KR20150075679A - 알파-히드록시-베타-아미노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

알파-히드록시-베타-아미노산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거울상 이성질적으로 순수한 산소 보호기가 도입된 (2S,3R) 또는 (2R,3S) 알파-히드록시-베타-술핀아미드 유도체를 제조하는 방법, 및 이를 이용하여 (2S,3R)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 및 이의 허용 가능한 염 또는 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 및 이의 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이들 화합물을 높은 광학 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있다.

Description

알파-히드록시-베타-아미노산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING ALPHA-HYDROXY-BETA-AMINO ACID DERIVATIVES}
본 발명은 키랄 술피닐 이민에 보호된 글리콜릭 산 및 에스터의 입체선택적인 첨가반응을 통하여 거울상 이성질적으로 순수한 산소 보호기가 도입된 (2S,3R) 또는 (2R,3S)-알파-히드록시-베타-술핀아미드 유도체를 제조하는 방법, 및 이를 이용하여 (2S,3R) 또는 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 및 이의 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
거울상 이성질적으로 순수한 알파-히드록시-베타-아미노산 유도체는 의약화학 분야에서 광범위하게 이용되는 화합물로서 탁솔(Taxol)과 같은 항암제의 핵심 중간체로 사용된다. 또한 알파-히드록시-베타-아미노산 또는 에스테르는 아미드형태로 쉽게 전환 가능하며, 이는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 더욱 구체적으로는 C형 간염 NS3 억제제로 유용하게 사용되는 텔라프레비어의 제조에 있어 핵심 전구물질로 사용될 수 있다.
텔라프레비어는 하기 화학식 III의 구조와 같이 다양한 아미노산 유도체의 펩티드 결합으로 이루어져 있으며, 아래 반응식 1에서와 같이 아미노산 유도체인 화학식 I 화합물과 화학식 II 화합물의 아미드 커플링, 연속적으로 산화 반응에 의해 제조되는 것이 WO 2002/018369에 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
[화학식 I] [화학식 II] [화학식 III]
이들 중, 화학식 I의 (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드는 알파 위치에 히드록시 작용기를 갖고 베타 위치에 아민 작용기를 갖는 화합물로, 일반적으로 광학 활성을 갖는 알파-히드록시-베타-아미노산 유도체로부터 아미드 커플링을 통해 제조된다.
WO 2002/018369호에는 광학 활성을 갖는 L-노르발린을 초기물질로 하여 아민 보호기의 도입, Weinreb's 아미드의 제조, 환원 반응을 이용한 알데히드 작용기 도입, KCN을 이용한 치환반응, 가수분해, 탈보호기, CBz 보호기 도입, 아미드 커플링, 탈보호기 공정을 포함하는 방법에 따라 화학식 I 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에서는 두 번의 보호기 도입과 두 번의 탈보호기로 인한 반응 효율성 저하, atom economy 관점에서 효율적이지 못하다는 단점이 있고, 폭발성 있는 LAH를 이용한 환원반응과 수소화 반응을 이용한 탈보호기 등의 안전성이 문제시되어 대량생산에 있어 어려움이 예상된다(반응식 2),
[반응식 2]
Figure pat00002
또한, WO 2007/109023호에서는 2-헥세노익 산 또는 N-시클로프로필헥-2-센아미드로부터 에폭시화 반응을 통해 이에 상응하는 에폭시드를 제조한 후 소듐아지드를 이용하여 에폭시드 개환 반응, 그리고 환원 반응을 이용하여 알파-히드록시-베타 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 폭발의 위험이 있는 소듐아지드의 사용 및 아지드 환원반응 등이 대량 생산에 문제가 되고, 광학적으로 순수한 (2S,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드를 얻기 위해서는 디옥시콜산과 같은 키랄 시약을 이용한 키랄 분리(chiral resolution) 단계를 부가적으로 포함해야 하는 제조방법으로, 보다 효율적인 제조방법이 요구되고 있다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pat00003
한편, EP 02039689에 의하면 광학적으로 순수한 3-프로필옥시란-2-카르복실산 유도체로부터 루이스 산 조건하에서 이에 상응하는 옥사졸린 카르복실산 유도체를 제조하고, 이어 산 촉매 조건하에 가수분해함으로써 광학적으로 순수한 (2S,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드를 얻는 방법이 개시되어 있다. 여기에서, 중간물질로 사용되는 3-프로필옥시란-2-카르복실산 유도체는 광학적으로 순수한 (2R,3R)-2-클로로-3-히드록시헥사노익 산으로부터 제조될 수 있는데, 이를 제조하기 위해서는 Ru 금속과 같은 고가의 전이금속 촉매를 사용하거나, 효소를 사용하여야 한다는 단점이 있다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure pat00004
