CN114028356B - 一种达格列净片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种达格列净片剂及其制备方法。所述达格列净片剂由片芯和包衣组成，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：达格列净丙二醇一水合物2.5％‑9.8％；辅料复合物80.2％‑95.2％；崩解剂1.0％‑5.0％；润滑剂0.5％‑2％；助流剂0％‑3％；其中辅料复合物选自乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物。本发明提供的达格列净片剂的制备方法采用粉末直接压片法，将控制粒径的达格列净丙二醇一水合物原料药与辅料混匀后直接压片、包衣，得到达格列净片剂。本发明提供的达格列净片剂的综合性能优异，并且制备方法简单、生产成本低、易于工业化生产。

Description

一种达格列净片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种达格列净片剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病分为4大类型，即Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型)、Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病为糖尿病最常见的形式，其占糖尿病病例中的90％。其高频率的并发症，如糖尿病，肾衰竭等，不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。
达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市的钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种通过特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。目前临床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗Ⅱ型糖尿病高血糖的方法。
达格列净片参比制剂的处方组成包括达格列净丙二醇一水合物、微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、欧巴代Ⅱ型黄色包衣粉，采用干法制粒工艺制备达格列净片。该工艺复杂，成本较高；另外，干法制粒工艺过程中物料会挤压发热，达格列净丙二醇一水合物在45℃会去溶剂化转晶，可能会导致原料去溶剂化效应。
专利文献CN106606490A提供了一种达格列净片及其制备方法。该方法将达格列净与聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素中的其中一种，制得固体分散体。再将固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。但从该文献溶出数据可知，所得制剂的溶出度并未显著改善，在5min和10min时的起始溶出较慢，无法实现快速溶出。另外，固体分散体容易发生老化现象，在储存过程中不可避免的会出现或快或慢的聚集、析晶现象，影响药物的质量稳定性。
专利文献CN107714667A提供了一种达格列净组合物，在该制剂中，含有D50为32-46微米的达格列净5-10mg，乳糖26-35mg，微晶纤维素48-60mg，聚乙二醇6000 5-8mg，柠檬酸钠9-12mg，聚维酮K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.9-1.2mg，硬脂酸镁1-1.5mg。虽然该专利文献解决的是增加达格列净溶出度的问题，但从该专利文献表1中可以发现，在60分钟时，制得的达格列净制剂未完全溶出，影响药物的吸收，不能实现很好的治疗效果。
专利文献CN106727368A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法，采用将达格列净与微晶纤维素加热熔融形成达格列净微晶纤维素复合物，再与其它辅料制成药物制剂。该方法在实施过程中需要将达格列净熔融，达格列净熔融后易改变其结晶状态，将改变达格列净的理化性质，影响药效的发挥。
专利文献CN111956622A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法。采用将达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂混合，微粉化得到药物混粉；与第二稀释剂、崩解剂混合均匀，干法制粒，整粒，压片。该方法采用两步混合、干法制粒、整粒、压片的工艺，工艺步骤复杂，成本较高。另外达格列净丙二醇一水合物在45℃会去溶剂化转晶，采用干法制粒有发热去溶剂化的风险。
因此，现有技术提供的达格列净丙二醇一水合物的药物制剂及其制备方法，存在溶出不佳，含量均匀度及稳定性不好，工艺复杂，生产成本较高，不易于工业化生产的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种达格列净片剂及其制备方法。本发明提供的达格列净片剂的综合性能优异，并且制备方法简单、生产成本低、易于工业化生产。
为了实现本发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明第一方面提供了一种达格列净片剂，所述达格列净片剂由片芯和包衣组成，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：
Figure BDA0003439556180000031
其中，所述辅料复合物选自乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：
Figure BDA0003439556180000032
在本发明提供的达格列净片剂中，使用了乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物作为辅料，相较于单一辅料来说，辅料复合物具有更好的流动性和可压性，不易分层，混合均匀度更好。在一些具体实施方式中，乳糖与微晶纤维素的重量比为90:10或75:25；在所述硅化微晶纤维素复合物中，二氧化硅与微晶纤维素的重量比为2:98。在一些具体实施方式中，乳糖微晶纤维素复合物和硅化微晶纤维素复合物可以市售购买取得，比如，乳糖微晶纤维素复合物可以购自于凯爱瑞配料贸易(上海)有限公司或德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司，硅化微晶纤维素可以购自于德国瑞登梅尔(上海)纤维贸易有限公司。
在本发明的一些具体实施方式中，所选用的达格列净丙二醇一水合物的粒径为D90≤10μm，在该粒径范围内，达格列净丙二醇一水合物的片剂成品可以极快速溶出；辅料复合物的平均粒径为90-150μm，崩解剂的平均粒径为25-40μm，润滑剂平均粒径为7-11μm。以所述助流剂的总重量为100％计，所述助流剂的粒径小于125μm的占比≥85wt％，即通过125μm的助流剂样品量应不低于供试量的85％。
在本发明的一些具体实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮；所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；所述包衣的材料为黄色欧巴代Ⅱ型包衣材料。
在一些具体实施方式中，达格列净片剂中包衣相比片芯增重3.0％-5.0％。
本发明第二方面提供了制备上述的达格列净片剂方法，包括如下步骤：
(1)将所述达格列净丙二醇一水合物与占所述辅料复合物总质量1/3-1/2的辅料复合物进行过筛混合后，再将剩余的所述辅料复合物、所述崩解剂和任选的助流剂进行预混，得到预混物料；
