NO313199B1 - Krystallinsk ceftiofurfri syre, fremgangsmate for fremstilling av denne, og farmasoytisk preparat - Google Patents
Krystallinsk ceftiofurfri syre, fremgangsmate for fremstilling av denne, og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO313199B1 NO313199B1 NO19953564A NO953564A NO313199B1 NO 313199 B1 NO313199 B1 NO 313199B1 NO 19953564 A NO19953564 A NO 19953564A NO 953564 A NO953564 A NO 953564A NO 313199 B1 NO313199 B1 NO 313199B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline
- acid
- oil
- preparation
- free
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 title description 35
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 title description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 23
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M Ceftiofur sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229960004467 ceftiofur sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940017578 naxcel Drugs 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940024448 excenel Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- BOEGTKLJZSQCCD-MKOUYDOKSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O BOEGTKLJZSQCCD-MKOUYDOKSA-N 0.000 description 1
- OITCOWCNESRWSM-GHXIOONMSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(sulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CS)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 OITCOWCNESRWSM-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- LJAJUDBKHHSMDY-VQIMIIECSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 LJAJUDBKHHSMDY-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N Spicamycin Chemical compound O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Int roduks j on
Foreliggende oppfinnelse angår en ny krystallinsk form av ceftiofurfri syre, en fremgangsmåte for fremstilling av denne krystallinske form, og et farmasøytisk preparat med forlenget frigivelse inneholdende denne krystallinske form.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Mange cefalosporinforbindelser, derivater derav og fremgangsmåter for deres fremstilling er kjent. Eksempelvis er følgende kjent: amorft cefuroksimaxetil, dets krystallinske natriumsalt, dets naftyridinderivat og dets seskvihydrat (US patentskrifter 4 820 833; 4 298 732; 4 442 101); krystallinsk natriumcefemkarboksylat (US patentskrift 4 692 519); krystallinsk cefemheptahydrat (US patentskrift 4 555 404); krystallinsk cefalosporin-di- eller -trihydrat (US patentskrifter 4 812 561;
5 017 380; 4 933 443); cefadroxilmonohydrat (US patentskrift
4 898 938); vannfritt, krystallinsk ceftazidim og dets penta-hydrat (US patentskrifter 4 624 948; 4 616 080; EP 0 278 656); natriumamoxicillinpyrrolidonsolvat (US patentskrift 4 318 852); cefazolinnatriummonohydrat (US patentskrift 4 104 470); krystallinsk o-formylcefamandol (US patentskrift 4 006 138); salter av 3-acetoksymetyl-7-(iminoacetamido)-cefalosporansyrederivater, som enten kan være krystallinske eller amorfe (US patentskrift 5 103 012); krystallinsk monohydrat av 7-[D-a-amino-a-(p-hydroksyfenyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (US patentskrift 4 504 657); krystallinsk hydrokloridsalt av syn-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (US patentskrift 4 400 503); krystallinsk cefemsyreaddisjonssalter (canadisk patentsøknad 2 018 794); krystallinsk (pivaloyloksy)metyl-7p-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido]-3-[[[1-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-tetrazol-5-yl]tio]-metyl]-3-cefem-4-karboksylat (Chemical Abstracts, 97:38761q
(1982)); krystallinsk cefalexin (Chemical Abstracts, 84:184895j
(1976)); krystallinsk cefalexinmonohydrat (US patentskrift nr.
3 531 481); krystallinsk 7-(D-2-naftylglysylamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyretetrahydrat (US patentskrift 4 474 780); fremstilling av en spesifikk krystallinsk cefalosporinforbindelse ved omrøring og tilsetning av metanol og butylacetat (Chemical Abstracts, 110:212490z (1989)); en metode for fremstilling av rene, krystallinske antibiotikaprodukter, slik som penicillin og cefalosporin ved behandling med etanol i ett eller to trinn (US patentskrift 4 912 211).
Fra det store antall patenter og litteraturreferanser som er tilgjengelig med hensyn til cefalosporinforbindelser, fremgår det at forekomsten av en vannfri eller ikke-solvatisert, ikke-salt-, krystallinsk form av en cefalosporinforbindelse er sjelden. De fleste slike krystallinske former er tilbøyelige til å være salter, hydrater, solvater eller andre derivater derav.
Cefalosporinantibiotikumet 7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (også angitt som 7-[2-(2-amino-4-tia-zolyl)-2-metoksyimino)acetamido]-3-[2-(furanylkarbonyltiometyl)-8-okso-5-tia-l-azabisyklo[4.2.0]okt-2-en-l-karboksylsyre) av formel I i det nedenfor angitte formelkart, dets alkalimetall-, jordalkalimetall- og aminsalter av den karboksyliske syregruppe og lett hydrolyserbare estergrupper derav er beskrevet og krevd i US patentskrift 4 464 367 (Labeeuw et al. ) . Denne cefalo-sporinf rie syreforbindelse er kjent ved det generiske navn "ceftiofur". Se også Merck Index, 11. utg., 1948 (1989).
Ceftiofurnatrium er for tiden markedsført av The Upjohn Company som "Naxcel" eller "Excenel" steril løsning for å behandle kvegrespiratorisk sykdom (BRD). Dette produkt administreres intramuskulært (im) over en 3-5 dagers periode under anvendelse av daglige doser.
Den frie syre og kationiske metall- og aminsalt- og esterformer av dette cefalosporinantibiotikum er noe ustabil kjemisk, og erholdes som amorfe forbindelser som er vanskelige å rense og er mindre ønskelig å arbeide med ved fremstilling av farmasøytiske formuleringer inneholdende disse. Denne amorfe, frie syre og salter er vanskelige faste materialer å isolere og håndtere i farmasøytiske produksjonsanlegg, og som de ansatte innen det farmasøytiske fag foretrekker å unngå.
Imidlertid er det ikke forutsigbart hvordan en spesifikk krystallinsk form av en bestemt aktiv legemiddeltorbindelse kan fremstilles. Nærmere spesifikt er det ikke forutsigbart hvordan en vannfri eller ikke-solvatisert, ikke-salt-, krystallinsk form av et cefalosporin fremstilles.
Informasjonsbeskrivelse
US patentskrift 4 464 367 (Labeeuw et al.), som diskutert ovenfor, beskriver fremstilling av den amorfe■form av den frie ceftiofursyre i eksempel 1(b) .
US patentskrift 4 937 330 (Sacks et al.) beskriver fremstilling av ceftiofurnatriumsalt ved nøytralisering av hydrokloridsaltet med en basisk harpiks. Den amorfe, frie syre er beskrevet som et mellomprodukt i denne fremgangsmåten.
US patentskrift 4 902 683 (Amin et al.) beskriver og krever hydrobromid- og hydrokloridsalter av ceftiofur, den krystallinske form av hydrokloridsaltet, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende disse for veterinær bruk. US patentskrift 5 079 007 (Putnam) beskriver antibiotiske implantater med regulert frigivelse inneholdende et krystallinsk ceftiofurhydroklorid og amorft ceftiofurnatriumsalt.
US patentskrift 4 877 782 (Cazers et al.) beskriver sinkceftiofurkomplekser som er anvendbare som antibiotika, spesielt innen veterinærmedisinen. US patentskrift 5 143 137 (Cazers et al.) beskriver disulfidderivater av ceftiofur som er anvendbare som antibakterielle midler, spesielt innen veterinærmedisinen .
US patentskrifter 4 912 212 (Ochiai al.) og 4 973 684 (Ochiai al.) beskriver cefemforbindelser med en rest av en nukleofil forbindelse ved 3-stillingen.
US patentskrift 5 013 713 (Mitchell) beskriver metoder for forlenget frigivelse av biologisk aktive somatotropiner.
US patentskrift 4 521 431 (Crookes) beskriver en ny krystallform av ranitidin, angitt som form 2, som har gunstige filtrerings- og tørkekarakteristika i forhold til krystallform 1.
Hoover, "Dispensing of Medication", 8. utg., Mack Pub. Co. (1976); og J.R. Robinson, red., "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker (1978), beskriver en teknikk for å forlenge frigivelsen av et legemiddel i kroppen ved å redusere løseligheten (ved én eller flere teknikker) av legemidlet, som reduserer oppløsningsgraden hvis legemidlet tilveiebringes i en suspensjon. V.H. Guerrini et al., "Pharmacokinetic evaluation of a slow-release cefotaxim suspension in the dog and sheep", Am. J. Vet. Res., vol. 47, nr. 9 (1986), diskuterer prinsippet for formuleringer med forlenget frigivelse. Guerrini et al. beskriver at subkutan (sc) administrering av cefotaxim i en oljesuspensjon i hunder og sauer gir tilfredsstillende og mer forlengede plasmakonsentrasjoner (Cp) enn vandig preparat gitt intramuskulært (im) (bare sauer) eller gitt sc (sauer og hunder).
