CZ23090U1 - Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli - Google Patents

Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli Download PDF

Info

Publication number
CZ23090U1
CZ23090U1 CZ201124174U CZ201124174U CZ23090U1 CZ 23090 U1 CZ23090 U1 CZ 23090U1 CZ 201124174 U CZ201124174 U CZ 201124174U CZ 201124174 U CZ201124174 U CZ 201124174U CZ 23090 U1 CZ23090 U1 CZ 23090U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solifenacin
salt
amorphous
composition
product
Prior art date
Application number
CZ201124174U
Other languages
English (en)
Inventor
Sugihara@Akio
Yasuji@Takehiko
Masaki@Katsuhiro
Murayama@Daisuke
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35056127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ23090(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Publication of CZ23090U1 publication Critical patent/CZ23090U1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž tato kompozice obsahuje krystalický solifenacin nebo jeho sůl s amorfním podílem v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu výsledného produktu, jakož i způsobu jeho výroby. Technické řešení se dále týká farmaceutické kompozice obsahující solifenacin nebo jeho sůl a inhibitor vzniku amorfní fáze.
Dosavadní stav techniky
Solifenacin je reprezentován následujícím vzorcem (I):
Vzorec (I) a má chemický název (IR, 3'R)-3'-chinuklidinyl-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylát.
Je známo, že řada derivátů chinuklidinu včetně solifenacinu nebo jeho solí má vynikající selektivní antagonistický účinek proti receptorům muscarinu M3 a jsou použitelné jako profylaktické nebo terapeutické účinné látky proti nemocem močového traktu jako jsou nervová polakisurie, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, stažení měchýře a chronická cysticida jakož i respiračním nemocem jako jsou chronické okluzivní nemoci plic, chronická bronchitida, astma a rinitida (viz patentový dokument 1).
Způsob výroby solifenacin hydrochloridu je popsán v příkladu 8 v patentovém dokumentu 1, kde krystal vznikající krystalizací ve směsi rozpouštědel acetonitril a diethylether má bod tání 212 až 214 °C a má specifickou rotaci ([a]25 D 98,1 (c = 1,00, EtOH).
Patentový dokument 1 neobsahuje žádný popis či informaci týkající se významné degradace amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli nebo solifenacin sukcinátu jako aktivní farmaceutické složky v přípravku v průběhu času, když je solifenacin sukcinát připravován běžným farmaceutickým výrobním procesem.
Nepatentový dokument 1, zveřejněný japonským ministerstvem zdravotnictví, Labor and Welfare, červen 2003, zahrnuje popis specifikace lékových produktů, totiž koncept produktů degradace (nečistot) v nových lékových produktech, jak bylo pozorováno v testech stability. Podle tohoto dokumentu, prahový obsah produktů degradace, vyžadujících bezpečnostní kvalifikaci, v lékovém produktu je nižší než buď 1,0% jako procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce nebo 50 μg jako celková denní dávka produktu degradace, když je množství léčivé látky podávané denně menší než 10 mg. Když je množství léčivé látky podávané denně 10 mg nebo vyšší až 100 mg nebo menší, prahový obsah produktů degradace, vyžadujících bezpečnostní kvalifikaci, v lékovém produktu je nižší než buď 0,5 % jako procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce nebo 200 pg jako celková denní dávka produktu degradace. Specifikace produktu degradace, který může být zjištěn bez nutnosti bezpečnostní kvalifikace produktu degradace, tedy je obecně 1,0 % nebo méně produktu degradace obsaženého v léčivé látce, když má přípravek například obsah 5 mg léčivé látky. Když má přípravek například obsah 10 mg léčivé látky, je procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce 0,5 % nebo méně.
- 1 CZ 23090 U1
Přípravky se solifenacinem, v současné době připravované k uvedení na trh na základě výsledků klinických zkoušek, jsou 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety. Aby tyto přípravky měly stabilitu popsanou v nepatentovém dokumentu 1, je třeba počítat s tím, že množství hlavního produktu degradace (zde dále označovaného zkratkou Fl) solifenacin sukcinátu k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace by mělo být nastaveno na 0,5 % nebo méně, a že by toto množství mělo být řízeno na 0,4 % nebo méně, což bere v úvahu odchylky šarže od šarže a chyby testů.
Patentový dokument 1: Popis EP 801 067
Nepatentový dokument 1: Sdělení č. 0624001 vydané japonským výborem pro farmacii (Japanese Committee of Pharmaceutical Affairs) Revision of Guideline about Impurities in New Drug products containing Novel Active pharmaceutical ingredients
Podstata technického řešení
Řešený problém
Původci technického řešení granulovali solifenacin sukcinát pomocí procesu granulace ve fluidním loži za podmínek běžných pro odborníky v oboru a vyrobili tablety pro vývoj solifenacin sukcinátu jako vynikajícího terapeutického činidla proti polakisurii a močové inkontinenci. Poté původci technického řešení prováděli předběžné testy stability výsledných tablet po dobu 6 měsíců v urychleném testu (při 40 °C a 75% RV (relativní vlhkosti) za podmínek utěsněné lahve) jako jednom z obvyklých testů stability. Původci technického řešení následně pozorovali pokles podílu solifenacin sukcinátu, takže množství vzniklého Fl k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktů jeho degradace překročilo 0,4 % (podrobnosti viz níže uvedená tabulka 2). Původcům technického řešení bylo zřejmé, že je obtížné získat přípravek s farmaceuticky dostatečnou stabilitou takovýmto obvyklým farmaceutickým výrobním procesem.
Je velmi žádoucí poskytnout pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli jako vynikající terapeutickou účinnou látku proti polakisurii a močové inkontinenci, jinými slovy, vyvinout pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli stabilní v čase, který může inhibovat množství vzniklého Fl vztažené k celkovému množství solifenacinu nebo jeho soli a produktů jeho degradace na 0,4 % nebo méně.
Prostředky pro řešení problému
Degradace léčivé látky v přípravku obecně zahrnuje například redoxní reakci, hydrolýzní reakci, racemizaci, fotodegradaci a polymemí degradaci. Bylo popsáno, že tyto reakce korelují s teplem, kyslíkem, světlem, vodou a probíhají v interakci s jinými sloučeninami. Jak je popsáno výše, je nutno brát v úvahu četné příčiny související s degradací léčiva, aby byly získány stabilní lékové produkty. Za tohoto stavu technické úrovně, původci technického řešení provedli výzkumy stabilizace produktů se solifenacinem. Původci technického řešení neočekávaně vysvětlili, že amorfní solifenacin sukcinát vzniklý v průběhu výrobního procesu lékového produktu byl hlavní příčinou degradace účinné farmaceutické látky během času.
Kromě toho, původci technického řešení zjistili, že amorfní podíl v lékových produktech může být inhibován nastavením obsahu vlhkosti v lékovém produktu v průběhu výrobního procesu, když jsou lékové produkty připravovány mokrým granulačním procesem za použití vodných roztoků obvyklých pojiv nebo procesem zahřívání a/nebo procesem zvlhčování výsledné kompozice po výrobním procesu. Původci technického řešení zjistili, že stabilní pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli, ve kterém může být inhibována jeho degradace v průběhu času, může být vyroben, když má podíl amorfního solifenacinu v krystalickém a amorfním solifenacinu danou hodnotu nebo menší.
Dále, původci technického řešení zjistili, že přípravek solifenacinu, kde může být inhibována degradace solifenacinu v průběhu času, může být vyroben, když je použit pólyethylenglykol (jiným názvem Macrogol; dále označovaný zkratkou PEG)jako pojivo bez ohledu na proces jeho
-2 CZ 23090 U1 výroby, ačkoliv PEG sám je látka obecně používaná pro účely výroby léčiv v amorfním stavu. Bylo tedy dosaženo technického řešení, jiné než výše popsaný stabilizační proces.
Jinými slovy, technické řešení se týká dále popsaného předmětu.
1. Kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice 5 obsahuje krystalický solifenacin nebo jeho sůl, přičemž amorfní podíl je v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu.
2. Kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, jak je popsáno výše v bodu 1, přičemž amorfní podíl je 77 % nebo menší.
3. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 1 nebo 2, která je io vyrobena způsobem zahrnujícím krok míšení solifenacinu nebo jeho soli s pomocnými látkami bez použití rozpouštědla, načež následuje tvarování lisováním.
4. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsaná výše v bodu 1 nebo 2, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok přidání rozpouštědla k solifenacinu nebo jeho soli, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla, je menší než
0,1 mg.
5. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 4, přičemž rozpouštědlo přidané k solifenacinu nebo jeho soli je aceton nebo hexan nebo jejich směs.
6. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 1 nebo 2, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok přidání rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v jeho amorfním stavu, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla, je 10 mg nebo více.
7. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 6, přičemž rozpouštědlo pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavuje voda, methanol nebo ethanol nebo jejich směs.
8. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodech 1 až 7, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok podpoření krystalizace amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli.
9. Směs solifenacinu nebo jeho soli, přičemž směs obsahuje amorfní a krystalický solifenacin nebo jeho amorfní a krystalickou sůl, a přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli jev rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu.
10. Farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice obsahuje krystalický a amorfní solifenacin nebo jeho krystalickou a amorfní sůl spolu s inhibitorem vzniku amorfní fáze.
11. Farmaceutická kompozice popsaná výše v bodu 10, přičemž inhibitor vzniku amorfní fáze je 35 látka obsahující ethylenoxidový řetězec.
12. Farmaceutická kompozice popsaná výše v bodu 11, přičemž látka obsahující ethylenoxidový řetězec je polyethylenglykol.
Při lisování přípravku ve směsi s přísadou jsou známy postupy, včetně postupu stabilizace (E)-l[4-(2-dimethylamino)ethoxy]fenyl-2-(4-isopropylfenyl)-l-(4-fosfonooxy)fenyl-l-butenu, který 40 má ty vlastnosti, že produkty jeho degradace v průběhu času zrychlujícím se způsobem přibývají vlivem vlhkosti obsažené v přísadě, přibývají při kontaktu tablety obsahující uvnitř přísadu při lisování, a jejich krystalicita se snižuje prostřednictvím stlačení, a který je účinný jako terapeutická účinná látka proti rakovině plic, prostřednictvím snížení obsahu vlhkosti (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 42(12), 2582(1994)), a postupu stabilizace kompozice obsahující slou45 ceninu procesem tavení a granulace (JP-A-Hei 9-110698) například stabilizačním postupem (JPA-Hei 10-007547) prostřednictvím v podstatě bezvodého způsobu výroby pevného přípravku s anilidovými sloučeninami ve formě tablet pro použití při roztroušené skleróze, který je spojen s četnými obtížemi při správném podávání anilidových sloučenin jako základní sloučeniny, protože
-3CZ 23090 U1 v pevném přípravku vznikají v průběhu skladování sloučeniny jiné než jsou základní sloučeniny v množství 6 až 9 %.
Tyto technické dokumenty však neobsahují žádný popis solifenacinu nebo jeho soli se strukturou zcela odlišnou od struktury popsaných sloučenin a s fyzikálně chemickými nebo farmakologiekými vlastnostmi zcela odlišnými od vlastností popsaných sloučenin ani neobsahují nějaký popis nebo návrh týkající se problému degradace pevného přípravku obsahujícího amorfní formu v průběhu času ani týkající se jeho stabilizace nastavením amorfního podílu pod množství vhodné ve výsledném pevném přípravku.
Oficiální zveřejnění JP-A-Hei-5-194218 popisuje postup stabilizace alkyl feny lderivátů heterocyklických sloučenin obsahujících dusík s účinkem anti-angiotensinu II, snižování jejichž obsahu je urychleno prostřednictvím deformace v důsledku hnětení v průběhu výroby, a působení tlaku, abraze, tepla a podobně při granulaci nebo tvarování lisováním, přičemž tento postup zahrnuje krok přimíšení olejovité látky s nízkým bodem tání jako například PEG k takovémuto alkylfenylderivátu pro stabilizaci výsledného orálního přípravku, když jsou alkylfenylderiváty zapracovány do přípravku ve směsi s dalšími sloučeninami. V tom případě, mechanismus stabilizace látkou s nízkým bodem tání je prostřednictvím inhibice tepelné degradace farmaceuticky účinné látky přimíšením olejovité látky s nízkým bodem tání stejnoměrně do farmaceuticky účinné látky. V tomto případě, stabilizační mechanismus látky s nízkým bodem tání je realizován prostřednictvím inhibice tepelné degradace aktivní farmaceutické složky stejnoměrným smísením olejovité látky s nízkým bodem tání s farmaceuticky 'činnou látkou. Není zde obsažen žádný popis týkající se příspěvku látky s nízkým bodem tání ke krystalicity farmaceuticky účinné látky. Tento mechanismus je zcela odlišný od stabilizačního mechanismu podle technického řešení.
Kromě toho, lntemational Joumal of Pharmaceutics, 216(2001) 43-49, popisuje, že pří společném rozpouštění a krystal izac í laktózy s PEG existuje srážená laktóza v krystalickém stavu. Alternativně, lntemational Joumal of Pharmaceutics, 127 (1996) 261-272 a lntemational Joumal of Pharmaceutics, 262(2003)125-137 uvádějí, že při společném rozpouštění a krystalizaci léčiva s PEG je léčivo v amorfním stavu. V případě společného rozpouštění a krystal i zace farmaceuticky účinné látky s polymerem jako je PEG je obecně výsledná farmaceuticky účinná látka často v amorfním stavu, ačkoliv to závisí na vlastnostech aktivní farmaceuticky účinné látce. Výzkumné práce týkající se míšení pro účely přípravy amorfního přípravku prostřednictvím solubilizace málo rozpustných léčiv a podobně jsou obecně známy. Všechny sloučeniny popsané v těchto technických dokumentech mají chemickou strukturu zcela odlišnou od struktury solifenacinu. Tento dokument neobsahuje žádný popis solifenacinu nebo jeho soli s odlišnými fyzikálně chemickými nebo farmako logickým i vlastnostmi ani neobsahují nějaký návrh týkající se zjištění, které by předjímalo krystalizaci nebo amorfní přípravu solifenacinu prostřednictvím smísení s PEG. Ani pokud jde o stabilizaci, tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje takovou konstituci, aby byla inhibována degradace farmaceuticky účinné látky v průběhu času využitím krystalizace prostřednictvím polymerů jako je PEG.
Kompozice podle technického řešení je dále popsána podrobně.
„Sůl solifenacinu“ pro použití podle technického řešení zahrnuje kyselé adiční soli solifanacinu s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodo vodí ková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, s organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fůmarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá, kyselina pikrová, kyselina methansuifonová, kyselina ethansulfonová a kyselina glutamová, a jeho kvartémí amoniové soli, jak je popsáno v patentovém dokumentu 1. Konkrétně, solifenacin sukcinát je výhodný pro poskytnutí farmaceutického produktu a také dosahuje stabilizačního účinku podle technického řešení. Zejména je tedy volena sůl kyseliny jantarové.
„Solifenacin nebo jeho sůl“ pro použití podle technického řešení je snadno dostupná způsobem popsaným v patentovém dokumentu 1 nebo jinými známými způsoby nebo rutinními postupy. Množství solifenacinu nebo jeho soli pro zapracování do kompozice pro použití v pevném prí
-4CZ 23090 U1 pravku podle technického řešení vhodně obsahuje jeho účinné množství v jednotkové dávce přípravku. Toto množství je s výhodou 0,001 % hmotn. až 97 % hmotn., výhodněji 0,05 % hmotn. až 50 % hmotn., ještě výhodněji 0,05 % hmotn. až 20 % hmotn., nejvýhodněji 0,05 % hmotn. až 10 % hmotn. Když je farmaceutická kompozice podle technického řešení ve formě částic, jako 5 jsou granule, množství léčiva zamíchaného v částici farmaceutické kompozice je vhodně voleno obecně v závislosti na typech léčiva nebo jeho farmaceutického použití (indikaci). Je vhodné jeho terapeuticky účinné množství nebo profýlakticky účinné množství, bez konkrétního omezení.
