CN105979949B - 不含抗氧化剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

不含抗氧化剂的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种包含可容易地发生氧化降解的药物如培美曲塞且通过不使用抗氧化剂而在制备组合物的过程中除去氧而具有高稳定性的组合物；以及用于制备该组合物的方法。该制备方法通过在密闭容器中冷冻和脱气具有高度的制备便利性，并能够提供其中氧化不稳定的药物具有开创性的高稳定性的组合物。

Description

不含抗氧化剂的药物组合物及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种包含培美曲塞(pemetrexed)或其药学上可接受的盐的具有提高的稳定性的药物组合物及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠是一种新的多靶向抗叶酸剂(antifolate)，用于诸如以下的各种实体癌具有优异的抗癌活性：非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性胸膜间皮瘤、乳腺癌、结肠癌、子宫癌、头颈癌和膀胱癌。力比泰(Alimta，商标)已作为冻干可注射制剂用于临床领域中。力比泰与顺铂联合给予患有恶性胸膜间皮瘤而尚未接受化疗且不适合做手术的患者。自2007年起，力比泰还被作为单次给药制剂(single administration)用于化疗后的局部晚期乳腺癌患者或NSCLC患者。
由于药物在水溶液中不稳定，大部分冻干注射制剂目前通过制备冻干粉末并在注射给患者之前使该粉末与生理盐水或注射用水重构来使用。然而，重构是个繁琐的过程，在该过程中应称量希望量的盐水或水并倒入小瓶中，并且重构具有微生物污染的风险以及重构制剂必须在一定时间内使用的局限性。此外，由于冻干过程中干燥周期长，因此冻干制剂的生产成本高，制造过程复杂。因此，考虑到生产成本和使用者的便利性，存在对具有稳定性的即用型液体制剂的需要。
然而，培美曲塞在水溶液中被快速氧化，结果产生各种相关化合物。对于在液体中不稳定的药物，一种增加其稳定性的典型方法是加入抗氧化剂或除去溶解的氧。作为使用抗氧化剂的实例，WO2001/56575公开了一种包含培美曲塞和抗氧化剂(例如，一硫代甘油、L-半胱氨酸或巯基乙酸)的液体制剂。KR 10-1260636公开了使用乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂和使用柠檬酸作为缓冲剂，以提供具有增加的稳定性的培美曲塞制剂。然而，为了药物的安全性，将优选的是使用于制备该药物的添加剂的使用最少。特别地，可能形成由抗氧化剂造成的未识别的降解产物和抗氧化剂本身的氧化降解产物。WO2012/121523公开了一种制备方法，用于在不使用抗氧化剂的情况下通过将可注射溶液中的溶解氧浓度(DOC)控制为1ppm或更低来增加稳定性。然而，该文献中公开的制备方法可以在实验室规模进行，但在商业规模上存在许多困难。特别地，在商业规模上将已脱气的注射用水或水溶液分配到玻璃小瓶中的情况下，很难保持脱气状态。因此，该方法可以在不使用抗氧化剂的情况下防止氧化，从而增加稳定性，但是难以按比例扩大到商业制造方法。
发明内容
技术问题
鉴于本领域的上述问题，本发明的一个目的在于提供一种不含抗氧化剂的、在水溶液中稳定的药物组合物及其制备方法，该方法可以在不使用稳定剂如抗氧化剂的情况下通过在密闭室内进行所有步骤用于大规模商业生产。
本发明的另一个目的在于通过在不使用抗氧化剂的情况下除去氧来提供具有提高的稳定性的药物组合物及其制备方法。
本发明的再一个目的在于提供包含培美曲塞的具有提高的稳定性的药物组合物及其制备方法，该方法通过在密闭室内简单地进行冷冻和脱气来进行，既不使用抗氧化剂也不由已在密闭系统中脱气的水溶液制备组合物，从而获得对氧化作用不稳定的药物的稳定性，并且可用于大规模的商业生产。
技术方案
为了解决上述问题，本发明的一种实施方式提供一种制备不含抗氧化剂的药物组合物的方法，包括：(a)冷冻包含培美曲塞及其药学上可接受的盐和水性溶剂的溶液以得到冷冻产品；和(b)在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品。
本发明的另一种实施方式提供一种包含培美曲塞及其药学上可接受的盐和水性溶剂的不含抗氧化剂的药物组合物，所述药物组合物是经过冷冻和脱气的。