(2)将所述预混物料与所述润滑剂进行总混，经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)向所述包衣的材料中加入水制得包衣液，将所述片芯用所述包衣液进行包衣，得到所述达格列净片剂。
在本发明上述的制备方法中，一般是在常温(10-30℃)下进行。
在本发明的制备方法的步骤(1)中，因微粉化的达格列净丙二醇一水合物易团聚，本发明人研究发现通过过筛将达格列净丙二醇一水合物与1/3-1/2的所述辅料复合物进行混合，可以消除原料中团聚的现象，使两者均匀分散后，取过筛后的物料再与剩余的辅料复合物及其他助剂进行预混处理。
在一些优选实施方式中，所得的预混物料的粒径为60-150μm；优选地，上述的预混在高速混合制粒机中进行10-30min；其中高速混合制粒机中搅拌桨的转速为4-10r/min，剪切刀的转速为10-20r/min。
在本发明方法的步骤(2)中，预混物料与润滑剂在多维混合机中进行总混，在一些具体的实施方式中，多维混合机的转速为12r/min，优选进行3-7min。本发明方法采用不经过制粒过程，而直接把原料药与辅料的混合物进行压片的制备工艺。
在本发明方法的步骤(3)中，包衣液由包衣的材料和水组成，包衣液的固含量为15％-25％。本发明中所述“水”是指纯化水。在包衣过程中，控制片芯的温度在45℃以下，能够进一步避免原料在去溶剂过程发生转晶。如本领域技术人员所熟知，包衣属于本领域的常规操作，具体过程在此不再赘述。
采用上述的技术方案，具有如下的技术效果：
本发明提供的达格列净片剂中处方种类较少，成本降低；特别是采用了乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物不仅保留了单独辅料的各自性质，并且达到了更好的可压性和流动性，改善了压片过程中物料的流动性及含量均一性，有效减少原材料的检测，简化生产工艺。
本发明的制备方法采用了粉末直压工艺，无需要造粒及干燥步骤，生产操作简单；本发明的方法制得的达格列净混合粉末流动性优异(符合美国药典标准：卡尔指数≤25％)，达格列净片剂的含量均匀度好(符合中国药典标准：A+2.2S≤15)、混合均匀度好(含量的相对标准偏差RSD≤5.0％)，脆碎度低(符合中国药典标准：≤1.0％)。采用本发明的方法在成品含量、含量均匀度上均符合企业标准，溶出度与参比制剂相当，含量稳定性和有关物质稳定性方面优于参比制剂。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合实施例进一步进行阐述，但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为商购。
本发明以下示例中，原辅料信息如下：
达格列净丙二醇一水合物的粒径：D90≤10μm；
硅化微晶纤维素平均粒径：90-150μm；
乳糖微晶纤维素的平均粒径：90-150μm；
崩解剂交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮的平均粒径：25-40μm；
润滑剂硬脂酸镁或滑石粉平均粒径在7-11μm；
助流剂二氧化硅的粒径为通过125μm的样品量不低于供试量的85％。
实施例1
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000061
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过45目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速4r/min，剪切刀的转速10r/min，预混30min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例1制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表1-1：
表1-1
Figure BDA0003439556180000071
取实验例1制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表1-2：
表1-2
Figure BDA0003439556180000072
Figure BDA0003439556180000081
由溶出度实验结果可以看出，本实施例1制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥85％，可以实现快速溶出。
实施例2
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000082
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/3的乳糖微晶纤维素复合物过45目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速8r/min，剪切刀的转速15r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例2制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表2-1：
表2-1
Figure BDA0003439556180000091
取实验例2制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果表2-2：
表2-2
Figure BDA0003439556180000092
Figure BDA0003439556180000101
由溶出度实验结果可以看出，本实施例2制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
实施例3
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000102
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的硅化微晶纤维素复合物过40目筛进行过筛混合后，将其与剩余的硅化微晶纤维素复合物、交联聚维酮加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速10r/min，剪切刀的转速20r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合3min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例3制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表3-1：
表3-1
Figure BDA0003439556180000111
取实验例3制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表3-2：
表3-2
Figure BDA0003439556180000112
由溶出度实验结果可以看出，本实施例3制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
实施例4
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000121
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/3的乳糖微晶纤维素复合物过30目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速5r/min，剪切刀的转速10r/min，预混10min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合3min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例4制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表4-1：
