A1호 명세서 미국 특허 출원 공개 제2010/197928 A1호 명세서
Jung, JC.; Avery, MA. "Diastereoselective synthesis of (2S,5S)-and (2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline" Tetrahedron Asymmetry 2006, 17(17), 2479-2486. Baldwin, JE.; Adlington, RM.; Godfrey, CRA.; Gollins, DW.; Vaughan, JG. "A Novel Entry to Carbenoid Species via β-Ketosulfoxonium Ylides" Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1993, 1434-1435. Mangion, IK.; Nwamba, IK.; Shevlin, M.; Huffman MA. "Iridium-Catalyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides" Organic Letters 2009, 11(16), 3566-3569. Dolence, EK.; Lin, CE.; Miller, MJ.; Payne, SM. "Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine" Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(3), 956-968. King, FE.; King, TJ.; Warwick, AJ. "The Chemistry of Extractives from Hardwoods. Part III. Baikiain, an Amino-acid Present in Baikiaea plurijuga" Journal of the Chemical Society 1950, 3590-3597. Witkop, B.; Folts, CM. "The Configuration of 5-Hydroxypipecolic Acid from Dates" Journal of the American Chemical Society 1957, 79(1), 192-197. Freed, ME.; Day AR. "Synthesis of 5-Ketopipecolic Acid from Glutamic Acid" The Journal of Organic Chemistry 1960, 25(12), 2105-2107.
그러나, 디아자비시클로옥탄 골격을 갖는 β-락타마제 저해제, 특히 그의 제조에 이용하기 위한 공통 중간체인 디아자비시클로옥탄 유도체에 관한 선행 기술에는, 하기와 같은 많은 기술적 과제가 있었다.
특허문헌 1과 특허문헌 2는, 라세미의 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조 실적을 나타내고는 있지만, 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법이나 광학 분할 방법, 광학 활성체의 기기 데이터, 특히 선광도 등의 광학 활성체의 창출을 나타내는 실증 데이터의 보고도 없고, 실제로 단일의 광학 활성체로서 취득한 실적은 지금까지 나타나지 않았다.
특허문헌 1과 특허문헌 2에 기재된 제조법으로는, 2위치 카르복실산 에스테르 보호기의 선정이 부적절하기 때문에, 중간체의 전구 물질로서 하기 반응식의 식(b)으로 표시되는 알릴 트랜스-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트와, 목적으로 하는 중요 중간체로서 하기 식(d)으로 표시되는 알릴 트랜스-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트를 효율적으로 제조할 수 없다. 의약품 제조 분야에서는, 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 목적에 적합한 단일의 거울상 이성체만이 선택적으로 제조되는 것이 바람직하지만, 특허문헌 1과 특허문헌 2의 방법을, 별도 입수한 광학 활성인 (2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 유도체에 직접 적용하는 것이나, 또한 대량으로 제조한 라세미의 디아자비시클로옥탄 유도체를 광학 분할하여 광학 활성체를 탐색 연구나 의약품 제조 용도에 공급하는 것은 용이하지 않다.
Figure pct00002
(상기 반응식 중, TFA는 2,2,2-트리플루오로아세틸기, NaBH4는 수소화붕소나트륨, BnO는 벤질옥시기를 나타냄)
특허문헌 3, 특허문헌 5와 특허문헌 6에서는, 광학 활성체로서 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, (2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 및 (1R,2S,5R)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염의 화학 명칭이 명시되어 있지만, 그의 제조법으로서는 라세미체의 제조법을 개시한 특허문헌 1과 특허문헌 2를 참조할 뿐이었다.
특허문헌 3과 특허문헌 4는 유일하게, 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법을 개시하고 있지만, 2위치에 특정 아미드 측쇄를 갖는 화합물만의 특이적 제조법이기 때문에, 공통 중간체로서의 응용 가치는 시사하고 있지 않다. 또한, 특허문헌 3과 특허문헌 4에서 개시된 파라-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시기를 경유하는 벤질옥시아미노기의 도입 반응이나 트리포스겐을 이용한 분자내 우레아화 반응을, 2위치에 에스테르 측쇄를 갖는 화합물에 시도한 바, 벤질옥시아미노기의 입체 선택성은 나타나지 않고, 분자내 우레아화 반응도 거의 진행되지 않는 등, 2위치에 에스테르 측쇄를 갖는 화합물에는 직접 적용할 수 없다는 것이 나타났다.
Figure pct00003
(상기 반응식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐기, pCF3PhSO2Cl은 파라-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드, KN(Boc)OBn은 칼륨 N-tert-부톡시카르보닐-벤질옥시아미드, BnO는 벤질옥시기를 나타낸다. 상기 반응식에 나타나는 식(f)과 (g)의 화합물은 직접 분리할 수는 없기 때문에, 이들 구조는 Boc기를 탈보호, 디포스겐을 이용한 분자내 우레아화, 단리 후에 NMR에 의해 결정하였음)
또한, 특허문헌 4는, (2S,5S)-디-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조법도 개시하고 있지만, 피페리딘환 상의 tert-부톡시카르보닐기와 tert-부틸에스테르를 구별하여 탈보호하는 것은 곤란하고 또는 전부 탈보호한 후에 재차 카르복실기만 히드록시기와 구별하여 tert-부틸에스테르화하는 것도 용이하지 않기 때문에, 개시된 방법에 의해서 얻어지는 화합물은, 본원의 발명자들이 목표로 하는 공통 중간체의 출발 원료로서도, 공업적으로 직접 이용하기 어려운 화합물이었다.
특허문헌 7에서는, 중요한 출발 물질의 제조 시에 이용된 요오드화 트리메틸술폭소늄의 사용량이 개시되어 있지 않고, 과잉의 시약에 의한 에스테르의 분해나 라세미화 염려 등의 부반응이 없는 실시 가능한 제조 공정인지 여부가 불분명하다. 실제로, 생성된 케토술폭소늄일리드 화합물의 평면 구조를 나타내는 기기 데이터는 기재되어 있지만, 이후의 공정의 생성물을 포함시켜 광학 순도를 나타내는 기기 데이터, 특히 선광도 등의 실증 데이터는 일체 나타나 있지 않다. 또한, 5위치 벤질옥시아미노기의 입체 선택성도 시스-트랜스=1:1로 낮아, 효율적인 제조법은 아니다. 생성된 시스-트랜스 이성체는 분리가 곤란한 혼합물로서 존재하고, 제조된 혼합물로부터 디아자비시클로옥탄 유도체로 실제로 유도할 수 있는지 여부도 나타나 있지 않다.
이상과 같이, 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체, 특히 공통 중간체로서 유용한 2-카르복실산 및 에스테르 유도체의 제조법은 지금까지 나타나 있지 않다. 따라서, 공통 중간체가 될 수 있는 카르복실산 및 에스테르측쇄를 갖는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체의 용이하게 실시 가능한 제조법의 개발이, 보다 유효성이 높은 신규한 화합물의 탐색 및 의약품을 개발하기 위해서 요구되고 있었다.
그래서, 본 발명자들은, β-락타마제 저해제의 의약 중간체로서 유용한 광학 활성 디아자비시클로옥탄 유도체, 특히 2-카르복실산 및 에스테르 유도체, 및 그의 용이하게 실시 가능한 제조 방법을 제공하기 위해 예의 연구를 행한 바, 공지 화합물인 (2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 유도체를 출발 물질로서 이용함으로써, 광학 순도의 열화 없이 비교적 단(短)공정 또한 재현성 좋고 양호한 수율로, 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체를 공업적으로 공급할 수 있는 것, 또한 이러한 방법으로 얻어지는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체를, β-락타마제 저해제의 의약 중간체로서 사용할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식 중,
R1은 CO2R, CO2M 또는 CONH2를 나타내고,
R은 메틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고,
M은 수소 원자, 무기 양이온 또는 유기 양이온을 나타내고,
R2는 벤질기 또는 알릴기를 나타냄)
본 발명은 또한, 상기 식(F)으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식(E)으로 표시되는 화합물을 분자내 우레아화한 후, 얻어진 하기 식(F1)으로 표시되는 화합물을 적어도 하나 이상의 하기 공정에 제공하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00005
(식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
Figure pct00006
(식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
공정 a 에스테르를 절단하는 공정
공정 b 무기 양이온 또는 유기 양이온의 염 형태로 하는 공정
공정 c 산처리하여 유리산으로 하는 공정
공정 d 카르복실산을 카르바모일화하는 공정
공정 e 카르복실산을 에스테르화하는 공정
공정 f 6위치 벤질옥시기의 벤질기를 제거하는 공정
공정 g 6위치를 알릴옥시화하는 공정
본 발명은 또한, 상기 식(E)으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식(B)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세틸화하고, 얻어진 하기 식(C)으로 표시되는 화합물을 수산기의 활성화제의 존재하에 벤질옥시아민과 반응시키고, 얻어진 하기 식(D)으로 표시되는 화합물을 탈트리플루오로아세틸화하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00007
(식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
Figure pct00008
(식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
Figure pct00009
(식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
또한, 본 발명은 상기 식(F)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물인, 하기 식(B), 식(C), 식(D), 및 식(E)으로 표시되는 화합물에도 관한 것이다.
Figure pct00010
(식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
Figure pct00011
(식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
Figure pct00012
(식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
Figure pct00013
(식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
본 발명이 제공하는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법은, 광학 순도의 열화 없이 비교적 단공정 또한 재현성 좋고 양호한 수율로, 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 공업적으로 공급할 수 있다. 또한, 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체는 결정화가 용이하기 때문에, 취급이 용이하고, 디아자비시클로옥탄 골격을 갖는 β-락타마제 저해제의 광학 활성체의 대량 제조 또는 중요 중간체로서 보다 유효성이 높은 신규한 β-락타마제 저해제의 탐색이나 대량 제조에 사용할 수 있어, 공업적 제조 중간체로서 특히 우수하다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 하기 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00014
식 중, R1은 CO2R, CO2M 또는 CONH2를 나타내고, R은 메틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고, M은 수소 원자, 무기 양이온 또는 유기 양이온을 나타내고, R2는 벤질기 또는 알릴기를 나타낸다.
여기서, 무기 양이온이란, 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘 등이고, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘이다. 또한, 유기 양이온이란, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 등의 아민류로 형성되는 암모늄염; 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 트리에틸벤질암모늄 등의 4급 암모늄염이고, 바람직하게는 시클로헥실암모늄염이다.
식(F)으로 표시되는 화합물로서는, 바람직하게는 하기의 화합물을 들 수 있다.
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실아민염,
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산,
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-tert-부틸 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실아민염,
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산,
(2S,5R)-벤질 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트.