Ingen av disse referanser beskriver en krystallinsk form av ceftiofur som er vannfri eller ikke-solvatisert, og som er en fri syre eller et ikke-salt.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer krystallinsk forbindelse av formel I
som er 7-[2-(2-amino-l,3-1iazol-4-yl)-2-metoksyimino)acetamido] - 3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.
Oppfinnelsen angår enn videre et preparat omfattende en forbindelse av formel I
hvori minst førti prosent (40 %) av forbindelsen av formel I er krystallinsk. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, fri syre av formel I
som omfatter trinnene:
a) kombinering av en løsning av forbindelsene av formel I i et vannblandbart løsningsmiddel
med vann, foreligger ved en temperatur på mellom 20 °C og 60 °C, hvori løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av aceton, tetrahydrofuran (THF) og etanol, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF) , hvori vannet er ved en temperatur mellom 4 0 °C og 60 °C, fortrinnsvis 50 °C, hvori forholdet mellom vann og THF-løsning av forbindelsen av formel I er i området 10:1 til 2:1, fortrinnsvis tilnærmet 3:1.
I foreliggende beskrivelse har følgende uttrykk de angitte betydninger: Med "forlenget frigivelse" menes en formulering hvori legemidlet blir biologisk tilgjengelig for pasienten i en til-målt grad over en forlenget periode.
Med "farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens" menes enhver bærer eller eksipiens som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater og er velkjent, og som lett fremstilles av fagmannen. En slik bærer eller eksipiens kan være et fast materiale eller en væske, og inneholder ett eller flere suspen-derings-, dispergerings-, stabiliserings-, emulgerings-, buffer-, fortyknings-, søtnings-, smaksgivende, farge- eller konserveringsmidler.
"Løselighet" er en direkte konsekvens av et fast materiales struktur og de intermolekylære krefter som holder det faste materialet sammen, og er definert som den mengde av legemiddel som eksisterer i løsning når likevekt oppnås mellom løsningen og det faste materialet.
"Oppløsningsgrad" er den kinetiske oversettelse av løselighet for et godt omrørt system under sinkbetingelser.
" In vivo-frigivelse" er den biologiske konsekvens av oppløsningsgraden av en forbindelse som er karakterisert med tiden til maksimum konsentrasjon og maksimum konsentrasjon i den biologiske væske av interesse.
"Hygroskopisitet" er en forbindelses evne til å ta opp fuktighet fra eller gi fuktighet til atmosfæren med forandringer i relativ fuktighet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en krystallinsk form av 7-[2 -(2-amino-1,3-1iazol-4-yl)-2-metoksyimino)acet-amido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (også angitt som 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino)acet-amido]-3-[2-(furanylkarbonyltiometyl)-8-okso-5-tia-l-aza-bisyklo[4.2.0] okt-2-en-l-karboksylsyre), også kjent som ceftiofur, av formel I i formelkartet. Den krystallinske form ifølge foreliggende oppfinnelse er mer eksakt beskrevet som et ikke-salt-, krystallinsk form av ceftiofur som er vannfri eller ikke solvatisert.
Som ovenfor angitt kan et cefalosporinantibiotikum navngis på den ene eller andre av to forskjellige nomenklatur-systemer. Enkelte foretrekker det mer formelle Chemical Abstract-system hvorved forbindelsen navngis som et derivat av et "bisyklo"-ringsystem. Enkelte foretrekker den enklere "cefem"-ringsystemnomenklatur.
Krystallinske organiske forbindelser består av et stort antall atomer som er ordnet ,i en periodisk orden i tredimen-sjonalt rom. Den strukturelle periodisitet utviser normalt distinkte fysikalske egenskaper, slik som skarpe, eksplisitte spektraltrekk ved de fleste spektroskopiske undersøkelser (f.eks. røntgendiffraksjon, infrarødt og fast tilstand-NMR) . Røntgendiffraksjon (XRD) er anerkjent å være en av de mest følsomme metoder for å bestemme krystalliniteten av faste materialer. Krystaller gir eksplisitte diffraksjonsmaksima som oppstår ved spesifikke vinkler i overensstemmelse med de gitterinterplanare rom, som forutsatt av Braggs lov.
Amorfe materialer utviser derimot ikke en langtrekkende orden. De bibeholder ofte ytterligere volum mellom molekylene, slik som i væsketilstand. Amorfe, faste materialer avslører normalt et karakterløst XRD-mønster med brede, diffuse ringer på grunn av fravær av den langtrekkende orden av repeterende krys-tallgitter.
Krystallinske materialer er foretrukne i de fleste farmasøytiske anvendelser. Krystallinske former er termodynamisk mer stabile enn amorfe former av den samme substans. Denne termodynamiske stabilitet gjenspeiles i den lavere løselighet og forbedrede fysikalske stabilitet av den krystallinske form. Den regelmessige pakking av molekylene i det krystallinske, faste materialet nekter inkorporering av kjemiske urenheter. Krystallinske materialer utviser generelt således høyere kjemisk renhet enn deres amorfe motparter. Pakkingen i det krystallinske, faste materialet bringer molekylene til veldefinerte gitterstillinger og reduserer den molekylære mobilitet som er forutsetningen for kjemiske reaksjoner. Krystallinske, faste materialer, med meget få merkbare unntak, er således kjemisk mer stabile enn amorfe, faste materialer av den samme molekylære sammensetning.
Den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen har et distinkt fourier omdanneIsesinfrarødt (FTIR) spektrum og en distinkt pulverrøntgendiffraksjons(XRD)profil. På begge måter er materialet lett skillbart fra andre ceftio-furholdige, faste materialer, innbefattende krystallinsk ceftiofurhydrokloridsalt, amorft ceftiofurnatriumsalt, amorf, fri ceftiofursyre og amorft ceftiofursinksalt. Identiteten til materialet som ceftiofur er blitt bekreftet kromatografisk og spektroskopisk. Krystalliniteten av materialet er bekreftet av nærvær av et XRD-mønster. XRD-observasjonene bekreftes av observasjonen av dobbeltbrytning med polarisert lysmikroskopi. Dobbeltbrytning er en akseptert U.S. Pharmacopeia-metode for bestemmelse av krystallinitet (U.S. Pharmacopeia and National Formulary, vol. 22, s. 1577 (1989)). Materialet eksisterer som den uassosierte frie syre av ceftiofur, bekreftet av fravær av klorid (tilstedeværende i ceftiofurhydrokloridutgangsmateri-alet) .
Representative FTIR- og XRD-mønstre av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen er vist i figurene 2, 4 og 5 nedenfor, og av den amorfe, frie ceftiofursyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 1(b) i US patentskrift 4 464 367, er vist i figurene 1 og 3 nedenfor. Som det fremkommer for fagmannen, er forbindelsen ifølge figur 3 i den amorfe form på grunn av de brede, ikke distinkte topper i dens XRD-spektra. Figur 1, som er FTIR-spekteret for denne forbindelsen, er i overensstemmelse med denne fortolkning av figur 3. Forbindelsen ifølge figurene 4 og 5 er i den krystallinske form på grunn av de skarpe, distinktive topper i dens XRD-spektra. Figur 2, som er FTIR-spekteret for denne forbindelsen, er i overensstemmelse med denne fortolkning av figurene 4 og 5. Tabell I angir de karakteristiske diffraksjonstopper for den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen.
Enn videre kan den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen, som inneholder en aminogruppe og en karboksylsyregruppe, også skrives som et zwitterion (eller dipolart ion), som vist i formel IA i formelkartet. Mange av dens fysikalske og kjemiske egenskaper er i overensstemmelse med zwitterionstrukturen. Det er et ikke-flyktig, krystallinsk, fast materiale som smelter ved dekomponering ved høye temperaturer, og det er uløselig i ikke-polare løsningsmidler, men tung løselig i vann. Én av de mest følsomme og hensiktsmessige analytiske metoder anvendt for å identifisere zwitterionstrukturen av en fri aminosyre er infrarød spektroskopi (IR). Eksempelvis er asymmetriske og symmetriske strekkmoduler av NH3<+->ionet plassert ved ca. 3250 og 2600-2400 cm"<1>, mens karboksylat-COCTionstrekkvibrasjonen er lokalisert ved ca. 1565 cm"<1>. Det er å merke seg at C=0-strekkmodulen av en normal karboksylsyre (ikke en aminosyre) fremkommer ved ca. 1750-1700 cm"1 - spektralområdet. IR av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen i fastfase (se figur 2 nedenfor) er totalt i overensstemmelse med zwitterionstrukturen av formel IA.