表4-1
Figure BDA0003439556180000131
取实验例4制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表4-2：
表4-2
Figure BDA0003439556180000132
由溶出度实验结果可以看出，本实施例4制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
实施例5
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000141
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过40目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速5r/min，剪切刀的转速20r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例5制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表5-1：
表5-1
Figure BDA0003439556180000151
取实验例5制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表5-2：
表5-2
Figure BDA0003439556180000152
由溶出度实验结果可以看出，本实施例5制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
实施例6
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000161
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过45目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速8r/min，剪切刀的转速15r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合3min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例6制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表6-1：
表6-1
Figure BDA0003439556180000171
取实验例6制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表6-2：
表6-2
Figure BDA0003439556180000172
由溶出度实验结果可以看出，本实施例6制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
实施例7
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000181
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过30目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速10r/min，剪切刀的转速15r/min，预混10min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合3min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例7制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表7-1：
表7-1
Figure BDA0003439556180000191
取实验例7制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表7-2：
表7-2
Figure BDA0003439556180000192
由溶出度实验结果可以看出，本实施例7制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥85％，可以实现快速溶出。
实施例8
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000201
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过40目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速5r/min，剪切刀的转速15r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例8制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表8-1：
表8-1
Figure BDA0003439556180000211
取实验例8制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表8-2：
表8-2
Figure BDA0003439556180000212
由溶出度实验结果可以看出，本实施例8制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥85％，可以实现快速溶出。
实施例9
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000221
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取上述方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料复合物；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与1/2的乳糖微晶纤维素复合物过40目筛进行过筛混合后，将其与剩余的乳糖微晶纤维素复合物、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中进行预混，设置搅拌桨的转速5r/min，剪切刀的转速15r/min，预混30min后得到预混物料；其中，分别在预混第10min、20min、30min时停机取样测定混合均匀度；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，总混时间为7min，将总混后的物料经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；其中，分别在总混第3min、5min、7min时停机取样，测定混合均匀度；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将实施例9制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表9-1：
表9-1
Figure BDA0003439556180000231
取实验例9制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表9-2：
表9-2
Figure BDA0003439556180000241
由溶出度实验结果可以看出，本实施例9制得的达格列净片剂在15min后的溶出度≥90％，可以实现快速溶出。