본 발명이 신규로 제공하는 일반식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체는, 식(E)의 화합물로 제조할 수 있지만, 식(E)의 화합물은, 공지 화합물인 식(A)의 화합물로부터 출발하여, 기본적으로 하기 화학반응식으로 표시되는 방법에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00015
(상기 화학반응식 중, Cbz는 벤질옥시카르보닐기, t-Bu는 tert-부틸기, TFA는 2,2,2-트리플루오로아세틸기, OBn은 벤질옥시기, R2는 벤질기, 알릴기, 바람직하게는 벤질기를 나타내고, 괄호내의 숫자는 각 공정 번호를 나타냄)
즉, 본 발명의 식(F)으로 표시되는 화합물은, 식(A)으로 표시되는 화합물의 벤질옥시카르보닐기를 제거하여 식(B)으로 표시되는 화합물로 유도하는 제1 공정, 피페리딘의 질소 원자를 트리플루오로아세틸화하여 식(C)으로 표시되는 화합물로 유도하는 제2 공정, 5위치 수산기를 수산기의 활성화제 존재하에 벤질옥시아민으로 치환하여 식(D)으로 표시되는 화합물로 유도하는 제3 공정, 트리플루오로아세틸기를 제거하여 식(E)으로 표시되는 화합물로 유도하는 제4 공정, 분자내 우레아화, 계속해서 R1, R2 측쇄의 변환에 의해 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체로 유도하는 제5 공정에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서 출발 물질로서 사용할 수 있는 식(A)으로 표시되는 화합물의 tert-부틸에스테르의 선택은, 식(D)으로 표시되는 화합물의 트리플루오로아세틸기의 선택적인 제거에 있어서, 매우 중요한 역할을 갖고 있다. 또한, 피페리딘환 NH의 보호기인 벤질옥시카르보닐기는, tert-부틸에스테르와 용이하게 구별하여 탈보호할 수 있기 때문에, 식(A)의 화합물은, 식(B)으로 표시되는 화합물의 전구체로서 최적의 출발 물질이다. 또한, 본 제조법은 불필요한 시스-벤질옥시아미노체를 생성하지 않고 선택적으로 트랜스-옥시아미노체를 제조할 수 있는 매우 유용한 제조법이라고 할 수 있다. 즉, 상기한 식(A)으로 표시되는 화합물로부터 출발하는 제조법은, 식(E)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 효율적인 제조법으로서도 매우 유용성이 높은 제조법이다.
본 제조법에서 출발 물질로 하는 식(A)으로 표시되는 화합물은, 비특허문헌 1에 보고되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있지만, 보다 효율적인 방법으로서 비특허문헌 4에 기재된 하기 식(k)으로 표시되는 공지 화합물로부터 하기 반응식으로 나타난 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00016
(상기 화학반응식 중, Cbz는 벤질옥시카르보닐기, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
본 발명이 제공하는 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체는, 식(E)으로 표시되는 화합물을 분자내 우레아화한 후, 얻어진 식(F1)으로 표시되는 화합물을, 에스테르를 절단하는 공정(공정 a), 무기 양이온 또는 유기 양이온의 염 형태로 하는 공정(공정 b), 산 처리하여 유리산으로 하는 공정(공정 c), 카르복실산을 카르바모일화하는 공정(공정 d), 카르복실산을 에스테르화하는 공정(공정 e), 6위치 벤질옥시기의 벤질기를 제거하는 공정(공정 f), 및 6위치를 알릴옥시화하는 공정(공정 g) 중 적어도 하나 이상의 공정에 제공해서, 식(F)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법을 들 수 있다.
Figure pct00017
식 중의 각 기호는, 상기한 바와 같다.
식(E)으로 표시되는 화합물로부터 식(F)으로 표시되는 화합물을 얻기 위한 상기한 방법의 보다 구체적인 양태로서는, 하기에 나타내는 바와 같이, 분자내 우레아화의 공정 (5-1) 공정에 이어서, (5-2) 공정 내지 (5-8) 공정을 1개 이상 거침으로써, 각종 양태의 식(F)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이들 공정은, 보다 구체적으로는 하기 화학반응식으로 표시되는 방법에 의해 실시할 수 있다.
Figure pct00018
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시기, t-Bu는 tert-부틸기, M1은 시클로헥실암모늄, R3은 메틸기, 알릴기, 벤질기, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고, O알릴은 알릴옥시기를 나타내고, 괄호내의 숫자는 각 공정 번호를 나타냄)
즉, 상기에 나타내는 본 발명의 양태에 있어서는, 식(E)으로 표시되는 화합물을 분자내 우레아화하여 식(F1)으로 표시되는 화합물로 하는 제5-1 공정, tert-부틸에스테르를 절단하여 식(F1-1)으로 표시되는 시클로헥실암모늄염으로 하는 제5-2 공정, 시클로헥실암모늄염을 산 처리하여 식(F1-2)으로 표시되는 유리의 산으로 하는 제5-3 공정, 카르복실산을 유도화하여 식(F1-4) 또는 식(F1-3)으로 하는 제5-4, 제5-5 공정 또는 식(F1)으로부터 벤질기를 제거하여 알릴기로 변환하여 식(F2)으로 유도하는 제5-8 공정, tert-부틸에스테르를 절단하여 식(F2-1), (F2-2)으로 하는 제5-9, 제5-10 공정, 카르복실산을 유도화하여 식(F2-3)으로 유도하는 제5-5 공정을 포함하는 것이다.
상술한 본 발명의 제조법에 의해서 얻어지는 본 발명의 식(F)으로 표시되는 화합물 중 하기 식(F1), (F1-3a), (F1-3b), (F1-1a), (F1-2), 및 (F1-4)으로 표시되는 (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트, (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트, (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실암모늄염, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 및 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드는, 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정으로서 얻을 수 있기 때문에, 단리·정제·보관·수송하기 쉽다는 이점을 갖는다. 이것은, 본 발명이 공업적으로 유용한 발명인 것을 나타내고 있다.
Figure pct00019
(상기 식 중, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기, Me는 메틸기를 나타냄)
식(F1)으로 표시되는 (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트는, 면간격(d) 11.56, 10.96, 6.55, 6.00, 5.79, 5.56, 5.47, 5.25, 4.90, 4.35, 4.23, 및 3.86Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
또한, 식(F1-3a)으로 표시되는 (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트는, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면간격(d) 10.39, 5.86, 5.69, 5.34, 4.81, 4.44, 3.98, 3.78, 3.11, 3.03, 2.93, 및 2.77Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
또한, 식(F1-3b)으로 표시되는 (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트는, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면간격(d) 14.72, 4.91, 4.46, 4.24, 및 3.67Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
또한, 식(F1-1a)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실암모늄염은, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면간격(d) 9.95, 8.45, 6.26, 5.87, 5.52, 5.22, 5.10, 4.96, 4.73, 4.54, 4.16, 3.93, 및 3.55Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
또한, 식(F1-2)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산은, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면간격(d) 8.19, 7.14, 6.64, 6.29, 5.60, 5.21, 4.91, 4.60, 4.21, 3.69, 3.45, 및 3.13Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
또한, 식(F1-4)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드는, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면간격(d) 13.06, 6.52, 5.14, 4.74, 4.63, 4.34, 3.85, 및 3.72Å에 특징적인 피크를 갖는 결정체로서 존재하며, 특히 공업적 규모로, 화합물의 순도가 높고 취급하기 쉬운 결정으로 단리·정제되는 것은 특히 바람직한 것이다.
이하에 본 발명이 제공하는, 식(A)으로 표시되는 화합물로부터 출발하여, 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체를 얻기까지의 일련의 제조법에 대해서, 더욱 상세히 설명한다.
식(A)의 화합물로부터 식(B)의 화합물의 합성
본 발명에서 출발 물질로서 이용하는 식(A)으로 표시되는 (2S,5S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트:
Figure pct00020
(상기 식(A) 중, Cbz는 벤질옥시카르보닐기, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
의 벤질옥시카르보닐기를 수소 분위기 하에서, 촉매 존재하에, 접촉 수소 첨가 반응에 의해 제거하여 식(B)으로 표시되는 (2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트:
Figure pct00021
(상기 식(B) 중, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 촉매로서는, 임의의 수소화 촉매를 사용할 수 있지만, 산화 백금, 산화팔라듐, 팔라듐블랙, 팔라듐-탄소 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 촉매는, 식(A)의 화합물에 대하여 중량비로 0.05 내지 1w/w의 범위에서 사용할 수 있다. 수소압은, 대기압으로부터 0.5㎫로 할 수 있다.
반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 중, 중량비 0.05 내지 0.5w/w의 산화 백금, 산화팔라듐, 팔라듐블랙 또는 팔라듐-탄소로부터 선택되는 촉매를 사용할 수 있다.
보다 바람직하게는, 에탄올 중, 중량비 0.05 내지 0.25w/w의 팔라듐-탄소를 촉매로서 사용할 수 있다.
이 제1 공정에 의해 제조되는 식(B)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 촉매 여과, 용매 농축, 용매 교환, 염 형성, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 예를 들면 유리염기로서 단리하여 또는 후처리 후 정제하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
식(B)의 화합물로부터 식(C)의 화합물의 합성
상기에서 얻어지는 식(B)의 화합물을, 염기의 존재하에, 트리플루오로아세틸화제로 처리하여 식(C)으로 표시되는 (2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트:
Figure pct00022
(상기 식(C) 중, TFA는 2,2,2-트리플루오로아세틸기, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
를 얻을 수 있다.
구체적으로는, 식(B)으로 표시되는 화합물의 트리플루오로아세틸화는, 식(B)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 과잉의 염기의 존재하에 과잉의 트리플루오로아세틸화제를 반응시켜 1,5-디트리플루오로아세틸체로 한 후에 5위치 트리플루오로아세틸기만을 절단함으로써 실시된다.
반응에 이용하는 염기는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘 등의 유기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(B)의 화합물에 대하여 2 내지 6몰당량의 범위에서 이용된다.
트리플루오로아세틸화제는, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산에틸, 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸숙신이미드 에스테르, 트리플루오로아세틸벤조트리아졸에스테르, 트리플루오로아세틸펜타플루오로페닐에스테르, 2-트리플루오로아세톡시피리딘, 도데실트리플루오로티오아세테이트로부터 선택할 수 있고, 식(B)의 화합물에 대하여 1.5 내지 3몰당량의 범위에서 사용할 수 있다. 트리플루오로아세틸화 반응은, -30 내지 +50℃의 온도 범위에서 실시된다. 5위치 트리플루오로아세톡시기의 절단은, 트리플루오로아세틸화의 후처리 후 또는 연속하여, 상기 염기 존재하에 물 또는 메탄올, 에탄올 등 알코올계 용매 중, 실온으로부터 가온하에서 교반함으로써 실시할 수 있다.