Kromě toho, denní dávka soliťenacinu nebo jeho soli je s výhodou 0,01 mg až 100 mg, výhodněji 0,5 mg až 50 mg, ještě výhodněji 0,5 mg až 20 mg, nejvýhodněji 0,5 mg až 10 mg.
ίο „Krystal“ nebo „krystalická látka“ solifenacinu nebo jeho soli znamená látku solifenacinu nebo jeho soli s krystalickou strukturou ve významu tohoto termínu v oboru krystalografie. Podle technického řešení, krystal nebo krystalický znamená látku s nižší degradací solifenacinu v průběhu času. Termín krystal nebo krystalický znamená jinou látku než je amorfní látka s významnou degradací solifenacinu v průběhu času, když je látka přítomna nad mezí, nad kterou nemá 15 vliv na stabilitu lékového produktu v přípravku.
Podle technického řešení přitom termín „amorfní“ solifenacin nebo jeho sůl nebo „amorfní látka“ solifenacinu nebo jeho soli znamená látku s krystalograficky amorfní strukturou. Podle technického řešení přitom termín „amorfní solifenacin nebo amorfní sůl solifenacinu“ nebo „amorfní látka solifenacinu nebo jeho soli znamená látku s významnou degradací solifenacinu, když je 20 přítomna nad mezí, nad kterou nemá vliv na stabilitu lékového produktu a kromě toho znamená látku jinou než je „krystal“ nebo „krystalická látka“ s nižší degradací solifenacinu v průběhu Času.
Podle technického řešení dále „amorfní podíl“ znamená poměr amorfní látky k celkovému množství amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli.
Podle technického řešení, text „v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu“, znamená, že produkt se solifenacinem nebo jeho solí je stabilní za obtížných podmínek v průběhu distribuce komerčního produktu. Konkrétně, množství hlavního vytvořeného produktu degradace solifenacinu k celkovému množství solifenacinu nebo jeho soli a produktů jeho degradace může být inhibováno na 0,4 % nebo méně, podle předběžného testu stability za použití podmínek utěs30 něné lahve při 40 °C a 75% RV po dobu 6 měsíců.
Podle technického řešení tedy je specifický amorfní podíl v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, je 77 % nebo méně, s výhodou 73 % nebo méně, ještě výhodněji 71 % nebo méně, nej výhodněji 63 % nebo méně, vztaženo na celkové množství amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli, měřeno spektroskopií v blízkém infračerveném 35 spektru. Dále, solifenacin nebo jeho sůl s počátečním amorfním podílem bezprostředně po vyrobení přesahujícím mez, nad kterou nemá vliv na stabilitu produktu, přičemž však v průběhu času pokračuje krystalizace tak, že amorfní podíl klesne do rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, také patří do rozsahu technického řešení. Okamžik měření amorfního podílu není specificky omezen. S ohledem na to, že amorfní podíl má sloužit k ověření stability produktu v prů40 běhu distribuce, s výhodou je amorfní podíl měřen v době začátku distribuce produktu nebo ve vhodném čase později.
Způsob stanovení amorfního podílu solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení je obecně kteiýkoliv způsob identifikace krystalické struktury soliténacinu nebo jeho soli v kompozici, avšak zahrnuje například rentgenovou difrakční analýzu, metodu DSC, NMR v pevné fázi a 45 spektrometrii v blízkém infračerveném spektru. Způsob měření struktury jednodušším způsobem je spektrometrie v blízkém infračerveném spektru.
Jako způsob měření amorfního podílu solifenacin sukcinátu například metodou spektrometrie v blízkém infračerveném spektru bylo použito měření spektra pomocí Fourierovy tranformační infračervené spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Německo) (rozsah měření: 50 10 000 cm'1 až 4000 cm1, rozlišení: 2 cm4, počet skenů: 126) a druhá derivace výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvoluční metoda) pro analýzu pomocí softwaru pro analýzu v blízkém
-5CZ 23090 U1 infračerveném spektru (například OPUS, Bruker Optik GmbH, Německo). Před spektrálním měřením tablety, spektra produktů připravených vzájemným míšením různých poměrů krystalického a amorfního solifenacin sukcinátu předem připraveného rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacin sukcinátu jsou analyzována regresní analýzou metodou nejmenších čtverců pro vytvoření standardní křivky. Vložením spektra tablety na standardní křivku může být stanoven amorfní podíl solifenacin sukcinátu.
Jako způsob měření amorfního podílu solifenacin sukcinátu například analýzou NMR v pevné fázi je spektrum tablety měřeno aparátem pro analýzu NMR v pevné fázi (například CMX-300, dodávaný Chemagnetics, USA) (například, použitá kyveta: vyrobená z keramiky, 7,5 mm, doba kontaktu: 9 ms, doba opakování pulzu: 38 s, počet otáček vzorku: 5 kHz). Výsledné spektrum je datově zpracováno (například okno indexové funkce, faktor rozšíření: 30 Hz, lichoběžníkové okno: tl ~ 0, t2 = 0, t3 = 0,5, t4 = 0,6). Dále, krystalický a amorfní solifenacin sukcinát předem připravený rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacin sukcinátu jsou vzájemně míšeny v různých poměrech. Za použití laktózy jako vnitřního standardu se pak stanoví poměr pík/výška krystalického solifenacin sukcinátu pro vytvoření standardní křivky. Vložením poměru pík/výška krystalického solifenacin sukcinátu ze spektra tablety na standardní křivku je možno stanovit obsah krystalického solifenacin sukcinátu a amorfní podíl.
„Kompozice pro použití v pevném přípravku“ podle technického řešení je jakákoliv farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku bez specifického omezení, přičemž degradace solifenacinu nebo jeho soli v průběhu času může být inhibována, protože amorfní podíl je v mezích, kdy nemá vliv na stabilitu produktu. Tento termín znamená orální a parenterální kompozice jako tablety, pilulky, prášky, granule a tobolky.
Text „směs solifenacinu nebo jeho soli obsahující amorfní a krystalický solifenacin nebo jeho amorfní a krystalickou sůl, přičemž amorfní podíl je v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu znamená směs amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli, přičemž degradace solifenacinu nebo jeho soli je inhibována v průběhu času a směs v podstatě obsahuje amorfní solifenacin nebo jeho amorfní sůl s amorfním podílem v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu.
Pokud jde o množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být přimíšeno do kompozice pro použití v pevném přípravku podle technického řešení, kompozice vhodně obsahuje účinné množství solifenacinu nebo jeho soli na jednotkovou dávku přípravku.
Způsob výroby „kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice obsahuje krystalický solifenacin nebo jeho krystalickou sůl, přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli je v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu“ je jakýkoliv způsob bez použití rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu, nebo způsob zahrnující krok omezení styku solifenacinu nebo jeho soli s rozpouštědlem v průběhu rozpouštění solifenacinu nebo jeho soli v rozpouštědle pro připravení solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu pro vytvoření amorfní látky, přičemž amorfní podíl je v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, nebo způsob zahrnující krok ohřevu a/nebo zvlhčení kompozice s amorfním podílem nad rozmezím, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu v průběhu výroby nebo po výrobě, pro nastavení amorfního podílu v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, bez specifického omezení na zařízení nebo prostředky.
