FI120307B - Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistamiksi - Google Patents
Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistamiksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI120307B FI120307B FI954250A FI954250A FI120307B FI 120307 B FI120307 B FI 120307B FI 954250 A FI954250 A FI 954250A FI 954250 A FI954250 A FI 954250A FI 120307 B FI120307 B FI 120307B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crystalline
- acid
- ceftiofuric
- free
- ceftiofur
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftio- fuurihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en kristallin fri keftiofursyra för att användas som antibiotisk läkemedelsförening 5 Tämä keksintö kohdistuu mentelmään valmistaa antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän keftiofuurin vapaan hapon uutta kiteistä muotoa ja tämän kiteisen muodon sisältävää hitaasti vapautuvaa farmaseuttista seosta.
Tunnetaan useita kefalosporiiniyhdisteitä, näiden johdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi. Ennestään tunnetaan esimerkiksi: amorfinen kefuroksiimiaksetiili, 10 sen kiteinen natriumsuola, sen naftylidiinijohdannainen ja sen seskvihydraatti (US- patentit 4 820 833, 4 298 732, 4 442 101); kiteinen natriumkefeemikarboksylaatti (US-patentti 4 692 519); kiteinen kefeemiheptahydraatti (US-patentti 4 555 404); kiteinen kefalosporiinidi- tai tri-hydraatti (US-patentit 4 812 561, 5 017 380, 4 933 443); kefadroksiilimonohydraatti (US-patentti 4 898 938); vedetön kiteinen 15 keftatsidiimi ja sen pentahydraatti (US-patentit 4 624 948, 4 616 080, EP- 0 278 656); natriumamoksisilliinipyrrolidonisolvaatti (US-patentti 4 318 852); kefatsoliininatriummonohydraatti (US-patentti 4 104 470); kiteinen o-formyylikefa- mandoli (US-patentti 4 006 138); 3-asetoksimetyyli-7-(iminoasetamido)-kefalospo- raanihappojohdannaisten suolat, jotka voivat olla joko kiteisiä tai amorfisia (US-pa- 20 tentti 5 103 012); 7-[D-a-amino-a-(p-hydroksifenyyli)asetamido]-3-metyyli-3-ke- ;·**: feemi-4-karboksyylihapon kiteinen monohydraatti (US-patentti 4 504 657); syn-7- • · · : .·. [[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-metyyli-3-kefeemi-4-kar- \·\ · boksyylihapon kiteinen hydrokloridisuola (US-patentti 4 400 503); kiteiset kefeemi- • · · happoadditiosuolat (kanadalainen patenttihakemus 2 018 794); kiteinen (pivaloyyli- *.*" 25 oksi)metyyli-7B-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)asetamido]-3-[[[l-[2-(dimetyyliamino)- • · · etyyli]- lH-tetratsoli-5-yyli]tio]metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Chemical *·* * Abstracts 97:38761q (1982)); kiteinen kefaleksiini (Chemical Abstracts 84:184895j (1976)); kiteinen kefaleksiinimonohydraatti (US-patentti 3 531 481); kiteinen 7-(D- ··· :: * 2-naftyyliglysyyliamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappotetrahydraatti 30 (US-patentti 4 474 780); määrätyn kiteisen kefalosporiiniyhdisteen valmistus sekoit- ;·* tamalla ja lisäämällä metanolia ja butyyliasetaattia (Chemical Abstracts • · · 110:212490z (1989)); menetelmä puhtaiden kiteisten antibioottituotteiden, kuten ’*:* penisilliinin ja kefalosporiinin valmistamiseksi käsittelemällä etanolilla yhdessä tai v : kahdessa vaiheessa (US-patentti 4 912 211).
• · • · · • · · 35 Kefalosporiiniyhdisteitä koskevien patenttien ja kirjallisuusviitteiden suuresta lukumäärästä ilmenee, että vedettömän tai ei-solvatoidun, kiteisen, ei-suolamuodossa 2 olevan kefalosporiiniyhdisteen esiintyminen on harvinaista. Useimmat tällaiset kiteiset muodot pyrkivät olemaan suoloja, hydraatteja, solvaatteja tai muita näiden johdannaisia.
Kefalosporiiniantibiootti 7-[2-(2-amino-1,3-tiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-imino)aset-5 amido]-3-[(fur-2-yylikarbonyyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (jota myös kutsutaan 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[2-(furanyylikarbonyylitiometyyli)-8-okso-5-tia-1 -atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-1 -karb-oksyylihapoksi), jolla on kaava I jäljempänä olevassa kaavaluettelossa, sen karb-oksyylihapporyhmän alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuoloja ja helposti 10 hydrolysoitavissa olevia esteriryhmiä on selostettu ja patentoitu US-patentissa 4 464 367 (Labeeuw et ai.). Tämä vapaa kefalosporiinihappoyhdiste tunnetaan yleisnimeltään "keftiofuuri". Katso myös Merck Index, 11. painos, 1948 (1989).
The Upjohn Company markkinoi tällä hetkellä keftiofuurinatriumia steriilinä liuoksena tavaramerkillä NAXCEL® tai EXCENEL® kaljan hengitystiesairauksiin 15 (BRD). Tätä tuotetta annetaan lihakseen (IM) 3-5 päivän aikana käyttäen päivittäisannoksia.
Tämän kefalosporiiniantibiootin vapaa happoja kationinen metalli-ja amiinisuola ja esterimuodot ovat jossain määrin kemiallisesti epävakaita ja ne saadaan amorfisina yhdisteinä, jotka ovat vaikeasti puhdistettavissa ja joiden kanssa ei mielellään työs- • · · _ :...· 20 kenneltäisi niitä sisältäviä farmaseuttisia formulaatteja valmistettaessa. Tämä amor- : finen vapaa happo ja suolat ovat vaikeasti eristettäviä kiintoaineita ja niitä on vaikea käsitellä farmaseuttisissa tuotantolaitoksissa ja niiden kanssa ei mielellään työsken- • · neltäisi.
···· • · i · · ··· · Ei kuitenkaan ole ennakoitavissa, miten voitaisiin valmistaa määrätyn aktiivisen • · · * v : 25 lääkeyhdisteen määrättyä kiteistä muotoa. Erityisen vaikeaa on ennakoida, miten voitaisiin valmistaa kefalosporiinin vedetöntä tai ei-solvatoitua, kiteistä ei-suola- : : : muotoa.
• · · • · • ·
Edellä mainitussa US-patentissa 4 464 367 (Labeuuw et ai.) selostetaan keftiofuurin • · ; *·· vapaan hapon amorfisen muodon valmistusta esimerkissä 1(b).
• · · • · • · 30 US-patentissa 4 937 330 (Sacks et ai.) selostetaan keftiofuurinatriumsuolan valmis- • · · *·* * tamista neutraloimalla hydrokloridisuola emäksisellä hartsilla. Amorfinen vapaa • · :: happo kuvataan välituotteeksi tässä prosessissa.
3 US-patentissa 4 902 683 (Amin et ai.) selostetaan ja suojataan keftiofuurin hydro-bromidi-ja hydrokloridisuoloja, hydrokloridisuolan kiteistä muotoa, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia seoksia eläinlääketieteelliseen käyttöön. US-patentissa 5 079 007 (Putnam) selostetaan säädetysti vapautuvia anti-5 bioottisiirrännäisiä, jotka sisältävät kiteistä keftiofuurihydrokloridia ja amorfista keftiofuurinatriumsuolaa.
US-patentissa 4 877 782 (Cazers et ai.) selostetaan sinkkikeftiofuurikomplekseja, jotka ovat käyttökelpoisia antibiootteja erityisesti eläinlääketieteessä. US-patentissa 5 143 137 (Cazers et ai.) selostetaan keftiofuurin disulfidijohdannaisia, jotka ovat 10 käyttökelpoisia bakteerien vastaisia aineita erityisesti eläinlääketieteessä.
US-patenteissa 4 912 212 (Ochiai et ai.) ja 4 973 684 (Ochiai et ai.) selostetaan ke-feemiyhdisteitä, joiden 3-asemassa on nukleofiilisen yhdisteen tähde.
US-patentissa 5 013 713 (Mitchell) selostetaan menetelmiä biologisesti aktiivisten somatotropiinien vapauttamiseksi hitaasti.
15 US-patentissa 4 521 431 (Crookes) selostetaan ranitidiinin uutta kiteistä muotoa, joka on merkitty muodoksi 2, jolla on edullisia suodatus- ja kuivumisominaisuuksia kiteiseen muotoon 1 nähden.
... Hoover, "Dispensing of Medication", 8. painos, Mack Pub. Co. (1976) ja J.R.
• · /··* Robinson Ed., "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel • · · · 20 Dekker, (1978) selostavat tekniikkaa lääkkeen vapautumisen hidastamiseksi kehossa :.‘*i vähentämällä lääkkeen liukoisuutta (yhdellä tai useammalla tavalla), mikä alentaa ..li* liukenemisnopeutta jos lääke on suspensiomuodossa.
• · • · · • · · ***.* V.H. Guerrini, et. ai., "Pharmacokinetic evaluation of a slow-release cefotaxime • · · 77 • · · * suspension in the dog and sheep", Am. J. Vet. Res., nide 47, n:o 9, (1986) käsittelee ... 25 hitaasti vapautuvien formulaattien käsitettä. Guerrini et ai. esittävät, että kefotaksii- • · · min antaminen öljysuspensiona ihonalaisesti (se) koirille ja lampaille antaa tyydyttä- :·.·* viä ja pitkävaikutteisempia plasmapitoisuuksia (Cp) kuin vesipitoiset valmisteet ·*·.. annettuna lihakseen (im) (ainoastaan lampaille) tai se (lampaille ja koirille).
• • · · • · *·;·* Mikään näistä julkaisuista ei mainitse keftiofuurin kiteistä muotoa, joka on vedetön :T: 30 tai ei-solvatoitunut jajoka on vapaa happo tai ei-suola.
