BRPI0408716B1 - Cefalosporin in crystalline form, process for its preparation and its uses, and preparation of cephalosporin - Google Patents
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Abstract
"cefalosporina em forma cristalina". a presente invenção refere-se à cefalosporina da fórmula (i) em forma cristalina. o composto da fórmula (i) na forma cristalina é útil como antibiótico tendo atividade antibacteriana potente e ampla; especialmente contra staphylococci resistente à meticilina (mrsa) e pseudomonas aeruginosa.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CEFALOS-PORINA EM FORMA CRISTALINA, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E SEUS USOS, E PREPARAÇÃO DE CEFALOSPORINA". A presente invenção refere-se à cefalosporina em forma cristalina e a um processo para sua preparação. Ainda, a presente invenção refere-se ao uso da dita cefalosporina em forma cristalina sozinha ou em combinação com outros compostos ou formulações da dita cefalosporina em forma cristalina como compostos antibióticos.
A cefalosporina da fórmula I
I bem como o processo para preparação da forma amorfa são conhecidos da EP 1087980 e da EP 0849269. A cefalosporina da fórmula acima e seu sal de sódio (cefalosporina da fórmula III) têm a desvantagem de baixa estabilidade devido à sua forma amorfa. O problema a ser resolvido pela presente invenção era prover uma cefalosporina em uma forma mais estável.
Um objetivo da presente invenção é prover cefalosporina da fórmula I em forma cristalina que tem uma estabilidade maior.
Foi surpreendentemente verificado que um sal de cefalosporina na forma de cristais estáveis pode ser obtido através da cristalização de uma cefalosporina na presença de um ácido. A presente invenção refere-se à cefalosporina da fórmula I em forma cristalina I
Ainda, a presente invenção refere-se à cefalosporina da fórmula I, que é um hidrato de cloridrato. A presente invenção refere-se também à cefalosporina da fórmula I, que é um bromidrato ou hidrato de bromidrato.
Ainda, a presente invenção refere-se à cefalosporina da fórmula II
II A presente invenção refere-se também à cefalosporina na forma cristalina das fórmulas I e II.
Ainda, a presente invenção refere-se a uma cefalosporina em forma cristalina tendo picos nos ângulos de difração nos 2 graus Θ (radiação CuKc) mostrada da tabela 1 (vide abaixo) em seu padrão de difração de raio X em pó: (vs) = muito forte; (s) = forte; (m) = média; (w) = fraca; (vw) = muito fraca Deve ser compreendido que devido a pequenas mudanças nos detalhes experimentais, pequenos desvios nos valores 2Θ dos picos característicos nos padrões de difração de pó de raio-X acontecem. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de cefalosporina, processo que compreende: a) mistura de um ácido e um solvente orgânico, e adição da solução à cefalosporina da fórmula III, e agitação da mistura; ou b) mistura de um ácido e um solvente orgânico, e adição de cefalosporina da fórmula 111 à solução, e agitação da mistura; ou c) suspensão da cefalosporina da fórmula 111 em água e um ácido e agitação da mistura.
Ainda, a presente invenção refere-se a uma cefalosporina que pode ser obtida através do processo acima mencionado. A presente invenção refere-se também a composições compreendendo cefalosporina conforme acima mencionado.
Ainda, a presente invenção refere-se a compostos cefalosporina conforme acima mencionado como medicamento. A presente invenção refere-se também ao uso de composto cefalosporina conforme acima mencionado para a preparação de um medicamento para uso como antiinfectantes.
Ainda, a presente invenção refere-se a formulações da cefalos-porína acima mencionada com: 1) sais básicos (por exemplo, carbonato, hidrogeno carbonato). O uso de co-solventes tal como PEG, PPG, etanol, propileno glicol, álcool benzílico ou suas misturas. 2) Uso de tampões e formadores de sal in situ (por exemplo, ci-trato, acetato, fosfato, carbonato, lisina, arginina, trometamina, meglumina, etilenodiamina, trietanolamina) sozinhos ou em combinação ou com co-solventes ou sais básicos conforme descrito em 1). 3) Uso de agentes de complexação (por exemplo, PVP, ciclo-dextrinas, dextrose) sozinhos ou em combinação com princípios conforme descrito em 1) e 2). 4) Uso de tensoativos (por exemplo, polissorbato, pluronico, leci-tina) sozinhos ou em combinação com princípios conforme descrito em 1), 2) e 3). 5) Os princípios descritos em 1), 2), 3) e 4) podem se aplicar em combinação direta ou como princípio separado, tal como solução de reconstituição, usada para reconstituição do(s) sal(aís) de cefalosporina. A presente invenção refere-se também a composições contendo partes amorfas de cefalosporina da fórmula I e/ou II de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7 e 8, e partes amorfas de cefalosporina da fórmula III, e partes cristalinas de cefalosporina da fórmula II de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 7 e 8, até somar 100%.