이에 따라, 보다 효율적이고 경제적으로 거울상 이성질적으로 순수한 알파-히드록시-베타-아미노산, 에스테르 및 아미드 유도체를 제조하는 방법의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 거울상 이성질적으로 순수한 (2R,3S) 또는 (2S,3R) 알파-히드록시-베타-술핀아미드 유도체의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
더 나이가, 이를 이용하여 텔라프레비어의 제조에 사용될 수 있는 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드, 이의 거울상 이성질체 및 이의 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 하기 화학식 (R)-4 또는 화학식 (S)-4의 화합물에 화학식 5의 화합물을 염기 존재 하에서 입체선택적 첨가 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (2R,3S)-6 또는 화학식(2S,3R)-6으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 (R)-4]
Figure pat00005
[화학식 (S)-4]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
[화학식 (2R,3S)-6]
Figure pat00008
[화학식 (2S,3R)-6]
Figure pat00009
여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 화학식 (2R,3S)-9 또는 화학식 (2S,3R)-9의 화합물 및 그의 허용 가능한 염의 제조 방법은,
a) 하기 화학식 (2R,3S)-6 또는 화학식 (2S,3R)-6의 화합물을 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 포함하는 염기 및 임의로 용매의 존재 하에서 가수분해시켜 화학식 (2R,3S)-7 또는 (2S,3R)-7의 카르복실산을 제조하는 단계,
b) 화학식 (2R,3S)-7 또는 화학식 (2S,3R)-7의 카르복실산과 시클로프로필아민을 아미드 커플링 반응시켜 상응하는 화학식 (2R,3S)-8 또는 화학식 (2S,3R)-8의 아미드 화합물을 제조하는 단계, 그리고
c) 화학식 (2R,3S)-8 또는 화학식 (2S,3R)-8의 아미드 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 하는 단계를 포함한다.
[화학식 (2R,3S)-6]
Figure pat00010
[화학식 (2S,3R)-6]
Figure pat00011
[화학식 (2R,3S)-7]
Figure pat00012
[화학식 (2S,3R)-7]
Figure pat00013
[화학식 (2R,3S)-8]
Figure pat00014
[화학식 (2S,3R)-8]
Figure pat00015
[화학식 (2R, 3S)-9]
Figure pat00016
[화학식 (2S,3R)-9]
Figure pat00017
여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
본 발명의 제조 방법에서, 화학식 (2R,3S)-6 및 화학식(2S,3R)-6의 화합물, 그리고 화학식 8a 또는 화학식 8b의 화합물은 신규 화합물이다.
[화학식 (2R,3S)-6]
Figure pat00018
[화학식 (2S,3R)-6]
Figure pat00019
여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
[화학식 8a]
Figure pat00020
[화학식 8b]
Figure pat00021
여기에서, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
본 발명에서는 키랄 알킬 또는 아릴 술피닐 이민에 보호된 글리콜릭 산 에스테르의 입체선택적인 첨가반응을 수행하는 것에 의해, 거울상 이성질적으로 순수한 (2R,3S) 또는 (2S,3R)을 갖는 산소 보호기가 도입된 알파-히드록시-베타-술핀아미드 유도체를 효율적으로 제조하였다.
더 나아가, 본 발명은 거울상 이성질적으로 순수한 (2R,3S) 또는 (2S,3R)을 갖는 산소 보호기가 도입된 알파-히드록시-베타-술핀아미드 에스테르 화합물을 가수분해하여 이에 상응하는 카르복실 산을 제조하는 단계 (a), 제조된 카르복실 산과 시클로프로필아민과의 아미드 커플링을 통해 이에 상응하는 아미드 화합물을 제조하는 단계 (b), 최종적으로 산 존재 하에서 탈보호화 하여 거울상 이성질적으로 순수한 (2R,3S) 또는 (2S,3R)을 갖는 알파-히드록시-베타-아미노 아미드 및 이의 허용 가능한 염을 제조하는 단계 (c)를 포함하는, (2S,3R)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 또는 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드, 그리고 이들의 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에서는 하기 화학식 (R)-4 또는 (S)-4로 표시되는 화합물을 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (2R,3S)-6 또는 (2S,3R)-6으로 표시되는 알파-히드록시-베타-술핀아미드 에스테르 유도체(여기서 히드록시기는 보호기로 보호됨)를 제조한다.
[화학식 (R)-4]
Figure pat00022
[화학식 (S)-4]
Figure pat00023
[화학식 5]
Figure pat00024
[화학식 (2R,3S)-6]
Figure pat00025
[화학식 (2S,3R)-6]
Figure pat00026