• · • · · • · · • · 4
Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan erityisesti: kaavan I mukainen kiteinen yhdiste, joka on 7-[2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2- (metoksi-imino)asetamido]-3-[(fur-2-yylikarbonyyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karb- oksyylihappo, 5 seoksessa, joka sisältää kaavan I yhdistettä ja jolle on tunnusomaista, että: ainakin 40 % kaavan I yhdisteestä on kiteistä, farmaseuttinen seos, joka sisältää kaavan I kiteistä yhdistettä, ja menetelmä kaavan I kiteisen vapaan hapon valmistamiseksi, joka käsittää seuraavat vaiheet: a) veteen sekoittuvassa liuottimessa olevan kaavan I yhdisteen yhdistämisen 10 veden kanssa, joka on lämpötilassa 20-60°C, b) sekoitetaan vaiheesta a) olevaa seosta 30 minuuttia - 24 tuntia, ja c) suodatetaan vaiheesta b) saatava seos.
Tässä yhteydessä seuraavat termit tarkoittavat: "Hitaalla vapautumisella" tarkoitetaan formulaatiota, jossa lääkeaine tulee potilaalle 15 biologisesti saatavaan muotoon määrätyllä nopeudella, viiveellä.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävällä kantajalla tai täyteaineella" tarkoitetaan kantajaa tai täyteainetta, jota yleisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa ja joka on hyvin tunnettu ja jonka alan ammattimies pystyy helposti valmistamaan. Tällainen kantaja .**: tai täyteaine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja sisältää yhden tai useamman suspen- • · · :·/ j 20 dointi-, dispergointi-, stabilointi-, emulgointi-, puskurointi-, sakeutus-, makeutus-, • · · *· " maku-, väri- tai säilöntäaineen.
• · · ···· : "Liukoisuus" johtuu suoraan kiintoaineen rakenteesta ja molekyylien välisistä voi- ··· · mistä, jotka pitävät kiintoaineen koossa, ja se määritellään siksi määräksi lääkeainet- ♦ ♦ · ta, joka esiintyy liuoksessa, kun tasapaino saavutetaan liuoksen ja kiinteässä oloti- ... 25 lassa olevan aineen välillä.
• · · • · ♦ • :"j "Liukenemisnopeus" on kineettinen käännös liukoisuudesta hyvin sekoitetulle jär- ;·) jestelmälle allasolosuhteissa.
• · · ··· :...: "Vapautuminen elävässä elimistössä" on yhdisteen liukenemisnopeuden biologinen seuraus, jota luonnehtii aika maksimipitoisuuteen ja maksimipitoisuus mielenkiin- .·. : 30 non kohteena olevassa biologisessa nesteessä.
• ·· • · "Hygroskooppisuus" on yhdisteen kyky ottaa kosteutta tai luovuttaa kosteutta ilmakehään suhteellisesta kosteudesta riippuen.
5
Keksinnöllä aikaansaadaan kiteinen muoto 7-[2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-(met-oksi-imino)asetamido]-3-[(fur-2-yylikarbonyyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyy-lihaposta (jota myös kutsutaan 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)aset-amido]-3-[2-(furanyylikarbonyylitiometyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-5 eeni-l-karboksyylihapoksi), tunnettu myös keftiofuurina, jolla on kaava I kaavaluet-telossa. Keksinnön mukainen kiteinen muoto voidaan myös tarkemmin kuvata kef-tiofuurin kiteiseksi ei-suolaksi, joka on vedetön tai ei-solvatoitunut.
Kuten edellä on todettu, voidaan kefalosporiiniantibiootti nimetä kahdesta nomenk-latuurijärjestelmästä jommankumman mukaan. Jotkut suosivat enemmän muodollis-10 ta CHEMICAL ABSTRACT -järjestelmää, jonka mukaan yhdiste nimetään "bi-syklo"-rengasjärjestelmän johdannaiseksi. Jotkut suosivat yksinkertaisempaa "kefee-mi" -rengasj ärj estelmänomenklatuuria.
Kiteiset orgaaniset yhdisteet muodostuvat suuresta lukumäärästä atomeja, jotka ovat järjestäytyneet periodiseen järjestykseen kolmiulotteisessa tilassa. Rakenteellinen 15 perioditeetti ilmenee tavallisesti määrättyinä fysikaalisina ominaisuuksina, kuten terävinä, tarkkoina spektripiirteinä useimmissa spektroskooppisissa analyyseissä (esimerkiksi röntgensädediffraktiossa, infrapunassa ja kiinteän tilan NMRissä). Röntgendiffraktiota (XRD) pidetään yhtenä kaikkein herkimpänä menetelmänä kiinteiden aineiden kiteisyyden määrittämiseksi. Kiteet antavat tarkkoja diffraktiohuip- ... 20 puja, jotka esiintyvät määrätyissä kulmissa ja jotka ovat yhtäpitäviä hilan tasojen • · '···’ välisten tilojen kanssa, kuten Braggsin laki ennustaa.
• · · » · · • · · · :*·.· Sitä vastoin amorfisilla aineilla ei ole pitkän välimatkan järjestystä. Ne säilyttävät • · usein lisätilavuuden molekyylien välillä, kuten nestemäisessä tilassa. Amorfisilla :**.·. kiintoaineilla on tavallisesti epämääräinen XRD-kuvio leveällä, epämääräisellä • · · 25 valopihalla johtuen toistuvan kidehilan pitkän välimatkan järjestyksen puuttu- * misesta.
Useimmissa farmaseuttisissa sovellutuksissa kiteiset aineet ovat edullisia. Kiteiset • :***: muodot ovat termodynaamisesti pysyvämpiä kuin amorfiset muodot samasta ainees- • · · ta. Tämä termodynaaminen stabiilisuus heijastuu kiteisen muodon alhaisempana liu-30 koisuutena ja parempana fysikaalisena stabiliteettina. Kiteisen kiintoaineen mole- • · kyylien säännöllinen järjestäytyminen sulkee pois kemialliset epäpuhtaudet. Siten :T: kiteisillä aineilla on yleensä parempi kemiallinen puhtaus kuin niiden amorfisilla vastineilla. Kiteisen aineen järjestäytyminen pakottaa molekyylit hyvin määriteltyi- • · hin hila-asemiin ja vähentää molekyyliliikettä, mikä on edellytys kemiallisille reak-35 tioille. Siten kiteiset kiintoaineet, muutamia huomattavia poikkeuksia lukuunotta- 6 matta, ovat kemiallisesti pysyvämpiä kuin saman molekyylikoostumuksen omaavat amorfiset kiintoaineet.
Esillä olevan keksinnön mukaisella kiteisellä vapaalla keftiofuurihapolla on määrätty fourier-muunnosinfrapuna(FTIR)spektri ja määrätty jauheröntgendiffraktio-5 (XRD)profiili. Kummallakin menetelmällä aine on helposti erotettavissa muista kef-tiofuuripitoisista kiintoaineista mukaanluettuna kiteinen keftiofuurihydrokloridisuo-la, amorfinen keftiofuurinatriumsuola, amorfinen vapaa keftiofuurihappo ja amorfinen keftiofuurisinkkisuola. Aineen identiteetti keftiofuurina on vahvistettu kromato-grafisesti ja spektroskooppisesti. Aineen kiteisyys on vahvistettu XRD-kuvion 10 läsnäololla. XRD-havainnot on vahvistettu havaitsemalla kahtaistaitteisuus polarisoidulla valomikroskopialla. Kahtaistaitteisuus on hyväksytty US-Pharmacopeia-menetelmä kiteisyyden määrittämiseksi. (US-Pharmacopeia and National Formulary, nide 22, sivu 1577, (1989)). Aine esiintyy keftiofuurin assosioitumattomana vapaana happona, mitä vahvistaa kloridin puuttuminen (jota 15 esiintyy lähtöaineena käytetyssä keftiofuurihydrokloridissa).
Esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon edustavia FTIR- ja XRD-kuvioita on esitetty jäljempänä olevissa kuvioissa 2, 4 ja 5, kuten myös amorfisesta vapaasta keftiofuurihaposta, jonka valmistusta on selostettu US-patentin 4 464 367 esimerkissä 1(b), kuten on esitetty jäljempänä olevissa kuvioissa 1 ja 3.
... 20 Kuten alan ammattimiehelle on selvää, on kuvion 3 yhdiste amorfisessa muodossa • · johtuen sen XRD-spektrissä olevista leveistä, epämääräisistä huipuista. Kuvio 1, • · · : joka on tämän yhdisteen FTIR-spektri, on yhtäpitävä kuvion 3 tulkinnan mukaan.
• ·
Kuvioiden 4 ja 5 yhdiste on kiteisessä muodossa johtuen sen XRD-spektrissä ole-,.|·* vista terävistä, selvistä huipuista. Kuvio 2, joka on tämän yhdisteen FTIR-spektri, on i#:': 25 yhtäpitävä tämän kuvioiden 4 ja 5 tulkinnan kanssa. Taulukko I luettelee esillä ole- van keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon luonteenomaiset diffrak-tiohuiput.
• · · • · · **! * Esillä olevan keksinnön mukainen kiteinen vapaa keftiofuurihappo, joka sisältää aminoryhmän ja karboksyylihapporyhmän, voidaan myös kirjoittaa dipolaariseksi :*·.. 30 ioniksi, kuten on esitetty jäljempänä olevan kaavaluettelon kaavassa IA. Monet sen .···. fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista ovat yhtäpitäviä dipolaarisen ionin ]·] rakenteen kanssa. Se on haihtumaton, kiteinen kiintoaine, joka sulaa hajoten kor- • · · v ’ keissa lämpötiloissa ja se on liukenematon ei-polaarisiin liuottimiin, mutta heikosti vesiliukoinen. Eräs kaikkein herkimmistä ja käyttökelpoisimmista analyyttisistä 35 menetelmistä, joita käytetään vapaan aminohapon dipolaarisen ionirakenteen identifioimiseksi, on infrapunaspektroskopia (IR). NH3+-ionin asymmetrisiä ja symmetri- 7 siä venymiä ilmenee esimerkiksi arvoissa noin 3250 ja 2600-2400 cm'l, kun taas karboksylaatti-COO'-ionin venymävärähtely esiintyy arvossa noin 1565 cm_l. On huomattavaa, että tavallisen karboksyylihapon (ei aminohapon) OO-venyminen ilmenee spektrialueen arvossa noin 1750-1700 cm"l. Esillä olevan keksinnön mukai-5 sen kiteisen vapaan keftiofuurihapon IR kiinteässä faasissa (katso kuvio 2) on täysin yhteneväinen kaavan IA dipolaarisen ionirakenteen kanssa.