반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 탈수 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중, 4 내지 5몰당량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민으로부터 선택되는 3급 아민의 존재하에, -20 내지 +10℃의 온도에서, 2 내지 2.5몰당량의 트리플루오로아세트산 무수물을 적하에 의해 첨가하고, 실온에서 수처리한다.
보다 바람직하게는, 탈수테트라히드로푸란 중, 4몰당량의 트리에틸아민의 존재하에, -10 내지 0℃의 온도에서 2몰당량 트리플루오로아세트산 무수물을 적하에 의해 첨가하고, 계속해서 실온에서 수처리한다.
상기 제2 공정에 의해 제조되는 식(C)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 용이하게 단리하여 또는 후처리 후 정제하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
식(C)의 화합물로부터 식(D)의 화합물의 합성
상기에서 얻어지는 식(C)의 화합물을, 염기의 존재하에, 수산기의 활성화제, 이어서 벤질옥시아민과 반응시킴으로써, 식(D)로 표시되는 (2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트:
Figure pct00023
(상기 식(D) 중, TFA는 2,2,2-트리플루오로아세틸기, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
을 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는, 식(C)의 화합물을 적당한 용매에 용해시켜 냉각, 염기의 존재하에 수산기의 활성화제를 적하 등의 수단에 의해 첨가한 후, 연속하여 벤질옥시아민과 염기를 가하여 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응 용액 중에 존재시키는 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘 등의 유기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(C)으로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 3몰당량의 범위에서 이용된다.
수산기의 활성화제는, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물로부터 선택할 수 있고, 식(C)으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 1.5몰당량의 범위에서 이용된다. 반응은, -50℃ 내지 +30℃의 범위의 온도에서 실시된다.
벤질옥시아민은, 식(C)으로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 3몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용하는 용매는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택할 수 있다.
바람직하게는, 탈수한 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중, 1.0 내지 1.5몰당량의 피리딘, 2-피콜린 또는 2,6-루티딘으로부터 선택되는 방향족 아민 존재하에, -40 내지 -20℃의 온도에서, 1.0 내지 1.2몰당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 적하하고, 식(C)으로 표시되는 화합물이 소실될 때까지 동일 온도에서 교반한 후, 2 내지 3몰당량의 벤질옥시아민과, 1.0 내지 1.5몰당량의 2,6-루티딘을 가하여, -5 내지 +15℃에서 2 내지 3일 반응을 행한다.
보다 바람직하게는, 탈수아세토니트릴 중 1.1몰당량 2,6-루티딘 존재하에, -35내지 -25℃의 온도에서, 1.05몰당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 적하하고, 식(C)으로 표시되는 화합물이 소실될 때까지 동일 온도에서 교반한 후, 2몰당량의 벤질옥시아민과 1.1몰당량의 2,6-루티딘을 가하여 0 내지 10℃의 온도에서 2 내지 3일 반응을 행한다.
상기 제3 공정에 의해 제조되는 식(D)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 용이하게 단리하여 또는 후처리 후 정제하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
식(D)의 화합물로부터 식(E)의 화합물의 합성
상기에서 얻어지는 식(D)의 화합물을, 무기 염기의 존재하에, 트리플루오로아세틸기를 제거하여, 식(E)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트:
Figure pct00024
(상기 식(E) 중, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
을 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는, 식(D)으로 표시되는 화합물의 트리플루오로아세틸기의 제거는, 식(D)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 무기 염기 존재하의 가용매 분해에 의해 행할 수 있다.
무기 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(D)으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는, 바람직하게는 30℃ 이하이다.
바람직하게는, 함수 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중 0℃ 내지 실온에서, 1.5 내지 2.5몰당량의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘으로부터 선택되는 무기 염기에 의한 가수분해를 행한다.
보다 바람직하게는, 함수디옥산 중 0℃ 내지 30℃의 온도에서, 2몰당량의 수산화나트륨에 의한 가수분해를 행한다.
상기 제4 공정에 의해 제조되는 식(E)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 과잉의 염기를 중화, 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환, 염 형성, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 예를 들면 유리염기로서 용이하게 단리하여 또는 후처리 후 정제하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
식(E)의 화합물로부터 식(F1)의 화합물의 합성
(5-1) 식(E)의 화합물로부터 식(F1)의 화합물의 합성
식(E)으로 표시되는 화합물을, 염기의 존재하에, 포스겐 등가체와 반응시킴으로써 분자내 우레아화하여, 식(F1)으로 표시되는 (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트를 얻을 수 있다.
Figure pct00025
(상기 식(F1) 중, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
반응에 이용되는 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘으로부터 선택할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민으로부터 선택되는 3급 아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 방향족 아민인 유기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(E)으로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 4몰당량의 범위에서 이용된다. 4-디메틸아미노피리딘을 염기로서 이용하는 경우, 식(E)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 내지 2몰당량의 범위에서 이용된다.
포스겐 등가체는, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 바람직하게는 포스겐 및 디포스겐으로부터 선택할 수 있고, 식(E)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.5 내지 2몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용되는 용매는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등으로부터 선택할 수 있다.
반응 농도는 0.01 내지 0.1M의 범위에서 실시된다. 반응 온도는 -20 내지 +30℃의 범위에서 실시된다.
바람직하게는, 탈수한 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중, 0.01 내지 0.1M의 농도로 -5 내지 30℃에서, 2 내지 3몰당량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민으로부터 선택되는 3급 아민 또는 0.05 내지 1.5몰당량의 4-디메틸아미노피리딘, 0.5 내지 1.0몰당량의 디포스겐 또는 1.0 내지 2.0몰당량의 포스겐을 가하여, 실온에서 교반한다.
보다 바람직하게는, 탈수한 아세토니트릴 중, 0.025 내지 0.05M의 농도로 -5 내지 +25℃에서, 2.6 내지 2.8몰당량의 트리에틸아민 또는 0.1 내지 1.0몰당량의 4-디메틸아미노피리딘, 0.6 내지 0.7몰당량의 디포스겐 또는 1.2 내지 1.4몰당량의 포스겐을 가하여 실온에서 교반한다.
상기 제5-1 공정에 의해 제조되는 식(F1)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 과잉의 염기를 중화, 용매 농축, 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 용이하게 단리할 수 있다.
(5-2) 식(F1)의 화합물로부터 식(F1-1a)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1)의 화합물의 2위치 tert-부틸에스테르를, 산 또는 금속염에 의해 절단, 계속해서 시클로헥실아민을 가하고, 식(F1-1a)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염을 얻을 수 있다.
Figure pct00026
상기 식(F1-1a) 중, OBn은 벤질옥시기를 나타낸다.
식(F1)으로 표시되는 화합물의 산 또는 금속염에 의한 tert-부틸에스테르의 절단은, 식(F1)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 산 또는 금속염과 처리함으로써 실시된다.
반응에 이용되는 산은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 테트라플루오로붕산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산으로부터 선택할 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산 또는 황산으로부터 선택할 수 있고, 식(F1)으로 표시되는 화합물에 대하여 1몰당량 내지 용매량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용하는 금속염으로서는, 요오드화리튬, 요오드화마그네슘, 브롬화아연, 염화세륨, 사염화티탄, 삼불화붕소, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄으로부터 선택할 수 있고, 식(F1)으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 6몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용되는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용될 수 있다.
반응은 -25 내지 +25℃의 범위에서 실시된다.
바람직하게는, 포름산 중 또는 디클로로메탄 중 2 내지 3몰당량의 황산 또는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1/1) 중에서, 0 내지 +25℃에서 교반한다.
보다 바람직하게는, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1/1) 중에서 0 내지 +25℃에서 교반한다.
이어서, 시클로헥실아민과의 염의 형성은, 상기 반응 종료 후에 필요에 따라서 용매 농축, 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환을 행한 후에, 적당한 용매 중에서, 시클로헥실아민을 가함으로써 행할 수 있다.
가하는 시클로헥실아민의 당량수는, 식(F1)의 화합물에 대하여 1 내지 4몰당량에서 선택된다.
또한, 본 공정은, M이 시클로헥실암모늄인 식(F1-1)의 화합물의 합성을 위한 염 형성의 공정이지만, M이 시클로헥실암모늄 이외의 무기 양이온 또는 유기 양이온인 식(F)의 화합물을 얻는 경우에는, 염 형성에서 이용되는 염기는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 등의 아민류; 수산화테트라메틸암모늄, 수산화테트라에틸암모늄, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화트리에틸벤질암모늄 등의 유기 암모늄염; 2-에틸헥산산의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘 등의 알칼리 또는 알칼리토류 금속염으로부터 선택할 수 있다. 가하는 염기의 당량수는, 식(F1)의 화합물에 대하여 1 내지 5몰당량에서 선택된다.
M이 시클로헥실암모늄인 경우, 및 M이 시클로헥실암모늄 이외의 무기 양이온 또는 유기 양이온인 경우 중 어느 쪽에 있어서도, 염 형성에서 이용되는 용매는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 아세트산에틸 중, 식(F1)의 화합물에 대하여 1 내지 4몰당량의 시클로헥실아민을 가하여, 염을 형성, 결정화한다.
보다 바람직하게는, 아세트산에틸 중, 1 내지 3몰당량의 시클로헥실아민을 가하여, 염을 형성, 결정화한다.
상기 제5-2 공정에 의해 제조되는 식(F1-1)으로 표시되는 염은, 염 형성, 결정화 후에 여과, 세정, 건조 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 용이하게 단리 및 보관할 수 있고, 공업적 제조 중간체로서도 특히 우수하다.
(5-3) 식(F1-1)의 화합물로부터 식(F1-2)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1-1)의 화합물을, 산으로 처리함으로써 카르복실산을 유리하여, 식(F1-2)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산을 얻을 수 있다.
Figure pct00027
상기 식(F1-2) 중, OBn은 벤질옥시기를 나타낸다.
식(F1-1)으로 표시되는 화합물의 염의 산에 의한 카르복실산의 유리는, 식(F1-1)의 화합물을 적당한 산의 수용액에 용해시키고, 유기 용매로 추출함으로써 실시된다.
반응에 이용되는 산은, 염산, 황산, 황산수소칼륨, 인산, 질산 또는 인산이수소나트륨 등의 무기산으로부터 선택할 수 있다.
추출에 이용하는 유기 용매는, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등의 유기 용매로부터 선택할 수 있다.
바람직하게는, 식(F1-1)의 화합물을, 염산, 황산, 황산수소칼륨 또는 인산이수소나트륨으로부터 선택되는 무기산 수용액에 용해시키고, 아세트산에틸 등의 유기 용매로 추출한다.
보다 바람직하게는, 식(F1-1)의 화합물을, 포화된 인산이수소나트륨 수용액 또는 묽은 염산에 용해시키고, 아세트산에틸 등의 유기 용매로 추출한다.