Ainda, a presente invenção refere-se também ao uso da dita cefalosporina em forma cristalina sozinha ou em combinação com outros compostos ou formulações da dita cefalosporina em forma cristalina como compostos antibióticos. A presente invenção refere-se também a uma preparação farmacêutica contendo um composto conforme acima descrito e um veículo terapeuticamente inerte, particularmente para o tratamento e profilaxia de doenças infecciosas. O termo "cristalinidade" ou "cristalino” é usado para descrever a parte de material cristalino comparada com material amorfo e é estimada, por exemplo, pelo formato da linha e a intensidade de base em padrões XRPD bem como a partir das medições de DSC.
De acordo com esses métodos, uma cristalinidade de 90% a 100% é estimada. Em uma modalidade mais preferida a cristalinidade está dentro da faixa de 92% a 100%. Na modalidade mais preferida a cristalinidade está dentro da faixa de 95% a 100%. O processo para a preparação de composto da fórmula II pode ser realizado ou em um ácido dissolvido em solventes orgânicos, um ácido ou em soluções ácidas aquosas. De preferência o processo é realizado em soluções ácidas aquosas. O termo "ácido”, conforme usado na presente invenção, significa um ácido, tal como HBr ou HCI, de preferência HCI. O ácido pode ser usado em forma gasosa ou em forma dissolvida (ou em solução aquosa ou em um solvente orgânico). O termo "solventes orgânicos" conforme usado na presente invenção, significa solventes tal como C1-4 alcanol (CH3OH, C2H5OH, n-C3H7OH, Í-C3H7OH, Í-C4H9OH, n-C4H9OH, sec-C^gOH), cetonas (acetona, etilmetilcetona), éteres (THF, Dioxana), acetonitrila, de preferência CH3OH, C2H5OH, n-C3H7OH, Í-C3H7OH, Í-C4H9OH, n-C^gOH, sec-C^gOH, acetona ou acetonitrila, com mais preferência MeOH. O termo "solução ácida” conforme usado na presente invenção significa soluções de HBr ou HCI, de preferência HBr ou HCI aquoso. A solu- ção de HCI aquosa na concentração varia de 1% a 30%, com mais preferência na faixa de concentração de 5% a 25%, com mais preferência na faixa de concentração de 10% a 20%. A solução de HBr aquosa na faixa de concentração de 1% a 62%, com mais preferência da faixa de 5% a 55%, com mais preferência na faixa de concentração de 8% a 20%. O composto das fórmulas I, II e III é útil como antibióticos tendo atividade antibacteriana potente e ampla; especialmente contra Staphylo-cocci resistente à meticilina (MRSA) e Pseudomonas aeruginosa.
Parte Experimental: Cristalização a partir de solventes orgânicos saturados com ácido: O sal de sódio de cefalosporina da fórmula III foi preparado de acordo com os métodos descritos na EP1087980 e na EP 0849269.
Ill Os experimentos de cristalização foram realizados de modo que o ácido (ou na forma gasosa ou solução aquosa; de preferência HBr ou HCI; mais preferido HCI) foi dissolvido em solventes orgânicos conforme acima definido (metanol mais preferido), e a solução foi adicionada à cefalosporina da fórmula III e agitada até 24 horas (de preferência 3-20 horas, com mais preferência 4-7 horas). A suspensão resultante é filtrada, lavada com um solvente orgânico (de preferência acetona) e seca em um fluxo de ar por alguns minutos.
Tabela 2: A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 0-30°C, de preferência 5-25°C, com mais preferência 15-25°C. O material cristalino obtido continha pelo menos 50% de material cristalino.
Experimentos de cristalização em um ácido (HBr ou HCI preferido; com mais preferência HCI), dissolvido em solventes orgânicos conforme acima definido {metanol mais preferido), levaram, de acordo com DSC, mi-croanálise elementar, difração de pó de raio-X e espectroscopia Raman, a uma cefalosporina cristalina da fórmula II.