Jako podmínky výroby pro nastavení amorfního podílu solifenacinu nebo jeho soli v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, mohou být navrženy různé podmínky výroby. Konkrétně, jedna z podmínek výroby je charakteristická výrobním procesem bez použití jakéhokoliv rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu. Text „výrobní proces bez použití jakéhokoliv rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu“ zahrnuje výrobní proces bezprostředním tabletováním, který zahrnuje míšení solifenacinu nebo jeho soli s vhodnými pomocnými látkami bez použití jakéhokoliv rozpouštědla a tvarování lisováním výsledné směsi, je-li to nezbytné pro získání tablety. V případě, že způsob zahrnuje krok přidání rozpouštědla, způsob zahrnuje použití rozpouštědla, které prakticky nevytváří solifenacin nebo jeho sůl v amorfním stavu, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které může být
-6CZ 23090 U1 rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla pro mokrou granulaci, například acetonu, hexanu nebo jejich směsi, je menší než 0,1 mg.
V případě výrobního procesu pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu, ve výrobním kroku přidání rozpouštědla vytvářejícího solifenacin nebo jeho sůl v amorfním stavu, 5 může být vyrobena stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku za podmínek výroby, při kterých je sníženo množství a rychlost přidávání rozpouštědel, jako například vody pro použití ve výrobním kroku, a za podmínek výroby pro spolehlivé dosažení zamýšlené kvality výsledných granulí, pro nastavení amorfního podílu v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu. Rozpouštědlem pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v io amorfním stavu, jak je zde uváděno, se rozumí rozpouštědlo, ve kterém může být rozpuštěno množství solifenacinu nebo jeho soli 10 mg nebo více v 1 ml, například voda, methanol nebo ethanol nebo jejich směsi, s výhodou voda. Konkrétně, v kroku stříkání vodného roztoku jako pojivového roztoku na prášek obsahující solifenacin nebo jeho sůl při výrobě kompozice pro použití v pevném přípravku, produkt se vhodně vyrábí připravením granulí s obsahem vlhkosti 15 nastaveným na danou hodnotu nebo nižší prostřednictvím stříkání pojivového roztoku. Obsah vlhkosti v granulích v průběhu nebo po stříkání pojivového roztoku je nastaven s výhodou na 9 % nebo méně, výhodněji 6 % nebo méně, zvláště výhodně 5 % nebo méně, nejvýhodněji 4 % nebo méně.
Dokonce i když je, nikoliv způsobem výše popsaným, ale běžným způsobem mokré granulace, 20 vyrobena kompozice, ve které je amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli 77 % nebo vyšší, podpoří se proces krystalizace kompozice pro získání kompozice s amorfním podílem solifenacinu nebo jeho soli v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu. Podpořením procesu krystalizace se zde rozumí jakýkoliv zpracovací proces podpoření krystalizace amorfního solifenacinu nebo jeho soli, bez specifického omezení. Tento zpracovací proces zahrnuje například proces 25 ohřevu nebo a/nebo zvlhčování, proces ozařování mikrovlnami, proces nízkofrekvenčního ozařování, proces působení ultrazvuku, a proces termoelektronického ozařování. Proces ohřevu a/nebo zvlhčování zahrnuje zpracovací proces spočívající v ponechání látky stát v termostatu při konstantní vlhkosti, například za podmínek 25 °C při 75% RV po dobu jednoho týdne a následném opětovném vysušení. Může být vhodný jakýkoliv proces stejnoměrného ohřevu nebo a/nebo 30 zvlhčování kompozice, bez omezení na konkrétní zařízení nebo prostředky. Pro proces ozařování mikrovlnami může být použita například vlnová délka 10 MHz až 25 GHz. Kromě toho, doba zpracování závisí na výchozím stupni krystalizace a zvoleném substrátu. Výše uvedená vlnová délka se použije pro ozařování například po dobu 10 sekund až 60 minut. Ozařování může být prováděno kontinuálně nebo přerušovaně. Načasování těchto procesů podpoření krystalizace 35 může být v kterémkoliv čase, kdy může být získána stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, bez konkrétního omezení, při výrobě granulí solifenacinu nebo jeho soli nebo po vyrobení kompozice pro použití v pevném přípravku.
Výrobní proces zahrnuje například proces bezprostředního tabletování míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou přísadou a tvarování lisováním směsi, je-li nutné pro získání tablety, 40 proces mokré granulace míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou přísadou a poté stříkáním pojivového roztoku na výslednou směs pro připravení granulí, a proces granulace taveniny míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou látkou s nízkým bodem tání a ohřevem a granulaci směsi. Protože solifenacin nebo jeho sůl má silný sklon k agregaci, takže je obtížné spolehlivě udržovat stejnoměrnost obsahu a v procesu bezprostředního tabletování směs ulpívá k razníkům 45 při lisování, a je velmi obtížné kontrolovat množství látky s nízkým bodem tání, která má být rozpuštěna při procesu granulace taveniny, je jako proces výroby podle technického řešení výhodný proces mokré granulace.
Proces mokré granulace zahrnuje například proces pulverizace solifenacinu nebo jeho soli pomocí pulverizačního stroje, následně míšení výsledného prášku s farmaceuticky přijatelnými přísa50 dam i jako jsou excipienty a des integrátory, stříkání pojivového roztoku na směs pro připravení granulí, přimíšení lubrikantu do granulí a lisování směsi do tablet. V souladu s tímto procesem je zřejmé, že krystalický solifenacin nebo jeho krystalická sůl se rozpouští ve stříkaném pojivovém roztoku při kroku stříkání pojivového roztoku pro granulaci a poté sušením výsledných granulí
-7CZ 23090 Ul vzniká amorfní produkt. Snížením rychlosti stříkání pojivového roztoku v průběhu granuiace, snížením celkového množství pojivového roztoku nebo zvýšením teploty vháněného vzduchu nebo podobně pro snížení rozpouštění solifenacinu nebo jeho soli v pojivovém roztoku může být následně sníženo množství vytvářené amorfní formy, takže může být poskytnuta farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku.
Výhodná rychlost stříkání pojivového roztoku závisí na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Rychlost stříkání je s výhodou 40 až 100 g/min, s výhodou 50 až 80 g/min při výrobě procesem granuiace ve fluidním loži v měřítku 5 kg. Výhodné celkové množství pojivového roztoku závisí na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Pro výrobu procesem granuiace ve fluidním loží v měřítku 5 kg je jeho celkové množství s výhodou 1000 kg až 2500 kg, s výhodou 1500 kg až 2200 kg. Výhodná teplota vháněného vzduchuje různá v závislosti na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Pro výrobu procesem granuiace ve fluidním loži v měřítku 5 kg je teplota s výhodou 50 až 80 °C, výhodněji 60 až 80 °C.
Pulverizační stroj zahrnuje například kladivový mlýn, kulový mlýn, tryskový mlýn a koloidní mlýn. Obecně, může být vhodný jakýkoliv způsob farmaceutické pulverizace, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Mísící zařízení pro jednotlivé složky použité návazně na pulverizaci zahrnuje například mixer typu V, žebrový mísič, kontejnerový mísič a vysokorychlostní míchání. Obecně, může být vhodný jakýkoliv způsob farmaceuticky stejnoměrného míšení jednotlivých složek, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Granulační zařízení (proces) zahrnuje například proces granuiace vysokorychlostním mícháním, proces granuiace ve fluidním loži, proces granuiace vytlačováním a proces granuiace válcováním. Může být vhodný jakýkoliv proces granuiace používající pojivový roztok, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Tabletovací zařízení zahrnuje například rotační tabletovací stroj pro jednotlivé tabletování. Obecně může být vhodný jakýkoliv způsob výroby produktů (s výhodou tablet) tvarováním lisováním, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Pojivo pro použití v procesu mokré granuiace zahrnuje například hydroxypropylmethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon. Obecně může být vhodné jakýkoliv pojivo s farmaceuticky přijatelným účinkem pojení prášku, bez konkrétního omezení.