상기 제5-3 공정에 의해 제조되는 식(F1-2)으로 표시되는 카르복실산은, 용매 추출, 농축, 용매 교환, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 단리 또는 단리하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
(5-4) 식(F1-2)의 화합물로부터 식(F1-4)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1-2)의 화합물을, 염기 및 카르복실산 활성화제의 존재하에, 진한 암모니아수와 반응시켜, 식(F1-4)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드를 얻는다.
Figure pct00028
(상기 식(F1-4) 중, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
보다 구체적으로는, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물을, 적당한 용매 중, 염기 존재하에, 카르복실산 활성화제와 진한 암모니아수와 반응시키거나 또는 활성에스테르를 단리한 후에 진한 암모니아수와 반응시킴으로써 카르복사미드체를 얻는다.
반응에 이용되는 염기는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기로부터 선택할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택할 수 있고, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 내지 1.5몰당량의 범위에서 사용할 수 있다.
반응에 이용되는 카르복실산 활성화제는, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 염화 피발로일, 염화 2,4,6-트리클로로벤조일 등의 산클로라이드, 이소발레르산 무수물, 피발산 무수물 등의 산무수물, 바람직하게는 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 염화 피발로일로부터 선택할 수 있고, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 내지 1.5몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용되는 용매는, 물, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 공정은, 축합제의 존재하에 행할 수 있다. 이러한 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 카르보디이미드 단독 또는 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 2-히드록시피리딘-N-옥시드 등의 촉매와 조합한 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, (4, 6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 등으로부터 선택할 수 있다. 축합제는, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 내지 1.5몰당량의 범위에서 이용된다.
진한 암모니아수는, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물에 대하여 5 내지 100몰당량의 범위에서 이용된다.
반응 온도는 -20 내지 +25℃의 범위에서 실시된다.
바람직하게는, 본 공정은, 탈수 디클로로메탄 중 -5 내지 +5℃에서 1.2몰당량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민으로부터 선택되는 3급 아민의 존재하에, 1.1몰당량의 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 또는 피발산 클로라이드로부터 선택되는 혼합산 무수물화 시약을 반응시킨 후에, 5 내지 50몰당량의 진한 암모니아수와 반응시킨다.
보다 바람직하게는, 디클로로메탄 중 -5 내지 +5℃에서 1.2몰당량의 트리에틸아민의 존재하에, 1.1몰당량의 클로로포름산이소부틸을 반응시킨 후에, 5 내지 20몰당량의 진한 암모니아수를 반응시킨다.
상기 제5-4 공정에 의해 제조되는 식(F1-4)으로 표시되는 카르복사미드체는 용매 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 단리할 수 있다.
(5-5) 식(F1-2)의 화합물로부터 식(F1-3a), 식(F1-3b), 식(F1-3c) 또는 식(F1-3d)의 화합물의 합성; 및 식(F2-2)의 화합물로부터 식(F2-3)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1-2)으로 표시되는 화합물 또는 후술하는 식(F2-2)의 화합물의 2위치-카르복실산을 에스테르화함으로써, (F1-3a)으로 표시되는 (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트:
Figure pct00029
(식(F1-3a) 중, Me는 메틸기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄), 또는
식(F1-3b)으로 표시되는 (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트:
Figure pct00030
(식(F1-3b) 중, OBn은 벤질옥시기를 나타냄), 또는
식(F1-3c)으로 표시되는 (2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트:
Figure pct00031
(식(F1-3c) 중, Bn은 벤질기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄), 또는
식(F1-3d)으로 표시되는 (2S,5R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트:
Figure pct00032
(식(F1-3d) 중, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
을 얻거나 또는 식(F2-3):
Figure pct00033
(식(F2-3) 중, R3은 메틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타냄)
으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물, 및 식(F2-2)으로 표시되는 화합물의 에스테르화는, 적당한 용매 중, 알킬화제, 및 염기의 존재하에, 할로겐화알킬, 할로겐화알릴 또는 할로겐화벤질과 반응시킴으로써; 또는 염기 존재하에 카르복실산 활성화제 또는 탈수축합제와 알코올을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응에 이용되는 알킬화제는, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 디페닐디아조메탄 등의 디아조알킬, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 염화알릴, 브롬화알릴, 염화벤질, 브롬화벤질, 브롬화파라-니트로벤질, 브롬화파라-메톡시벤질 등의 할로겐 화합물로부터 선택할 수 있다.
반응에 이용되는 염기는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기로부터 선택할 수 있다.
반응에 이용되는 카르복실산 활성화제 또는 축합제는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 카르보디이미드 단독; 또는 1-히드록시벤조트리아졸이나 2-히드록시피리딘-N-옥시드 등의 촉매와 조합한 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 등의 카르복실산 활성화제 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 염화피발로일, 염화 2,4,6-트리클로로벤조일 등의 산클로라이드, 이소발레르산 무수물, 피발산 무수물 등의 산무수물을 포함하는 혼합산 무수물화제로부터 선택할 수 있다.
에스테르화 반응에 이용되는 용매는, 물, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 중에서 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응에 이용되는 알코올은, 메탄올, 알릴알코올, 벤질알코올, 2,5-디옥소피롤리딘-1-올로부터 선택할 수 있다.
본 공정에 있어서 메틸에스테르화를 행하는 경우에는, 톨루엔·메탄올 혼합 용매 중에서 1 내지 1.5몰당량의 트리메틸실릴디아조 메탄과 빙냉하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 알릴에스테르화를 행하는 경우에는, N,N-디메틸포름아미드 중, 1 내지 3몰당량의 탄산수소나트륨 존재하에, 1 내지 3몰당량의 브롬화알릴과 실온에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 벤질에스테르화를 행하는 경우에는, 디클로로메탄 중, 1.3 내지 1.7몰당량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염의 존재하에, 1.5 내지 2.5몰당량의 벤질알코올과 실온에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르화를 행하는 경우에는, 디클로로메탄 중, 3급 아민 존재하의 클로로포름산이소부틸, 계속해서 N-히드록시숙신이미드와 빙냉하에 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 제5-5 공정에 의해 제조되는 식(F1-3a), (F1-3b), (F1-3c), (F1-3d)으로 표시되는 화합물, 식(F2-3)으로 표시되는 화합물의 구체적 화합물인 식(F2-3c)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 용매 추출, 분액 세정, 건조, 용매 농축, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 단리할 수 있다.
(5-6) 식(F1-3a)의 화합물로부터 식(F1-2)의 화합물의 합성(제5-6.1 공정)
상기에서 얻은 식(F1-3a)의 화합물의 메틸에스테르를, 무기 염기에 의해 가수분해하여 식(F1-2)의 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로는, 상기한 방법에 의해 얻어진 식(F1-3a)으로 표시되는 화합물의 메틸에스테르의 절단은, 식(F1-3a)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 적당한 염기의 존재하에서 가용매 분해함으로써 실시할 수 있다.
반응에 이용되는 무기 염기는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등의 무기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(F1-3a)으로 표시되는 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에테르, 디이소프로필에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 -20 내지 +25℃의 범위에서 실시된다.
바람직하게는, 식(F1-3a)의 화합물을, 물-테트라히드로푸란 중, -10 내지 +10℃에서 1.0 내지 1.2당량의 수산화리튬과 교반한다.
보다 바람직하게는, 식(F1-3a)의 화합물을, 물-테트라히드로푸란 중, -5 내지 +5℃에서 1.0 내지 1.1당량의 수산화리튬과 교반한다.
상기 제5-6.1 공정에 의해 제조되는 (F1-2)로 표시되는 카르복실산은, 반응 종료 후에 용매 농축, 산성화, 용매 추출, 분액 세정, 건조, 용매 농축, 염 형성 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 단리하거나, 또는 단리하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
(5-6) 식(F1-3b)의 화합물로부터 식(F1-1a)의 화합물을 거친 식(F1-2)의 화합물의 합성(제5-6.2 공정)
상기에서 얻은 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물의 알릴에스테르를, 촉매 존재하에, 친핵제와 반응시켜 절단, 계속해서 시클로헥실아민을 가하여, 식(F1-1a)으로 한 후, 무기산에 의해 카르복실산을 유리하여, 식(F1-2)의 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로는, 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물의 알릴에스테르의 절단은, 식(F1-3b)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 촉매 존재하에, 적당한 친핵제와 처리함으로써 실시할 수 있다.
반응에 이용되는 촉매는, 팔라듐아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 클로로-트리스(트리페닐포스핀)로듐, 리튬디메틸구리로부터 선택할 수 있고, 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 내지 0.1몰당량의 범위에서 사용할 수 있다.
반응에 이용되는 친핵제는, 2-에틸헥산산나트륨, 2-메틸헥산산나트륨, 피롤리딘, 디메돈(Dimedone), 벤질옥시아민, 벤젠술펜산나트륨으로부터 선택할 수 있고, 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 2몰당량의 범위에서 사용할 수 있다.
반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 -20 내지 +25℃에서 선택된다.
본 공정은 바람직하게는, 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물을, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중, 실온에서 0.01 내지 0.05몰당량의 팔라듐아세테이트, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재하에, 1 내지 2몰당량의 2-에틸헥산산나트륨, 피롤리딘 또는 디메돈과 교반한다.
보다 바람직하게는, 식(F1-3b)으로 표시되는 화합물을, 디클로로메탄 중, 20℃에서 0.01 내지 0.03몰당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재하에, 1 내지 1.5몰당량의 2-에틸헥산산나트륨과 교반한다.
이렇게 해서 얻은, 알릴에스테르를 절단한 화합물을, 시클로헥실아민으로 처리하여 식(F1-1a)의 화합물로 한 후, 염산, 황산, 황산수소칼륨 또는 인산이수소나트륨으로부터 선택되는 무기산으로 처리함으로써 카르복실산을 유리시켜, 식(F1-2)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 제5-6.2 공정에 의해 제조되는 식(F1-2)으로 표시되는 카르복실산은, 반응 종료 후에 용매 농축, 산성화, 용매 추출, 분액 세정, 건조, 용매 농축, 염 형성등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 단리하거나, 또는 단리하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
(5-7) 식(F1-3d)의 화합물로부터 식(F1-4)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1-3d)으로 표시되는 화합물을, 암모니아수와 반응시켜, 식(F1-4)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로는, 식(F1-3d)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 진한 암모니아수로 처리함으로써 실시할 수 있다.
진한 암모니아수는 식(F1-3d)으로 표시되는 화합물에 대하여 5 내지 100몰당량의 범위에서 이용된다.
반응에 이용되는 용매는, 물, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 -20 내지 +25℃의 범위에서 실시된다.
본 공정에서는, 식(F1-3d)으로 표시되는 화합물을, 바람직하게는 탈수 디클로로메탄 중 -5 내지 +5℃에서 5 내지 50몰당량의 진한 암모니아수와 반응시킨다.