Os exemplos que seguem e figura 1 são providos para auxiliar na compreensão da presente invenção. A figura 1 mostra Padrão de Difração de Raio-X em Pó de forma cristalina de cefalosporina da fórmula II (radiação CuKa).
Cristalização a partir de solução ácida A tabela que segue mostra uma série de experimentos de cristalização em suspensão.
Os experimentos de cristalização foram realizados de modo que a cefalosporina da fórmula III é suspensa em água e um ácido (em forma gasosa ou em solução aquosa; de preferência HBr ou HCI; com mais preferência HCI). A suspensão resultante é agitada por até 24 horas (de preferência 3-20 horas, com mais preferência 4-7 horas), filtrada, lavada com um solvente orgânico (de preferência acetona) e seca em um fluxo de ar por alguns minutos.
Tabela 3: *rendimento = massa após filtragem, não importando a formação de sal ou hidrato, solvente residual (água) não pode ser excluído A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 0-30°C, de preferência 5-25°C, mais preferido 15-25°C.
Experimentos de cristalização em água e um ácido (de preferência HBr ou HCI; com mais preferência HCI) levaram, de acordo com microa-nalítica elementar DSC e difração de pó de raio X, a uma cefalosporina cristalina da fórmula II. Métodos de caracterização de material de cefalosporina: Sorcão de vapor dinâmica: Em geral, medição de DVS indica que a amostra cristalina investigada existe como uma forma de trihidrato.
Microanalítica elementar Microanalítica elementar para demonstrar a existência de Trihi- drato de Cloridrato do ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-T-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxo!-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3’]bipirrolidinil-3“ilidenometil]-8Oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
Tabela 4: Resultados analíticos da amostra investigada N°. 17 (composto II) são resumidos abaixo: Massa totai: 780,93 supondo a composição C26H26N8OnS2. HCI. 3 H20 Métodos de provisão/caracterização da presença de partes cristalinas no material de cefalosporina preparado: Calorimetria de varredura diferencial (DSC): Medições de DSC foram usadas para identificar partes amorfas em amostras de sal de HCI.
Investigação de DSC e difracão de pó de raío-X de amostras selecionadas Amostras selecionadas foram investigadas através de DSC com relação a partes amorfas estando presentes. A princípio, dois tipos diferentes de amostras foram verificados: por um lado amostra mostrando decomposição entre cerca de 100°C e 140°C, por outro lado um conjunto de amostras é caracterizado por um pico endotérmico por volta de 149°C e decomposição simultânea.
Amostras com um fluxo de aquecimento endotérmico e presumivelmente partes amorfas muito pequenas de acordo com DSC foram ainda investigadas através de difração de pó de raio-X. Em geral, essas amostras mostraram padrões de difração similares mas diferiram no grau de cristalini-dade.
Determinação de estabilidade em armazenamento de material cristalino da fórmula 1 Uma amostra cristalina e uma amorfa de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1 ,2,4]tiadiazol-3-ÍI)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-1 (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3’]bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico foram armazenadas em temperaturas diferentes por 24 horas, 28 dias e por 3 meses. Resultados de análise de HPLC são resumidos na tabela 4 até tabela 6. Tabela 5: Armazenamento de composto amorfo I e composto cristalino II por 24 horas Tempe- Umidade Relati- Área-% de composto Área-% de composto ratura va amorfo I (HPLC) cristalino II (HPLC) -20°C Não definida 99,04 95,77 5 cerca de 58% 99,05 95,7 25 cerca de 58% 98,85 95,75 40 Cerca de 75%___________9^25____________________95,45 60 cerca de 75% 96,67 95,57 Tabela 6: Armazenamento de composto amorfo I e composto cristalino II por 28 dias Tempe- Umidade Re- Área - % de composto Área - % de composto ratura lativa amorfo I (HPLC) cristalino II (HPLC) -20°C Não definida 98,6 95,3 5 Cerca de 58% 98,1 95,2 25 Cerca de 58% 96,4 94,9 Tabela 7: Armazenamento de composto amorfo I e composto cristalino II por 3 meses Tempe- Umidade Re- Área-% de composto Área-% de composto ratura lativa amorfo I (HPLC) cristalino II (HPLC) -20°C Não definida 97,6 94 5 cerca de 58% 96,9 93,9 25 cerca de 58% 91,4 93,4 Armazenamento por 24 horas revelou uma estabilidade muito boa do composto cristalino II em toda faixa de temperatura de investigação. O composto amorfo I se decompôs significantemente em temperaturas acima de 5°C.