Keksinnön mukaisella kiteisellä vapaalla keftiofuurihapolla on edullisia fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia. Sillä on alhaisempi liukoisuus vesipitoisiin liuottimiin kuin sen kiteisellä hydrokloridisuolalähtöaineella. Alhaisemman liukoisuuden usko-10 taan myötävaikuttavan sen hitaampaan liukenemisnopeuteen ja sen pitkitettyihin va-pautumisominaisuuksiin in vivo, kuten tarkemmin selostetaan jäljempänä olevissa esimerkeissä. Myös sen hygroskooppisuus ja stabiilisuus (huikkina ja formulaateis-sa) ovat ylivoimaisia muihin keftiofuurisuoloihin, kuten kiteiseen hydrokloridisuo-laan ja amorfiseen vapaaseen happoon nähden. Lisäksi kiteinen vapaa happo on 15 huomattavasti pysyvämpi, sillä on entistä paremmat käsittelyominaisuudet ja se voidaan kuivata helpommin, kiitos sen lisääntyneen stabiilisuuden korkeammissa lämpötiloissa. Kaikki nämä ominaisuudet ovat hyvin käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttista tuotetta kiteisestä vapaasta haposta.
Jäljempänä olevaan taulukkoon II on koottu vertailu esillä olevan keksinnön mukai- ... 20 sen kiteisen vapaan keftiofuurihapon, amorfisen vapaan keftiofuurihapon, joka on • · /··’ valmistettu, kuten on selostettu US-patentin 4 464 367 esimerkissä 1(b), ja kiteisen • · · ί·ί · keftiofuurihydrokloridisuolan fysikaaliskemiallisista ominaisuuksista. Tästä taulu- kosta ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan hapon mitatta- ..!:* vat ominaisuudet eroavat selvästi ja ovat ylivoimaisia verrattuna amorfisen vapaan :#:*j 25 hapon ja kiteisen hydrokloridisuolan ominaisuuksiin. Tästä taulukosta ilmenee myös, että vaikka yhdisteen fysikaaliskemiallisten ominaisuuksien voidaan odottaa paranevan sen johdosta, että mennään amorfisesta kiteiseen muotoon, olivat kiteisen .·:·. vapaan keftiofuurin edulliset ominaisuudet kiteiseen keftiofuurihydrokloridisuolaan .···. nähden yllättäviä ja ennalta odottamattomia. Yllättäen ja odottamatta esillä olevan • · *Γ 30 keksinnön mukainen kiteinen vapaa happo on vedetön, kun taas kiteinen hydroklori-• · i *·· disuola esiintyy joko hemihydraattina tai monohydraattina, tai näiden seoksena ym- • · · päristön tavallisessa suhteellisessa kosteudessa. Vapaan hapon vedetön luonne mah-dollistaa paremmat formulaattiominaisuudet. Kiteisellä vapaalla hapolla on myös, • · · ; kuten esimerkeissä havainnollistetaan, se ominaisuus, että sen vapautuminen hidas- • · · 35 tuu in vivo, kun taas kiteisellä hydrokloridilla ei ole tällaista käyttökelpoista ominaisuutta.
8 Näiden keftiofuuriyhdisteiden eräs toinen ominaisuus, jota verrataan taulukossa II, on niiden lämpöstabiliteetti (hajoamislämpötila differentiaaliskannauskalorimetrias-sa (DSC)). (Seuraavassa ja taulukossa II annetut hajoamislämpötilat ovat likimääräisiä ja ovat tulosta näiden yhdisteiden tyypillisten erien yhdestä ainoasta lukemasta.) 5 Keftiofuuri on termisesti epästabiili kiinteässä olotilassa korkeissa lämpötiloissa. Nesteytystä seuraa hajoaminen. Näissä olosuhteissa on edullisempaa verrata hajoa-mislämpötiloja kuin sulamislämpötiloja, koska näyte hajoaa ennen kuin sulamispro-sessi on päättynyt. DSC on käyttökelpoinen tapa seurata näytteen hajoamisessa vapautunutta lämpöä. Huippuhajoamislämpötila ja hajoamisen alkaminen voidaan pää-10 teliä lämpövirtausprofiilista lämpötilan funktiona.
Vapaan keftiofuurihapon ja keftiofuurihydrokloridisuolan hajoaminen on eksoterminen ja tapahtuu kahdessa vaiheessa. Hajoamisen ensimmäinen vaihe tapahtuu alhaisemmissa lämpötiloissa ja on suurin piirtein päättynyt ennen kuin seuraava vaihe alkaa. Hajoamisen ensimmäinen vaihe aikaansaa eksotermisen huipun DSC:ssä läm-15 pötilassa, joka riippuu kiinteästä faasista. Tämän huipun alku mitataan tavallisesti perusviivan ja huipun nousun leikkauskohdasta. Koska alku muodostaa hyvän pohjan arviolle lämpötilasta, jossa hajoaminen alkaa, kuvastaa se kiinteän faasin termistä stabiliteettia.
Tyypillisissä 5 °C/minuutin DSC-skannausolosuhteissa oli amorfisen vapaan keftio-... 20 fuurihapon tyypillisen näytteen alkulämpötila noin 144 °C. Leveällä hajoamisekso- termillä oli huippulämpötila noin 177 °C. Samoissa olosuhteissa kiteisen vapaan • · · ·;· | keftiofuurihapon tyypillisen näytteen alkulämpötila oli noin 212°C ja huippulämpö- *. *: tila oli noin 222 °C. Kiteisen vapaan keftiofuurihapon kohonnut alkulämpötila hei- jastaa suurta parannusta kiteisen faasin termisessä stabiliteetissa, mikä johtuu mole-j 25 kyylien säännöllisestä järjestäytymisestä kidehilassa.
• · · • · · • · ·
Kuten edellä on todettu, on keftiofuurihydrokloridisuola toinen kiteinen kiintoaine, ... joka sisältää keftiofuurimolekyylin. 5°C/minuutin DSC-skannausnopeudella oli • · · ·] * alkulämpötila keftiofuurihydrokloridisuolan tyypillisen näytteen termiselle hajoami- :...: selle 187°C ja huippulämpötila oli 192°C. Odottamatta ja yllättäen on kiteisellä :*·.. 30 vapaalla keftiofuurihapolla parempi terminen stabiliteetti DSC:llä mitattuna kuin ki- . · · *. teisellä hydrokloridisuolalla.
• · · :T: Kuten edellä on todettu, ei siten ole ennakoitavissa, mitä ominaisuuksia kiteisellä :*·.: yhdisteellä tulee olemaan. Lisäksi ja kuten seuraavaksi osoitetaan esimerkkien avul- • · la, ei ole ennakoitavissa, miten jonkin määrätyn yhdisteen kiteistä muotoa tulisi val-35 mistaa.
9
Orgaanisen yhdisteen kiteisen muodon saamiseksi yhdiste tavallisesti pannaan orgaaniseen liuottimeen, johon se liukenee mahdollisimman vähän huoneenlämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen yhdisteen liuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jäähdytetään ja tämän jäähdytysperiodin aikana yhdiste kiteytyy liuoksesta.
5 Kiteisen keftiofuurihydrokloridin valmistuksen ajatellaan olevan tyypillinen kiteytyminen. Lukuisia menetelmiä keftiofuurihydrokloridin valmistamiseksi on selostettu US-patentissa 4 902 683. Eräässä helppokäyttöisessä menetelmässä saatu liuos jäähdytetään hitaasti heti kun hydrokloridisuola on saatu lisäämällä kloorivetyhappoa keftiofuurin vesi/asetoniliuokseen kiteisen keftiofuurihydrokloridin saamiseksi.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistus tarjoaa kuitenkin yllättävän ja ainutlaatuisen tavan valmistaa kiteistä yhdistettä. Esillä olevan keksinnön menetelmässä tarvitaan lämpöä keftiofuurin vapaan hapon kiteytymisen käynnistämiseksi. Eräässä helppokäyttöisessä keksinnön mukaisessa menetelmässä esimerkiksi keftiofuurin vapaan hapon tetrahydrofuraaniliuosta 15 lisätään kuumaan veteen sekoittaen. Aluksi vapaa keftiofuurihappo saostuu amorfisena kiintoaineena, liuoksen sekoituksen ja kuumennuksen jatkaminen johtaa kuitenkin kiteisen vapaan keftiofuurihapon muodostumiseen, joka on yksinkertainen polymorfi.
Tällainen menetelmä yhdisteen kiteytymisen käynnistämiseksi ei ole tavanomainen.
• · · 20 Itse asiassa kun kemisti panee orgaanisen yhdisteen orgaaniseen, veteen sekoittu- : vaan liuottimeen ja laimentaa tätä liuosta vedellä saostuksen aikaansaamiseksi, :*·.· odottaisi hän tavallisimmin, että saataisiin amorfinen eikä kiteinen yhdiste.
• · ·»· y j Keksinnön mukaisen vapaan keftiofuurihapon kiteinen muoto valmistetaan erityisesti • · · y ! yhdistämällä kaavan II kiteinen keftiofuurihydrokloridi, jonka valmistusta on selos- v : 25 tettu US-patentissa 4 902 683, jonkin orgaanisen/vesiliuoksen kanssa, mukaanluettu na veden ja veteen liukenevan liuottimen, kuten asetonin, asetonitriilin, metanolin, il : tetrahydrofuraanin (THF) tai isopropanolin l:l-liuosten kanssa, tai veden ja veteen sekoittuvan liuottimen, kuten etanolin 3:7-liuoksen kanssa. Polyvinyylipyridiinihart-./ sin käyttöä keftiofuurin hydrokloridisuolan neutraloimiseksi on edelleen selostettu 30 US-patentissa 4 937 330 (Sacks et ai.).