상기 화학식 4, 5 및 6에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다. 바람직한 R1의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다. 바람직한 R2의 예는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
P는 수소 또는 알콜 보호기로서 R5CO(R5은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬), R6OCO(R6는 R5은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬), R7R8R9Si(R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 R5은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3 내지 C12의 아릴알킬) 또는 테트라히드로피란일(THP)이다. 바람직한 R5의 예로는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 벤질, 페닐, p-메톡시페닐 및 p-브로모페닐을 포함하지만, 이들만으로 제한되지 않는다. 바람직한 R6의 예로는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 및 벤질을 포함하지만, 이들만으로 제한되지 않는다. 바람직한 R7, R8 및 R9의 예로는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 및 페닐을 포함하지만, 이들만으로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서 P는 SiMe3(TMS), SiEt3(TES), Si(i-Pr)3(TIPS), SiEt2(i-Pr)(DEIPS), SiMe2(t-Bu)(TBS), SiPh2(t-Bu)(TBDPS), 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메틸시오메틸, p-메톡시벤질, 2-테트라히드로피란일, 벤질 또는 트리틸이다.
본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 화학식 4의 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민은 알데히드와 거울상 이성질적으로 순수한 설핀아미드의 축합에 의해 제조된다. 구체적으로, 부티르알데히드와 (S) 또는 (R)의 알킬, 아릴 술폰아미드를 티타늄 테트라에톡사이드, 황산동(II), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등의 촉매로 하에서 축합 반응시켜 제조된다. 이들 모두 상업적으로 입수 가능하고, 축합을 위한 상세한 절차는 문헌[Journal of Organic Chemistry, 64, 1278-1284(1999)]에 기술되어 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 인용한다.
또한, 본 발명의 제조방법에 사용되는 화학식 5 화합물에서 산소 보호기의 도입 및 그 제조방법은 문헌[T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Chapter 7]에 상세히 설명되어 있다. 화학식 6 화합물의 제조에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물에 비해 과량으로 사용될 수 있다. 즉, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량, 바람직하게는 약 4 내지 6 당량으로 사용될 수 있다.
화학식 6의 화합물을 제조하기 위한 반응은 약 -90 ℃ 내지 0 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -40 ℃에서 수행된다. 화학식 6 화합물의 제조 반응은 염기 하에서 일어나는데, 염기로서는 화학식 5의 에스테르 화합물의 에스테르와 보호되어 있는 히드록시기 사이에 위치한 탄소원자로부터 수소 원자를 제거할 수 있으면 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨(트리메틸실릴)아미드와 같은 아미드 염기, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물, 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-아밀옥시드와 같은 금속 알콕시드를 사용할 수 있으며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨(트리메틸실릴)아미드가 바람직하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 더욱 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화학식 6 화합물의 제조를 위한 반응은 -78 ℃ 내지 -40 ℃로 약 1 시간 내지 5 시간 동안 수행될 수 있으며, 반응에 사용되는 염기는 상기 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량 사용될 수 있으며, 바람직하게는 약 4 내지 6 당량 사용될 수 있다.
또한, 화학식 6 화합물을 제조하기 위한 반응은 무수 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 기체 하에서 수행될 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란(THF), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 디이소프로필에테르(IPE), 디에틸 에테르와 같은 에테르 화합물, 톨루엔과 같은 방향족 화합물, 그리고 헥산과 같은 알칸 화합물, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이의 혼합물이 용매로서 바람직하다.