步骤(a)的溶液可以是未经脱气的溶液，并且可以在-20℃或更低温度下冷冻。相对于100重量份的步骤(a)的溶液中包含的溶剂，经脱气的冷冻产品可以包含量为95～100重量份的溶剂，并且步骤(b)中的脱气可以进行至DOC为1.5ppm或更少。
优选地，冷冻、脱气和任选地密封可以在密闭室内进行。该方法还可以包括对步骤(b)或密封步骤后的经脱气的冷冻产品解冻。步骤(b)的压力可以为2,000毫托或更低。
组合物还可以包含选自由药学上可接受的赋形剂和pH调节剂组成的组中的一种或多种，例如，甘露醇作为赋形剂，或盐酸、氢氧化钠或它们的混合物作为pH调节剂。
本发明的实施方式涉及一种用于降低不含抗氧化剂的药物组合物的溶解氧浓度的方法，包括：(a)冷冻包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的组合物以产生冷冻产品；和(b)在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品。
本发明的另一实施方式涉及一种使不含抗氧化剂的药物组合物稳定的方法，包括：(a)冷冻包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的组合物以产生冷冻产品；和(b)在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品。
本发明的优选的实施方式涉及一种在不使用抗氧化剂的情况下通过除去水溶液中的溶解氧来增加对氧化作用不稳定的药物的稳定性的方法，包括：(a)冷冻包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的组合物以产生冷冻产品，和(b)在密闭室内在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品，或者，(a)冷冻包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的组合物以产生冷冻产品，(b)在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品，和(c)在密闭室内密封经脱气的冷冻产品。
本发明使用脱气来增加对氧化作用不稳定的药物的稳定性，其在不使用抗氧化剂的情况下除去水溶液中的氧，从而使用于制造药物的添加剂的使用最少，并且阻止了由抗氧化剂造成的未识别的降解产物和抗氧化剂本身的氧化降解产物的产生。优选地，由于脱气在密闭室内进行，因此其可容易地在无菌室内进行而无污染。因此，与现有技术的脱气步骤相比，本发明的脱气步骤在时间、便利性和产品收率方面具有各种优势。
将更详细地说明本发明。
本发明的实施方式提供一种在商业规模制备不含抗氧化剂的具有优异的稳定性的药物组合物的方法，包括：(a)冷冻包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的组合物以产生冷冻产品；和(b)在减压下(例如，在真空中)对所述冷冻产物脱气以获得经脱气的冷冻产物。
本发明的另一种实施方式涉及一种包含水性溶剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐的不含抗氧化剂的药物组合物，所述药物组合物是经过冷冻和脱气的。该药物组合物可被解冻，并用作液体非肠道制剂，特别是液体可注射制剂。
一般而言，包含培美曲塞的可注射制剂不能通过向顶部空间充入惰性气体(如氮气)来稳定，但是可通过向该制剂中加入抗氧化剂来稳定。然而，由于在安全性方面应优选使药物添加剂的使用最少，因此本发明提供了一种在不使用稳定剂(如抗氧化剂)的情况下制备具有提高的稳定性的液体药物组合物的方法。
在步骤(a)中，可制备并冷冻包含培美曲塞或其药学上可接受的盐和水性溶剂的溶液，以产生冷冻产品。冷冻步骤可以在制备了包含培美曲塞或其药学上可接受的盐和水性溶剂的溶液之后进行。可将该溶液在冷冻步骤之前分配到填充容器中。将步骤(a)的溶液倒入容器中，例如安瓿瓶或小瓶中，然后可以在密闭室内连续进行冷冻、脱气和密封，从而使该方法在大规模生产期间有利于保持脱气状态。
在本发明中，术语“培美曲塞”为化学式1表示的5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，并且为用于各种实体癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性胸膜间皮瘤等)具有抗癌活性的多靶向抗叶酸剂。
化学式1