Obecně, množství takovéhoto pojivá, které může být použito, může být množství pro poskytnutí farmaceuticky akceptovatelného produktu granuiace, bez konkrétního omezení. Obecně, toto množství je 0,5 až 50 % hmotn. na jednotkovou dávku, s výhodou 0,5 až 10 % hmotn. na jednotkovou dávku, výhodněji 2 až 5 % hmotn. na jednotkovou dávku.
Pro takovouto farmaceutickou kompozici pro použití v pevném přípravku podle technického řešení dále mohou být vhodně použity různé farmaceutické pomocné látky. Takovéto farmaceutické pomocné látky mohou být jakékoliv farmaceuticky přijatelné a farmakologicky přijatelné pomocné látky bez konkrétního omezení. Například mohou být použita pojivá, desintegrátory, kyselá činidla, pěnicí činidla, umělá sladidla, příchuti, lubrikanty, barviva, stabilizátory, pufry, antioxídanty a povrchově aktivní činidla. Například, pojivá zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu a arabskou gumu. Desintegrační činidla zahrnují například kukuřičný škrob, bramborový škrob, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy a sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Kyselá činidla zahrnují například kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou a kyselinu jablečnou. Pěnotvomá činidla zahrnují například hydrogenuhličitan sodný. Umělá sladidla zahrnují například sacharin sodný, dvojdraselnou sůl kyseliny glycyrrhizinové, aspartam, stévii a somatin. Příchuti zahrnují například citron, limetu, pomeranč a mentol. Lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, estery sacharózy a mastných kyselin, polyethylenglykol, talek a kyselinu stearovou. Barviva zahrnují například žlutý oxid železítý, červený oxid železitý, potravinářskou žluť č. 4 a č. 5, potravinářskou Červeň č. 3 a č. 102, a potravinářskou modř č. 3. Pufry zahrnují například kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu filmařovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou nebo jejich soli, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, kyselinu aspartovou, alanin, arginin nebo
-8 CZ 23090 U1 jejich soli, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, hydroxid horečnatý, kyselinu fosforečnou, kyselinu boritou nebo jejich soli. Antioxidanty zahrnují například kyselinu askorbovou, dibutylhydroxytoluen, propylgalát. Povrchově aktivní činidla zahrnují například polysorbát 80, laurylsulfát sodný a polyoxyethylenem ztužený ricinový olej. Vhodně může být přidán jeden, dva nebo více 5 typů takovýchto pomocných látek v kombinaci ve vhodném množství.
Dále, „inhibitor vytváření amorfní fáze“ znamená látku inhibující vznik amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli, když je solifenacin nebo jeho sůl rozpuštěn v rozpouštědle a poté solidifikován sušením a podobně, při přípravě kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku za použití rozpouštědla.
lo Inhibitor vytváření amorfní fáze je s výhodou látka s ethylenoxidovým řetězcem. Látka s ethylenoxidovým řetězcem, jak je zde uvedena, je jakákoliv látka s ethylenoxidovým řetězcem mez konkrétního omezení. Pokud je přidáním látky dosaženo účelu inhibování vzniku amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení, tato látka může být jakákoliv monomolekulámí látka nebo může mít jakoukoliv molekulovou hmotnost nebo jakýkoliv stupeň polymerace, bez 15 konkrétního omezení. Molekulová hmotnost je s výhodou v rozmezí střední molekulové hmotnosti 400 až 1 000 000, výhodněji v rozmezí střední molekulové hmotnosti 2000 až 200 000. Jako látka s ethylenoxidovým řetězcem mohou být dvě nebo více látek ve směsi. Podle technického řešení látka s ethylenoxidovým řetězcem konkrétně zahrnuje například PEG, polyethylenoxid, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej, ester polyethylenglykolu a mastné kyseliny. Mezi nimi jsou zvláště výhodné PEG, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen nebo polyoxyethylenem ztužený ricinový olej. Nejvýhodnější je PEG.
Blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen podle technického řešení může být kopolymer propylenoxidu a ethylenoxidu. V závislosti na poměru složení mohou existovat různé ta25 kovéto kopolymery. Může být vhodný kterýkoliv takový kopolymer s poměrem složení, při kterém inhibuje vytváření amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli. Konkrétně může být použit například polyoxyethylen(105)polyoxypropylen(5)glykol a polyoxyethylen( 160)polyoxypropylen(30)glykol (Pluronic F68).
Inhibitor vytváření amorfní fáze se použije v množství s výhodou 0,1 až 90 % hmotn., výhodněji 3() 1 až 60 % hmotn., vztaženo na celkové množství přípravku. Když je PEG použit jako pojivo pro použití při procesu mokré granulace rozpuštěním PEG v destilované vodě, je jeho množství s výhodou 3 až 20 % hmotn., výhodněji 4 až 10 % hmotn. granulovaného prášku. Jestliže je inhibitor vytváření amorfní fáze vztažen k jednomu hmotnostnímu dílu krystalického a amorfního solifenacinu nebo jeho soli, je jeho množství s výhodou v poměru 0,001 ku 100 000 % hmotn., 35 výhodněji v poměru 1 ku 1000 % hmotn., ještě výhodněji v poměru 10 ku 600 % hmotn.
Podle technického řešení, slovo „obsahující“ znamená, že solifenacin nebo jeho sůl jako farmaceuticky účinná látka je ve směsi s inhibitorem vytváření amorfní fáze. S výhodou je solifenacin nebo jeho sůl v kontaktu s inhibitorem vytváření amorfní fáze, takže je solifenacin nebo jeho sůl distribuován ve stavu směsi. V případě použití farmaceutické kompozice jako povlékacího činid40 la přípravku se solifenacinem, přičemž farmaceuticky účinná látka, solifenacin nebo jeho sůl, není v kontaktu s takovýmto inhibitorem vytváření amorfní fáze ani ve směsi s ním, takže ten existuje v lokalizovaném stavu (například inhibitor vytváření amorfní fáze podle technického řešení (PEG)), farmaceutické přípravky například ve stavu kdy solifenacin nebo jeho sůl není ve fyzikálním kontaktu s inhibitorem vytváření amorfní fáze v mezivrstvě za použití jiných přísad a 45 podobně jsou vyloučeny.
Farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku podle technického řešení bude nyní popsána podrobně.
Příklady provedení technického řešeni
Technické řešení je podrobněji popsáno v následujících příkladech a srovnávacích příkladech. 50 Nicméně technické řešení není na ně nijak omezeno.
-9 CZ 23090 U1 [Referenční příklad 1] dílů solifenacin sukcinátu bylo rozpuštěno ve 140 dílech vody a sušeno rozprašováním pomocí rozprašovacího sušárny (DL-41, od společnosti Yamato Science), pro získání suchého produktu.
Kry stal icita výsledného, rozprašováním vysušeného, produktu solifenacin sukcinátu byla měřena pomocí přístroje pro měření rozptylu rentgenového záření (RINT 1400 od společnosti Rigaku Denki). Byl získán kruhový vzor, indikující, že produkt byl amorfní.
<Stabilita krystalického a amorfního produktu při skladování>
Výsledky měření stability krystalického produktu před rozprašovacím sušením a amorfního proio duktu jsou uvedeny v tabulce 1. Množství produktů degradace v průběhu času při skladování bylo měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Je uvedeno maximální množství jednotlivých produktů degradace. V krátké době po začátku skladování vznikaly produkty degradace amorfního solifenacin sukcinátu a jeho stabilita byla horší než stabilita krystalického produktu. Je nutno mít zato, že hlavní příčinou degradace farmaceuticky účinné látky v průběhu času byl 15 amorfní solifenacin sukcinát vytvořený při procesu výroby přípravku.