Den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen har fordelaktige fysikalsk-kjemiske egenskaper. Den har lavere løselighet i vandige løsningsmidler enn dens krystallinske hydrokloridsaltutgangsmateriale. Den lavere løselighet er antatt å bidra til dens langsomme oppløsningsgrad og dens forlengede frigivelsesegenskaper in vivo, som diskutert ytterligere i de etterfølgende eksempler. Både dens hygroskopisitet og stabilitet (i masse og formuleringer) er også bedre enn andre ceftiofursalter, slik som det krystallinske hydrokloridsalt og den amorfe, frie syre. I tillegg er den krystallinske, frie syre betydelig mer stabil, har forbedrede bearbeidelseskarakteristika og kan tørkes lettere på grunn av dens forøkte stabilitet ved forhøyede temperaturer. Alle disse egenskaper er meget anvendbare ved formulering av et farmasøytisk produkt fra den krystallinske, frie syre.
En sammenligning av disse fysikalsk-kjemiske egenskaper av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen, av den amorfe, frie ceftiofursyre fremstilt som beskrevet i eksempel 1(b) I US patentskrift 4 464 367 og av det krystallinske ceftiofurhydrokloridsalt er sammenfattet i tabell II nedenfor. Av denne tabellen fremgår det klart at de målbare egenskaper av den krystallinske, frie syre ifølge oppfinnelsen er distinkt forskjellig fra og bedre enn dem av den amorfe, frie syre og det krystallinske hydrokloridsalt. I denne tabell er det også klart at mens de fysikalsk-kjemiske egenskaper av en forbindelse kan forventes å forbedres som en konsekvens av å gå over fra en amorf form til en krystallinsk form, var de gunstige karakteristika for den krystallinske, frie ceftiofursyre i forhold til det krystallinske ceftiofurhydrokloridsalt uforutsigbare og uventede. Overraskende og uventet er den krystallinske, frie syre ifølge oppfinnelsen vannfri, mens det krystallinske hydrokloridsalt eksisterer som enten hemihydrat eller monohydrat, eller som en blanding av de to ved normal omgivende relativ fuktighet. Den vannfrie natur av den frie syre gjør den i stand til å forbedre formuleringskarakteristikaene. Som ytterligere vist i de etterfølgende eksempler har også den krystallinske, frie syre forlengede frigivelsesegenskaper in vivo, mens det krystallinske hydroklorid ikke har anvendbare forlengede frigivelsesegenskaper.
En annen egenskap til ceftiofurforbindelser som er sammenlignet i tabell II, er deres termiske stabilitet (differ-ensialskanningkalorimetri(DSC)dekomponeringstemperatur).
(Dekomponeringstemperaturene angitt nedenfor og i tabell II er tilnærmede og er resultatet av en enkelt avlesning fra typiske prøver av disse forbindelser.) Ceftiofur er termisk ustabil i fast tilstand ved høyere temperaturer. Forvæsking ledsages av dekomponering. Under disse omstendigheter er det mer anvendbart å sammenligne dekomponeringstemperaturene enn smeltetempera-turene fordi prøven dekomponerer før smelteprosessen er full-ført . DSC er en hensiktsmessig teknikk for å overvåke den varme som utvikles under prøvedekomponeringen. Nettopp dekomponeringstemperaturene og starten av dekomponeringen kan trekkes ut fra profilen av varmestrømning som en funksjon av temperaturen.
Dekomponering av fri ceftiofursyre og ceftiofurhydrokloridsalt er eksoterm og oppstår i to trinn. Det første trinn av dekomponeringen oppstår ved lavere temperaturer og er i overveiende grad fullført før det andre trinn starter. Det første trinn av dekomponering fremkaller en eksoterm topp i DSC ved en temperatur som avhenger av den faste fase. Starten for denne topp måles typisk som et skjæringspunkt mellom grunnlinjen og den oppadgående topphelling. Da starten gir et godt bilde av den temperatur hvor dekomponeringen starter, gjenspeiler den termiske stabilitet av den faste fase.
Under de typiske DSC-skanningsbetingelser på
5 °C/minutt var starttemperaturen for en typisk prøve av amorf, fri ceftiofursyre ca. 144 °C. Den brede dekomponeringseksoterm hadde en topptemperatur på ca. 177 °C. Under de samme betingelser var starttemperaturen for en typisk prøve av krystallinsk, fri cef tiofursyre ca. 212 °C, og topptemperaturene var ca. 222 °C. Den forøkte starttemperatur for den krystallinske, frie ceftiofursyre gjenspeiler en stor økning i den termiske stabilitet av den krystallinske fase som en konsekvens av den regelmessige pakking av molekyler i det krystallinske gitter.
Som angitt ovenfor, er ceftiofurhydrokloridsalt et annet krystallinsk, fast materiale inneholdende ceftiofur-molekylet. Ved DSC-skanningsgrad på 5 °C/minutt var starttemperaturen for termisk dekomponering en typisk prøve av ceftiofurhydrokloridsalt 187 °C, og topptemperaturen var 192 °C. Overraskende og uventet har den krystallinske, frie ceftiofursyre en bedre termisk stabilitet som målt ved DSC enn det krystallinske hydrokloridsalt.
Som ovenfor diskutert, er det ikke forutsigbart hvilke egenskaper en krystallinsk forbindelse vil ha. Enn videre, og som eksemplifisert nedenfor, er det ikke forutsigbart hvordan den krystallinske form av enhver gitt forbindelse kan fremstilles .
For å oppnå den krystallinske form av en organisk forbindelse anbringes typisk forbindelsen i et organisk løs-ningsmiddel hvori den er minimalt løselig ved romtemperatur, og oppvarmes deretter for å oppnå en løsning av forbindelsen. Løsningen kjøles ned, og under denne avkjølingsperioden krys-talliserer forbindelsene ut.
Fremstilling av krystallinsk ceftiofurhydroklorid betraktes å innbefatte en typisk krystallisering. Flere metoder for fremstilling av ceftiofurhydroklorid er beskrevet i US patentskrift 4 902 683. I én lett anvendt metode, så snart hydrokloridsaltet er erholdt ved tilsetning av saltsyre til en vann-/acetonløsning av ceftiofur, avkjøles den resulterende løsning langsomt for å oppnå krystallinsk ceftiofurhydroklorid.
Fremstilling av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen tilveiebringer imidlertid en overraskende og særpreget fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk forbindelse. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er varmen nødvendig for å fremkalle krystallisering av fri ceftiofursyre. I f.eks. en lett anvendt metode ifølge oppfinnelsen tilsettes en tetrahydrofuranløsning av fri ceftiofursyre til varmt vann under omrøring. I starten utfelles den frie ceftiofursyre som et amorft, fast materiale, men fortsatt omrøring og oppvarming av løsningen resulterer i dannelse av krystallinsk, fri ceftiofursyre, som er en enkelt polymorf.
En slik metode for å fremkalle krystallisering av en forbindelse er ikke typisk. Når en kjemiker anbringer en organisk forbindelse i et organisk, vannblandbart løsningsmiddel og fortynner denne løsningen med vann for å forårsake utfelling (vanlig angitt som "vann-knockout"), ville man i realiteten vanligvis forvente å oppnå en amorf og ikke-krystallinsk forbindelse .
Nærmere spesifikt fremstilles den krystallinske form av fri ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen ved kombinering av det krystallinske ceftiofurhydroklorid av formel II, fremstilt som beskrevet i US patentskrift 4 902 683, som herved er inkorporert ved referanse, med enhver av flere forskjellige organiske/- vandige løsninger, innbefattende 1:1-løsninger av vann med et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton, acetonitril, metanol, tetrahydrof uran (THF) eller isopropanol, eller en 3:7-løsning av vann med et vannblandbart løsningsmiddel, slik som etanol. Anvendelse av polyvinylpyridinharpiks for å nøytralisere hydrokloridsaltet av ceftiofur er ytterligere beskrevet i US patentskrift 4 937 330 (Sacks et al.), som herved er inkorporert ved referanse.