将实施例6的片剂样品与参比制剂(厂家：阿斯利康制药有限公司；规格：10mg；批号：MF2866)同时放置在40℃、75％RH的条件下，进行6个月加速实验，检测进行1、3、6个月(下表中表示为“1M、3M、6M”)加速实验的样品中有关物质的含量，结果如下：
Figure BDA0003439556180000242
取上述进行了6个月加速实验的实验例6的片剂样品与参比制剂，以pH＝4.5醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDA Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下：
Figure BDA0003439556180000251
从上述数据中可以看出，采用本发明方法制得的达格列净片在加速试验的有关物质稳定性方面优于参比制剂，溶出度、含量能够与参比制剂取得等同的效果。
对比例1
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000252
Figure BDA0003439556180000261
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料；常温下将达格列净丙二醇一水合物与处方量的无水乳糖过40目筛后，与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中，设置搅拌桨转速4r/min，剪切刀转速10r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)常温下将硬脂酸镁过筛后与上述所得的预混物料加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经压片后得到达格列净片剂的片芯；
(3)将达格列净片剂的片芯用包衣液进行包衣，得到达格列净片剂。
将对比例1制得的达格列净片剂按照国家食品药品监督管理总局《达格列净片进口药品注册标准》的检测方法进行检测，结果如下表10-1：
表10-1
Figure BDA0003439556180000262
Figure BDA0003439556180000271
取对比例1制得的片剂，将pH＝4.5的醋酸缓冲液作为溶出介质，参考FDAClinical Pharmacology Biopharmaceutics Review中达格列净片的溶出度测定法(浆法)，设置转速为50r/min，并于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下表10-2：
表10-2
Figure BDA0003439556180000272
由溶出度实验结果可以看出，溶出RSD较大，且60min溶出仍不完全。
由上表数据可见，对比例1以重量配比为75：25的微晶纤维素和无水乳糖作为辅料，并与实施例1采用相同工艺进行处方试验，制得的混合粉末流动性差，片剂溶出RSD大，含量均匀度较差，60min溶出仍不完全，不符合速释片的要求。
对比例2
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000273
Figure BDA0003439556180000281
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料；常温下将达格列净丙二醇一水合物与1/3的无水乳糖过45目筛进行过筛混合后，将其与其余的无水乳糖、交联聚维酮、二氧化硅加入到高速混合制粒机中，设置搅拌桨转速8r/min，剪切刀转速15r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合5min；将总混后的物料经压片后得到达格列净片剂的片芯。
将步骤(2)的达格列净片芯按照中国药典的方法测定脆碎度为1.3％不符合中国药典要求，故后续不能进行包衣。
对比例3
1)采用如下原料制备达格列净片剂(以达格列净C21H25ClO6计，理论片芯重250mg，1000片/批)处方组成如下：
Figure BDA0003439556180000282
Figure BDA0003439556180000291
2)片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的达格列净丙二醇一水合物和辅料；在常温下，将达格列净丙二醇一水合物与微晶纤维素过40目筛进行过筛混合后，将其与交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌桨转速10r/min，剪切刀转速20r/min，预混20min后得到预混物料；
(2)将上述得到的预混物料与硬脂酸镁加入到多维混合机中进行总混，设置多维混合机转速12r/min，混合3min，得到总混物料。
将步骤(2)制得的总混物料测定卡尔指数和混合均匀度，结果显示总混物料的流动性差，卡尔指数为31.3％，不符合判定标准(卡尔指数≤25％)；同时，混合均匀度RSD为6.2％，也不符合判定标准(RSD≤5.0％)，故后续不能够继续进行压片和包衣。

Claims (7)

1.一种达格列净片剂，其特征在于，所述达格列净片剂由片芯和包衣组成，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：
Figure FDA0004126180650000011
其中，所述辅料复合物选自乳糖微晶纤维素复合物或硅化微晶纤维素复合物；
在所述乳糖微晶纤维素复合物中，乳糖与微晶纤维素的重量比为90:10或75:25；
在所述硅化微晶纤维素复合物中，二氧化硅与微晶纤维素的重量比为2:98；
所述达格列净丙二醇一水合物的粒径为D90≤10μm，所述辅料复合物的平均粒径为90-150μm，所述崩解剂的平均粒径为25-40μm，所述润滑剂平均粒径为7-11μm；以所述助流剂的总重量为100％计，所述助流剂的粒径小于125μm的占比≥85wt％；
所述达格列净片剂通过如下步骤制备：
(1)将所述达格列净丙二醇一水合物与占所述辅料复合物总质量1/3-1/2的辅料复合物进行过筛混合后，再将剩余的所述辅料复合物、所述崩解剂和任选的助流剂进行预混，得到预混物料；
(2)将所述预混物料与所述润滑剂进行总混，经粉末直压后得到达格列净片剂的片芯；
(3)向所述包衣的材料中加入水制得包衣液，将所述片芯用所述包衣液进行包衣，得到所述达格列净片剂。
2.根据权利要求1所述的达格列净片剂，其特征在于，所述片芯由如下重量百分比的原辅料组成：
Figure FDA0004126180650000021
3.根据权利要求1所述的达格列净片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮；所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；所述包衣的材料为黄色欧巴代Ⅱ型包衣材料。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的达格列净片剂，其特征在于，所述达格列净片剂中包衣的重量是片芯的1.03-1.05倍。
5.根据权利要求1所述的达格列净片剂，其特征在于，在步骤(1)中，所述预混在高速混合制粒机中进行，进行10-30min；
所述高速混合制粒机中搅拌桨的转速为4-10r/min，剪切刀的转速为10-20r/min；
所述预混物料的粒径为60-150μm。
6.根据权利要求1或5所述的达格列净片剂，其特征在于，在步骤(2)中，所述总混在多维混合机中进行，进行3-7min；
所述多维混合机的转速为12r/min。
7.根据权利要求1或5所述的达格列净片剂，其特征在于，步骤(3)中包衣液的固含量为15％-25％；
所述片芯在所述包衣过程中的温度控制在45℃以下。
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