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指根据本领域中的常规方法制备的盐。具体地，药学上可接受的盐包括来源于无机酸、有机酸与碱的药学上可接受的盐，但不限于它们。合适的酸的实例有盐酸、溴酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。合适的碱的实例包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如镁)，但不限于这些。特别地，培美曲塞的药学上可接受的盐可以是培美曲塞二钠，但不限于此。
在本发明中，术语“培美曲塞或其药学上可接受的盐”包括培美曲塞或其药学上可接受的盐的水合物，并且包括任何类型的水合物，例如，2.5水合物、7水合物等，但不限于这些。
水性溶剂可以是缓冲溶液，优选为水，例如注射用水或生理盐水。
根据本发明的药物组合物可以包含选自由药学上可接受的赋形剂和pH调节剂组成的组中的一种或多种，例如，赋形剂可以为甘露醇，pH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠或它们的混合物。可以向步骤(a)的溶液中加入赋形剂和pH调节剂。
步骤(a)的溶液或溶剂可以是未经脱气的溶液或溶剂。为了控制液体制剂中溶解氧浓度，现有技术的方法应包括控制水性溶剂本身或包含溶解在水性溶剂中的药物的溶液的溶解氧浓度。然而，本发明不要求脱气或控制水性溶剂本身或包含溶解在水性溶剂中的药物的溶液的溶解氧浓度，因为脱气步骤在冷冻步骤之后进行。根据本发明，可容易地和简单地制备高度稳定的液体制剂。
步骤(a)中的溶液的冷冻可以在-20℃或更低的温度，优选在-30℃或更低的温度，例如在-50℃～-30℃，特别是-40℃的温度下进行。液体制剂的任何冷冻方法都可以用于本发明。
相对于100重量份的步骤(a)的溶液中包含的溶剂，步骤(b)的经脱气的冷冻产品可以包含量为95～100重量份或更多，优选为98～100重量份的溶剂。在对冷冻产品脱气后可以在经脱气的冷冻产品中保持大部分溶剂。因此，经脱气的冷冻产品在解冻时可以是液体制剂，并且可以在无重构步骤的情况下直接使用。与常规的冻干粉末的制备不同，该药物组合物是通过在步骤(b)中进行脱气步骤来控制溶解氧浓度来制备，该步骤(b)不是用于除去溶剂的干燥步骤，从而使对氧化作用不稳定的培美曲塞或药学上可接受的盐稳定。
步骤(b)中得到的经脱气的冷冻产品或之后解冻的产品的溶解氧浓度可以为1.5ppm或更少。氧不稳定的培美曲塞或药学上可接受的盐的稳定性可通过进行脱气步骤来降低药物组合物中的溶解氧浓度来得到。
在本发明的另一种实施方式中，在制备药物组合物的方法中，冷冻和脱气步骤并且优选密封步骤可以在密闭室内进行。具体地，步骤(a)的溶液可在-20℃或更低的温度下冷冻，该冷冻产品可以在减压下脱气，之后立即密封。因此，冷冻、脱气和密封在一个室内连续进行。
在本发明的实施方式中，所述方法还可以在步骤(a)的冷冻和步骤(b)的脱气之后且在密封步骤之前包括向填充有组合物的容器中充入氮气。为了防止由填充容器的顶部空间的真空造成的负压引起空气回流的发生，通过在脱气步骤之后且在密封步骤之前向填充有组合物的容器中充入氮气来减少负压，以大大降低空气回流的风险。具体地，该方法还可以包括在用橡胶塞密封容器之前通过充入氮气进行去真空(de-vacuumize)。尽管在脱气和去真空步骤后进行密封步骤，但是如果小瓶内保持有负压，则溶解的氧不能被充分除去或空气可以穿透甚至穿过小孔。因此在密封步骤之前的充氮可以显著地降低小瓶内的负压，从而降低风险。
一般而言，液体状态下的真空化通过蒸汽压造成液体沸溢，但是冷冻状态下的真空化可以在发生干燥之前除去凝固点比水溶液的低的气体，而不造成组合物的组分和含量的损失。基于该事实，发明人开发出了一种在密闭室内对水溶液的冷冻产品脱气的方法。
在本文中，术语“脱气”是指除去固体或液体中的气体分子。除去气体分子的基本原理是基于亨利定律和道尔顿分压定律。亨利定律说明的是溶液中溶解的气体的量与其在接触该溶液的气体中的分压成正比。接触溶液的气体中的压力的降低(例如，真空)造成气体分子从液体中释放出来。或者，通过利用溶解气体的饱和度取决于液体的温度的原理，加热液体造成气体分子从液体中释放出来。液体加热的方法要求用于加热液体的能量消耗，并且由于热不稳定药物或赋形剂的变性或浓度变化，因此不能适用于药物。各种脱气方法如膜脱气和催化树脂脱气也被使用，但由于许多困难(例如，复杂的生产过程)而不能用于生产。这样的脱气步骤可以通过显著降低水溶液中溶解氧浓度而阻止氧化反应。
步骤(b)的脱气可以在一定压力范围下进行，例如，压力的上限可以为2000毫托，优选为1000毫托，或更优选为500毫托，例如为300毫托。压力的下限可以为0毫托，或优选为5毫托，例如100毫托。进行脱气以在达到希望的真空度后将该希望的真空度保持预定的时间，从而除去冷冻产品中的氧或含氧气体。