Den foretrukne prosedyre for fremstilling av krystallinsk, fri ceftiofursyre begynner med krystallinsk ceftiofurhydroklorid, som behandles med polyvinylpyridinharpiks i en tetrahydrofuran-vannblanding for å fjerne hydrokloridet fra ceftiofur. Etter filtrering av denne blanding for å fjerne polyvinylpyridinharpiksen tilsettes filtratet langsomt til vann, som er foretrukket, eller vann tilsettes til filtratet. Vannet må være ved en temperatur på mellom 2 0 °C og 60 °C. Fortrinnsvis er vannet ved en temperatur på mellom 4 0 °C og 60 °C. Helst er vannet ca. 50 °C. Forholdet mellom vann og filtrat er i området 10:1 til 2:1. Fortrinnsvis er forholdet mellom vann og filtrat ca. 3:1. Denne blanding omrøres deretter i et tidsrom på mellom 3 0 minutter og 24 timer. Fortrinnsvis omrøres den i en periode på mellom 3 0 minutter og 4 timer. Helst omrøres den i ca.
2 timer. Mest fordelaktig omrøres den i mellom 30 minutter og
1 time. Sluttelig filtreres blandingen, fortrinnsvis umiddelbart, og tørkes ved prosedyrer vel kjent innen faget under dannelse av den krystallinske, frie syre ifølge oppfinnelsen. Eksempel 3 nedenfor er den mest foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske, frie syre ifølge oppfinnelsen .
Ved modifisering av den ovenfor beskrevne prosedyre (f.eks. lengde på oppvarming og omrøring) kan sammensetninger av fri ceftiofursyre inneholdende varierende prosenter av krystallinsk, fri syre erholdes. Eksempelvis resulterer lengre perioder med oppvarming og omrøring typisk i sammensetninger inneholdende mer krystallinsk, fri syre. Sammensetninger inneholdende minst førti prosent (40 %) eller femti prosent (50 %) av den krystallinske, frie syre er foretrukket, og hvor sammensetninger inneholdende minst sytti prosent (70 %) er mest foretrukket .
Den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen er anvendbar som en aktiv antibiotisk legemiddelforbind-else i farmasøytiske doseringsformer for behandling av verdifulle pattedyr og mennesker for å behandle bakterielle infeksjoner i dette verdifulle dyr eller menneske. For tiden er det tatt i betraktning at denne forbindelsen vil være spesielt anvendbar som et antibiotisk veterinærmiddel for å behandle verdifulle dyr, slik som kveg, griser, hester, sauer, geiter, hunder og katter, for å bekjempe effekten av bakterielle infeksjoner forårsaket av ømfintlige organismer, slik som Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinbacillus plearo-pneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E. coli, Staphylococcus aureus og lignende, blant hvilke enkelte er vanlig assosiert med sykdommer hos dyr, slik som kvegrespiratorisk sykdom og svinerespiratorisk sykdom.
Uttrykket "doseringsenhetsform" som anvendt i foreliggende beskrivelse, refererer til fysikalsk atskilte enheter egnet som enhetsdoser for pattedyrpasienter, og hvor hver enhet inneholder som den essensielle aktive bestanddel en på forhånd bestemt mengde av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen med de nødvendige farmasøytiske midler som er tilpasset angitte bestanddel for systemisk administrering. Spesifikasjon for de nye doseringsenhetsformer ifølge oppfinnelsen bestemmes av og er direkte avhengig av de fysikalske karakteristika til den essensielle aktive bestanddel og den bestemte effekt som skal oppnås i lys av de begrensninger som råder innen faget vedrørende sammensetning av et slikt essensi-elt aktivt materiale for oppnåelse av gunstige effekter hos mennesker og dyr, som beskrevet i detalj i foreliggende beskrivelse. Eksempler på egnede doseringsenhetsformer i henhold til foreliggende oppfinnelse er væskeformige preparater i egnede væskebærere for intramuskulær, intramammarisk og intravenøs administrering, stikkpiller og sterile, tørre preparater for ekstemporert fremstilling (blanding like før administrering) av sterile, injiserbare preparater i en egnet væskebærer, eller for administrering som et fast implantat. Egnede faste fortynningsmidler eller bærere for de faste farmasøytiske doseringsenhetsformer er valgt fra gruppen bestående av lipider, karbohydrater, proteiner og faste mineralmaterialer, f.eks. stivelse, sukrose, laktose, kaolin, dikalsiumfosfat, gelatin, akasie, maissirup, maisstivelse, talkum og lignende. Væskeformige preparater fremstilles i vann eller vandige bærere som fordelaktig inneholder suspenderingsmidler, f.eks. metylcellulose, alginater, tragant, pektin, kelgin, karragenan, akasie, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol og lignende for å øke viskositeten til preparatet. For injiserbare former må i tillegg formuleringen være steril og være væskeformig i den grad at en enkel sprøytbarhet foreligger, eller kan være fast for implantater. Slike preparater må være stabile under fremstillings- og lagringsbeting-elsene, og inneholder vanligvis i tillegg til det prinsipale løsningsmiddel eller suspenderingsvæske konserveringsmidler i form av bakteriostatiske og fungistatiske midler, f.eks. para-bener, klorbutanol, benzylalkohol, benzosyre, fenol, timerosal og lignende for å konservere preparatet mot mikroorganismer. I mange tilfeller er det fordelaktig å innbefatte osmotisk aktive midler, f.eks.sukkere eller natriumklorid i isotoniske konsen-trasjoner. Bærere innbefatter vegetabilske oljer, dimetylacet-amid, dimetylformamid, etylacetat, etylkarbonat, isopropylmyr-istat, etanol, polyoler, f.eks. glyserol, propylenglykol, væskeformig polyetylenglykol og lignende. Ethvert fast preparat for etterfølgende ekstemporert fremstilling av sterile, injiserbare preparater steriliseres ved eksponering overfor varme, kobolt 60-bestråling eller ved eksponering overfor en steril-iserende gass, f.eks. etylenoksid. De ovenfor angitte bærere, fortynningsmidler, overflateaktive midler, eksipienser, konserveringsmidler, isotoniske midler og lignende utgjør de farmasøytiske midler som er tilpasset preparater for systemisk administrering.
De forskjellige farmasøytiske doseringsformer eksemplifisert i US patentskrift 4 902 683 (Amin et al.), spesielt spalter 9-16, og de antibiotiske implantater beskrevet i US patentskrift 5 079 007 (Putnam) er også herved inkorporert ved referanse.
På grunn av den lavere løselighet av den krystallinske, frie ceftiofursyre er oppløsningsgraden langsommere. Følgelig er absorpsjonsgraden mindre, og således kan forskjellige formuleringer med regulert frigivelse eller forlenget frigivelse også fremstilles under anvendelse av denne. En formulering med regulert frigivelse eller forlenget frigivelse kan mer hensiktsmessig gis én gang pr. behandling i motsetning til å gis daglig med andre formuleringer. Eksempelvis administreres ceftiofurnatrium, som for tiden er markedsført som "Naxcel" eller "Excenel" steril løsning, IM i daglige doser over en 3-5 dagers periode.
Under anvendelse av kriteriene for forlenget frigivelse som den tid som plasmakonsentrasjonene forblir over en viss minimumskonsentrasjon (t>0,2) / kan en sammenligning av forskjellige derivater av ceftiofur foretas. I vandige formuleringer ses en invers rangordenskorrelasjon (som forventet fra løselighetsdata) mellom den vandige løselighet ved nøytral pH og tiden over den valgte minimumskonsentrasjon for ceftiofursaltene (natrium < krystallinsk hydroklorid < krystallinsk, fri syre < sink). I oljeformuleringer ses en uventet rekkefølge av varighet (natrium < krystallinsk hydroklorid < sink < krystallinsk, fri syre), idet den krystallinske, frie syre er lengst. Denne forskjell er av praktisk og statistisk signifikans. Da det krystallinske hydroklorid hadde meget større løselighet enn den krystallinske, frie syre, viser disse data den forlengede frigivelsesegenskap av den krystallinske, frie syre, spesielt i oljeformuleringer som ytterligere er eksemplifisert i eksemplene 5 og 6 nedenfor.