• · • · • · ·
Edullinen menetelmä kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistamiseksi alkaa kitei- • · · . sesti keftiofuurihydrokloridista, jota käsitellään polyvinyylipyridiinihartsilla tetra- • · · * * hydrofuraani-vesiseoksessa hydrokloridin poistamiseksi keftiofuurista. Seoksen suo dattamisen jälkeen polyvinyylipyridiinihartsin poistamiseksi suodate lisätään hitaasti 10 veteen, mikä on edullista, tai vettä lisätään suodatteeseen. Veden tulee olla lämpötilassa, joka on 20 °C ja 60 °C välillä. Edullisesti vesi on lämpötilassa, joka on välillä 40-60 °C. Kaikkein edullisimmin vesi on suurin piirtein 50 °C. Veden ja suodatteen suhde on 10:1 - 2:1. Edullisesti veden suhde suodatteeseen on suurin piirtein 3:1.
5 Tätä seosta sekoitetaan sen jälkeen ajanjakso, joka on välillä 30 minuuttia ja 24 tuntia. Edullisesti sitä sekoitetaan ajanjakso, joka on välillä 30 minuuttia ja 4 tuntia. Edullisimmin sitä sekoitetaan suurin piirtein 2 tuntia. Kaikkein edullisimmin sitä sekoitetaan 30 minuutista 1 tuntiin. Lopuksi seos suodatetaan, edullisesti välittömästi, ja kuivataan alan ammattimiehelle sinänsä tunnetuilla menetelmillä esillä olevan 10 keksinnön mukaisen kiteisen vapaan hapon aikaansaamiseksi. Jäljempänä oleva esimerkki 3 on kaikkein edullisin menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan hapon valmistamiseksi.
Muuntelemalla edellä selostettua menetelmää (esimerkiksi kuumennuksen ja sekoituksen pituutta) voidaan aikaansaada vapaan keftiofiiurihapon seoksia, jotka sisältä-15 vät vaihtelevia prosenttimääriä kiteistä vapaata happoa. Pidemmät kuumennus- ja sekoitusajat esimerkiksi johtavat tyypillisesti seoksiin, jotka sisältävät enemmän kiteistä vapaata happoa. Seokset, jotka sisältävät vähintään 40 % tai 50 % kiteistä vapaata happoa, ovat edullisia, kun taas kaikkein edullisimmat seokset sisältävät vähintään 70 %.
... 20 Keksinnön mukainen kiteinen vapaa keftiofuurihappo on käyttökelpoinen aktiivise- • · ’··;* na antibioottisena lääkeyhdisteenä farmaseuttisissa annosmuodoissa käsiteltäessä • · · '-· · arvokkaita nisäkkäitä ja ihmisiä bakteeritulehduksia vastaan arvokkaassa eläimessä tai ihmisessä. Tällä hetkellä ajatellaan, että tämä yhdiste on erityisen käyttökelpoi- nen antibioottinen eläinlääke hoidettaessa sellaisia arvokkaita eläimiä kuin kaljaa, : : : 25 sikoja, hevosia, lampaita, vuohia, koiria ja kissoja sellaisten bakteeri-infektioiden :T: vaikutuksia vastaan, joita aiheuttavat sellaiset herkät organismit kuin Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinbacillus plearopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus .···. somnus, E. coli, Staphylococcus aureus ja sen tapaiset, joista muutamia yleensä yh- • · *·* 30 distetään sairauksiin eläimissä, kuten nautakarjan hengitystiesairaudet ja sikojen : *·* hengitystiesairaudet.
• · · • · • · • · · Tässä yhteydessä käytettynä termillä "annosyksikkömuoto" tarkoitetaan fysikaalises- • · · ] ti erillisiä yksikköjä, jotka sopivat annosyksiköiksi nisäkkäille, kunkin yksikön *· *: sisältäessä olennaisesti aktiivisena ainesosana ennakolta määrätyn määrän tämän 35 keksinnön mukaista kiteistä vapaata keftiofuurihappoa yhdessä tarvittavan farmaseuttisen aineen kanssa, joka tekee mainitun ainesosan sopivaksi annettavaksi jär- 11 jestelmään. Tämän keksinnön uusien annosyksikkömuotojen spesifikaatio määräytyy ja on suoraan riippuvainen olennaisesti aktiivisen ainesosan fysikaalisista ominaisuuksista ja aikaansaatavasta erityisefektistä ottaen huomioon ne rajoitukset, jotka esiintyvät tällaisen olennaisesti aktiivisen aineen yhdistelyssä hyödyllisten vaiku-5 tusten aikaansaamiseksi ihmisissä ja eläimissä, kuten on yksityiskohtaisesti selostettu tässä selityksessä. Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista sopivista annosyksik-kömuodoista ovat nestevalmisteet sopivissa nestemäisissä apuaineissa annettavaksi lihakseen, nisään ja laskimoon, peräpuikot ja steriilit kuivat valmisteet steriilien ruiskutettavien valmisteiden valmistamiseksi ilman valmistelua (sekoitus juuri 10 ennen antamista) sopivassa nestemäisessä kantoaineessa tai annettavaksi kiinteänä siirrännäisenä. Kiinteälle farmaseuttiselle annosyksikkömuodolle sopivat kiinteät laimennusaineet tai kantajat valitaan ryhmästä, johon kuuluvat lipidit, hiilihydraatit, proteiinit ja mineraalikiintoaines, esim. tärkkelys, sakkaroosi, laktoosi, kaoliini, di-kalsiumfosfaatti, kelatiini, akaasia, maissisiirappi, maissitärkkelys, talkki ja sen ta-15 paiset. Nestemäiset valmisteet valmistetaan veteen tai vesipitoisiin liuottimiin, jotka edullisesti sisältävät suspendointiaineita, esim. metyleeniselluloosaa, alginaattia, traganttia, pektiiniä, kelgiiniä, karrageenaa, akaasiaa, polyvinyylipyrrolidonia, poly-vinyylialkoholia ja sen tapaisia seoksen viskositeetin lisäämiseksi. Injektoitavia muotoja varten formulaatin täytyy lisäksi olla steriili ja se voi olla juokseva siinä 20 määrin, että se on helposti ruiskutettavissa tai voi olla kiinteä siirrännäisiä varten. Tällaisten valmisteiden tulee olla stabiileja valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja ··· ne sisältävät tavallisesti pääliuottimen tai -suspendoivan nesteen lisäksi säilöntä- • · ·,{ j aineita, joilla on bakteeriostaattinen ja fungistaattinen luonne, esim. parabeenejä, klooributanolia, bentsyylialkoholia, bentsoehappoa, fenolia, timerosalia ja sen tapai- ··· 25 siä seoksen säilyttämiseksi mikro-organismeja vastaan. Useissa tapauksissa on edul- • · · · : lista lisätä osmoottisesti aktiivisia aineita, esim. sokereita tai natriumkloridia isoto- nisinä pitoisuuksina. Kantajat ja liuottimet käsittävät kasviöljyjä, dunetyyliasetami- • · · dia, dimetyyliformamidia, etyylilaktaattia, etyylikarbonaattia, isopropyylimyristaat- ... tia, etanolia, polyoleja, esim. glyserolia, propyleeniglykolia, nestemäistä polyetylee- • · · **[/ 30 niglykolia ja sen tapaisia. Kaikki kiinteät valmisteet steriilien ruiskevalmisteiden • · *···* jälkeenpäin tapahtuvaa valmistamista varten ilman valmistelua steriloidaan saatta- :*·.. maila alttiiksi lämmölle, koboltti-60-säteilylle tai steriloivalle kaasulle, esim. etylee- ·1: nioksidille. Edellä mainitut kantajat, liuottimet, laimentunet, pinta-aktiiviset aineet, ·· · apuaineet, säilöntäaineet, isotoniset aineet ja sen tapaiset muodostavat ne farmaseut- • · · ' 35 tiset välineet, jotka tekevät valmisteet soveliaiksi annettavaksi jäijestelmään.
• · · • · · • · Tässä yhteydessä viitataan myös niihin erilaisiin farmaseuttisiin annosmuotoihin, joista on esimerkkejä US-patentissa 4 902 683 (Amin et ai.), erityisesti palstoilla 9- 12 16, ja niihin antibioottisiirrännäisiin, joita on selostettu US-patentissa 5 079 007 (Putnam).
Johtuen kiteisen vapaan keftiofuurihapon alhaisemmasta liukoisuudesta, on sen liu-kenemisnopeus hitaampi. Tämän tuloksena absorptionopeus on alhaisempi ja siten 5 voidaan sitä käyttäen valmistaa erilaisia säädellysti vapautuvia tai hitaasti vapautuvia formulaatteja. Säädetysti vapautuvaa tai hitaasti vapautuvaa formulaattia voidaan sopivimmin antaa kerran käsittelyä kohti eikä päivittäin muiden formulaattien kanssa. Esimerkiksi keftiofuurinatriumia, jota nykyisin markkinoidaan tavaramerkillä NAXCEL® tai EXCENEL® -steriili liuos, annetaan IM päivittäin 3-5 päivän 10 ajan.
Käyttäen hidastetun vapautumisen kriteerinä aikaa, jona plasmapitoisuudet pysyvät tietyn minimipitoisuuden (t>o,2) yläpuolella, voidaan verrata erilaisia keftiofuuri-johdannaisia. Vesipitoisissa formulaateissa nähdään käänteisen jäijestyksen muodostama korrelaatio (kuten liukoisuusarvoista on odotettavissa) vesiliukoisuuden 15 neutraali-pH:ssa ja valitun minimipitoisuuden yläpuolisen ajan välillä keftiofuuri-suoloille (natrium < kiteinen hydrokloridi < kiteinen vapaa happo < sinkki). Öljy-formulaateissa havaitaan odottamaton järjestys kestossa (natrium < kiteinen hydrokloridi < sinkki < kiteinen vapaa happo), jolloin kiteinen vapaa happo on pisin. Tämä ero on käytännössä ja statistisesti merkittävä. Koska kiteisellä hydrokloridilla ,.t> 20 oli paljon suurempi liukoisuus kuin kiteisellä vapaalla hapolla, osoittavat nämä arvot kiteisen vapaan hapon ominaisuuden vapautua hitaasti erityisesti öljyformulaateissa, • · · | josta edelleen esimerkkejä jäljempänä esimerkeissä 5 ja 6.