当通过降低压力来达到希望的真空状态时，本发明与通常的冷冻干燥方法的区别在于在干燥进行之前释放真空。这是因为，由于溶剂随着干燥的进行而减少造成活性成分的浓度增加。为了防止提前干燥，在达到希望的真空度后将该真空度保持12个小时或更短时间，更优选10个小时或更短时间，或最优选6个小时或更短时间。例如，密封和/或真空释放可在达到希望程度的低压后立即(例如，0小时)进行。
相对于100重量份的脱气步骤之前的溶液中的溶剂，可以理想地将经脱气的冷冻组合物或解冻的液体组合物中的溶剂的量保持为100重量份，优选为95～100重量份或更优选为98～100重量份。
另外，解冻步骤可通过在密闭室内或密闭室外升高温度来进行。优选地，避免从过低的温度的密闭室中取出小瓶，因为在小瓶的表面上形成的水分可以使得加铝盖困难。
在本发明的制备方法中得到的液体药物组合物可以根据任何方法(例如，灭菌过滤和/或热灭菌)来灭菌。另外，本发明的步骤(a)中的水性溶剂或溶液可以根据任何方法(例如，灭菌过滤和/或热灭菌)来灭菌。
有益效果
本发明的药物组合物可以通过不使用抗氧化剂来使添加剂的使用最少，并且根本上排除了由抗氧化剂造成的未识别的降解产物和抗氧化剂本身的氧化降解产物。
另外，本发明的制备方法适合大规模生产，并且是没有污染的情况下在无菌室内进行的简单方法，因为冷冻、脱气和密封可以在密闭室内连续进行。与现有的脱气方法相比，该方法在时间、便利性和产量方面都是高效的。
具体实施方式
将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅仅是出于举例说明的目的，并不意图限制本发明。
实施例1-5在不同真空度情况下的液体制剂的制备
(1)填充于小瓶中的混合溶液的制备
将48.3g的培美曲塞二钠2.5水合物(按培美曲塞计，为40g)完全溶解于1500ml注射用水中，向其中加入40g甘露醇，并使其完全溶解。向得到的溶液中加入0.1N HCl以将pH调节至7.3，并向其中加入注射用水以将混合溶液的总重量调节至1600g。该混合溶液的DOC为约7.0ppm。用无菌过滤器过滤该混合溶液后，在洁净的台上将该混合溶液填充至5ml的小瓶中，每小瓶4ml，用橡胶塞密封小瓶以得到填充在小瓶中的混合溶液。
(2)冷冻和脱气
在用混合溶液填充的玻璃小瓶的橡胶塞微微打开的情况下，将这些玻璃小瓶引入密闭室内，并将所述溶液在-40℃下冷冻1小时。在确认该溶液完全冷冻后，在保持温度为-40℃的同时，通过在密闭室内运行真空泵开始真空化。如表1中所示进行真空度控制，在达到希望的真空度之后立即停止真空泵，然后用橡胶塞密封小瓶。在确认小瓶被密封后释放真空。从密闭室中取出玻璃小瓶，解冻，并用铝帽加盖。表1示出了经脱气的冷冻制剂的DOC。
在充满氮气的手套式操作箱中用YSI 550A DOC分析仪在搅拌下测量DOC。解冻溶液的性质在表1中示出。
表1
实施例6通过冷冻、脱气和充氮进行的液体制剂的制备
根据实施例1的相同方法得到用混合溶液填充的玻璃小瓶。在用混合溶液填充的玻璃小瓶的橡胶塞微微打开的情况下，将这些玻璃小瓶引入密闭室内，并将所述溶液在-40℃下冷冻1小时。在确认该溶液完全冷冻后，在保持温度为-40℃的同时，通过在密闭室内运行真空泵开始真空化。在真空度达到300毫托后立即停止真空泵，用氮气填充小瓶后，用橡胶塞进行密封。在确认小瓶被密封后，释放真空。从密闭室中取出玻璃小瓶，解冻，并用铝帽加盖。经脱气的冷冻制剂的DOC为约0.5ppm。
比较例1在不进行冷冻和脱气的情况下进行的液体制剂的制备
根据与实施例1相同的方法得到用混合溶液填充的玻璃小瓶。用铝帽给小瓶加盖。制剂的DOC为约7.0ppm。
比较例2在不进行冷冻和脱气但进行充氮的情况下进行的液体制剂的制备
根据与实施例1相同的方法得到用混合溶液填充的玻璃小瓶。用氮气填充小瓶后用橡胶塞密封小瓶，并用铝帽加盖。制剂的DOC为约7.0ppm。
试验例1加速稳定性测试
在加速条件(40℃/75％相对湿度)下测试实施例1-6和比较例1和2中得到的制剂的稳定性。通过用HPLC分析水溶液的外观、pH、药物含量以及相关化合物的量来进行稳定性试验。
A.药物含量分析的HPLC条件
a.柱：Zorbax SB-C8，4.6mm×150mm，3.5μm，或与其类似的柱
b.检测器：UV分光光度计(测量波长：285nm)
c.注入量：20μl
d.流速：1.0mL/min
e.柱温：30℃
f.流动相：乙酸酯缓冲液：乙腈＝(89:11)(体积/体积％)
*乙酸酯缓冲液(30mM，pH 5.3±1)：以每升蒸馏水中1.7ml的量向蒸馏水中加入乙酸酐，然后将它们一起充分混合，添加50％的NaOH将混合物的pH调节至5.3±0.1，如果有必要过滤混合物。