Fremstilling av slike oljeformuleringer er vel kjent innen formuleringsfaget. Konvensjonelle oljeformuleringer og metoder for deres fremstilling er angitt i US patentskrift 5 013 713 (Mitchell), som herved er inkorporert ved referanse, spesifikt spalte 6, linjene 17-59; spalte 7, linjene 22-37; spalte 7, linje 48 til spalte 8, linje 4; og spalte 9, linje 59 til spalte 10, linje 23. Foretrukne oljer innbefatter maisolje, peanøttolje, sesamolje, olivenolje, palmeolje, saflorolje, soyabønneolje, bomullsfrøolje, druefrøolje, solsikkeolje og blandinger derav. Mest foretrukket er bomullsfrøolje.
Som ovenfor nevnt, er preparatene ifølge oppfinnelsen anvendbare for parenteral administrering, f.eks. ved intra-peritoneal injeksjon, eller mer fortrinnsvis subkutan eller intramuskulær. Som ovenfor nevnt, er varigheten av forlenget frigivelse den tidsperiode under hvilken det aktive legemiddel avgis til en grad som er nødvendig for den ønskede biologiske effekt, typisk indikert ved konsentrasjonen av legemidlet i pattedyrets sirkulerende blodstrøm.
De farmasøytiske enhetsdoseringsformer av den krystallinske, frie ceftiofursyre (aktiv bestanddel) ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til den foregående generelle beskrivelse for å tilveiebringe det pattedyr som gjennomgår behandling, fra ca. 1,1 til 6 mg/kg av den aktive bestanddel pr. doseringsenhetsform. Den foretrukne dose er ca. 2 til 6 mg/kg aktiv bestanddel, og hvor 4,4 mg/kg er den mest foretrukne dose, spesielt for kveg- eller svinerespiratorisk sykdom. Variasjoner i de ovenfor angitte doser av krystallinsk, fri ceftiofursyre for det spesifikke pattedyr og/eller sykdom som behandles, vil være lett kjent og innlysende for fagmannen innen veterinærmedisinen .
Enn videre er mengden av aktiv bestanddel tilveiebrakt i de farmasøytiske doseringsenhetsformer den mengde som er tilstrekkelig for å oppnå den antibiotiske effekt innen de ovenfor angitte, effektive ikke-toksiske doseringsområder. Eksempelvis har de injiserbare formuleringer av den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis en konsentrasjon av aktiv bestanddel på fra ca. tjue (20) til tohundre (200) mg/ml for å tilveiebringe pattedyret som behandles den egnede dose av aktiv bestanddel, som beskrevet ovenfor.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etter-følgende detaljerte eksempler.
FTIR-forsøksbetingelser:
A. Det infrarøde spektrum av prøven ifølge eksempel 1 ble oppsamlet under anvendelse av et Matsan Galaxy 5020 FTIR-spektrometer. Prøven ble fremstilt som en 1 % kaliumbromid-(KBr)pellet for datatilegnelse. Viktige instrumentale parametere er angitt nedenfor:
Det infrarøde spektrum ifølge figur 1 nedenfor ble oppsamlet under anvendelse av denne prosedyre. Det resulterende FTIR-spektrum av denne prøve er i overensstemmelse med den bestemmelse at den var amorf.
B. Det infrarøde spektrum av prøven ifølge eksempel 2 ble oppsamlet under anvendelse av et Digilab FTS-40 FTIR-spektrometer. Denne prøven ble fremstilt som en mineralolje-dispersjon for dataanskaffelse. Viktige instrumentale parametere er oppført nedenfor:
Det infrarøde spektrum ifølge figur 2 nedenfor ble oppsamlet under anvendelse av denne prosedyre. Det resulterende FTIR-spektrum av denne prøve er i overensstemmelse med den bestemmelse at den var krystallinsk.
XRD-forsøksbetingelser:
A. Et Rigaku DMAX-A-røntgendiffraktometer ble anvendt for ervervelse av pulver-XRD-mønster for prøven ifølge eksempel 2. Instrumentet anvender kobberbestråling med et nikkelfilter (CuKa, 1,5406 A). Hovedinstrumentale parametere er innstilt som følger: 4 0 KV spenning, 3 0 mA kraft, stråleåpning på 1° og detektoråpning (mottakende spalte) på 0,30 mm. Alle mønstre ble skannet over spektralområdet på 3-40° to-thetavinkler med en avsøkningsgrad på 1,5° to-theta/minutt (trinnstørrelse på 0,05° og telletid ved 2 sekunder/trinn). Hver XRD-avsøkning fremkalte et ASCII-kartotek som deretter ble omdannet (med et Galactic<1>s SpectraCalc-program) til et binært format for dataanalyse og utmatning. Prøven ble malt til fint pulver og pakket i et aluminiumstrau.
XRD-mønsteret ifølge figur 4 og tabell 1 nedenfor ble oppsamlet under anvendelse av denne prosedyren. Det resulterende XRD-mønster av denne prøven indikerte at den var krystallinsk.
B. Et Siemens D-500 diffraktometer ble anvendt for ervervelse av pulver-XRD-mønsteret for prøver ifølge eksemplene 1 og 2. Instrumentet anvender kobberbestråling med et nikkelfilter (CuKa). Andre parametere var innstilt som følger: 40 KV spenning, 3 0 mA kraft, stråleåpning på 0,3°, detektoråpning på 0,05° og en kontinuerlig avsøkningsgrad på 2° to-theta/minutt. Flytskjemahastigheten til papirdiagramskriveren var innstilt til 1,0° to-theta/cm. Det spektrale området var 3-40° to-theta. Prøven ble malt til fint pulver om nødvendig og ble deretter pakket i prøvetrau.
XRD-mønstrene ifølge figurene 3 og 5 nedenfor ble oppsamlet under anvendelse av denne prosedyren. Prøven for figur 3 var et håndmalt, brunt pulver. Dets resulterende XRD-mønster indikerte at det var amorft. Prøven for figur 5 var et brunt pulver. Dets resulterende XRD-mønster indikerte at det var krystallinsk .
Eksempel 1
Fremstilling av amorf, fri ceftiofursyre
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel l(b) i US patentskrift 4 464 367 (Labeeuw et al.) (overdratt til Sanofi, Paris, Frankrike) ble den frie ceftiofursyre erholdt som følger: En blanding av 50 g tritylert ceftiofur, 83 ml maursyre og 83 ml vann ble oppvarmet til 53 °C til 58 °C og ble omrørt ved denne temperaturen i 3 0 minutter. Denne oppslemmingen ble filtrert, og de faste materialer ble vasket med 83 ml 70/30 maursyre/vann. Filtratet ble fortynnet med 3 34 ml etanol og ble konsentrert ned til en olje under vakuum. Dette materialet ble tørket under vakuum i 60 timer. Det resulterende skum ble oppslemmet med 167 ml etanol. Denne oppslemmingen ble filtrert og vasket med dietyleter. Det faste materialet ble oppløst i 835 ml aceton og 1567 ml etanol. Denne løsningen ble konsentrert under vakuum til et volum på 167 ml. Denne oppslemmingen ble avkjølt til 25 °C og filtrert. Det faste materialet ble vasket to ganger med etanol og to ganger med eter. Dette faste materialet ble tørket ved romtemperatur under dannelse av ca. 15,1 g amorf, fri ceftiofursyre.
Fysikalske karakteristika er som følger:
FTIR- og XRD-spektrene indikerer at tittelproduktet er amorft (ikke krystallinsk).
Eksempel 2
Fremstilling av krystallinsk, fri ceftiofursyre
En oppslemming av 75,12 g ceftiofurhydroklorid i 375 ml tetrahydrofuran og 3 7,5 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne oppslemmingen ble det tilsatt 3 7,5 g polyvinylpyridinharpiks og 225 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og ble deretter filtrert. Harpiksen ble vasket med 150 ml tetrahydrofuran. Filtratet ble oppvarmet til > 45 °C og ble fortynnet med 1075 ml 50 °C vann. Til denne blakke løsningen ble det tilsatt 2,25 g krystallinsk, fri ceftiofursyre, og den resulterende blanding ble omrørt i ca. 10 minutter. Denne oppslemmingen ble deretter ytterligere fortynnet ved langsom tilsetning av 905 ml vann, idet temperaturen ble opprettholdt ved > 45 °C. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved 50-55 °C i tretti (30) minutter til én (1) time og ble gradvis avkjølt til 19 °C og ble filtrert. Det faste materialet ble vasket med vann og tørket med nitrogen under dannelse av ca. 65 g krystallinsk, fri ceftiofursyre (som er tilnærmet 94,5 % krystallinsk).