• · · • ♦ · • · ♦·· Tällaisten öljyformulaattien valmistus on alan ammattimiehen hyvin tuntema. Ta- ···« : .·. vanomaisia öljyformulaatteja ja menetelmiä niiden valmistamiseksi on esitetty US- !*:*. 25 patentissa 5 013 713 (Mitchell), johon tässä yhteydessä viitataan, erityisesti palstalla 6, riveillä 17-59, palstalla 7, riveillä 22-37, palstalla 7, rivi 48 - palsta 8, rivi 4 ja ... palstalla 9, rivi 59 - palsta 10, rivi 23. Edullisia öljyjä ovat maissiöljy, maapähkinä- • · · ’*]/ öljy, seesamöljy, oliiviöljy, palmuöljy, auringonkukkaöljy, soijapapuöljy, puuvillan- • · siemenöljy, rypsiöljy, safloriöljy ja näiden seokset. Kaikkein edullisin on puuvillan- :*·.. 30 siemenöljy.
·♦· • · **:** Kuten edellä on mainittu, ovat esillä olevan keksinnön mukaiset seokset käyttökel- ··· ν' : potsia ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten, esim. ruiskeena vatsaontelon sisäisesti tai edullisemmin ihon alle tai lihakseen. Viivästyneen vapautumisen kesto on, kuten edellä on mainittu, se ajanjakso, jona aikana aktiivista lääkettä annetaan 13 sillä nopeudella, jota haluttu biologinen vaikutus edellyttää, jota tyypillisesti indikoi lääkkeen pitoisuus nisäkkään verenkierrossa.
Esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon farmaseuttisia annosmuotoja valmistetaan edellä olevan yleisen selostuksen mukaisesti antamaan 5 hoidettavalle nisäkkäälle noin 1,1-6 mg/kg aktiivista ainesosaa per annosyksikkö-muoto. Edullinen annos on noin 2-6 mg/kg aktiivista ainesosaa, jolloin noin 4,4 mg/kg on kaikkein edullisin annos, erityisesti nautaeläimille tai sioille, joilla on hen-gitystievaivoja. Vaihtelut kiteisen vapaan keftiofuurihapon edellä olevissa annoksissa erityisillä nisäkkäillä ja/tai hoidettavalle sairaudelle ovat eläinlääketieteeseen pe-10 rehtyneelle ammattimiehelle ilmeisiä.
Farmaseuttisissa annosyksikkömuodoissa olevan aktiivisen ainesosan määrä on lisäksi se määrä, joka riittää antibioottivaikutusten aikaansaamiseen edellä mainituissa tehokkaissa myrkyttömissä annosmäärissä. Esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon edellä selostetuissa ruiskevalmisteissa esimerkiksi 15 aktiivisen aineen pitoisuus on edullisesti noin 20-200 mg/ml, jotta käsiteltävä nisäkäs saisi edellä selostetun sopivan määrän aktiivista ainesosaa.
Keksintöä selostetaan edelleen seuraavilla yksityiskohtaisilla esimerkeillä.
FTIR-koeolosuhteet: • · · • · /·;’ A. Esimerkin 1 näytteen infrapunaspektri otettiin käyttäen Matsan Galaxy 5020 • · · | 20 FTIR -spektrometriä. Näyte preparoitiin l-%:iseksi kaliumbromidi(KBr)pelletiksi : : tietoj en saamiseksi. Alla on lueteltu tärkeitä instrumenttiparametrejä: • · · : Erotuskyky: 2 cm'f [···[ Herkkyys: l
Inffapuna-alue: 4000-600 cm~l ··· v : 25 Kuvion l infrapunaspektri otettiin tällä menetelmällä. Tämän näytteen saatu FTIR- spektri on yhtäpitävä sen määrityksen kanssa, että se on amorfinen.
• ·
: ’*· B. Esimerkin 2 näytteen infrapunaspektri otettiin käyttäen Digilab FTS-40 FTIR
• · · -spektrometriä. Näyte preparoitiin mineraaliöljydispersioksi tietojen saamiseksi. . *: ·. Alla on lueteltu tärkeitä instrumenttiparametrej ä: • · *. *: 30 Erotuskyky: 2 cm'l
Ko-lisätty skannaus: 16
Apodisaatio: umpivaunutoiminto (boxcar function) 14
Detektori: MCT-B
Herkkyys: 1
Infrapuna-alue: 4000-600 cm-1
Kuvion 2 infrapunaspektri otettiin tällä tavoin. Tämän näytteen saatu FTIR-spektri 5 on yhtäpitävä sen määrityksen kanssa, että se on kiteinen.
XRD-koeolosuhteet: A. Rigaku DMAX-A -röntgensädediffraktometriä käytettiin esimerkin 2 näytteen jauhe-XRD-rakenteen saamiseksi. Instrumentti käyttää kuparisäteilyä nikkelisuodat-timella (CuKa, 1,5406 A). Instrumentin pääparametrit on asetettu seuraavasti: 40 10 KV:n jännite, 30 mA:n voimakkuus, sädeaukko 1° ja detektoriaukko (vastaanottava rako) 0,30 mm. Kaikki näytteet skannattiin spektrialueella 3-40° kaksi-theta-kulmaa skannausnopeudella 1,5° kaksi-theta/minuutti (askelkoko 0,05° ja laskenta-aika 2 sekuntia/vaihe). Kukin XRD-skannaus antoi ASCII-tiedoston, joka sen jälkeen muunnettiin (Galacticin SpectraCalc -ohjelmalla) binäärimuotoon tietojen analyysiä 15 ja tulostusta varten. Näyte jauhettiin hienoiksi jauheiksi ja tiivistettiin alumiini-vadille.
Kuvion 4 ja taulukon 1 XRD-näyte otettiin talteen käyttäen tätä menetelmää. Tämän näytteen saatu XRD-rakenne indikoi, että se oli kiteinen.
• · · • · • · B. Siemens D-500 -diffraktometriä käytettiin esimerkkien 1 ja 2 näytteiden jauhe- • · · j 20 XRD-rakenteiden saamiseksi. Instrumentti käyttää kuparisäteilytystä nikkelisuoti-• · · *· ” mella (CuKa). Muut parametrit asetettiin seuraavasti: 40 KV:n jännite, 30 mA:n voimakkuus, sädeaukko 0,3°, detektoriaukko 0,05° ja jatkuva skannausnopeus 2° • · : kaksi-theta/minuutti. Liuskapiirturikojeen piirturinopeus asetettiin 1,0° kaksi-theta/- :T: cm. Spektrialue on 3-40° kaksi-theta. Näyte jauhettiin hienoiksi jauheiksi, tarvittaes- 25 sa, ja sullottiin sen jälkeen näytevadille.
• · · • · ·
Kuvioiden 3 ja 5 XRD-rakenteet otettiin talteen käyttäen tätä menetelmää. Kuvion 3 • · *·;·* näyte oli käsin jauhettu, ruskea jauhe. Sen antama XRD-rakenne osoitti, että se oli amorfinen. Kuvion 5 näyte oli ruskea jauhe. Sen antama XRD-rakenne osoitti, että se oli kiteinen.
• · · ··· V : 30 Esimerkki 1 Amorfisen vapaan keftiofuurihapon valmistus • · • · · • · · • · 15 Käyttäen US-patentin 4 464 367 (Labeeuw et ai.) (siirretty Sanofille, Pariisi, Ranska) esimerkissä 1(b) selostettua menetelmää saatiin vapaata keftiofuurihapoa seuraavasti:
Seosta, jossa on 50 g trityloitua keftiofuuria, 83 ml muurahaishappoa ja 83 ml vettä, 5 kuumennetaan 53-58 °C:een ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 min. Tämä liete suodatetaan ja kiintoaineet pestään 83 ml:lla 70/30 muurahaishappo/vettä. Suodate laimennetaan 334 ml:lla etanolia ja väkevöidään öljyksi tyhjössä. Tätä ainetta kuivataan tyhjössä 60 tuntia. Saatu vaahto lietetään 167 ml:aan etanolia. Tämä liete suodatetaan ja pestään dietyylieetterillä. Kiintoaineet liuotetaan 835 mkaan asetonia ja 10 1567 mkaan etanolia. Tämä liuos väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 167 ml. Tämä liete jäähdytetään 25 °C:een ja suodatetaan. Kiintoaineet pestään kahdesti etanolilla ja kahdesti eetterillä. Nämä kiintoaineet kuivataan huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan noin 15,1 g amorfista vapaata keftiofuurihappoa.
Fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 15 FTIR-spektri: Kuvio 1 XRD: Kuvio 3 FTIR- ja XRD-spektrit osoittavat, että otsikon yhdiste on amorfinen (ei kiteinen).
... Esimerkki 2 Kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistus • · ··· • · ·.· · Lietettä, jossa on 75,12 g keftiofuurihydrokloridia 375 mkssa tetrahydrofuraania ja 20 37,5 mkssa vettä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tähän lietteeseen li- ··· sätään 37,5 g polyvinyylipyridiinihartsia ja 225 ml tetrahydrofuraania. Saatua seosta ··«· : .1. sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min ja suodatetaan sitten. Hartsi pestään 150 ··· · ml:lla tetrahydrofuraania. Suodate kuumennetaan > 45 °C ja laimennetaan 1075 mklla 50 °C vettä. Tähän sameaan liuokseen lisätään 2,25 g kiteistä vapaata keftio- ... 25 fuurihappoa ja saatua seosta sekoitetaan noin 10 min. Tämä liete laimennetaan sen *L#2 jälkeen edelleen lisäämällä hitaasti 905 ml vettä pitäen lämpötila samalla > 45°C.
• · *·”1 Saatua lietettä sekoitetaan 50-55 °C:ssa 30 min - 1 tunnin ajan ja jäähdytetään asteittain 19 °C:een ja suodatetaan. Kiintoaineet pestään vedellä ja kuivataan ty- :3: peliä, jolloin saadaan noin 65 g kiteistä vapaata keftiofuurihappoa (joka on suurin • · · 30 piirtein 94,5-%:isesti kiteinen).
• 1 · • · · · • · · 2 • ·· 3 • · 16
Fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: FTIR-spektri: Kuvio 2 XRD: Kuviot 4 ja 5 FTIR- ja XRD-spektrit indikoivat, että otsikon yhdiste on kiteinen. Taulukossa 1 5 luetellaan esillä olevan keksinnön mukaisen kiteisen vapaan keftiofuurihapon luonteenomaiset diffraktiohuiput.