Durante 28 dias uma leve decomposição do composto cristalino II foi observada a 25°C. Em comparação, o conteúdo do composto I no composto amorfo I diminuiu a 5°C e até mais forte a 25°C.
Após 3 meses, o composto amorfo I mostrou uma leve decomposição mesmo a 5°C. O conteúdo do composto amorfo I diminuiu fortemente a 25°C. Em contraste, o composto cristalino II não mostrou nenhuma decomposição a 5°C conforme comparado com -20°C, a 25°C uma leve decomposição foi observada.
Os produtos de acordo com a invenção podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral (oral). Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, tal como na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, ou retalmente, tal como na forma de supositórios.
Composições farmacêuticas contendo esses compostos podem ser preparadas usando procedimentos convencionais familiares àqueles versados na técnica, tal como através de combinação dos ingredientes em uma forma de dosagem junto com materiais veículos sólidos ou líquidos terapeu-ticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos adequados e, se desejado, os adjuvantes farmacêuticos comuns. É compreendido que os compostos são afinal de contas concretizados em composições de formas de dosagem oral ou parenteral adequadas. As composições da presente invenção podem conter, como ingredientes opcionais, qualquer um dos vários adjuvantes que são usados geralmente na produção de preparações farmacêuticas. Desse modo, por exemplo, na formulação das presentes composições em formas de dosagem oral desejadas, uma pessoa pode usar, como ingredientes opcionais, cargas, tal como hidróxido de alumínio co-precipitado, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio, manitol ou lactose; agentes de desintegração, tal como amido de milho; e agentes lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, e similar. Deve ser completamente compreendido, no entanto, que os ingredientes opcionais aqui mencionados são dados a título de exemplo apenas e que a invenção não é restrita ao seu uso. Outros tais adjuvantes, que são bem conhecidos na técnica, podem ser empregados na realização da presente invenção.
Adequados como tais materiais veículos não são apenas materiais veículos inorgânicos, mas também orgânicos. Desse modo, para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura podem ser usados, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza da substância ativa; quaisquer veículos são, no entanto, requeridos no caso de cápsulas de gelatina macia). Materiais veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glicose. Materiais veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos.
Como adjuvantes farmacêuticos são compreendidos os conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tampões, agentes de revestimento e antioxidantes comuns.
Os produtos de acordo com a presente invenção podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração parenteral, e para esse propósito são de preferência feitos em preparações como liofilisatos ou pós secos para diluição com agentes usuais, tal como água ou sal comum isotônico ou solução de carbohidrato (por exemplo, glicose).
Dependendo da natureza do composto farmacologicamente ativo as preparações farmacêuticas podem conter o composto para prevenção e tratamento de doenças infecciosas em mamíferos, humanos e não- humanos, uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 4000 mg, especialmente cerca de 50 mg a cerca de 3000 mg, é comum, com aqueles versados na técnica compreendendo que a dosagem vai também depender da idade, condições dos mamíferos e do tipo de doenças prevenidas ou tratadas. A dosagem diária pode ser administrada em uma única dose ou pode ser dividida em várias doses. Uma dose única média de cerca de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg e 2000 mg pode ser compreendida.
REIVINDICAÇÕES
Claims (4)
1. Cefalosporína, caracterizada pelo fato de que apresenta a fórmula II, na forma cristalina: li e que apresenta os picos nos ângulos de difração demonstrados na seguinte tabela em seu padrão de difração de raio X em pó com radiação CuKQ: (vs) = muito forte; (s) = forte; (m) = médio; (w) = fraco; (vw) = muito fraco.
2. Processo para preparação de cefalosporina, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) misturar um ácido e um solvente orgânico, e adicionar a solução à cefalosporina da fórmula III, III e agitar a mistura; ou (b) misturar um ácido e um solvente orgânico, e adicionar a cefalosporina da fórmula III à solução, e agitar a mistura; ou (c) suspender a cefalosporina da fórmula III em água e HCI, e agitar a mistura.
3, Uso de uma cefalosporina, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para uso como anti-infectantes
4. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma cefalosporina, como definida na reivindicação 1, e um veículo terapeuticamente inerte.
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