Fysikalske karakteristika er som følger:
FTIR- og XRD-spektrene indikerte at tittelproduktet var krystallinsk. Tabell I nedenfor angir de karakteristiske diffraksjonstopper for den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 3
Fremstilling av krystallinsk, fri ceftiofursyre
17,1 g ceftiofurhydroklorid ble oppslemmet i minst
1 time ved romtemperatur med 70 ml tetrahydrofuran og 5,1 ml vann. Til denne oppslemmingen ble det tilsatt 8,6 g PVP-harpiks, etterfulgt av 60 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 45 minutter ble denne oppslemmingen filtrert. PVP-harpiksen ble vasket med to 31 ml porsjoner tetrahydrofuran. Filtratet ble deretter tilsatt langsomt over en periode på ca. 1 time til 515 ml vann ved 45-55 °C. Denne oppslemming ble omrørt ved 45-55 °C i 30 minutter og ble filtrert umiddelbart på slutten av tilset-ningen. Det faste materialet ble vasket med 7 0 ml vann og ble tørket ved 50 °C under dannelse av 13,5 g krystallinsk, fri ceftiofursyre.
Eksempel 4
01jeformulering med forlenget frigivelse
Et eksempel på en formulering med forlenget frigivelse, inneholdende den krystallinske, frie ceftiofursyre ifølge oppfinnelsen, som fremstilles ved prosedyrer vel kjent innen formuleringsfaget, har følgende bestanddeler:
Eksempel 5
Plasmaanbringelse av vandige suspensjoner med forlenget frigivelse av krystallinsk, fri ceftiofursyre hos kveg
Seksten Holstein-kalver ble administrert krystallinsk, fri ceftiofursyre i en vandig suspensjon (100 mg/ml) ved intramuskulær (IM) eller subkutan (SC) administreringsrute som en enkeltdose på 1,1 mg ceftiofuraktivitet/kg i en overkrysningsstudie (hver kalv fikk hver behandling) med en 2 ukers utvasking mellom dosene. Blodprøver ble erholdt serievis i 12 0 timer for analyse av ceftiofur og metabolitter (målt som desfuroylceftiofuracetamid ved HPLC). Den primære beslut-ningsvariabel var den tid hvor ceftiofurmetabolittkonsentrasjonene forble over 0,2 ug/ml (t>0,2) # og hvor den sekundære be-slutningsvariabel var "relativt areal under konsentrasjonstidskurven" (AUC) for behandlingene, og hvor injeksjonsseteirritasjon ble bedømt før død ved visuell og manuell inspeksjon av injeksjonssetene over tid. Både t>0,2 og AUC ble beregnet under anvendelse av den forutsigelige farmakokinetiske ligningsmetode og den direkte grafiske metode av trapezer (AUC) og loglineær interpolering (t>0,2) •
t>0,2 for vandig, krystallinsk, fri ceftiofursyre-suspensjon var 26,98 timer etter IM, og 30,43 timer etter SC administrering (P = 0,257).
Eksempel 6
Plasmaanbringelse av oljesuspensjoner med forlenget frigivelse av krystallinsk, fri ceftiofursyre hos kveg: Sammenligning med vandig løsning av ceftiofurnatrium
Seksten Holstein-kalver ble administrert krystallinsk, fri ceftiofursyre i en oljesuspensjon (100 mg/ml) eller ceftiofurnatrium ("Naxcel" sterilt pulver) som en vandig løsning
(50 mg/ml) subkutant (SC) i en overkrysningsstudie (hver kalv mottok hver behandling) med en 2 ukers utvaskingsperiode mellom dosene (2,2 mg ceftiofuraktivitet/kg kroppsvekt). Blodprøver ble erholdt serievis i 120 timer etter legemiddeladministrering for analyse av ceftiofur og metabolitter (målt som desfuroylceftiofuracetamid ved HPLC). Den primære avgjørelsesvariabel var den tid hvor ceftiofurmetabolittkonsentrasjonene forble over 0,2 ug/ml (t>0,2) # og hvor den sekundære avgj ørelsesvariabel var "relativt areal under konsentrasjonstidskurven" (AUC) for målingene, og injeksjonsseteirritasjon ble bedømt før død ved visuell og manuell inspeksjon av injeksjonssetet over tid. Både t>o,2 og AUC ble beregnet under anvendelse av den forutsigelige farmakokinetiske ligningsmetode og den direkte grafiske metode av trapezer (AUC) og loglineær interpolering (t>0,2) ■
Oljesuspensjonen av krystallinsk, fri ceftiofursyre var like tilgjengelig som den vandige løsning av ceftiofurnatrium når begge ble administrert subkutant (P > 0,05). Sammenlignet med t>0,2 for cef tiof urnatrium (45,5 timer) var t>0,2 for krystallinsk, fri ceftiofursyre (121,58 timer) signifikant lengre (P
< 0,0001). Endefasehalveringstiden (svarende til absorpsjons-fasen i denne farmakokinetiske sprangmodell) av den krystallinske, frie syre i olje var også lengre.
Eksempel 7
In vi tro - oppløsning av ceftiofuroijesuspensjonsformuleringer
100 mg prøver av krystallinsk, fri ceftiofursyre, amorf, fri ceftiofursyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1)
og krystallinsk ceftiofurhydroklorid, som alle var fremstilt som oljeformuleringer som beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fylt i teflonoppløsningsceller og forseglet med en dialysemembran med konstant overflateareal. De fylte celler ble anbrakt i standard oppløsningsapparatur inneholdende 500 ml pH 7-vandig oppløs-ningsmedia som ble omrørt med en rørestav med 50 omdreininger pr. minutt.
De erholdte resultater er vist nedenfor i figur 6. (I figur 6 er alle formuleringer 100 mg/ml. Ett standardavvik er vist. Prøven betegnet med lav krystallinitet var tilnærmet 32,7 % krystallinsk ved XRD; prøven angitt med høy krystallinitet var tilnærmet 74,7 % krystallinsk ved XRD.) Formuleringene inneholdende det krystallinske ceftiofurhydroklorid og den amorfe, frie ceftiofursyre viste meget hurtig frigivelse fra formuleringen inn i oppløsningsmedia. Formuleringene av krystallinsk, fri ceftiofursyre, spesielt den høykrystallinske prøve, utviste signifikant redusert frigivelse av legemiddel i det vandige oppløsningskammer.
Eksempel 8
Plasmaanbringelse av fri ceftiofursyreoljesuspensjoner administrert subkutant til kveg
Kveg ble administrert en enkelt subkutan dose
(4,4 mg/kg kroppsvekt) av krystallinsk, fri ceftiofursyre og amorf, fri ceftiofursyre (begge fremstilt og deretter formulert som beskrevet ovenfor i eksemplene 1, 3 og 4). Konsentrasjonen av plasmaceftiof ur og desfuroylceftiofurbeslektede metabolitter ble bestemt over tid i 120 timer. De primære beslutningskriterier (som var mest relatert til virksomhet) ble betraktet å være den tid hvor ceftiofurmetabolittkonsentrasjonene forble over 0,2 mcg/ml (t>0,2) • Mindre viktige beregnede parametere innbefattet "areal under konsentrasjonstidskurven" (AUC) for hver behandling og tiden til maksimal konsentrasjon (tmaks) •
Resultatene er vist grafisk i figur 7 nedenfor ved nedtegnelse av plasmakonsentrasjon av desfuroylceftiofuracetamid (DCA) mot tiden under anvendelse av midlere data for 6 dyr/behandling. Både t>0,2 og AUC ble beregnet under anvendelse av den forutsigelige farmakokinetiske ligningsmetode og den direkte grafiske metode av trapezer (AUC) og loglineær interpolering (t>0,2) • t>0,2 for krystallinsk, fri cef tiof ursyre var 101 timer etter dosering, mens amorf, fri ceftiofursyre ga en verdi på 41 timer. I tillegg viser AUC-sammenligningen at den krystallinske, frie ceftiofursyre har en verdi som er mer enn dobbelt av den av amorf, fri ceftiofursyre som tidligere er angitt (183 meg time/ml mot 70 meg time/ml). Dette er spesielt viktig i lys av at de to former oppnår statistisk ekvivalente toppkonsentra-sjoner (9,1 mcg/ml for amorf, fri ceftiofursyre mot 7,3 mcg/ml for krystallinsk, fri ceftiofursyre). Ved det andre mål for forlenget frigivelse, tid til toppkonsentrasjon (tmaks) / utviste den krystallinske form forsinket frigivelse sammenlignet med den amorfe form av fri ceftiofursyre (8 timer mot 2 timer).