Esimerkki 3 Kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistus.
Keftiofuurihydrokloridia (17,1 g) lietetään ainakin tunnin ajan huoneenlämpötilassa 70 ml kanssa tetrahydrofuraania ja 5,1 ml kanssa vettä. Tähän lietteeseen lisätään 10 8,6 g PVP-hartsia ja sitten 60 ml tetrahydrofuraania. 45 min sekoituksen jälkeen tämä liete suodatetaan. PVP-hartsi pestään kahdella 31 ml:n suuruisella annoksella tetrahydrofuraania. Suodate lisätään sen jälkeen hitaasti tunnin aikana 515 mkaan vettä 45-55°C:ssa. Tätä lietettä sekoitetaan 45-55°C:ssa 30 min ja suodatetaan välittömästi lisäyksen loputtua. Kiintoaineet pestään 70 ml:lla vettä ja kuivataan 50°C:s-15 sa, jolloin saadaan 13,5 g kiteistä vapaata keftiofuurihappoa.
Esimerkki 4 Hitaasti vapautuva öljyformulaatti
Eräs hitaasti vapautuva formulaattiesimerkki, joka sisältää esillä olevan keksinnön mukaista kiteistä keftiofuurihappoa, joka valmistetaan formulointitekniikasta hyvin • · ·.: : perillä olevan henkilön hyvin tuntemilla menettelytavoilla, sisältää seuraavat aine- 20 osat: • · ···
Vapaata keftiofuurihappoa (kiteistä) 100 mg aktiviteetti/ml
Lesitiiniä (Phospholipon 90-H) 0,5 mg/ml • · · ’·* * Sorbitaanimono-oleaattia (Span 80) 1,5 mg/ml
Puuvillansiemenöljyä q.s.
• M t · · • · · .·**. 25 Esimerkki 5 Kiteisen vapaan keftiofuurihapon hitaasti vapautuvien vesisuspen sioiden plasmataso kaij assa • · ·
Kuudelletoista Holstein-vasikalle annettiin kiteistä vapaata keftiofuurihappoa vesi- ··· suspensiossa (100 mg/ml) lihakseen (IM) tai ihon alle (SC) yhtenä annoksena suu- ;* ] ruudeltaan 1,1 mg keftiofuuriaktiviteetti/kg poikittaistutkimuksessa (kukin vasikka • · · *· 30 sai kutakin hoitoa) kahden viikon pituisella poishuuhtelulla annoksien välillä. Veri- näytesaqoja otettiin 120 tuntia keftiofuurin ja hajoamistuotteiden analysoimiseksi (mitattuna desfuroyylikeftiofuuriasetamidina HPLC:llä). Ensisijainen määritysmuut- 17 tuja oli se aika, jonka keftiofuurimetaboliittipitoisuudet pysyivät yli 0,2 pg/ml (t>o,2), toissijaisten määritysmuuttujien ollessa "pitoisuus-aikakäyrän alapuolella oleva suhteellinen alue" (AUC) hoidoille ja injektiokohdan ärtyminen määritettiin ennen kuolemaa tarkastelemalla injektiokohtia visuaalisesti ja manuaalisesti ajan 5 kuluessa. Sekä t>052 että AUC laskettiin ennakoitavissa olevalla farmakokineettisel-lä yhtälöittämismenetelmällä ja suoralla graafisella trapetsoidimenetelmällä (AUC) ja logaritmisella lineaari-interpolaatiolla (t>0,2)·
Kiteisen vapaan keftiofuurihapon vesisuspension t>o?2 oli 26,98 tuntia IM:n jälkeen ja 30,43 tuntia SC-antamisen jälkeen (P = 0,257).
10 Esimerkki 6 Kiteisen vapaan keftiofuurihapon hitaasti vapautuvien öljysuspen- sioiden plasmataso karjassa: Vertailu keftiofuurinatriumin vesi-liuokseen
Kuudelletoista Holstein-vasikalle annettiin kiteistä vapaata keftiofuurihappoa öljy- suspensiossa (100 mg/ml) tai keftiofuurinatriumia (NAXCEL® steriili jauhe) vesi- 15 liuoksena (50 mg/ml) ihon alle (SC) poikittaistutkimuksessa (kukin vasikka sai kumpaakin hoitoa), jolloin annosten välillä oli kahden viikon huuhteluajanjakso (2,2 mg keftiofuuriaktiviteetti/kg kehon painoa). Saija verinäytteitä otettiin 120 tunnin aikana lääkkeen antamisen jälkeen keftiofuurin ja metaboliittien analysoimiseksi (mitattu desfuroyylikeftiofuuriasetamidina HPLC:llä). Ensisijainen määritysmuut- :***: 20 tuja oli se aika, jonka keftiofuurimetaboliittipitoisuudet pysyivät yli 0,2 pg/ml • · · : (t>0,2)j sekundääristen määritysmuuttujien ollessa "pitoisuus-aikakäyrän alapuolella : oleva suhteellinen alue" (AUC) hoidoille ja injektiopaikan ärtyminen määritettiin • · · kuoleman jälkeen tarkastelemalla injektiokohtaa visuaalisesti ja manuaalisesti ajan Y".' kuluessa. Sekä t>o,2 että AUC laskettiin käyttäen sekä ennakoitavaa farma ri/ 25 kokineettistä yhtälöintimenetelmää että suoralla graafisella trapetsoidimenetelmällä • · · (AUC) ja log-lineaarisellä interpolaatiolla (t>o,2)·
Kiteisen vapaan keftiofuurihapon öljysuspensio oli biologisesti yhtä saatavilla kuin • .···. keftiofuurinatriumin vesiliuos, kun kumpaakin annettiin ihon alle (P>0,05). Verrat- *·* taessa keftiofuurinatriumin t>os2 (45,50 tuntia), oli t>052 kiteiselle vapaalle keftio- • ** 30 fuurihapolle (121,58 tuntia) huomattavasti pidempi (P<0,00001). Kiteisen vapaan • · · hapon loppufaasin puoliintumisaika (joka vastaa absorptiofaasia tässä farmakoki-neettisessä kiikkumallissa) öljyssä oli myös pidempi.
• · • * · • · · • · 18
Esimerkki 7 Keftiofuuriöljysuspensioformulaattien liukeneminen in vitro
Kiteisen vapaan keftiofuurihapon, amorfisen vapaan keftiofuurihapon (valmistettu, kuten on selostettu esimerkissä 1) ja kiteisen keftiofuurihydrokloridin 100 mg:n näytteitä, jotka kaikki oli valmistettu öljyformulaatteina, kuten on selostettu edellä 5 olevassa esimerkissä 4, panostettiin teflonliuotuskennoihin ja suljettiin vakiopinta-alaisella dialyysikalvolla. Täytetyt kennot asetettiin standardiliuotuslaitteeseen, jossa oli 500 ml vesipitoista liuotusväliainetta, pH 7, jota sekoitettiin 50 kertaa minuutissa pyörivällä melalla.
Saadut tulokset on esitetty kuviossa 6. (Kuviossa 6 kaikki formulaatit ovat 100 10 mg/ml. Yksi standardipoikkeama on esitetty. Näyte, jonka kiteisyys on merkitty alhaiseksi, oli suurinpiirtein 32,7-%:isesti kiteinen XRD:n mukaan, näyte, joka on merkitty hyvin kiteiseksi, oli suurin piirtein 74,7-%:isesti kiteinen XRD:n mukaan). Formulaatit, jotka sisältävät kiteistä keftiofuurihydrokloridia ja amorfista vapaata keftiofuurihappoa, osoittautuvat hyvin nopeasti vapautuvaksi formulaatista liuotus-15 väliaineeseen. Kiteisen vapaan keftiofuurihapon formulaatit, erityisesti hyvin kiteinen näyte, osoittautuivat vapautuvan erittäin rajoitetusti vesipitoiseen liuotusosas-toon.
Esimerkki 8 Kaijan ihon alle annettujen vapaan keftiofuurihapon öljysuspensioi-den plasmataso • · · • · • · .**! 20 Kaijalle annettiin yksi ainoa ihonalainen annos (4,4 mg/kg kehon painoa) kiteistä • · · ··’ * vapaata keftiofuurihappoa ja amorfista vapaata keftiofuurihappoa (kumpikin valmis- • · · *· tettiin ja formuloitiin sen jälkeen, kuten on selostettu edellä esimerkeissä 1, 3 ja 4).
..I: Plasman keftiofuuri- ja desfuroyylikeftiofuurin tapaisten metaboliittien pitoisuus • · : määritettiin 120 tunnin aikana. Ensisijainen määrityskriteeri (joka enemmänkin ku- • · · v : 25 vasi tehokkuutta) katsottiin siksi ajaksi, jonka aikana keftiofuurimetaboliittipitoisuu- det pysyivät yli 0,2 pg/ml (t>o,2)· Vähemmän tärkeitä laskettuja parametrejä on "pi- toisuus-aikakäyrän alainen alue" (AUC) kullekin käsittelylle ja aika suurimpaan pi- ··*·· toisuuteen (tmax).
··♦
Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 7 kuvaamalla desfuroyylikeftiofuuriaset-30 amidin (DCA) plasmapitoisuus ajan funktiona käyttäen keskiarvoja kuudelle eläi- ··· .y melle/hoito. Sekä t >o;2 että AUC laskettiin käyttäen ennakoitavaa farmakokineet- f . tistä yhtälöintimenetelmää ja suoraa graafista trapetsoidimenetelmää (AUC) ja log- • · ♦ '· *Σ lineaarista interpolaatiota (t>o,2)· Kiteisen vapaan keftiofuurihapon t>o,2 oli 101 tuntia annostuksen jälkeen, kun taas amorfinen vapaa keftiofuurihappo antoi arvon 19 41 tuntia. AUC-vertailut osoittavat lisäksi, että kiteisellä vapaalla keftiofuurihapolla on arvo, joka on kaksinkertainen ennestään tunnettuun amorfiseen vapaaseen keftio-fuurihappoon nähden (183 pg/tunti/ml versus 70 pg/tunti/ml). Tämä on erityisen tärkeää, kun otetaan huomioon, että kummallakin muodolla saadaan tilastollisesti yhtä 5 suuria huippupitoisuuksia (9,1 pg/ml amorfiselle vapaalle keftiofuurille versus 7,3 pg/ml kiteiselle vapaalle keftiofuurihapolle). Sekundaarisella viivästyneen vapautumisen mittauksella, aikahuippukonsentraatio (tmax), kiteinen muoto osoittautuu vapautuvan hidastetusti verrattuna vapaan keftiofuurihapon amorfiseen muotoon (8 tuntia versus 2 tuntia).