보다 바람직하게는, 식(F1-3d)으로 표시되는 화합물을, 디클로로메탄 중 -5 내지 +5℃에서 5 내지 20몰당량의 진한 암모니아수를 반응시킨다.
상기 제5-7 공정에 의해 제조되는 식(F1-4)으로 표시되는 카르복사미드체는 용매 추출, 세정, 건조, 용매 농축, 용매 교환, 결정화 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 단리할 수 있다.
(5-8) 식(F1)의 화합물로부터 식(F2)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F1)으로 표시되는 화합물의 벤질기를, 접촉 수소 첨가 반응에 의해 제거, 계속해서 염기 존재하에, 알릴화제와 반응시켜서, 식(F2)으로 표시되는 (2S,5R)-tert-부틸 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트:
Figure pct00034
(상기 식(F2) 중, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
을 얻는다.
보다 구체적으로는, 식(F1)으로 표시되는 화합물의 벤질기를 알릴기로 변환하기 위해서는, 식(F1)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 촉매를 이용하는 수소 첨가 반응, 계속해서 염기 존재하의 알릴화 반응을 실시함으로써 실시할 수 있다.
반응에 이용하는 촉매는, 임의의 수소화 촉매로부터 선택할 수 있고, 바람직하게는 라니-니켈, 산화 백금, 산화팔라듐, 팔라듐블랙, 팔라듐-탄소 등을 사용할 수 있다.
수소압은, 대기압으로부터 0.5㎫로 할 수 있다.
수소 첨가 반응에 이용하는 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산으로부터 선택할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
수소 첨가의 공정은, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중, 산화 백금, 산화팔라듐, 팔라듐블랙 또는 팔라듐-탄소로부터 선택되는 촉매를 이용하여 행한다.
보다 바람직하게는, 에탄올 중, 팔라듐-탄소 촉매를 이용하여 행한다.
상기 수소화의 공정에 의해서 얻어지는 벤질기의 절단된 6-히드록시체는, 반응 종료 후에 촉매 여과, 용매 농축, 용매 교환 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 단리하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
알릴화 반응에 이용하는 염기는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기로부터 선택할 수 있고, 식(F1)으로 표시되는 화합물에 대하여 1.0 내지 3몰당량의 범위에서 사용할 수 있다.
알릴화 반응에 이용하는 알릴화제는, 염화알릴, 브롬화알릴로부터 선택할 수 있고, 식(F1)으로 표시되는 화합물에 대하여 1.0 내지 3몰당량의 범위에서 사용할 수 있다.
알릴화 반응에 이용하는 용매는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택할 수 있다.
반응 온도는 0 내지 +25℃에서 실시된다.
알릴화 반응의 공정은, 바람직하게는 탈수한 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중, 1 내지 2몰당량의 무수탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘으로부터 선택되는 무기 염기의 존재하에, 1 내지 2몰당량의 브롬화알릴과 실온에서 교반한다.
보다 바람직하게는, 탈수아세토니트릴 중, 1몰당량의 무수탄산칼륨 존재하에 1 내지 2몰당량의 브롬화알릴과 실온에서 교반한다.
상기 제5-8 공정에 의해 제조되는 식(F2)으로 표시되는 화합물은, 반응 종료 후에 용매 농축, 용매 교환, 분액 세정, 건조, 용매 농축 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 단리할 수 있다.
(5-9) 식(F2)의 화합물로부터 식(F2-1a)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F2)의 화합물의 2위치 tert-부틸에스테르를, 산에 의해 절단, 계속해서 시클로헥실아민을 가하여, 식(F2-1a)으로 표시되는 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염:
Figure pct00035
을 얻는다.
식(F2)으로 표시되는 화합물의 산에 의한 tert-부틸에스테르의 절단은, 식(F2)의 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 제5-2 공정과 마찬가지의 방법으로 실시된다. 산으로서는, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산 또는 황산을 사용할 수 있고, tert-부틸에스테르의 산에 의한 절단 후, 시클로헥실아민으로 처리함으로써, 시클로헥실아민염을 얻는다.
상기 제5-9 공정에 의해 제조되는 식(F2-1a)으로 표시되는 염은, 염 형성, 결정화 후에 여과, 세정, 건조 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써 용이하게 단리 및 보관할 수 있고, 공업적 제조 중간체로서도 특히 우수한 것이라고 할 수 있다.
(5-10) 식(F2-1a)의 화합물로부터 식(F2-2)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F2-1a)의 화합물을 산으로 처리함으로써 카르복실산을 유리하여, 식(F2-2):
Figure pct00036
으로 표시되는 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산을 얻는다.
식(F2-1a)으로 표시되는 염의 산에 의한 카르복실산의 유리는, 식(F2-1a)의 화합물을 적당한 산의 수용액에 용해시키고, 제5-3 공정과 마찬가지의 방법으로 실시된다. 산으로서는, 염산, 황산, 황산수소칼륨 또는 인산이수소나트륨 등의 무기산을 사용할 수 있다.
상기 제5-10 공정에 의해 제조되는 식(F2-2)으로 표시되는 카르복실산은, 용매 추출, 농축, 용매 교환 등 유기 화학상 범용되는 통상의 처리 수단을 채용함으로써, 단리하거나 또는 단리하지 않고 후속 공정에 사용할 수 있다.
(5-5) 식(F2-2)의 화합물로부터 식(F2-3c)의 화합물의 합성
상기에서 얻어진 식(F2-2)으로 표시되는 화합물의 2위치-카르복실산을, 탈수축합제 존재하에 벤질알코올과 반응시켜, 식(F2-3)으로 표시되는 화합물의 구체적 화합물인 식(F2-3c):
Figure pct00037
(상기 식(F2-3c) 중, Bn은 벤질기를 나타냄)
으로 표시되는 (2S,5R)-벤질 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
상기 공정에 의해서 얻어지는 하기 식(F1), (F1-3a), 및 (F1-3b)으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 아세트산에틸과 헥산 용액으로 결정화시킬 수 있다. 또한, 식(F1-1a)으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 아세트산에틸-에테르로 결정화할 수 있다. 또한, 식(F1-2)으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 아세트산에틸-헥산으로 결정화할 수 있다. 또한, 식(F1-4)으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 클로로포름과 헥산 용액으로 결정화시킬 수 있다.
Figure pct00038
(상기 식 중, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기, Me는 메틸기를 나타냄)
이상과 같이 제조될 수 있는 식(F1), (F1-3a), (F1-3b), (F1-1a), (F1-2), 및 (F1-4)로 표시되는 화합물은, 편광현미경에 의한 관찰, 및 분말 X선 회절 분석에 의해서 결정으로서 얻을 수 있는 것이 확인되어 있고, 특히 분말 X선 회절 분석에 있어서 특징적인 피크를 갖는 것에 의해 동정(同定)된다. 그의 피크 패턴을 하기 표 1 내지 표 6에 나타내었다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 식(F)으로 표시되는 화합물은, 하기 식(H)으로 표시되는 화합물을 얻기 위한 제조 중간체로서 사용할 수 있다. 그래서, 본 발명의 식(F)으로 표시되는 화합물로부터 출발하여, 하기 식(H)으로 표시되는 화합물과, 그의 거울상 이성체를 제조하여, 생물 활성의 비교를 행하였다.
Figure pct00045
(상기 화학반응식 중, t-Bu는 tert-부틸기, OBn은 벤질옥시기를 나타냄)
본원의 제조법으로 얻어지는 식(F)으로 표시되는 화합물 중 식(F1-4)으로 표시되는 화합물로부터, 식(H)으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 또한, 식(o)으로 표시되는 라세미의 (2R/S, 5S/R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트를 제조하고, 키랄 컬럼에 의해 광학 분할한 식(p)으로 표시되는 거울상 이성체를 경유하여, 식(s)으로 표시되는 (2R, 5S)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염을 제조하였다.
얻어진 식(H)과 (s)의 화합물의 β-락타마제 효소 저해활성과 항균제의 병용 효과를 평가한 바, 식(H)으로 표시되는 화합물은 활성을 나타내었지만, 식(s)으로 표시되는 화합물은 활성을 나타내지 않는 것이 나타났다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서 얻을 수 있는 식(F)의 화합물이, 의약원약, 및 그의 중간체로서 특히 유용한 거울상 이성체인 것이 확인되었다.
Figure pct00046
(상기 표 7 중, TAZ는 타조박탐(Tazobactam), IC50은 AmpC에 대한 효소 저해 활성, MIC는 화합물을 4㎍/mL 병용시의 피페라실린(PIPC, Piperacillin)의 항균 활성을 나타냄)
이번에, 식(p)으로 표시되는 거울상 이성체를 라세미체로부터 광학 분할했지만, 식(r) 및 (s)로 표시되는 거울상 이성체는, 대응하는 라세미체로부터 키랄 컬럼에 의한 분리가 순상, 역상 모두 불가능하고, 여기서도 tert-부틸에스테르를 갖는 식(o)으로 표시되는 라세미체는, 이동상에 특수한 용매를 이용할 필요가 없고, 거울상 이성체와의 분리가 좋고, 활성 프랙션의 농축으로도 분해하기 어렵다는 등 중간체로서 우수한 특성을 나타내는 것이 확인되었다.
또한, 식(F1-2) 및 (F1-4)으로 표시되는 화합물은, 특허문헌 1 내지 6에서 예시되는 디아자비시클로옥탄 골격을 갖는 β-락타마제 저해제의 광학 활성체의 제조 또는 보다 유효성이 높은 신규한 β-락타마제 저해제의 탐색, 및 의약품 개발을 위한 중요한 중간체로서도 사용할 수 있다.
Figure pct00047
(상기 화학반응식 중, OBn은 벤질옥시기를 나타내고, X는 활성 치환기를 나타냄)
또한, 상술한 식(H)과 (s)로 표시되는 화합물의 생물 활성은 이하와 같이 해서 측정할 수 있다. 즉, 클래스-C형 β-락타마제인 AmpC 효소에 대하여 니트로세핀(니트로세핀)을 기질로 하는 효소 저해 활성(IC50값)을 구하고, 저해활성의 유무와 강약을 비교하였다. 또한, 구성형 AmpC 생산 녹농균을 이용하여, 항균제로서 피페라실린(PIPC, Piperacillin)과 식(H) 또는 (s)를 병용했을 때의 병용 항균 활성(MIC)을 측정하여, PIPC의 항균력을 부활시킬 수 있었는지 여부를 평가하였다.
따라서, 본 발명에 의해, (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한, 식(F)으로 표시되는 하기 구체적 화합물의 사용도 또한 제공된다.
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트;
(2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트;
(2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트;
(2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트;
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실암모늄염;
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산;
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드; 및
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트.