Eksempel 9
Plasmaanbringelse av krystallinsk ceftiofur i oljesuspensjoner: Sammenligning av krystallinsk ceftiofurhydroklorid og krystallinsk, fri ceftiofursyre
I separate, men lignende utformede studier utført i samme laboratorium ble suspensjoner av krystallinsk, fri ceftiofursyre (CFA) og krystallinsk ceftiofurhydroklorid (HCl) administrert subkutant til kveg i en dose på 2,2 mg/kg kroppsvekt. I hvert forsøk ble plasmaprøver erholdt i opptil 120 timer etter legemiddeladministrering for bestemmelse av ceftiofur og dets metabolitter. Resultatene er vist grafisk i figur 8 nedenfor ved nedtegnelse av plasmakonsentrasjon (på en logaritmisk skala) mot tid under anvendelse av midlere data for 16 dyr/behandling. De primære beslutningskriterier (som var mest relatert til virksomhet) ble betraktet å være den tid hvor ceftiofurmetabolittkonsentrasjonene forble over 0,2 meg/ ml (t>0,2) • Mindre betydelige parametere innbefattet "areal under konsentrasjonstidskurven" (AUC) for hver behandling og tiden til topp og toppkonsentrasj on.
AUC-verdiene var sammenlignbare for de to krystall-former (103,3 for det krystallinske hydroklorid og 121,3 for den krystallinske, frie syre) . Imidlertid var parameteren t>0,2; anvendt for å beskrive forlenget frigivelseseffekt, signifikant større for den frie syrekrystallform (121,6 timer mot 38,5 timer). Som det amorfe materialet angitt i eksempel 8 utviste det krystallinske hydroklorid hurtigere frigivelse sammenlignet med den krystallinske, frie syre ved kriteriet tmaks (2 timer for hydrokloridet mot 8 timer for det krystallinske).
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1
FTIR-spektrum for amorf, fri ceftiofursyre
Figur 2
FTIR-spektrum for krystallinsk, fri ceftiofursyre
Figur 3
XRD-diffraksjonsmønster for amorf, fri ceftiofursyre
Figur 4
XRD-diffraksjonsmønster for krystallinsk, fri ceftiofursyre
Figur 5
XRD-diffraksjonsmønster for krystallinsk, fri ceftiofursyre
Figur 6
Oppløsningssammenligning for ceftiofuroijesuspensjon Figur 7
Plasmaanbringelsesprofil av fri ceftiofursyre: amorf vs. krystallinsk
Figur 8
Ceftiofur i plasma: ceftiofur-HCl vs. ceftiofur-CFA
Figur 9
Sammenligning av ceftiofuroppløsningsgrad.
<#>: Den relative intensitet for hver topp ble bestemt ved å
sammenligne (ratioing) dens intensitet med den av den
sterkeste topp ved 15,3° vinkel som 100
co: Toppene som er angitt i denne tabellen er de med en relativ intensitet større enn 10
Claims (15)
1. Krystallinsk forbindelse av formel I
som er 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den utviser hovedsakelig følgende røntgenpulverdiffraksjonsegenskaper: co: Toppene som er angitt i denne tabellen er de med en relativ
intensitet større enn 10
3. Preparat omfattende en forbindelse av formel I
hvori minst førti prosent (4 0 %) av forbindelsen av formel I er krystallinsk.
4. Preparat ifølge krav 3, som ytterligere omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
5. Preparat ifølge krav 3, hvori minst femti prosent (50 %) av forbindelsen av formel I er krystallinsk.
6. Preparat ifølge krav 5, hvori minst sytti prosent (70 %) av forbindelsen av formel I er krystallinsk.
7. Farmasøytisk preparat som omfatter en krystallinsk forbindelse av formel I
8. Preparat ifølge krav 7, som ytterligere omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
9. Preparat ifølge krav 7, hvori preparatet har forlenget frigivelse.
10. Preparat ifølge krav 7, som ytterligere omfatter fra 20 til 200 mg/ml av forbindelsen av formel I.
11. Preparat ifølge krav 7, hvori preparatet er ikke-vandig.
12. Preparat ifølge krav 11, hvori det ikke-vandige preparat er en olje.
13. Preparat ifølge krav 12, hvori oljen er valgt fra gruppen bestående av: maisolje, peanøttolje, sesamolje, olivenolje, palmeolje, saflorolje, soyabønneolje, bomullsfrø-ol je, rapsfrøolje, solsikkeolje og blandinger derav.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, fri syre av formel I
som omfatter trinnene: a) kombinering av en løsning av forbindelsene av formel
I i et vannblandbart løsningsmiddel
med vann, foreligger ved en temperatur på mellom 20 °C og 60 °C, hvori løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av aceton, tetrahydrofuran (THF) og etanol, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF), hvori vannet er ved en temperatur mellom 40 °C og 60 °C, fortrinnsvis 50 °C, hvori forholdet mellom vann og THF-løsning av forbindelsen av formel I er i området 10:1 til 2:1, fortrinnsvis tilnærmet 3:1.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, som ytterligere omfatter: b) omrøring av blandingen resulterende fra trinn a) i et tidsrom på mellom tretti (30) minutter og tjuefire (24) timer, mer fordelaktig mellom tretti (30) minutter og fire (4) timer, fortrinnsvis mellom tretti (30) minutter og én (1) time.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3329193A | 1993-03-12 | 1993-03-12 | |
| PCT/US1994/001862 WO1994020505A1 (en) | 1993-03-12 | 1994-03-07 | Crystalline ceftiofur free acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953564D0 NO953564D0 (no) | 1995-09-11 |
| NO953564L NO953564L (no) | 1995-11-07 |
| NO313199B1 true NO313199B1 (no) | 2002-08-26 |
Family
ID=21869579
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953564A NO313199B1 (no) | 1993-03-12 | 1995-09-11 | Krystallinsk ceftiofurfri syre, fremgangsmate for fremstilling av denne, og farmasoytisk preparat |
| NO2005025C NO2005025I2 (no) | 1993-03-12 | 2005-11-18 | krystallinsk ceftiofur i form av den frie syre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2005025C NO2005025I2 (no) | 1993-03-12 | 2005-11-18 | krystallinsk ceftiofur i form av den frie syre |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721359A (no) |
| EP (1) | EP0690864B1 (no) |
| JP (1) | JP3852946B2 (no) |
| KR (1) | KR100296810B1 (no) |
| CN (1) | CN1055090C (no) |
| AT (1) | ATE202109T1 (no) |
| AU (1) | AU694419B2 (no) |
| BR (1) | BR1101034A (no) |
| CA (1) | CA2155322C (no) |
| CZ (1) | CZ289332B6 (no) |
| DE (2) | DE122005000055I2 (no) |
| DK (1) | DK0690864T3 (no) |
| ES (1) | ES2157254T3 (no) |
| FI (1) | FI120307B (no) |
| FR (1) | FR05C0045I2 (no) |
| GR (1) | GR3036514T3 (no) |
| HU (1) | HU222244B1 (no) |
| IL (1) | IL108910A (no) |
| LU (1) | LU91206I2 (no) |
| LV (1) | LV12889B (no) |
| NL (1) | NL300208I2 (no) |
| NO (2) | NO313199B1 (no) |
| NZ (1) | NZ263002A (no) |
| PL (1) | PL184611B1 (no) |
| PT (1) | PT690864E (no) |
| RU (1) | RU2136685C1 (no) |
| SI (1) | SI0690864T1 (no) |
| SK (1) | SK283674B6 (no) |
| TW (1) | TW267170B (no) |
| WO (1) | WO1994020505A1 (no) |
| ZA (1) | ZA941586B (no) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736151A (en) * | 1996-12-09 | 1998-04-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic oil suspensions |
| US6074657A (en) * | 1997-03-20 | 2000-06-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal |
| US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| WO2002022107A2 (en) * | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| KR100423895B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물 |
| MXPA04000294A (es) * | 2001-07-10 | 2004-05-04 | Pharmacia & Upjhon Company | Tiacin oxazolidinonas cristalinas. |
| GEP20063777B (en) | 2001-08-15 | 2006-03-27 | Upjohn Co | Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof |
| MXPA04009177A (es) † | 2002-03-21 | 2004-12-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Metodo para administrar un antibiotico inyectable a la oreja de un animal. |
| US20040022815A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Orchid Health Care | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
| KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
| US20040115822A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| US20040115837A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| BRPI0408716B1 (pt) * | 2003-03-27 | 2017-08-29 | Basilea Pharmaceutica Ag. | Cefalosporin in crystalline form, process for its preparation and its uses, and preparation of cephalosporin |
| KR20130041346A (ko) | 2004-03-25 | 2013-04-24 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| NZ566790A (en) * | 2005-10-12 | 2011-03-31 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| US8470809B2 (en) * | 2005-10-12 | 2013-06-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| SA08290520B1 (ar) | 2007-08-22 | 2012-02-22 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3 |
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| US8431562B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-04-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| NZ592984A (en) * | 2008-11-19 | 2012-12-21 | Merial Ltd | Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol |
| EP2400964A4 (en) * | 2009-01-30 | 2012-08-01 | Glaxosmithkline Llc | CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| SG183274A1 (en) * | 2010-02-18 | 2012-09-27 | Astrazeneca Ab | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith |
| WO2011102793A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