화학식 6 화합물의 제조 반응에서, 화학식 4 화합물의 황 원자에서 S 배치를 갖는 화합물은 황에서 S 배치를 유지하고 추가로 질소 보유 탄소 원자에서 R 배치를 갖는 화학식 6의 화합물을 생성한다. 황 원자에서 R 배치를 갖는 화학식 4의 화합물은 황에서 R 배치를 유지하고 추가로 질소 보유 탄소 원자에서 S 배치를 갖는 화학식 6의 화합물을 생성한다. 이것은 키랄 술피닐 이민 황 원자의 입체 배치에 따라 탄소 원자 상의 입체 화학을 유발한다는 것을 의미한다. 또한, 보호기로 보호된 알파-히드록시 작용기와 베타-술핀아미드 작용기는 서로 syn 형태를 갖게 되는데, 이는 반응 중에 생성된 화학식 5 화합물의 엔올레이트가 화학식 4의 이민 화합물에 입체선택적인 첨가반응을 하는 것에 기인한다고 할 수 있다. 문헌(Organic Letters, (2008), 841-844)에 따르면, 이와 유사한 반응의 입체선택성은 보호기로 치환된 알파 히드록시아세테이트의 보호기의 크기 및 치환체에 따라 입체선택성에 영향을 주고, 알킬 또는 아릴로 치환된 키랄 술피닐 이민과의 입체장애에 의해 입체선택성이 영향을 받는 것으로 보고되었으며, 6각/6각 고리 형태의 전이상태에 의해 입체선택성이 결정되는 것으로 예상되었다. 또한, 문헌[Tetrahedron Letters, 1996, (3881-3884)]에 의하면 키랄 술피닐 이민에 엔올레이트가 입체선택적인 첨가반응을 수행할 경우 어떠한 금속 이온의 엔올레이트를 형성하느냐에 따라 입체선택성이 달라지는 것으로 보고되었다. 즉, 첨가되는 엔올레이트의 금속 이온에 의해 그 입체선택성이 바뀌는 것으로 알려졌는데, 이는 Li, Na, K, 또는 Ti, Al 등 다양한 금속 엔올레이트를 사용함으로써 입체선택성을 조절할 수 있고, 또한 HMPA 용매, 크라운에테르 등을 사용하여 금속과 엔올레이트의 결합력을 감소시킴으로써 입체선택적인 첨가반응의 선택성에 영향을 줄 수 있다는 것이다.
본 발명의 일 실시 태양에서, 본 발명에 따른 제조방법의 생성물은 우세하게(즉, 85% 이상, 예를 들어 95% 또는 99%) 단일의 (2R,3S) 또는 (2S,3R)의 거울상 이성질체이다. 예를 들어, 생성물의 95% 이상 또는 99% 이상이 단일의 (2R,3S) 또는 (2S,3R) 거울상 이성질체일 수 있다.
또한, 본 발명에서는 a) 하기 화학식 6의 화합물과 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 포함하는 염기를 임의로 용매 존재 하에서 혼합하여 가수분해시켜 화학식 7의 카르복실산을 제조하고, b) 화학식 7의 카르복실산과 시클로프로필아민을 혼합하여 아미드 커플링 반응을 수행하여 상응하는 화학식 8의 아미드 화합물을 제조하고, 그리고 c) 화학식 8의 아미드 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 하여 상응하는 화학식 9의 알파-히드록시-베타-아미노 아미드 및 이의 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 (2R,3S)-6]
Figure pat00027
[화학식 (2S,3R)-6]
Figure pat00028
[화학식 (2R,3S)-7]
Figure pat00029
[화학식 (2S,3R)-7]
Figure pat00030
[화학식 (2R,3S)-8]
Figure pat00031
[화학식 (2S,3R)-8]
Figure pat00032
[화학식 (2R, 3S)-9]
Figure pat00033
[화학식 (2S,3R)-9]
Figure pat00034
여기에서, R1, R2 및 P는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에서 화학식 6의 에스테르 화합물의 가수분해 반응은 일반적으로 나트륨, 칼륨, 리튬을 포함하는 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 염기로서 선택될 수 있고, 이 반응의 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올과 같은 알콜 용매, THF, IPE, MTBE, 디옥산과 같은 에테르 용매, 그리고 이들의 혼합 용매 또는 이들과 물의 혼합액을 사용할 수 있다. 일반적으로 염기는 화학식 6 화합물 1 당량에 대하여 약 1 내지 10 당량을 사용할 수 있고, 1 내지 5 당량이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
이어서, 화학식 7의 카르복실산 화합물과 시클로프로필아민의 아미드 커플링 반응은, 카르복실산과 아민 분자 사이의 반응을 돕거나 또는 가속하여 새로운 하나의 분자를 생성하는 것을 돕는 커플링제를 사용할 수 있다. 커플링제의 예로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 디-p-톨루오일카르보디이미드, 1-벤조트리아졸 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카르보디이미드(BDP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 시아누릭 플루오라이드, 시아누릭 클로라이드, 테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트(TFFH), 디페닐포스포르아지데이트(DPPA), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N1-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), P-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N1-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-C1), (1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BrOP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT) 및 (브로모트리스(피롤리도이노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)가 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 펩티드 커플링 시약의 양은, 예를 들어 약 1 내지 약 10 당량의 범위일 수 있다.