Výsledky měření stability krystalického produktu a amorfního produktu solifenacin sukcinátu
Podmínky skladování: 40 °C a 75% RV
Obal: skleněná lékovka
Předmět testu: příslušné látky (hodnoty maxim)
Tabulka 1
Podmínky skladování Krystalický produkt Amorfní produkt
Výchozí ND ND
Utěsněná skleněná lékovka i : 1 po jednom týdnu ND 0,03 %
po dvou týdnech ND 0,05 %
Otevřená skleněná lékovka 1 i po jednom týdnu ND 0,16%
po dvou týdnech ND 0,16 %
1 ND: nelze detekovat
Příklad 1
204 dílů hydroxypropylmethylcelulózy 2910 bylo rozpuštěno a mícháno v 1836 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-1 od společnosti Chuo-Rika Machine) pro připravení poji25 vového roztoku (o koncentraci 10,0 W/V %). Poté bylo vzájemně smíseno 340 dílů solifenacin sukcinátu a 1360 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 2125 dílů laktózy a 1020 kukuřičného škrobu bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG-5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku 30 při teplotě přiváděného vzduchu 65 °C, objemovém průtoku vzduchu 4 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 75 g/min, tlaku stříkacího vzduchu 1,5 kg/cm2, a cyklu stříkání/třepání 30 sekund/10 sekund pro granulách Obsah vlhkosti v granulích, když byly postříkány celým objemem pojivového roztoku, byl 3,9 %. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 50 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu 35 hořečnatého bylo přidáno k 1188 dílům vysušeného granulovaného produktu a mícháno pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ 7,5 mm při tabletovacím tlaku asi 700 kp/razník na tablety o hmotnosti 150 mg. Dále, 800 dílů výsledných tablet
-10CZ 23090 U1 bylo stříkáno a povlečeno roztokem připraveným rozpuštěním/dispergováním 84,3 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, 15,8 dílů Macrogol 6000, 25,3 dílu talku, 10,5 dílu oxidu titaničitého, a 0,03 dílu červeného oxidu železitého ve 1223 dílech, za použití povlékacího stroje (high coater HCT-30 od společnosti Freund Industry Corporation) při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, rychlosti otáčení pánve 13 ot/min, a rychlosti přivádění povlékací tekutiny 5 g/min k 2,7% poměru povlékacího činidla ke hmotnosti tablety, pro získání filmem povlečené tablety podle technického řešení.
Příklad 2
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 mVmin; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl 0,7 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl
5.5 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 mVmin; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 95 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1.5 kg/cm2; a cyklus stři kán í/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 5,7% když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 55 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 8,4% když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 1]
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 115 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 10,6 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 2]
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 3 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 10,6 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 3]
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 45 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 mVmin; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
- 11 CZ 23090 U1
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkán í/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah ylhkosti v granulích byl 10,8 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
<Měření obsahu vlhkosti granulí v průběhu granul ace, obsahu amorfního solifenacin sukcinátu v 5 tabletě a množství produktů degradace v průběhu času>
Výsledky měření obsahu vlhkosti granulí po stříkání pojivovým roztokem, obsahu amorfního solifenacin sukcinátu a předběžné stability za podmínek utěsněné lahve'při 40 °C a 75% RV po dobu 6 měsíců jsou uvedeny v tabulce 2 pro různé podmínky granulace. Obsah vlhkosti granulí po stříkání pojivového roztoku je uveden jako hodnota naměřená jako ztráta sušením (80 °C, 2 io hodiny), zatímco obsah amorfního solifenacinu sukcinátu je uveden jako hodnota naměřená spektroskopií v blízkém infračerveném spektru. Spektrometrie v blízkém infračerveném spektru byla prováděna měřením spektra pomocí Fourierovy transformační infračervené spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Německo) (rozsah měření: 10 000 cm'1 až 4000 cm'1, rozlišení: 2 cm4, počet skenů: 126). Druhá derivace výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvo15 luční metoda) byla analyzována pomocí softwaru pro analýzu v blízkém infračerveném spektru (OPUS, Bruker Optik GmbH, Německo). Před měřením spektra tablet byla spektra produktů připravených míšením krystalického amorfního solifenacin sukcinátu předem připraveného rozprašovacím sušením ve vodném roztoku solifenacin sukcinátu v různých poměrech podrobena regresní analýze metodou nej menších čtverců pro vytvoření standardní křivky. Spektrum tablety 20 bylo vloženo na standardní křivku pro určení množství amorfního solifenacin sukcinátu. Kromě toho, množství produktů degradace po 6 měsících skladování za podrpínek utěsněné lahve při 40 °C a 75% RV bylo měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Z množství stanovovaných produktů degradace je uvedeno množství hlavního produktu degradace (Fl) vztažené k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace; Za použití vytvořeného 25 Fl jako indikátoru byla posuzována stabilita solifenacin sukcinátu. 1
I
Obsah vlhkosti granulí v průběhu granulování 10 mg tablety solifenacin sukcinátu, obsah amorfního solifenacin sukcinátu v tabletě a předběžný test stability (po dobu 6 měsíců).
Tabulka 2
' Test Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 Srovnávací příklad 1 Srovnávací přiklad 2 Srovnávací příklad 3
Obsah vlhkosti granulí po stříkání 3,9 % 5,5 % 5,7 % 8,4 % 10,6% ' 10,6% 10,8 %
Obsah amorfního 1 solifenacin i sukcinátu v tabletě ΐ (v době začátku ! skladování) * 1 63 % 73 % 71 % 77% ; 92% 90% 92%
Poměr F1 *2 0,31 % 0,29 % 0,35 % 0,38 % 0,45 % 0,44 % 0,43 %
* 1: měřeno spektroskopií v blízkém infračerveném spektru *2: Poměr hlavního produktu degradace solifenacin sukcinátu k celkovému množství solifenacin sukcinátu produktů jeho degradace.
Jak je znázorněno v tabulce 2, 10 mg tablety připravené za různých podmínek výroby mají různé obsahy vlhkosti při granulování. Obecně, čím nižší byly obsahy vlhkosti v granulích, tím nižší byly amorfní podíly v tabletách.
Ve srovnávacích příkladech 1 až 3 jakožto běžných způsobech výroby byly obsahy vlhkosti v granulích po stříkání pojivovým roztokem vyšší než v příkladech. Obsahy amorfního solifenacinu 35 tak byly vyšší než 90 % nebo více. Kromě toho, množství hlavního produktu degradace F1 k celkovému obsahu solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace přesahuje 0,4 %. To nazna
- 12 CZ 23090 U1 čuje, že existuje vážný problém při přípravě kompozice solifenacinu nebo jeho soli, která je stabilní v průběhu času, pro klinickou praxi.
V případě dodržování co nej nižšího obsahu vlhkosti v granulích, jako je tomu v příkladech 1 až 4, naproti tomu byly obsahy vlhkosti 77 % nebo nižší, přičemž množství hlavního produktu degradace F1 vztažené k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktů jeho degradace bylo 0,4 nebo méně.
Přípravek se solifenacinem, stabilní v průběhu času, může tedy být připraven nastavením amorfního podílu v přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl na 77 % nebo méně.
Příklad 5
270 dílů PEG (obchodním názvem Macrogol 6000 od společnosti Sanyo Chemical) bylo rozpuštěno a mícháno v 1080 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-1 od společnosti Chuo-Rika Machine) pro připravení pojivového roztoku (o koncentraci 20,0 W/V %). Poté bylo vzájemně smíseno 90 dílů solifenacin sukcinátu a 360 dílů laktózy (obchodním názvem Lactose 200M od společnosti DMV). Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 3906 dílů laktózy a krystalické celulózy (obchodním názvem Avicel PH 102 od společnosti Asahi Chemical) bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 70 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku lOOg/min, tlaku stříkacího vzduchu l,5kg/cm2, a cyklu stři kán í/třepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 70 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu horečnatého (od společnosti NOF) bylo přidáno k 1188 dílů vysušeného granulovaného produktu k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ 5,5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 900 dílů výsledných tablet bylo stříkáno a povlečeno roztokem připraveným rozpuštěním/dispergováním 18,6 dílů hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 (obchodním názvem TC-5R od společnosti Shin-estu Chemical), 3,5 dílu PEG (obchodním názvem Macrogol 6000 od společnosti Sanyo Chemical), 5,6 dílu talku (od společnosti Kihara Chemical), 2,3 dílu oxidu titaničitého (od společnosti Freund Industry Corporation), a 0,05 dílu červeného oxidu železitého ve 270 dílech vody, za použití povlékacího stroje (high coater HCT-30 od společnosti Freund Industry Corporation) při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, rychlosti otáčení pánve 13 ot/min, a rychlosti přivádění povlékací tekutiny 5 g/min k 3,3% poměru povlékacího činidla ke hmotnosti tablety, pro získání filmem povlečené tablety podle technického řešení.