| WO2012150520A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Pfizer Inc. | Novel cephalosporins useful as antibacterial agents |
| US8975310B2 (en) | 2011-07-20 | 2015-03-10 | Brigham Young University | Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same |
| US9603859B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-03-28 | Brigham Young University | Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds |
| US9694019B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-07-04 | Brigham Young University | Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones |
| CA2852989C (en) | 2011-09-13 | 2021-06-29 | Brigham Young University | Compositions for treating bone diseases and broken bones |
| AU2012308526B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-04-21 | Brigham Young University | Compositions for treating bone diseases and broken bones |
| AU2011385377B2 (en) | 2011-12-21 | 2017-06-01 | Brigham Young University | Oral care compositions |
| CN102584855B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 |
| US9533063B1 (en) | 2012-03-01 | 2017-01-03 | Brigham Young University | Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof |
| EP2846634A2 (en) | 2012-05-02 | 2015-03-18 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| BR112015008804A2 (pt) | 2012-10-17 | 2017-07-04 | Univ Brigham Young | tratamento e prevenção de mastite |
| US9518004B2 (en) * | 2012-12-03 | 2016-12-13 | Kaneka Corporation | Reduced coenzyme Q10 derivative and method for production thereof |
| CN105451742B (zh) | 2013-01-07 | 2021-04-06 | 布莱阿姆青年大学 | 减少细胞增殖和治疗某些疾病的方法 |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| WO2014151411A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| RU2546675C2 (ru) * | 2013-04-11 | 2015-04-10 | Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") | Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина |
| US9387215B2 (en) | 2013-04-22 | 2016-07-12 | Brigham Young University | Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods |
| CN108484469A (zh) * | 2013-09-05 | 2018-09-04 | 田边三菱制药株式会社 | 新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法 |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9867836B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-01-16 | Brigham Young University | Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US9686966B2 (en) | 2014-04-30 | 2017-06-27 | Brigham Young University | Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| EP3760618A1 (en) | 2014-10-21 | 2021-01-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine |
| WO2016172543A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Methods for the synthesis of ceragenins |
| WO2016172553A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Methods for the synthesis of ceragenins |
| KR101753842B1 (ko) * | 2015-05-12 | 2017-07-04 | 한국화학연구원 | 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법 |
| US9434759B1 (en) | 2015-05-18 | 2016-09-06 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds |
| CN106543203B (zh) * | 2015-09-18 | 2019-07-02 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
| PT3390358T (pt) * | 2016-01-22 | 2020-11-09 | Sandoz Ag | Bis-cloridrato de eravaciclina cristalino |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
| KR101898282B1 (ko) * | 2016-05-24 | 2018-09-13 | 주식회사 고려비엔피 | 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN109563087A (zh) * | 2016-07-07 | 2019-04-02 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂的固体形式 |
| US10959433B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| TW202233625A (zh) * | 2020-11-18 | 2022-09-01 | 美商傳達治療有限公司 | Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1207933B (de) * | 1962-12-26 | 1965-12-30 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| KR890002631B1 (ko) * | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
| IT1181672B (it) * | 1984-10-25 | 1987-09-30 | Upjohn Co | Cefalosporina alogenidrato cristallino |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| GB8608962D0 (en) * | 1986-04-12 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| ATE76874T1 (de) * | 1987-02-02 | 1992-06-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von ceftazidimepentahydrat. |
| US5079007A (en) * | 1987-07-29 | 1992-01-07 | The Upjohn Company | Controlled release of antibiotic salts from an implant |
| WO1989004313A1 (en) * | 1987-11-10 | 1989-05-18 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
-
1994
- 1994-03-07 DK DK94910721T patent/DK0690864T3/da active
- 1994-03-07 AT AT94910721T patent/ATE202109T1/de active
- 1994-03-07 ES ES94910721T patent/ES2157254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 EP EP94910721A patent/EP0690864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 DE DE122005000055C patent/DE122005000055I2/de active Active
- 1994-03-07 RU RU95121942A patent/RU2136685C1/ru active
- 1994-03-07 SK SK1114-95A patent/SK283674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 NZ NZ263002A patent/NZ263002A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 WO PCT/US1994/001862 patent/WO1994020505A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-07 PT PT94910721T patent/PT690864E/pt unknown
- 1994-03-07 CN CN94191448A patent/CN1055090C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 SI SI9430374T patent/SI0690864T1/xx unknown
- 1994-03-07 US US08/549,821 patent/US5721359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 CA CA002155322A patent/CA2155322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 JP JP52002594A patent/JP3852946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 AU AU63510/94A patent/AU694419B2/en not_active Expired
- 1994-03-07 HU HU9501960A patent/HU222244B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-03-07 PL PL94310556A patent/PL184611B1/pl unknown
- 1994-03-07 CZ CZ19952290A patent/CZ289332B6/cs unknown
- 1994-03-07 ZA ZA941586A patent/ZA941586B/xx unknown
- 1994-03-07 DE DE69427469T patent/DE69427469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 KR KR1019950703858A patent/KR100296810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 IL IL10891094A patent/IL108910A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-12 TW TW083102155A patent/TW267170B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-11 FI FI954250A patent/FI120307B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 NO NO19953564A patent/NO313199B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101034-7A patent/BR1101034A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401374T patent/GR3036514T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-13 LV LVP-02-107A patent/LV12889B/lv unknown
-
2005
- 2005-11-16 LU LU91206C patent/LU91206I2/fr unknown
- 2005-11-17 FR FR05C0045C patent/FR05C0045I2/fr active Active
- 2005-11-18 NO NO2005025C patent/NO2005025I2/no unknown
- 2005-11-21 NL NL300208C patent/NL300208I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313199B1 (no) | Krystallinsk ceftiofurfri syre, fremgangsmate for fremstilling av denne, og farmasoytisk preparat | |
| EP0937083B1 (en) | A crystalline substance of cefditoren pivoxil and the production of the same | |
| US4161527A (en) | Antibiotic compositions | |
| US20050209211A1 (en) | Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir | |
| HU184835B (en) | Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| IL137004A (en) | Amorphous cephalosporin preparations are crystallographically stable and a method for their production | |
| WO2014006576A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| JPS6145626B2 (no) | ||
| WO2004104010A1 (en) | Crystalline form of cefdinir | |
| CA1248088A (en) | Crystalline cephalosporin hydrohalid salts | |
| CN112094249A (zh) | 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用 | |
| WO2007042917A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| JP2723088B2 (ja) | セファロスポリン化合物の新規な結晶 | |
| KR0137211B1 (ko) | 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염 및 그 제조법 | |
| AU672056B2 (en) | Cephalosporin salts and process for the preparation thereof | |
| JPH01199977A (ja) | セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| MXPA06010489A (en) | Trihemihydrate, anhydrate and hydrate forms of cefdinir | |
| JPS6052751B2 (ja) | 新規な結晶形を有するセフアレキシン１水和物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: NAXCEL VET. 100 MG/ML INJEKSJON, SUSPENSJON TIL GRIS; NAT. REG. NO/DATE: EU/2/05/053/001/NO 20050519; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/2/05/053/001 20050519 Spc suppl protection certif: 2005025 Filing date: 20051118 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: NAXCEL VET. 100 MG/ML INJEKSJON, SUSPENSJON TIL GRIS; NAT. REG. NO/DATE: EU/2/05/053/001/NO 20050519; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/2/05/053/001 20050519 Spc suppl protection certif: 2005025 Filing date: 20051118 Extension date: 20190307 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ZOETIS P&U LLC, US |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2005025 Effective date: 20190402 |