위의 아미드 결합 형성 반응에서, 커플링제와 함께 사용되어 이탈기로 작용함으로써 아미드 커플링 반응의 효율을 증가시킬 수 있는 임의의 시약으로는, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 활성 에스테르 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 히드록시아자벤조트리아졸(HOAT), 히드록시숙신아미드(HOSu), 엔도-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드(HONB)를 예로 들 수 있다. 이들 아미드 커플링 반응을 촉진시키는 시약은 약 1 내지 약 10 당량의 범위로 사용할 수 있다.
또한 아미드 커플링 반응은 염기 존재 하에서 진행될 수 있으며, 바람직한 염기로는 아민 염기, 더욱 구체적으로 트리에틸아민(TEA), N,N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘 등을 예로 들 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 당량의 범위로 사용된다.
최종적으로, 화학식 8의 화합물을 탈보호화하여 이에 상응하는 화학식 9의 알파-히드록시-베타-아미노 아미드 유도체를 제조하는 반응은 일반적으로 산 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는 인산, 황산, 염산 또는 TFA 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시 태양에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 6의 화합물 및 화학식 9의 화합물은 우세하게(즉, 85% 이상, 예를 들어 95% 또는 99%) 단일의 (2R,3S) 또는 (2S,3R)의 거울상 이성질체이다. 예를 들어, 생성물의 95% 이상 또는 99% 이상이 단일의 (2R,3S) 또는 (2S,3R)거울상 이성질체일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 거울상 이성질적으로 순수한 (2R,3S) 또는 (2S,3R)을 갖는 산소 보호기가 도입된 알파-히드록시-베타-술핀아미드 유도체 화합물을 효율적으로 제조할 수 있으며, 더 나아가 텔라프레비어의 제조에 사용될 수 있는 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 또는 (2S,3R)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 및 이들의 허용 가능한 염을 높은 광학 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급되는 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, 1H NMR 데이터는 DPX 400을 이용하여 측정하였다.
다음 반응식은 실시예에 예시될 반응들을 나타낸 것으로, 어떠한 반응물 또는 생성물에 대해서도 입체 배치를 나타내지 않았다.
Figure pat00035
실시예 1-1
(2R,3S)-에틸-2-( tert - 부톡시카보닐옥시 )-3-((R)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )헥사노에이트의 제조
에틸 2-(tert-부톡시카보닐옥시)아세테이트(30.64 g, 150 mmol)와 테트리히드로푸란(THF) 420 mL를 투입한 반응부에 질소로 채우고 -78 ℃로 냉각시켰다. -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 115.8 mL(1.3M THF 용액 중)를 30 분간 천천히 적가한 후 동일 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. (R,E)-N-부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.26 g, 30 mmol)에 THF 79 mL를 첨가하여 혼합 후 -78 ℃에서 20 분 동안 반응부에 적가한 후 동일 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. TLC로 반응 완결을 확인한 다음, 화합물에 염화암모늄 수용액을 천천히 투입하여 교반하면서 5 내지 10 ℃까지 승온시켰다. 에틸아세테트 190 mL를 넣고 추출하여 유기층을 분리시킨 후, 수층을 에틸아세테트 190 mL를 사용하여 역추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 190 mL로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층에 마그네슘설페이트를 투입하여 30 분간 교반 후 여과하고 감압 농축하였다. 생성된 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 (2R,3S)-에틸-2-(tert-부톡시카보닐)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)헥사노에이트(10.36 g, 91%)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 및 NMR은 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 밝혔다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:메탄설폰산=95:5:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 10 분