실시예
이하에 본 발명을, 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니고, 여러가지 변경예가 가능하다.
[참고예 1]
(2S,5S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트(A)
단계 1: (S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00048
(S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 100g을 탈수 디클로로메탄(2L)에 용해시키고, 빙냉하에 진한 황산(10mL), 이소부텐 213g을 가하고, +20℃ 이하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 발포에 주의하면서 냉탄산나트륨 수용액에 가하여 유기상을 분액, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)에 제공하고, 헥산/아세트산에틸로 결정화하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 80g 얻었다(수율 67％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크(CHIRALPAK) AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 헥산/에탄올=2/1, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.2min).
Figure pct00049
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-옥소-6-디메틸술폭소늄헥사노에이트
Figure pct00050
요오드화트리메틸술폭소늄 70.2g(313mmol)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(585mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에, 칼륨 tert-부톡시드 36.8g(279mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 다음으로 5℃ 이하에서 (S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 87.0g(272mmol)을 20분간 가하고(탈수 N,N-디메틸포름아미드(87mL)로 세정하고), 동일 온도에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙냉물(2.6 L)에 가하고, 식염으로 포화, 아세트산에틸(2.6L×1회, 1.3L×2회, 650mL×4회)로 추출하고, 유기층의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/2→아세트산에틸/메탄올=19/1→9/1)에 제공하고, 담황색 유상의 표제 화합물을 112.3g 얻었다(수율 정량적).
Figure pct00051
단계 3: (S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00052
(S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-옥소-6-디메틸술폭소늄헥사노에이트 24.8g(57.84mmol)을 1,2-디클로로에탄(774mL)에 용해시키고, 탈기한 후에 아르곤 분위기 하에서 디-μ-클로로비스-[(η-시클로옥타-1,5-디엔)]디이리듐(I) 388.5㎎(0.58mmol)을 가하고, 승온하여 +70℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 제공하고, 적색 유상의 표제 화합물을 14.55g 얻었다(수율 76％).
Figure pct00053
단계 4: (2S,5S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트(A)
Figure pct00054
(S)-1-벤질 2-tert 부틸 5-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 14.55g(43.66mmol)의 에탄올(437mL) 용액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 1.65g(43.62mmol)을 가하고, 빙냉하에서 20분간 반응시켰다. 반응 혼합물에 발포가 안정될 때까지 포화 염화암모늄 수용액을 적하하고, 가수에 의해 생긴 염을 용해하였다. 혼합물의 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사의 물층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1→2/1)에 제공하고, 무색 유상의 표제 화합물을 13.35g 얻었다(수율 91％). 광학 활성체 과잉률 98.8％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 헥산/에탄올=4/1, 유속 1mL/min, 보유 시간 9.1min).
Figure pct00055
(2S,5S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트(A)의 연속 합성
Figure pct00056
(S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-옥소-6-디메틸술폭소늄헥사노에이트 112.3g(272mmol)을 1,2-디클로로에탄(3.4 L)에 용해시키고, 탈기한 후에 아르곤 분위기 하에서 디-μ-클로로비스-[(η-시클로옥타-1,5-디엔)]디이리듐(I) 1.83g(2.72mmol)을 가하고, +70℃까지 1.75시간동안 승온하여 1시간 반응시켰다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 에탄올(1.1 L)에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 5.14g(136mmol)을 10분간 가하고, 빙냉하에서 20분간 반응시켰다. 반응 혼합물에 발포가 안정될 때까지 포화 염화암모늄 수용액(265mL)을 적하하고, 가수(250mL)에 의해 생긴 염을 용해시켰다. 혼합물의 유기 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사의 물층을 아세트산에틸(0.9L×3회)로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=3/1→2/1)에 제공하고, 무색 유상의 표제 화합물을 66.82g 얻었다(수율 73％). 기기 데이터는, 참고예 1의 단계 4의 것과 일치하였다.
[실시예 1]
(2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트(B)
Figure pct00057
(2S,5S)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트 67.2g(200.4mmol)의 에탄올(900mL) 용액에 10％ 팔라듐-탄소(수분 약 50％) 10.1g을 가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 세게 교반하였다. 혼합물의 촉매를 셀라이트 여과에 제공하고, 여과액을 농축한 바, 무색 고체의 표제 화합물을 39.3g 얻었다(수율 97％). 광학 활성체 과잉률 99％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 디에틸아민/헥산/에탄올=0.1/80/20, 유속 1mL/min, 보유 시간 6.3min).
Figure pct00058
[실시예 2]
(2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트(C)
Figure pct00059
(2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트 39.14g(194mmol)의 탈수테트라히드로푸란(450mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, -3 내지 -5℃로 냉각하고, 트리에틸아민 78.7g(776mmol)을 가하고, 트리플루오로아세트산 무수물 81.5g(388mmol)을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 -3 내지 -5℃에서 1시간 반응시키고, 물(90mL)을 가하고, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(740mL)을 가하고, 아세트산에틸(450mL×3회)로 추출하고, 합병 유기층을 5％ 시트르산 수용액(450mL), 6.5％ 탄산수소나트륨 수용액(450mL) 및 물(450mL)로 순차 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 제공하고, 담황색 개체의 표제 화합물을 50.06g 얻었다(수율 87％). 광학 활성체 과잉률 99％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 헥산/에탄올=4/1, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.2min).
Figure pct00060
[실시예 3]
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트(D)
Figure pct00061
(2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트 10.22g(34.38mmol)의 탈수아세토니트릴(113mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, -30 내지 -40℃로 냉각하고, 2,6-루티딘 4.4mL(37.78mmol)를 가하고, 이어서트리플루오로메탄술폰산 무수물 5.92mL(36.09mmol)를 10분간에 걸쳐 적하하고, 다시 -30℃에서 15분간 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 벤질옥시아민 8.46g(68.73mmol)(아세토니트릴(5mL)로 세정)을 가하고, 0℃까지 30분동안 승온, 2,6-루티딘 4.4mL(37.78mmol)를 더 가하고, 0 내지 5℃에서 3.5일 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(200mL)로 희석, 물(200mL), 10％ 시트르산 수용액(200mL×3회), 6.5％ 탄산수소나트륨 수용액(100mL) 및 포화식염수(100mL)로 순차 세정하였다. 각 물층을 아세트산에틸(100mL)로 역추출하고, 유기층을 함께 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)에 제공하고, 무색 유상의 표제 화합물을 11.69g 얻었다(수율 85％). 광학 활성체 과잉률 99.0％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 헥산/에탄올=9/1, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.5min).
Figure pct00062
[실시예 4]
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(E)
Figure pct00063
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트 6.91g(17.17mmol)의 1,4-디옥산(34mL) 용액에 물(9.2mL)을 가하고, 빙냉하에, 2.5M NaOH(13.7mL)를 적하하고, 동일 온도에서 0.5시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 아세트산(약 1mL)을 가하고, 감압 농축한 후, 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸(58mL, 29mL)로 추출하였다. 유기층은, 각각 50％ 탄산칼륨 수용액으로 세정 후, 함께 무수황산나트륨으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→0/1→아세트산에틸/메탄올=19/1)에 제공하고, 무색 유상의 표제 화합물을 4.74g 얻었다(수율 90％). 광학 활성체 과잉률 98.9％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, UV 210nm, 디에틸아민/헥산/에탄올=0.1/80/20, 유속 1mL/min, 보유 시간 5.5min).
Figure pct00064
[실시예 5]
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(E)의 연속 합성
Figure pct00065
(2S,5S)-tert-부틸 5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트 47.9g(161mmol)의 탈수아세토니트릴(318mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, -30 내지 -40℃로 냉각하고, 2,6-루티딘 20.5mL(177mmol)을 가하고, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 28.4mL(169mmol)를 40분간에 걸쳐 적하하고, 다시 -30℃에서 15분간 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 벤질옥시아민 39.7g(322mmol)(아세토니트릴(11mL)로 세정)을 8분간 가하고, 0℃까지 30분동안 승온, 또한 2,6-루티딘 20.5mL(177mmol)를 가하고, 0 내지 5℃에서 2일 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(960mL)로 희석, 물(960mL), 10％ 시트르산 수용액(960mL×3회), 6.5％ 탄산수소나트륨 수용액(480mL) 및 포화식염수(480mL)로 순차 세정하였다. 각 물층을 아세트산에틸(960mL)로 역추출하고, 유기층을 함께, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 1,4-디옥산(320mL) 용액에 물(86mL)을 가하고, 빙냉하에, 2.5 M NaOH(128mL)을 적하하고, 동일 온도에서 0.5시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 아세트산(약 9.3mL)을 가하고, 감압 농축한 후, 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸(580mL, 290mL)로 추출하였다. 유기층은, 각각 50％ 탄산칼륨 수용액(580mL)으로 세정 후, 함께 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→0/1→아세트산에틸/메탄올=100/1→19/1)에 제공하고, 무색 유상의 표제 화합물을 36.58g 얻었다(수율 74％). 기기 데이터는 실시예 4의 것과 일치하였다.
[실시예 6]
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1)
Figure pct00066
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 4.14g(13.51mmol)의 탈수아세토니트릴(615mL) 용액에 아르곤 분위기 하에, 0℃에서 트리에틸아민 4.9mL(35.16mmol)을 가하고, 계속해서 디포스겐 1.18mL(9.78mmol)를 5분간 적하하고, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘 182㎎(1.623mmol)을 가하고, 실온으로 승온하여 3시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 1/10의 부피까지 감압 농축, 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 희석, 물, 5％ 시트르산 수용액, 6.5％ 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 제공하고, 표제 화합물을 3.09g 얻었다(수율 69％). 얻어진 고체를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정, 생성된 침전을 여과 취출하고, 습결정을 헥산으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성체 과잉률 99.4％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 8.0min).
Figure pct00067
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 8에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드 4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00068
[실시예 7]
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1)
포스겐 가스에 의한 반응
(2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 3.0g(9.791mmol)의 탈수아세토니트릴(150mL) 용액에 아르곤 분위기 하에, 실온에서트리에틸아민 3.82mL(27.4mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 120㎎(0.979mmol)을 가하고, 포스겐 가스(디포스겐 1.548g(7.83mmol)을 1.5시간 동안 60℃로 가온한 활성탄(1g) 상에 적하하여 발생시켰음)를 아르곤 기류에 의해 도입, 밤새 교반하였다. 과잉의 포스겐을 진한 암모니아수(0.6mL)에 의해 분해, 반응 혼합물의 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(50mL)로 희석, 물(50mL), 5％ 시트르산 수용액(50mL), 6.5％ 탄산수소나트륨 수용액(25mL), 및 포화식염수(25mL)로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 제공하고, 표제 화합물을 2.25g 얻었다(수율 69％). 얻어진 고체를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정, 생성된 침전을 여과 취출하고, 습결정을 헥산으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 얻었다. 기기 데이터는 실시예 6의 표제 화합물과 일치하였다.