10 Esimerkki 9 Öljysuspensioissa olevan kiteisen keftiofuurin plasmataso: Kiteisen keftiofuurihydrokloridin ja kiteisen vapaan keftiofuurihapon vertailu
Erillisissä mutta samalla tavoin suunnitelluissa tutkimuksissa suoritettuna samassa laboratoriossa annettiin kiteisen vapaan keftiofuurihapon (CFA) ja kiteisen keftio-15 fuurihydrokloridin (HC1) suspensioita ihon alle kaljalle annoksina 2,2 mg/kg kehon painoa. Kummassakin kokeessa otettiin plasmanäytteitä jopa 120 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen keftiofuurin ja sen metaboliittien määrittämiseksi. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 8 merkitsemällä plasmapitoisuus (logaritmisessa mittakaavassa) ajan funktiona käyttäen keskiarvoa 16 eläimelle per käsittely. Primääri-20 määrityskriteeriksi (eniten tehokkuudesta riippuva) katsottiin se aika, jonka keftio- • · *···* fuurin metaboliittipitoisuudet pysyivät yli 0,2 pg/ml (t>o,2)· Vähemmän tärkeitä : parametrejä on "pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue" (AUC) kullekin käsittelylle ja • · :: aikahuippu j a huippupitoisuudet.
• · · ·**.·. AUC-arvot olivat keskenään verrattavissa molemmille kidemuodoille (103,3 kitei- • · · 25 selle hydrokloridille ja 121,3 kiteiselle vapaalle hapolle). Pitkitetyn vapautumisvai-kutuksen kuvaamiseksi käytetty parametri t>o?2 oli kuitenkin huomattavasti suurempi vapaan hapon kidemuodolle (121,6 tuntia versus 38,5 tuntia). Kuten esimerkissä • · · *·* ’ 8 selostetulla amorfisella aineella, oli kiteisen hydrokloridin vapautuminen nopeam- paa verrattuna kiteiseen vapaaseen happoon kriteerillä tmax (2 tuntia hydrokloridille 30 versus 8 tuntia kiteiselle).
• · · • · *···* Piirustuksissa • · · • · · • · · ^ . kuvioi esittää amorfisen vapaan keftiofuurihapon FTIR-spektriä, * kuvio 2 esittää kiteisen vapaan keftiofuurihapon FTIR-spektriä, kuvio 3 esittää amorfisen vapaan keftiofuurihapon XRD-diffraktiokuviota, 20 kuvio 4 esittää kiteisen vapaan keftiofuurihapon XRD-diffraktiokuviota, kuvio 5 esittää kiteisen vapaan keftiofuurihapon XRD-diffraktiokuviota, kuvio 6 esittää keftiofuuriöljysuspension liuotusvertailua, kuvio 7 esittää vapaan keftiofuurihapon plasmatasoa: amorfinen versus kiteinen, 5 kuvio 8 esittää keftiofuuria plasmassa: keftiofuuri-HCl versus keftiofuuri-CFA, ja kuvio 9 esittää keftiofuurin liuotusnopeuden vertailua.
• · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · • · · • · · • · • · · ···· • · • · · • · · ··· · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · • · • ·· • · · • · • · • · · • · · • · · • · · 21
Kaavaluettelo
O
II
c—OH
Ck ^CH2-S-C-^ h2n η—11Λ— \ o
\—C-C-NhK
Il 8
OCH3 Kaava I
O
u- •w νΛ^Ί^ 0
>—C-C-NhK
»8
• * I
:.: : OCH3 Kaava IA
• · • · · • · · • · • · · ····
: O
II
C—OH
Qx ^CH2-S-C-^ : hci.h2n η—w \\ \— :*·.. pS—C—C—Nhr b »8
• I
• · · I
γ; och3
Kaavall 22
Taulukko I
Kiteisen vapaan keftiofuurihapon luonteenomaisia XRD-diffraktiohuippuj a
Kaksi-theta-kulma** d-väli Suhteellinen (aste) (Ängsröm) intensiteetti#, oo __ (mielivaltainen) 38,45*__2,339__65_ 38,20__2,354__25_ 36,85__2,437__13_ 35.35 __2,537__25_ 32.35 __2,765__26_ 28.30 __3yl51__31_ 27,80__3,206__28_ 27.15 __3,282__40_ 25,65__3,470__95_ 25,25__3^24__68_ 24,45__3,638__53_ 23,50__3,783__40_ 21,60__4vjTl__60_ 21,40__4,149__48_ O 19,85__4,469__70_ 18.15 __4,884__56_ 15.30 __5,786__100_ *:· 14,50__6,104__37_ 10,55__8^79__35_ 8,60 10,273 29 * Alumiininäyte vadin diffraktiohuippu • · · ** ±0,10° • · • · • · · # Kunkin huipun suhteellinen intensiteetti määritetään suhteuttamalla sen inten- ’•f* siteetti voimakkaimpaan huippuun 15,3°:n kulmassa 100:ksi ··· • · ♦ • « · : 00 Tässä taulukossa ilmoitetut huiput ovat ne, joiden suhteellinen intensiteetti on • · · suurempi kuin 10.
23
Taulukko II
Kiteisen vapaan keftiofuurihapon, amorfisen vapaan keftiofuurihapon ja kiteisen keftiofuurihydrokloridin ominaisuuksien vertailu
Ominaisuudet Kiteinen vapaa Amorfinen vapaa Kiteinen hydroklori- happo happo disuola_
Lämpöstabiliteetti Alku =212°C Alku = 144°C Alku = 187°C
(DSC-hajoamislämpö- Huippu =222°C Huippu = 177°C Huippu = 192°C
tila)____
Liukoisuus - pH 7 «8 mg/ml_»100 mg/ml_»100 mg/ml_
Liukenemisnopeus1 Hidas_Nopea_Nopea_
In vivo -vapautuminen Hidas_Nopea_Nopea_
Puhtaus_Korkea_Matala_Korkea_
Stabiliteetti vesi- Stabiili 6 kk Epästabiili 6:ssa Epästabiili 6:ssa formulaateissa (>90- viikossa viikossa %:inen alkuteho)____
Hygroskooppisuus Matala_Korkea_Kohtuullinen_
Prosessoitavuus Hienontuu Vaikea hienontaa Hienontuu _helpommin__helpommin_ ··· * Esitetty graafisesti kuviossa 9 • · • · · • · · • · · · • · • · · • · · • · ··· ···· • · • · · • · · ··· ·
• M
• · · » · · ·«· • · · • · · ··· • · • · • · » • · • · • ··
• M
• t • · ··· ··· • · · • · · t · • · · • ·· • ·
Claims (10)
1. Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftio-fuurihapon valmistamiseksi, joka mainittu keftiofuurihappo on kaavan I O IUh [=!\—C-C-NhK I Ly \\ u N O OCH3 5 mukainen 7-[2-(2-amino-1,3-tiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-inrino)asetamido]-3-[(fur-2-yylikarbonyyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, tunnettu siitä, että menetelmässä a) yhdistetään kaavan I yhdisteen liuos veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuotti-messa veden kanssa, jonka lämpötila on 20-60 °C, ja .···. 10 b) sekoitetaan vaiheesta a) olevaa seosta 30 minuuttia - 24 tuntia, ja ··· • · : c) suodatetaan vaiheesta b) saatava seos. • · • · · • · · • ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on ase- ·*[·. töni, tetrahydrofuraani (THF) tai etanoli. • · · • · · · • · · v
: 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on tet- 15 rahydrofuraani (THF). • ·· • · · • · ·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden lämpö- **:·* tila on 40-60 °C. • · • · • 1« .···.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden lämpö- • · tila on suurin piirtein 50 °C. • · · • · ·
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden suhde kaavan I yhdisteen THF-liuokseen on 10:1 - 2:1. • ·
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden suhde kaavan I yhdisteen THF-liuokseen on suurin piirtein 3:1.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ajanjakso on 30 minuuttia - 4 tuntia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ajanjakso on 30 minuuttia -1 tunti.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla kiteisellä vapaalla keftiofuurihapolla on olennaisesti seuraavat röntgenjauhediffrak-tio-ominaisuudet: Kaksi-theta-kulma** d-tila Suhteellinen intensiteetti# qo (aste) (Ängsröm) (mielivaltainen) 38,45*__2,339__65_ 38,20__2,354__25_ 36,85__2,437__13_ 35.35 __2,537__25_ 32.35 __2,765___26_ 28,30__3,151__31_ 27,80__3,206__28_ 27,15__3,282__40_ 25,65__3£70__95_ 25,25__3,524__68_ :*·*: 24,45__3^638__53_ ;*\* 23,50__3,783__40_ : 21,60__4jii__60_ 21,40__4,149__48_ *.:] 19,85__4^69__70_ ;··· 18,15__4,884__56_ |j’: 15,30__5,786__100_ !·:·! 14,50__6,104__37_ 10,55__8,379__35_ 8,60 10,273 29 • · · : 10 * Alumiininäytevadin diffraktiohuippu F*·. ** ±o,io° • · · • · • · # Kunkin huipun suhteellinen intensiteetti määritetään suhteuttamalla sen inten- v * siteetti voimakkaimpaan huippuun 15,3°:n kulmassa 100:ksi • · • · · • · · • · 15 oo Tässä taulukossa ilmoitetut huiput ovat ne, joiden suhteellinen intensiteetti on suurempi kuin 10.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3329193A | 1993-03-12 | 1993-03-12 | |
| US3329193 | 1993-03-12 | ||
| US9401862 | 1994-03-07 | ||
| PCT/US1994/001862 WO1994020505A1 (en) | 1993-03-12 | 1994-03-07 | Crystalline ceftiofur free acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954250A FI954250A (fi) | 1995-09-11 |
| FI954250A0 FI954250A0 (fi) | 1995-09-11 |
| FI120307B true FI120307B (fi) | 2009-09-15 |
Family
ID=21869579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954250A FI120307B (fi) | 1993-03-12 | 1995-09-11 | Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistamiksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721359A (fi) |
| EP (1) | EP0690864B1 (fi) |
| JP (1) | JP3852946B2 (fi) |
| KR (1) | KR100296810B1 (fi) |
| CN (1) | CN1055090C (fi) |
| AT (1) | ATE202109T1 (fi) |
| AU (1) | AU694419B2 (fi) |
| BR (1) | BR1101034A (fi) |
| CA (1) | CA2155322C (fi) |
| CZ (1) | CZ289332B6 (fi) |
| DE (2) | DE122005000055I2 (fi) |
| DK (1) | DK0690864T3 (fi) |
| ES (1) | ES2157254T3 (fi) |
| FI (1) | FI120307B (fi) |
| FR (1) | FR05C0045I2 (fi) |
| GR (1) | GR3036514T3 (fi) |
| HU (1) | HU222244B1 (fi) |
| IL (1) | IL108910A (fi) |
| LU (1) | LU91206I2 (fi) |
| LV (1) | LV12889B (fi) |
| NL (1) | NL300208I2 (fi) |
| NO (2) | NO313199B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ263002A (fi) |
| PL (1) | PL184611B1 (fi) |
| PT (1) | PT690864E (fi) |
| RU (1) | RU2136685C1 (fi) |
| SI (1) | SI0690864T1 (fi) |
| SK (1) | SK283674B6 (fi) |
| TW (1) | TW267170B (fi) |
| WO (1) | WO1994020505A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA941586B (fi) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736151A (en) * | 1996-12-09 | 1998-04-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic oil suspensions |
| US6074657A (en) * | 1997-03-20 | 2000-06-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal |
| US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| WO2002022107A2 (en) * | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| KR100423895B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물 |
| MXPA04000294A (es) * | 2001-07-10 | 2004-05-04 | Pharmacia & Upjhon Company | Tiacin oxazolidinonas cristalinas. |
| GEP20063777B (en) | 2001-08-15 | 2006-03-27 | Upjohn Co | Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof |
| MXPA04009177A (es) † | 2002-03-21 | 2004-12-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Metodo para administrar un antibiotico inyectable a la oreja de un animal. |