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 5.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.02 ~ 4.12 (m, 2H), 3.49 ~ 3.56 (m, 1H), 1.38 ~ 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.14 ~ 1.27(m, 5 H), 1.04 (s, 9H), 0.83 (t, 3H, J = 7.8 Hz); MS m/z = 380.2 (M+1).
실시예 1-2
(2S,3R)-에틸-2-( tert - 부톡시카보닐옥시 )-3-((S)-1,1- 디메틸에틸술핀아미도 )헥사노에이트의 제조
실시예 1-1과 동일한 방법으로 (S,E)-N-부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.0 g, 28.5 mmol)을 사용하여 (2S,3R)-에틸-2-(tert-부톡시카보닐옥시)-3-((S)-1,1-디메틸에틸술핀이미도)헥사노에이트를 85%의 수율로 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 및 NMR로 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 확인하였으며, NMR은 실시예 1-1에서의 데이터와 본질적으로 동일하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:메탄설폰산=95:5:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 14 분
실시예 2-1
(2R,3S)-2-( tert - 부톡시카보닐옥시 )-3-((R)-1,1-디메틸에틸- 술핀아미도 )- 헥사노익 산의 합성
반응부에 1N 수산화나트륨(65.8 mL, 65.8 mmol)를 가하여 0 내지 5 ℃로 냉각한 후, (2R,3S)-에틸-2-(tert-부톡시카보닐)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)헥사노에이트(10 g, 26.36 mmol)를 에탄올 49 mL에 용해하여 30 분간 적가한 후 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 확인 후 묽은 염산 용액을 사용하여 pH = 4로 맞춘 다음, 염화나트륨 수용액 150 mL와 에틸아세테이트 150 mL를 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층에 마그네슘설페이트 10 g을 가하여 20 분간 교반하고 여과한 다음 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 25 mL를 가하여 교반 후 여과하여 (2R,3S)-2-(tert-부톡시카보닐옥시)-3-((R)-1,1-디메틸에틸-술핀아미도)-헥사노익 산(7.13 g, 77%)을 수득하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:디에틸아민=85:15:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 16 분
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.00 (d, 1H, J = 2.7Hz), 3.77 ~3.81 (m, 1H), 3.65 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 1.61 ~ 1.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 ~ 1.39 (m, 2H), 1.05(s, 9 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz); MS m/z = 352.2 (M+1).
실시예 2-2
(2S,3R)-2-( tert - 부톡시카보닐옥시 )-3-((S)-1,1-디메틸에틸- 술핀아미도 )- 헥사노익 산의 합성
실시예 2-1의 동일한 방법으로 (2S,3R)-에틸-2-(tert-부톡시카보닐)-3-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)헥사노에이트(9.19 g, 24.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 80%의 수율로 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 및 NMR로 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 확인하였고, NMR은 실시예 2-1에서의 데이터와 동일하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:디에틸아민=85:15:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 32 분
실시예 3-1
tert -부틸 (2R,3S)-1-( 시클로프로필아미노 )-3-((R)-1,1-디메틸에틸 술핀아미 도)-1- 옥소헥산 -2-일 카보네이트의 합성