B.相关化合物分析的HPLC条件
a.柱：Zorbax SB-C8，4.6mm×150mm，3.5μm，或与其类似的柱
b.检测器：UV分光光度计(测量波长：250nm)
c.注入量：20μl
d.流速：1.0mL/min
e.柱温：25℃
f.自动注射器温度：2～8℃
g.流动相：梯度洗脱
表2
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
45 0 100
47 100 0
60 100 0
流动相A：甲酸盐缓冲液:乙腈＝95:5(体积/体积)
流动相B：甲酸盐缓冲液:乙腈＝70:30(体积/体积)
甲酸盐缓冲液：将2.9g甲酸铵溶解于2L蒸馏水中，用甲酸将溶液的pH调节至3.5±0.1。
如上所示，对实施例和比较例的制剂进行加速稳定性测试(40℃/75％相对湿度)12周，结果在表3中示出。定性标准为pH为6.6～7.8，药物含量为95～105％，总的相关化合物为1.5％或更低，并且单独的相关化合物为0.2％或更低。
表3
作为测试的结果，实施例3-6的制剂表现出类似的测试结果，推测在500毫托或更低的真空度下实现了类似水平的脱气。没有进行脱气的比较例的制剂不论是否充氮都表现出明显更低的稳定性。这表明通过脱气除去溶解的氧的方法显著地提高了培美曲塞的稳定性。
试验例2应力稳定性测试
在应力条件下(60℃/80％相对湿度)测试实施例5和比较例1中得到的制剂的稳定性，测试4周。稳定性测试结果在表4中示出。
表4
作为结果，实施例5的制剂在1个月后表现出了略微改变的外观，但是药物含量改变很少，并且总的相关化合物(1.5％或更低)和单独的相关化合物(0.2％或更低)满足定性标准。然而，未经脱气的比较例1的制剂表现出偏离定性标准的药物含量和相关化合物，并且仅在1周内就变为深褐色，这说明明显发生了氧化。这表明通过脱气制备的具有提高的稳定性的水溶液制剂是如此稳定的制剂，以至于可以在室温下储存。

Claims (13)

1.一种制备不含抗氧化剂的药物组合物的方法，包括：
(a)冷冻包含培美曲塞及其药学上可接受的盐和水性溶剂的溶液以产生冷冻产品；和
(b)在减压下对所述冷冻产品脱气以得到经脱气的冷冻产品，
其中，每100重量份的所述步骤(a)的溶液中包含的所述溶剂，所述经脱气的冷冻产品包含95～100重量份的所述溶剂，并且
所述步骤(a)和(b)在密闭室内进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)中的脱气进行至溶解氧浓度为1.5ppm或更低。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)中的脱气进行12个小时或更短时间。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)的溶液未经脱气。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶液还包含选自由药学上可接受的赋形剂和pH调节剂组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述赋形剂为甘露醇，或者所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠和它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)中的冷冻在-20℃或更低温度下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)中的冷冻在-30℃或更低温度下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)的减压为2000毫托或更低。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述步骤(b)的减压为1000毫托或更低。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)后，所述方法还包括密封，或充氮、然后密封。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)后，所述方法还包括解冻所述经脱气的冷冻产品。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在所述密封后，所述方法还包括解冻所述经脱气的冷冻产品。
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