[실시예 8]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염 (F1-1a)
Figure pct00069
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 270㎎(0.842mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고, 실온으로 승온하여 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(2.5mL)에 용해시키고, 시클로헥실아민 149㎎의 디에틸에테르 용액을 실온에서 가하고 0℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 침전을 여과 취출하고, 필터 케이크를 디에틸에테르로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 270㎎ 얻었다(수율 86％).
Figure pct00070
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 9에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드 4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00071
[실시예 9]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(F1-2)
Figure pct00072
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염 230㎎을 포화인산이수소나트륨 수용액에 용해시키고, 아세트산에틸로 4회 추출, 합병 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거, 진공 건조하여, 무색 거품상 고체의 표제 화합물을 161㎎ 얻었다(수율 87％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 트리플루오로아세트산/헥산/에탄올=0.1/80/20, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 10.5min).
Figure pct00073
[실시예 10]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(F1-2), 묽은 염산 처리 및 결정화
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실아민염을 3.75g(10.0mmol) 물 50㎖에 용해, 아세트산에틸 100㎖과 1N 염산 20㎖를 가하여 교반한 후, 아세트산에틸(각 100㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 10㎖까지 감압 농축하고, 빙냉하에서 교반하면서 천천히 헥산 120㎖를 투입하고 생성된 침전을 여과 취출하였다. 습결정을 헥산으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 2.44g(8.83mmol) 얻었다.
Mp116℃; 그 밖의 기기 데이터는 실시예 9의 화합물과 일치하였다.
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 10에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드 4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00074
[실시예 11]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(F1-2), (F1-3a)으로부터의 합성
Figure pct00075
(2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 100㎎(0.345mmol)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 물(3mL)을 가하고, 0℃로 냉각하고, 수산화리튬1수화물 15.2㎎(0.362mmol)을 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 세정하고, 물층을 포화인산이수소나트륨 수용액으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘 건조 후, 용매를 감압 농축하여, 무색 거품상 고체의 표제 화합물을 93.1㎎ 얻었다(수율 98％). 기기 데이터는 실시예 9의 화합물과 일치하였다.
[실시예 12]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(F1-2), (F1-3b)으로부터의 합성
Figure pct00076
(2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 100㎎(0.316mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 0.5 M2-에틸헥산산나트륨의 아세트산에틸 용액(1mL)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 12㎎을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석, 포화인산이수소나트륨 수용액과 분액하고, 물층을 아세트산에틸로 2회 추출, 합병 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 시클로헥실아민(33㎎)을 가하여, 석출 고체를 여과 취출하고, 에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 포화인산이수소나트륨 수용액에 용해시키고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘 건조 후, 용매를 감압 농축하여, 무색 거품상 고체의 표제 화합물을 68㎎ 얻었다(수율 75％). 기기 데이터는 실시예 9의 화합물과 일치하였다.
[실시예 13]
(2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1-3a)
Figure pct00077
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 66㎎(0.239mmol)을 톨루엔(0.6mL), 메탄올(0.6mL)에 용해시키고, 빙냉하에 0.6M 트리메틸실릴디아조 메탄-헥산 용액 0.54mL(0.324mmol)을 가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피((헥산/아세트산에틸=2/1)에 제공하고, 무색 고체의 표제 화합물을 21.5㎎ 얻었다(수율 31％). 얻어진 고체를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정, 생성된 침전을 여과 취출하고, 습결정을 헥산으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 12.8min).
Figure pct00078
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 11에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00079
[실시예 14]
(2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1-3b)
Figure pct00080
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 46㎎을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 21㎎, 브롬화알릴 30μL을 가하여 실온에서 6.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물 및 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 제공하고, 무색 고체의 표제 화합물을 7.5㎎ 얻었다(수율 14％). 얻어진 고체를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정, 생성된 침전을 여과 취출하고, 습결정을 헥산으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 8.0min).
Figure pct00081
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 12에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드 4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00082
[실시예 15]
(2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1-3c)
Figure pct00083
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 94㎎(0.346mmol)을 디클로로메탄(3.4mL)에 용해시키고, 벤질알코올 70μL(0.676mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 98㎎(0.511mmol)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물, 이어서, 포화식염수로 세정하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 제공하고, 표제 화합물을 41.2㎎ 얻었다(수율 33％). 광학 활성체 과잉률 99.8％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 33.2min).
Figure pct00084
[실시예 16]
(2S,5R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F1-3d)
Figure pct00085
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 201㎎을 탈수 디클로로메탄(3.6mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린 162㎎을 가하여, 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸 198.8㎎을 가하고, 10분간 교반한 후, N-히드록시숙신이미드 167㎎을 가하여 0.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 제공하고, 무색 고체의 표제 화합물을 161㎎ 얻었다(수율 59％).
Figure pct00086
[실시예 17]
(2S,5R)-tert-부틸 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F2)
Figure pct00087
(2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 140㎎(0.421mmol)을 에탄올(3.1mL)에 용해시키고, 10％ 팔라듐-탄소(50％ 함수) 14㎎을 가하여 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물의 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세토니트릴(4.1mL)에 용해시키고, 무수탄산칼륨 62㎎(0.449mmol), 브롬화알릴 70μL(0.809mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 순차 세정 후, 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=5/2)에 제공하고, 표제 화합물을 60.8㎎ 얻었다(수율 54％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.8min).
Figure pct00088
[실시예 18]
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염 (F2-1a)
Figure pct00089
(2S,5R)-tert-부틸 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트로부터 실시예 8의 방법에 따라 무색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00090
[실시예 19]
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(F2-2)
Figure pct00091
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염으로부터 실시예 9의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 트리플루오로아세트산/헥산/에탄올=0.1/80/20, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 5.5min).
Figure pct00092
[실시예 20]
(2S,5R)-벤질 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(F2-3c)
Figure pct00093
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성체 과잉률은 98.5％ee.(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 15.5min).
Figure pct00094
[실시예 21]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(F1-4), (F1-3d)로부터의 합성
Figure pct00095
(2S,5R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 60㎎을 탈수 디클로로메탄(0.8mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 진한 암모니아수 0.12mL을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 물(10mL)을 가하여 유기층을 분취, 물, 포화식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3)에 제공한 후, 클로로포름/헥산=1:3으로 결정화하고, 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 30.4㎎ 얻었다.
Figure pct00096
[실시예 22]
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(F1-4)
Figure pct00097
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 400㎎(1.44mmol)을 탈수 디클로로메탄(14.4mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 176㎎을 가하여 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸 237㎎을 가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 암모니아수 1.0mL을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 물(10mL)을 가하여 유기층을 분취, 물, 포화식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3)에 제공한 후, 클로로포름/헥산(1/3)으로부터 결정화하고, 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 315㎎ 얻었다(수율 79％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=4/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 16.2min).
Mp169 ℃ [α]20 D-22.0°(c1.26, MeOH); 1H NMR 및 MS는, 실시예 21의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
표제 화합물의 결정은 분말 X선 회절 도형에 있어서 하기 표 13에 나타내는 바와 같은 특징적인 피크 패턴을 나타내었다. 또한, 측정 시 분말 X선 회절 장치는 가부시끼가이샤 리가꾸의 RINT2100을 이용하고, X선원으로서는 CuKα1, 관 전압 40㎸, 관 전류 40㎃, 스캔스피드 4°/min, 주사 범위는 2θ=3 내지 40°에서 측정하였다.
Figure pct00098
[실시예 23]
(2S,5R)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염(H)
단계 1: (2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(G)
Figure pct00099
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 445㎎을 메탄올(16mL)에 용해시키고, 10％ 팔라듐-탄소(50％ 함수) 80㎎을 가하여, 수소 분위기 하에 0.75시간 교반하였다. 반응 혼합물의 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 농축, 진공 건조하여 무색 고체의 표제 화합물을 357㎎ 얻었다(정량적).
Figure pct00100
단계 2: (2S,5R)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염(H)
Figure pct00101
(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 317㎎을 탈수피리딘(17mL)에 용해시키고, 삼산화황·피리딘 착체 1360㎎을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액의 고체를 여과하여, 여과액의 용매를 감압하에 농축, 잔사를 포화인산이수소나트륨 수용액(30mL)에 용해시키고, 아세트산에틸(50mL)로 세정하였다. 수(水)상에 황산수소테트라부틸암모늄 609㎎을 용해시키고, 아세트산에틸(100mL×4회)로 추출, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=50/50)에 제공하여 얻어진 테트라부틸암모늄염(조수율86％)을 50％ 아세톤수에 용해, DOWEX50Wx8(Na형, 150mL)에 부여하고, 물로 용출, 활성 프랙션을 동결 건조하여 무색 고체의 표제 화합물을 338㎎ 얻었다(수율 80％). LC-MS 순도 100％.
Figure pct00102
[실시예 24]
(2R, 5S)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염(r)
단계 1: (2R/S, 5S/R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00103
비특허문헌 5, 비특허문헌 6과 비특허문헌 7에 기재된 방법에 의해 얻어지는 라세미의 5-케토피페리딘-2-카르복실산의 염산 수용액을 수산화나트륨으로 pH10.5로 유지하면서, 클로로포름산벤질에 의해 벤질옥시카르보닐화하고, 계속해서 조(粗) 생성물을 탈수 디클로로메탄 중, tert-부틸알코올, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 4-디메틸아미노피리딘 처리, 또한 조 생성물을 메탄올 중에서 수소화붕소나트륨으로 환원, 칼럼 정제하여 얻어지는 (2S/R, 5S/R)-1-벤질 2-tert-부틸 5-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 내지 6에 따라서 무색 고체의 표제 화합물을 얻었다. 광학 활성체 과잉률 3％ee(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.2min(2R, 5S), 7.9min(2S,5R)).
Mp100 ℃ 1H NMR 및 MS는, 실시예 6의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 2: (2R, 5S)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(p)
Figure pct00104
(2R/S, 5S/R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 30.3g을 키랄 컬럼 분취(크랄파크(CHRALPAK) IA, 메탄올/아세토니트릴=95/5)에 제공하고, 제1 피크에 상당하는 활성 프랙션을 모으고, 무색 고체의 표제 화합물을 13.9g 얻었다(수율 46％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=2/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 4.2min).
Mp84℃ [α]20 D-6.1°(c0.83, CHCl3); 1H NMR 및 MS는, 실시예 6의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 3: (2R, 5S)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염(F1-1a)
(2R, 5S)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 3.34g(10.0mmol)의 디클로로메탄(25mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 트리플루오로아세트산(25mL)을 가하고, 실온으로 승온하여 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 시클로헥실아민 256㎎의 디에틸에테르 용액을 실온에서 가하고 0℃에서 1시간 숙성시켰다. 생성된 침전을 여과 취출하고, 필터 케이크를 디에틸에테르로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하고 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 3.36g 얻었다(수율 89％).