반응부에 (2R,3S)-2-(tert-부톡시카보닐옥시)-3-((R)-1,1-디메틸에틸-술핀아미도)-헥사노익 산(7.0 g, 19.9 mmol)을 테트라히드로푸란 105 mL에 용해하고 0 내지 5 ℃로 냉각한 후, 시클로프로필아민(2.27 g, 39.8 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)(3.25 g, 23.9 mmol), N, N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)(3.01 g, 23.9 mmol), N, N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.14 g, 39.8 mmol)를 순차적으로 적가하고 실온으로 승온하여 8 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고 헥산을 가하여 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액에 에틸아세테이트 100 mL, 묽은 염산용액을 가하여 유기층을 추출하고, 여액은 다시 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화암모늄 수용액 100 mL와 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 mL로 순차적으로 세척하고, 분리된 유기층은 마그네슘설페이트 7 g을 사용하여 건조한 후 농축하여 tert-부틸 (2R,3S)-1-(시클로프로필아미노)-3-((R)-1,1-디메틸에틸-술핀아미도)-1-옥소헥산-2-일 카보네이트를 얻었다. 이 화합물은 키랄 HPLC를 사용하여 ee값 측정 후 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:디에틸아민=90:10:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 6 분
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.41 ~ 3.44 (m, 1H), 2.61 ~ 2.63 (m, 1H), 1.33 ~ 1.52 (m, 13H), 1.08(s, 9 H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.58 ~ 0.61 (m, 2H), 0.40 ~ 0.42 (m, 2H); MS m/z = 391.2 (M+1).
실시예 3-2
tert -부틸 (2S,3R)-1-( 시클로프로필아미노 )-3-((S)-1,1-디메틸에틸 술핀아미 도)-1- 옥소헥산 -2-일 카보네이트의 합성
실시예 3-1의 동일한 방법으로 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카보닐옥시)-3-((S)-1,1-디메틸에틸-술핀아미도)-헥사노익 산(6.8 g, 19.35 mmol)을 사용하여 표제화합물을 수득하였다. 이 화합물은 키랄 HPLC를 사용하여 ee값 측정 후 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. NMR은 실시예 3-1 에서의 데이터와 동일하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AD-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:디에틸아민=90:10:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 12 분
실시예 4-1
(2R,3S)-3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 염산염의 합성
반응부에 tert-부틸 (2R,3S)-1-(시클로프로필아미노)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-1-옥소헥산-2-일 카보네이트를 넣고 4N HCl(디옥산 용액) 25.0 mL를 가한 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 톨루엔 50 mL를 가하여 공비 농축하고, 에틸아세테이트 250 mL를 가하여 고체를 석출시킨 후 여과, 건조하여 (2R,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 염산염(3.99 g, 수율 90%)를 얻었다. 키랄 HPLC 분석 및 NMR로 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 확인하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AS-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:메탄설폰산=92:8:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 28 분
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.17 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.88 (br, 3H), 3.99 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.21 ~ 3.24 (m, 1H), 2.66 ~ 2.71 (m, 1H), 1.28 ~ 1.53 (m, 4H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.46 ~ 0.63 (m, 4H); MS m/z = 223.1 (M+1).
실시예 4-2
(2S,3R)-3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 염산염의 합성
실시예 3-1과 동일한 방법으로 tert-부틸 (2S,3R)-1-(시클로프로필아미노)-3-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-1-옥소헥산-2-일 카보네이트을 사용하여 표제화합물을 수득하였다(3.75 g, 87%). 키랄 HPLC 분석 및 NMR로 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 확인하였고, NMR은 실시예 3-1에서의 데이터와 동일하였다.
ee 99% 이상, 키랄 HPLC 컬럼; Chiralpak AS-H (250 x 4.6 ㎜, 5 ㎛), 이동상; 헥산:에탄올:메탄설폰산=92:8:0.1(v/v/v), 자외부흡광광도계, 측정파장 205 ㎚, RT = 31 분