[Srovnávací příklad 4]
180 dílů HPMC 2910 (obchodním názvem TC-5R od společnosti Shin-estu Chemical) bylo rozpuštěno a mícháno v 1620 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-l od společnosti Chuo-Rika) pro připravení pojivového roztoku (o koncentraci 10,0 W/V %), Poté bylo vzájemně smíseno 75 dílů solifenacin sukcinátu a 300 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 2700 dílů laktózy a 900 dílů kukuřičného škrobu (od společnosti Nihon Shokuhin) bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 60 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku 75 g/min, tlaku stříkacího vzduchu 1,5 kg/cm2, a cyklu stříkání/třepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 60 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu horečnatého (od společnosti NOF) bylo přidáno k 1188 dílům vysušených granulí k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ
5,5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 900 dílů
- 13CZ 23090 U1 výsledných tablet bylo povlečeno způsoben popsaným v příkladu 5 pro získání filmem povlečených tablet podle technického řešení.
[Srovnávací příklad 5]
108 dílů kukuřičného škrobu (od společnosti Nihon Shokuhin) bylo přidáno do 2592 dílů vody poté rozpuštěno při ohřátí na 80 °C. Poté byl výsledný roztok, pro připravení pojivového roztoku, ochlazen na teplotu okolí. Poté bylo vzájemně smíseno 90 dílů solifenacin sukcínátu a 360 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek ΛΡ-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 3708 dílů laktózy a 1080 dílů kukuřičného škrobu bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluid10 ním ložem (WSG-5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 70 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku 90 g/min, tlaku stříkacího vzduchu
1.5 kg/cm2, a cyklu stři kání/tře páni 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 70 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 13 dílů stearátu horečnatého bylo přidáno ke 129 dílům vysušených granulí k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem <p
5.5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 800 dílů výsledných tablet bylo stříkáno a povlečeno způsoben popsaným v příkladu 5 pro získání filmem povlečených tablet podle technického řešení.
<Výsledky předběžného testu stability přípravku se solifenacinem připraveným mokrým granulačním procesem>
Byl proveden předběžný test stability tablet solifenacin sukcínátu vyrobených s jiným pojivovým roztokem než byl použit pro granulaci (za podmínek 25 °C a 60% RV). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tablety podle srovnávacího příkladu 4, vyrobené za použití HPMC, nemohly být dostatečně stabilizovány. Ani když byla zkoušena pojivajiných typů, škrob nemohl zlepšit stabilitu, jak je uvedeno ve srovnávacím příkladu 5. Jak je znázorněno v příkladu 5, použití PEG zlepšilo stabilitu. Bylo zjištěno, že i za horších podmínek teploty a vlhkosti než 25 °C a 60% RV mohla být zachována stabilita přípravku se solifenacinem.
Výsledky předběžného testu stability tablet se solifenacinem
Podmínky skladování: 25 °C a 60% RV
Balení: lahvička z HDPE s kovovým uzávěrem
Testováno: příslušné látky (množství vzniklého hlavního produktu degradace Fl)
Tabulka 3
Příklad 5 Srovnávací příklad 4 Srovnávací příklad 5
Výchozí 0,07 % 0,10 % 0,07 %
po 3 měsících 0,11 % 0,12% 0,17%
1 po 6 měsících 0,11 % 0,34% 0,35 %
po 12 měsících 0,17% - -
HDPE: Vysokohustotní polyethylen
Průmyslová využitelnost
Znaky technického řešení spočívají ve vysvětlení příčiny degradace farmaceuticky účinné látky v přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl v průběhu času, kterou byl amorfní solifenacin
- 14 CZ 23090 U1 nebo jeho amorfní sůl. Vyrobením tohoto přípravku při nastavení amorfního podílu na stanovenou nebo nižší hodnotu mohl být prvně poskytnut stabilní přípravek solifenacinu nebo jeho soli, který je průmyslově velmi výhodný. V přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl může být navíc obsažen inhibitor vytváření amorfní fáze pro umožnění poskytnutí stabilního přípravku solifenacinu nebo jeho soli, který je průmyslově velmi výhodný.
Technické řešení je tedy použitelné jako technika umožňující poskytnutí stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, jehož vyvinutí jako farmaceutického produktu pro léčení polakisurie a močové inkontinence bylo velmi potřebné.
NÁROKY NA OCHRANU

Claims (3)

1. Farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje krystalický a amorfní solifenacin nebo jeho krystalickou a amorfní sůl spolu s látkou mající ethylenoxidový řetězec.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka mající ethylenoxidový řetězec je polyetylenglykol (PEG), polyethylenoxid, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej nebo ester polyethylenglykolu a mastné kyseliny.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka mající ethylenoxidový řetězec je polyetylenglykol (PEG).
CZ201124174U 2004-03-25 2005-03-24 Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli CZ23090U1 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55602504P 2004-03-25 2004-03-25
US63838804P 2004-12-27 2004-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ23090U1 true CZ23090U1 (cs) 2011-12-19

Family

ID=35056127

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201124172U CZ23088U1 (cs) 2004-03-25 2005-03-24 Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli
CZ201124174U CZ23090U1 (cs) 2004-03-25 2005-03-24 Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201124172U CZ23088U1 (cs) 2004-03-25 2005-03-24 Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8039482B2 (cs)
EP (2) EP2156824B1 (cs)
JP (3) JP5168711B2 (cs)
KR (5) KR20070010132A (cs)
AU (1) AU2005226357B2 (cs)
BG (2) BG1638U1 (cs)
BR (1) BRPI0509062A (cs)
CA (1) CA2561167C (cs)
CZ (2) CZ23088U1 (cs)
DK (1) DK2156824T3 (cs)
ES (1) ES2397307T3 (cs)
IL (1) IL178249A (cs)
MX (1) MXPA06010908A (cs)
NO (1) NO340020B1 (cs)
PL (1) PL2156824T3 (cs)
PT (1) PT2156824E (cs)
RU (1) RU2359670C2 (cs)
SK (2) SK50222011U1 (cs)
WO (1) WO2005092889A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050175689A1 (en) * 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
KR20070010132A (ko) 2004-03-25 2007-01-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
CA2591761A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof
CA2599158C (en) * 2005-02-25 2011-01-25 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical agent comprising solifenacin
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
EP1943248A2 (en) * 2006-08-03 2008-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solifenacin base forms and preparation thereof
EP2018850A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-28 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2210595A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
DK2400954T3 (en) 2009-02-27 2017-01-16 Krka D D Novo Mesto Process for forming solid oral dosage forms of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
EP2415472A4 (en) 2009-03-30 2013-02-20 Astellas Pharma Inc SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH SOLUBENACIN AMORPHIC BODY
WO2011137877A2 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Zentiva K.S. A pharmaceutical composition containing solifenacin and a method of its manufacture
EA023294B1 (ru) 2010-05-19 2016-05-31 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин
US8765785B2 (en) 2010-07-05 2014-07-01 Crystal Pharma, S.A.U. Solifenacin salts
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2012223509B2 (en) 2011-02-28 2016-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2500013B1 (en) 2011-03-15 2019-10-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising solifenacin