| US20040022815A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Orchid Health Care | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
| KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
| US20040115822A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| US20040115837A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| BRPI0408716B1 (pt) * | 2003-03-27 | 2017-08-29 | Basilea Pharmaceutica Ag. | Cefalosporin in crystalline form, process for its preparation and its uses, and preparation of cephalosporin |
| KR20130041346A (ko) | 2004-03-25 | 2013-04-24 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| NZ566790A (en) * | 2005-10-12 | 2011-03-31 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| US8470809B2 (en) * | 2005-10-12 | 2013-06-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| SA08290520B1 (ar) | 2007-08-22 | 2012-02-22 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3 |
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| US8431562B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-04-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| NZ592984A (en) * | 2008-11-19 | 2012-12-21 | Merial Ltd | Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol |
| EP2400964A4 (en) * | 2009-01-30 | 2012-08-01 | Glaxosmithkline Llc | CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| SG183274A1 (en) * | 2010-02-18 | 2012-09-27 | Astrazeneca Ab | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith |
| WO2011102793A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
| WO2012150520A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Pfizer Inc. | Novel cephalosporins useful as antibacterial agents |
| US8975310B2 (en) | 2011-07-20 | 2015-03-10 | Brigham Young University | Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same |
| US9603859B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-03-28 | Brigham Young University | Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds |
| US9694019B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-07-04 | Brigham Young University | Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones |
| CA2852989C (en) | 2011-09-13 | 2021-06-29 | Brigham Young University | Compositions for treating bone diseases and broken bones |
| AU2012308526B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-04-21 | Brigham Young University | Compositions for treating bone diseases and broken bones |
| AU2011385377B2 (en) | 2011-12-21 | 2017-06-01 | Brigham Young University | Oral care compositions |
| CN102584855B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 |
| US9533063B1 (en) | 2012-03-01 | 2017-01-03 | Brigham Young University | Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof |
| EP2846634A2 (en) | 2012-05-02 | 2015-03-18 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| BR112015008804A2 (pt) | 2012-10-17 | 2017-07-04 | Univ Brigham Young | tratamento e prevenção de mastite |
| US9518004B2 (en) * | 2012-12-03 | 2016-12-13 | Kaneka Corporation | Reduced coenzyme Q10 derivative and method for production thereof |
| CN105451742B (zh) | 2013-01-07 | 2021-04-06 | 布莱阿姆青年大学 | 减少细胞增殖和治疗某些疾病的方法 |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| WO2014151411A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| RU2546675C2 (ru) * | 2013-04-11 | 2015-04-10 | Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") | Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина |
| US9387215B2 (en) | 2013-04-22 | 2016-07-12 | Brigham Young University | Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods |
| CN108484469A (zh) * | 2013-09-05 | 2018-09-04 | 田边三菱制药株式会社 | 新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法 |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9867836B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-01-16 | Brigham Young University | Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US9686966B2 (en) | 2014-04-30 | 2017-06-27 | Brigham Young University | Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| EP3760618A1 (en) | 2014-10-21 | 2021-01-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine |
| WO2016172543A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Methods for the synthesis of ceragenins |
| WO2016172553A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Methods for the synthesis of ceragenins |
| KR101753842B1 (ko) * | 2015-05-12 | 2017-07-04 | 한국화학연구원 | 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법 |
| US9434759B1 (en) | 2015-05-18 | 2016-09-06 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds |
| CN106543203B (zh) * | 2015-09-18 | 2019-07-02 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
| PT3390358T (pt) * | 2016-01-22 | 2020-11-09 | Sandoz Ag | Bis-cloridrato de eravaciclina cristalino |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
| KR101898282B1 (ko) * | 2016-05-24 | 2018-09-13 | 주식회사 고려비엔피 | 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN109563087A (zh) * | 2016-07-07 | 2019-04-02 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂的固体形式 |
| US10959433B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| TW202233625A (zh) * | 2020-11-18 | 2022-09-01 | 美商傳達治療有限公司 | Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1207933B (de) * | 1962-12-26 | 1965-12-30 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| KR890002631B1 (ko) * | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
| IT1181672B (it) * | 1984-10-25 | 1987-09-30 | Upjohn Co | Cefalosporina alogenidrato cristallino |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| GB8608962D0 (en) * | 1986-04-12 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| ATE76874T1 (de) * | 1987-02-02 | 1992-06-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von ceftazidimepentahydrat. |
| US5079007A (en) * | 1987-07-29 | 1992-01-07 | The Upjohn Company | Controlled release of antibiotic salts from an implant |
| WO1989004313A1 (en) * | 1987-11-10 | 1989-05-18 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
-
1994
- 1994-03-07 DK DK94910721T patent/DK0690864T3/da active
- 1994-03-07 AT AT94910721T patent/ATE202109T1/de active
- 1994-03-07 ES ES94910721T patent/ES2157254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 EP EP94910721A patent/EP0690864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 DE DE122005000055C patent/DE122005000055I2/de active Active
- 1994-03-07 RU RU95121942A patent/RU2136685C1/ru active
- 1994-03-07 SK SK1114-95A patent/SK283674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 NZ NZ263002A patent/NZ263002A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 WO PCT/US1994/001862 patent/WO1994020505A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-07 PT PT94910721T patent/PT690864E/pt unknown
- 1994-03-07 CN CN94191448A patent/CN1055090C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 SI SI9430374T patent/SI0690864T1/xx unknown
- 1994-03-07 US US08/549,821 patent/US5721359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 CA CA002155322A patent/CA2155322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 JP JP52002594A patent/JP3852946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 AU AU63510/94A patent/AU694419B2/en not_active Expired
- 1994-03-07 HU HU9501960A patent/HU222244B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-03-07 PL PL94310556A patent/PL184611B1/pl unknown
- 1994-03-07 CZ CZ19952290A patent/CZ289332B6/cs unknown
- 1994-03-07 ZA ZA941586A patent/ZA941586B/xx unknown
- 1994-03-07 DE DE69427469T patent/DE69427469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 KR KR1019950703858A patent/KR100296810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 IL IL10891094A patent/IL108910A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-12 TW TW083102155A patent/TW267170B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-11 FI FI954250A patent/FI120307B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 NO NO19953564A patent/NO313199B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101034-7A patent/BR1101034A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401374T patent/GR3036514T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-13 LV LVP-02-107A patent/LV12889B/lv unknown
-
2005
- 2005-11-16 LU LU91206C patent/LU91206I2/fr unknown
- 2005-11-17 FR FR05C0045C patent/FR05C0045I2/fr active Active
- 2005-11-18 NO NO2005025C patent/NO2005025I2/no unknown
- 2005-11-21 NL NL300208C patent/NL300208I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120307B (fi) | Menetelmä antibioottisena lääkeyhdisteenä käytettävän kiteisen vapaan keftiofuurihapon valmistamiksi | |
| US6486149B2 (en) | Composition comprising a crystallographically stable, amorphous cephalosporin and processes for the preparation thereof | |
| CH652129A5 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben. | |
| PL172830B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL | |
| WO2004104010A1 (en) | Crystalline form of cefdinir | |
| CS207647B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximin derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| AU2002253642B2 (en) | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same | |
| JP2703964B2 (ja) | セファロスポリン抗生物質類 | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| EP1671635B1 (en) | Noncrystalline antibacterial composition containing cefditoren pivoxil | |
| JPH01199977A (ja) | セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 | |
| WO1996026209A1 (en) | Stable hydrates of a cephalosporin chloride salt | |
| CN104402908A (zh) | 头孢西丁钠化合物实体及其组合物和用途 | |
| JPS6052716B2 (ja) | 抗生物質 | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu | |
| JPS6052717B2 (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120307 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZOETIS P&U LLC |
|
| MA | Patent expired |