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (R)-4 또는 화학식 (S)-4의 화합물에 화학식 5의 화합물을 염기 존재 하에서 입체선택적 첨가 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (2R,3S)-6 또는 화학식(2S,3R)-6으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    [화학식 (R)-4]
    Figure pat00036

    [화학식 (S)-4]
    Figure pat00037

    [화학식 5]
    Figure pat00038

    [화학식 (2R,3S)-6]
    Figure pat00039

    [화학식 (2S,3R)-6]
    Figure pat00040

    여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 tert-부틸이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고, P는 수소 또는 tert-부톡시카보닐(BOC)인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 99% 이상의 ee 값을 갖는 화학식 (2R,3S)-6 또는 (2S,3R)-6의 에스테르 화합물의 제조방법.
  4. a) 하기 화학식 (2R,3S)-6 또는 화학식 (2S,3R)-6의 화합물을 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 포함하는 염기 및 임의로 용매의 존재 하에서 가수분해시켜 화학식 (2R,3S)-7 또는 (2S,3R)-7의 카르복실산을 제조하는 단계,
    b) 화학식 (2R,3S)-7 또는 화학식 (2S,3R)-7의 카르복실산과 시클로프로필아민을 아미드 커플링 반응시켜 상응하는 화학식 (2R,3S)-8 또는 화학식 (2S,3R)-8의 아미드 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    c) 화학식 (2R,3S)-8 또는 화학식 (2S,3R)-8의 아미드 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 하는 단계를 포함하는, 화학식 (2R,3S)-9 또는 화학식 (2S,3R)-9의화합물 및 그의 허용 가능한 염의 제조 방법.
    [화학식 (2R,3S)-6]
    Figure pat00041

    [화학식 (2S,3R)-6]
    Figure pat00042

    [화학식 (2R,3S)-7]
    Figure pat00043

    [화학식 (2S,3R)-7]
    Figure pat00044

    [화학식 (2R,3S)-8]
    Figure pat00045

    [화학식 (2S,3R)-8]
    Figure pat00046

    [화학식 (2R, 3S)-9]
    Figure pat00047

    [화학식 (2S,3R)-9]
    Figure pat00048

    여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은 tert-부틸이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고, P는 수소 또는 tert-부톡시카보닐(BOC)인 제조방법.
  6. 하기 화학식 (2R,3S)-6 또는 화학식(2S,3R)-6의 화합물.
    [화학식 (2R,3S)-6]
    Figure pat00049

    [화학식 (2S,3R)-6]
    Figure pat00050

    여기에서, R1은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
  7. 제 6 항에 있어서, R1은 tert-부틸이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고, P는 수소 또는 tert-부톡시카보닐(BOC)인 화합물.
  8. 하기 화학식 8a 또는 화학식 8b의 화합물.
    [화학식 8a]
    Figure pat00051

    [화학식 8b]
    Figure pat00052

    여기에서, P는 수소 또는 알콜 보호기이다.
  9. 제 8 항에 있어서, P는 수소 또는 tert-부톡시카보닐(BOC)인 화합물.
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