EP2706997B1 (en) * 2011-05-10 2019-03-27 TheraVida, Inc. Combinations of solifenacin and pilocarpine for the treatment of overactive bladder
TWI500223B (zh) * 2012-09-17 2015-09-11 Delta Electronics Inc Rj連接器的端子結構、應用其之rj連接器模組及rj連接器系統
EP2778167A1 (en) 2013-03-11 2014-09-17 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Stable pharmaceutical composition comprising amorphous solifenacin or its pharmaceutically acceptable salt
AU2014349010C1 (en) * 2013-11-12 2020-08-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
KR20150092385A (ko) * 2014-02-03 2015-08-13 씨제이헬스케어 주식회사 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
KR20150102852A (ko) * 2014-02-28 2015-09-08 대원제약주식회사 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
JP2015189677A (ja) * 2014-03-27 2015-11-02 テバ製薬株式会社 ソリフェナシン非晶質体を含有する医薬組成物
WO2015170237A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable solifenacin composition
WO2016100152A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. (s)-n-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1h-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2h)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations
JP6639024B2 (ja) * 2016-04-08 2020-02-05 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性を改善した、非晶質体ソリフェナシン含有製剤
KR20180003340A (ko) * 2016-06-30 2018-01-09 한미약품 주식회사 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
JP6805699B2 (ja) * 2016-10-04 2020-12-23 ニプロ株式会社 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法
JP6792418B2 (ja) * 2016-11-08 2020-11-25 日本化薬株式会社 カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法
US20200022910A1 (en) 2017-02-24 2020-01-23 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
KR102148414B1 (ko) 2017-05-15 2020-08-26 주식회사 서울제약 솔리페나신을 유효성분으로 하는 구강붕해필름
WO2019076966A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
UY38137A (es) 2018-03-08 2019-07-31 Intas Third Party Sales 2005 S L Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina
KR20200077268A (ko) 2018-12-20 2020-06-30 충북대학교 산학협력단 솔리페나신 타르타르산염의 구강 투여용 약학 제제로서의 용도
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4573140A (en) 1983-03-30 1986-02-25 Voicetek Corporation Method of and apparatus for voice communication storage and forwarding with simultaneous access to multiple users
JPS62136240A (ja) * 1985-12-11 1987-06-19 Hayashibara Biochem Lab Inc 脱水剤及びそれを用いる含水物の脱水方法
US4870059A (en) * 1985-11-27 1989-09-26 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Dehydration of hydrous matter with anhydrous maltose
US5082669A (en) * 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5260072A (en) * 1990-08-30 1993-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
CA2052679C (en) 1990-08-30 1997-12-02 Edward J. Roche Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
TW284688B (cs) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2682353B2 (ja) 1991-11-20 1997-11-26 武田薬品工業株式会社 経口用医薬組成物およびその製造法
ZA938438B (en) 1992-11-17 1994-06-20 Sankyo Co Crystalline carbapenem derivative
AU694419B2 (en) 1993-03-12 1998-07-23 Zoetis P&U Llc Crystalline ceftiofur free acid
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
JPH0971764A (ja) 1995-06-28 1997-03-18 Ajinomoto Co Inc 粉 体
JPH0971761A (ja) * 1995-07-06 1997-03-18 Yokohama Rubber Co Ltd:The 絶縁耐熱性接着剤およびその製造方法
JPH09110698A (ja) 1995-10-19 1997-04-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口用医薬組成物の製造法
DE19612131A1 (de) 1996-03-27 1998-01-22 Hoechst Ag Feste Arzneistoffzubereitung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl) -anilid
CN1244119A (zh) 1997-01-06 2000-02-09 辉瑞大药厂 迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型
DE69834255T2 (de) * 1997-07-25 2006-09-28 Alpex Pharma S.A. Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
JP2002104968A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Senju Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋の緊張緩和剤
US20020119196A1 (en) 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
EP1385486A4 (en) * 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20030096791A1 (en) * 2001-05-31 2003-05-22 Cima Labs Inc. Taste masking of highly water-soluble drugs
US7335668B2 (en) 2001-07-10 2008-02-26 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis
PL372395A1 (en) * 2002-02-19 2005-07-25 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
JP4173670B2 (ja) * 2002-03-08 2008-10-29 旭化成ファーマ株式会社 口腔内崩壊製剤
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
JP2004026675A (ja) 2002-06-21 2004-01-29 Lion Corp 咀嚼型医薬製剤用粒子、それを使用した咀嚼型医薬製剤、及び咀嚼型医薬製剤の不快味抑制方法
MXPA05003398A (es) * 2002-10-29 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos de amonio cuaternario.
JP4523265B2 (ja) 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
ATE345120T1 (de) * 2003-03-21 2006-12-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege mit antimuskarinika und mit modulatoren der alpha-2-delta untereinheit des kalziumkanals
EP1638537A1 (en) * 2003-07-01 2006-03-29 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate
JPWO2005039542A1 (ja) 2003-10-27 2007-02-15 アステラス製薬株式会社 口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子
US20050175689A1 (en) * 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
JPWO2005075474A1 (ja) 2004-02-09 2007-10-11 アステラス製薬株式会社 コハク酸ソリフェナシン含有組成物
WO2005077364A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法
WO2005087231A1 (ja) * 2004-03-16 2005-09-22 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有組成物
KR20070010132A (ko) 2004-03-25 2007-01-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
CA2591761A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof
US7815939B2 (en) * 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
BG1638U1 (bg) 2012-12-28
CA2561167A1 (en) 2005-10-06
MXPA06010908A (es) 2006-12-15
IL178249A (en) 2011-11-30
CA2561167C (en) 2012-09-11
BRPI0509062A (pt) 2007-08-21
BG1639U1 (bg) 2012-12-28
US8039482B2 (en) 2011-10-18
WO2005092889A1 (ja) 2005-10-06
US20080039516A1 (en) 2008-02-14
SK50222011U1 (sk) 2012-10-02
JPWO2005092889A1 (ja) 2008-02-14
RU2006137565A (ru) 2008-04-27
NO340020B1 (no) 2017-02-27
NO20064830L (no) 2006-11-30
KR20120030597A (ko) 2012-03-28
KR20110038189A (ko) 2011-04-13
KR20140146044A (ko) 2014-12-24
PT2156824E (pt) 2013-01-04
AU2005226357A1 (en) 2005-10-06
JP2013040193A (ja) 2013-02-28
EP2156824B1 (en) 2012-10-24
RU2359670C2 (ru) 2009-06-27
SK50202011U1 (sk) 2012-03-02
AU2005226357B2 (en) 2010-07-01
KR101270908B1 (ko) 2013-06-03
EP2156824A1 (en) 2010-02-24
EP1728791A4 (en) 2008-12-10
SK6199Y1 (sk) 2012-08-06
DK2156824T3 (da) 2012-11-05
EP1728791A1 (en) 2006-12-06
JP5168711B2 (ja) 2013-03-27
KR20070010132A (ko) 2007-01-22
PL2156824T3 (pl) 2013-03-29
US20110065746A1 (en) 2011-03-17
KR20130041346A (ko) 2013-04-24
CZ23088U1 (cs) 2011-12-19
JP2010163442A (ja) 2010-07-29
KR101836467B1 (ko) 2018-03-08
JP5177156B2 (ja) 2013-04-03
KR101156406B1 (ko) 2012-06-13
IL178249A0 (en) 2006-12-31
ES2397307T3 (es) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ23090U1 (cs) Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli
EP1832288B1 (en) Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt
EP2415472A1 (en) Solid pharmaceutical composition containing amorphous body of solifenacin
TW201716069A (zh) 安定的經口投予用醫藥組成物
ZA200608614B (en) Composition for solid pharmaceutical preparation of solifenacin or salt thereof
US20190282569A1 (en) Stable pharmaceutical composition
BG1677U1 (bg) Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол
JPWO2008143241A1 (ja) 医薬錠剤の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20111219

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20120112

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20120216

MK1K Utility model expired

Effective date: 20150324