[α]20 D+35.7°(c0.51, H2 O); 1H NMR 및 MS는, 실시예 8의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 4: (2R, 5S)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(q)
Figure pct00106
(2R, 5S)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 시클로헥실아민염 750㎎을 포화인산이수소나트륨 수용액에 용해시키고, 아세트산에틸로 3회 추출, 합병 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 유상의 표제 화합물을 507㎎ 얻었다(수율 91.5％). 광학 활성체 과잉률은 98.6％ee.(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 트리플루오로아세트산/헥산/에탄올=0.1/80/20, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 6.2min).
[α]20 D-11.1°(c0.90, CHCl3); 1H NMR 및 MS는, 실시예 9의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 5: (2R, 5S)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드
Figure pct00107
(2R, 5S)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 230㎎(0.84mmol)을 탈수 디클로로메탄(4.2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 110㎎을 가하여 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸 137㎎을 가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수 0.6mL을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 물(10mL)을 가하여 유기층을 분취, 물, 포화식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3)에 제공한 후, 클로로포름/헥산=1:3으로 결정화하고, 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 202㎎ 얻었다(수율 87％). 광학 활성체 과잉률 99.9％ee 이상(키랄파크 AD-H, 4.6×150㎜, 헥산/에탄올=4/1, UV 210nm, 유속 1mL/min, 보유 시간 10.3min).
[α]20 D+24.5°(c0.61, MeOH); 1H NMR 및 MS는, 실시예 22의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 6: (2R, 5S)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(r)
Figure pct00108
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 190㎎을 메탄올(6.9mL)에 용해시키고, 10％ 팔라듐탄소(50％ 함수) 40㎎을 가하여, 수소 분위기 하에 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물의 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 농축, 진공 건조하여 무색 고체의 표제 화합물을 126㎎ 얻었다 (정량적).
[α]20 D-55.7°(c0.52, MeOH); 1H NMR 및 MS는, 실시예 23, 단계 1의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
단계 7: (2R, 5S)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,7-옥소-6-(술폭시)-모노나트륨염(s)
Figure pct00109
(2R, 5S)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 112㎎을 탈수피리딘(6mL)에 용해시키고, 삼산화황·피리딘 착체 481㎎을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액의 고체를 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에 농축, 잔사를 포화인산이수소나트륨 수용액(30mL)에 용해시키고, 아세트산에틸(50mL)로 세정하였다. 수상에 황산수소테트라부틸암모늄 190㎎을 용해시켜 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100mL×5회) 추출, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=50/50)에 제공하여 얻어진 테트라부틸암모늄염(조수율85％)을 50％ 아세톤물에 용해, DOWEX5WX8(Na형, 61mL)에 제공하고, 물로 용출, 활성 프랙션을 동결 건조하여 무색 고체의 표제 화합물을 109㎎ 얻었다(수율 63％). LC-MS 순도 100％.
[α]20 D+38.1°(c0.496, H2 O); 1H NMR 및 MS는, 실시예 23, 단계 2의 표제 화합물의 것과 마찬가지였다.
[실시예 25]
실시예 23과 24로 제조한 화합물의 β-락타마제 효소 저해 활성과 PIPC의 병용 항균 활성을 측정하였다. 피검 물질의 구조식은 하기 표 14에 나타나는 바와 같았다.
Figure pct00110
β-락타마제 효소 저해 활성
녹농균(P. aeruginosa) PAO1게놈을 주형으로, β-락타마제인 AmpC의 시그널펩티드를 제외한 영역을 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켰다. 이 PCR 산물을 pET-28b(+) 벡터(머크(Merck))에 조입(
Figure pct00111
)하고, 대장균(E. coli) BL21(머크)에 도입하고, 1mM의 이소프로필-β-D-(-)-티오갈락토피라노시드(나라라이테스크) 유도하에, 20℃에서 밤새 배양하여 AmpC를 발현시켰다. 균체를 회수한 후, 초음파 처리에 의해 얻어진 세포 추출액으로부터, 4℃에서 CM 세파로스 패스트 플로우(Sepharose Fast Flow)(지이 헬스케어(GE Healthcare)) 및 하이트랩 헤파린 에이치피(HiTrap Heparin HP)(지이 헬스케어)를 이용하여 AmpC를 정제하였다.
β-락타마제 저해 활성 측정에는, 기질로서 최종 농도 100μM의 니트로세핀(옥소이드(Oxoid))를 이용하고, 2.5％ DMSO, 10㎍/mL 소혈청 유래 알부민(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), pH7.0의 50 mM 인산 완충액을 반응액으로서 이용하였다. 96웰 플레이트의 각 웰에, 피검 물질(표 14에 나타난 화합물)과 AmpC(최종 농도 0.5 nM)를 첨가하고, 30℃에서 10분간 반응시켰다. 각 웰에 니트로세핀을 첨가하여 혼합하고, 30℃에서 20분간 반응시키고, 멀티스캔 어센트(Multiskan Ascent)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 이용하여 492nm의 파장을 측정함으로써 AmpC의 니트로세핀 가수분해 활성을 측정하고, 효소 저해 활성으로 하였다. 대조로서 AmpC를 제외한 반응 용액을 제조하고, 50％ 저해를 나타내는 피검약제 농도를 IC50치로 하였다. 그 결과는 표 15에 나타나는 바와 같았다.
Figure pct00112
병용 효과
녹농균 PAO1 내지 약제폭로에 의해 선택한 AmpC 구성형 발현주를 사용하고, 피검 물질의 세균에 대한 β-락탐약과의 병용 효과를 평가하였다. β-락탐약으로서 피페라실린(PIPC, 시그마-알드리치)을 이용하, PIPC의 최소 발육 저지 농도(MIC)를 임상 및 실험 표준 협회(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI법)에 준거한 한천 평판 희석법에 의해 측정하였다. 즉, 뮐러-힌톤 애거(Mueller-Hinton agar)(벡톤, 디킨스 앤드 컴퍼니(Becton, Dickinson and Company))에 최종 농도 4㎍/mL의 피검 물질과 각 농도의 PIPC를 함유한 한천 평판을 제작하고, 양이온-조절된 뮐러-힌톤 브로스(cation-adjusted Muller-Hinton broth)(벡톤, 디킨슨 앤드 컴퍼니)로 밤새 배양한 세균을 104CFU/spot가 되도록 동배지로 조정하여, 약제 함유 평판에 접종하였다. 이 약제 함유 평판을 35℃에서 밤새 배양하고, 균의 발육이 확인되지 않는 최소 약제 농도를 MIC로 하였다. 그 결과는 표 16에 나타나는 바와 같았다.
Figure pct00113

Claims (23)

  1. 하기 식(F)으로 표시되는 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체.
    Figure pct00114

    (식 중,
    R1은 CO2R, CO2M 또는 CONH2를 나타내고,
    R은 메틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기를 나타내고,
    M은 수소 원자, 무기 양이온 또는 유기 양이온을 나타내고,
    R2는 벤질기 또는 알릴기를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 무기 양이온이 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘을 나타내고,
    유기 양이온이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민으로부터 선택되는 아민으로 형성되는 암모늄염; 또는 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄 또는 트리에틸벤질암모늄으로부터 선택되는 4급 암모늄염을 나타내는, 광학 활성인 (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체.
  3. 하기 식(E)으로 표시되는 화합물을 분자내 우레아화한 후, 얻어진 하기 식(F1)으로 표시되는 화합물을 적어도 하나 이상의 하기 공정에 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의되는 식(F)으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00115

    (식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
    Figure pct00116

    (식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
    공정 a 에스테르를 절단하는 공정
    공정 b 무기 양이온 또는 유기 양이온의 염 형태로 하는 공정
    공정 c 산 처리하여 유리산으로 하는 공정
    공정 d 카르복실산을 카르바모일화하는 공정
    공정 e 카르복실산을 에스테르화하는 공정
    공정 f 6위치 벤질옥시기의 벤질기를 제거하는 공정
    공정 g 6위치를 알릴옥시화하는 공정.
  4. 하기 식(B)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세틸화하고, 얻어진 하기 식(C)으로 표시되는 화합물을 수산기의 활성화제 존재하에 벤질옥시아민과 반응시키고, 얻어진 하기 식(D)으로 표시되는 화합물을 탈트리플루오로아세틸화하는 것을 특징으로 하는, 제3항에서 정의되는 식(E)으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00117

    (식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
    Figure pct00118

    (식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
    Figure pct00119

    (식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
  5. 식(B)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00120

    (식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타냄)
  6. 식(C)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00121

    (식 중, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
  7. 식(D)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00122

    (식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세틸기를 나타냄)
  8. 식(E)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00123

    (식 중, Bn은 벤질기를 나타내고, t-Bu는 tert-부틸기를 나타냄)
  9. 제1항에 있어서, 하기 중 어느 하나인 화합물:
    (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실아민염,
    (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산,
    (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
    (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-tert-부틸 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
    (2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실아민염,
    (2S,5R)-6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산,
    (2S,5R)-벤질 6-(알릴옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트.
  10. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 11.56, 10.96, 6.55, 6.00, 5.79, 5.56, 5.47, 5.25, 4.90, 4.35, 4.23, 및 3.86Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 결정.
  11. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 10.39, 5.86, 5.69, 5.34, 4.81, 4.44, 3.98, 3.78, 3.11, 3.03, 2.93, 및 2.77Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 결정.
  12. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 14.72, 4.91, 4.46, 4.24, 및 3.67Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 결정.
  13. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 9.95, 8.45, 6.26, 5.87, 5.52, 5.22, 5.10, 4.96, 4.73, 4.54, 4.16, 3.93, 및 3.55Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실암모늄염의 결정.
  14. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 8.19, 7.14, 6.64, 6.29, 5.60, 5.21, 4.91, 4.60, 4.21, 3.69, 3.45, 및 3.13Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 결정.
  15. 분말 X선 회절 도형에 있어서, 면간격(d) 13.06, 6.52, 5.14, 4.74, 4.63, 4.34, 3.85, 및 3.72Å에 특징적인 피크를 갖는 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 결정.
  16. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-tert-부틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 용도.
  17. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-메틸 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 용도.
  18. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-알릴 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 용도.
  19. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-벤질 6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트의 용도.
  20. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산시클로헥실암모늄염의 용도.
  21. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 용도.
  22. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 용도.
  23. (2S,5R)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 유도체를 함유하는 β-락타마제 저해제를 배합한 감염증 치료약을 제조하기 위한 (2S,5R)-tert-부틸 5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 용도.
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