JP6505114B2 - 抗酸化剤を含有しない薬学組成物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定性が向上した薬学組成物およびその製造方法に関する。

ペメトレキセド二ナトリウムは、新たな多重標的抗葉酸剤であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、悪性胸膜中皮腫（ｍｅｔｈｏｔｈｅｌｉｏｍａ）および乳癌、大腸癌、子宮癌、頭頸部癌および膀胱癌を含む広範囲な固形癌に優れた抗癌活性を有している。アリムタ（Ａｌｉｍｔａ：商標名）は、臨床に使用されているペメトレキセド凍結乾燥剤型注射剤として、国内では化学療法を受けたことのない手術不可能な悪性胸膜中皮腫患者にシスプラチンと併用して使用したり、以前の化学療法実施後、局所進行性乳癌と非小細胞肺癌の単独療法剤として２００７年に発売されて使用されている。

現在使用されている大部分の凍結乾燥剤型の注射剤は、水溶液状で薬品の不安定性により凍結乾燥粉末の形態で製造し、これを患者に投薬する前に生理食塩水や注射用水などで再構成して使用している。しかし、このような再構成過程は、必要な量を測量して凍結乾燥剤バイアルに投入しなければならない煩わしさがあり、再構成過程で微生物汚染の危険があり、再構成後の一定時間内に使用しなければならない制限もある。そして、このような凍結乾燥剤型は、凍結乾燥過程で長い乾燥サイクルにより多くの時間が消費されて、生産費用が高まり、製造工程も複雑な問題点がある。そこで、製造時の経済性の面や使用者の便宜性などを考慮してみる時、安定性が確保された即時使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）液状組成物の必要性が台頭してきた。

しかし、ペメトレキセドは、水溶液内で速い酸化を起こして様々な類縁物質を生成する代表的な薬品である。液状で薬品の不安定性により、薬品の安定性を高める方法として代表的なものが抗酸化剤を添加したり溶存酸素を除去する方法である。抗酸化剤を使用する方法としては、ＷＯ２００１／５６５７５でペメトレキセドをモノチオグリセロール、Ｌ−システインまたはチオグリコール酸の抗酸化剤と共に製剤化した液状製剤を開示している。大韓民国登録特許１０−１２６０６３６では、ペメトレキセドに抗酸化剤としてアセチルシステイン、緩衝剤としてクエン酸を使用して安定性を高めた製剤を開示している。しかし、医薬品製造に使用される添加剤は、可能な最小化することが安全性安定性の側面から好ましく、特に、抗酸化剤の使用による未確認分解産物および抗酸化剤自体の酸化型分解産物の形成を排除することもできない実情である。ＷＯ２０１２／１２１５２３では、抗酸化剤を使用せずに注射溶液中の溶存酸素の濃度を１ｐｐｍ以下に調節して安定性を高める製造工程について開示している。しかし、前記文献に開示された製造工程は、実験室内の小規模生産は可能であるが、大規模商業用生産には多くの工程の困難さがある。特に大規模生産時、注射用水や水溶液を真空脱気した後、ガラスバイアルに分注する場合、脱気状態を維持するのに相当な困難さがある短所がある。前記文献は、抗酸化剤などの安定化剤を使用せずに酸化を防止して安定性を高めることができる工程であるが、これを商業生産が可能な工程へ連結させることは容易なことではなかった。

ＷＯ２００１／５６５７５ 大韓民国登録特許１０−１２６０６３６ ＷＯ２０１２／１２１５２３

そこで、本発明は、前記問題点などを考慮して抗酸化剤などの安定化剤を使用せずに密閉されたチャンバー内ですべての工程を行うことができるため、大規模商業生産が可能な、水溶液状態で安定した抗酸化剤無含有薬学組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明の他の目的は、抗酸化剤を使用せずに酸素を除去して安定性を高めた薬学組成物およびその製造方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、抗酸化剤の使用や脱気した水溶液で密閉されたシステムで組成物を製造する煩わしさの代わりに、密閉されたチャンバー内で凍結および脱気して工程を簡単に行うことによって、酸化に不安定な薬品の安定性確保と共に大規模生産が可能な、ペメトレキセド含有薬学組成物およびその製造方法を提供することにある。

前記課題を解決するために、本発明の一実施形態は、（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階；および（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階を含む、抗酸化剤無含有（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｆｒｅｅ）薬学組成物の製造方法を提供する。

本発明の他の実施形態は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含み、凍結および脱気されたことを特徴とする、抗酸化剤無含有薬学組成物を提供する。

前記段階（ａ）の溶液は、脱気処理されない溶液であってもよく、段階（ａ）で−２０℃以下に凍結することができる。前記脱気された凍結物は、段階（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含むものであってもよく、前記段階（ｂ）で溶存酸素濃度１．５ｐｐｍ以下に脱気するものであってもよい。

好ましくは、前記凍結および脱気、選択的に密封する段階は、密閉されたチャンバー内で行われてもよく、前記段階（ｂ）を行った後に、または密封する段階を行った後に脱気された凍結物を解凍する段階を追加的に含むことができる。前記段階（ｂ）で真空減圧条件は、２，０００ｍＴｏｒｒ以下の条件であってもよい。

前記組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤およびｐＨ調節剤からなる群より選択される１種以上を追加的に含むことができ、例えば、前記賦形剤は、マンニトールであるか、前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物であってもよい。

本発明の一実施形態は、（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階；および（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階を含む、抗酸化剤無含有薬学組成物の溶存酸素濃度を減少させる方法に関するものである。

本発明の他の実施形態は、（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階；および（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階を含む、抗酸化剤無含有薬学組成物を安定化させる方法に関するものである。

本発明の好ましい実施形態は、密閉されたチャンバー内で（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階および（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階；または（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階、（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階および（ｃ）密封する段階を含む、抗酸化剤を使用せずに水溶液状で溶存酸素を除去して酸化に弱い薬品の安定性を高める方法に関するものである。

本発明は、抗酸化剤を使用せずに水溶液状で溶存酸素を除去して酸化に弱い薬品の安定性を高める方法として、脱気方法を使用することによって、医薬品で添加剤使用を最小化することができ、抗酸化剤の使用による未確認類縁物質および抗酸化剤自体の酸化型分解産物の形成を根本的に排除することができ、好ましくは、工程が密閉されたチャンバー内で行われるため、汚染なしに無菌空間で簡便に行われ得る工程で他の脱気方法よりも時間や便宜性、収率の面でも顕著に効果的である。

以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明の一実施形態は、（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階；および（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階を含む、抗酸化剤を含有しないながら、安定性に優れた組成物を大規模に商業生産できる方法に関するものである。

本発明の追加の実施形態は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含み、凍結および脱気されたことを特徴とする、抗酸化剤無含有薬学組成物を提供するものである。本発明による薬学組成物は、解凍されてもよく、液状非経口製剤、特に液状注射剤として使用することができる。

通常、ペメトレキセド含有注射用製剤は、単に上部（ｈｅａｄ ｓｐａｃｅ）を窒素などの不活性ガスで充填するだけでは、安定した薬学的製剤を得ることができず、特定の抗酸化剤を使用することによって安定性を確保しなければならない。しかし、医薬品製造に使用される添加剤は、できる限り最小化することが安全性の側面から好ましく、本発明は、抗酸化剤のような安定化剤の使用を排除した、安定した液状薬学組成物の製造方法を提供する。

前記段階（ａ）で、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を製造し、これを凍結して凍結物を得ることができる。前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を製造した後に凍結する工程を行うことができる。凍結前に前記溶液を充填容器に分注する段階を行うこともできる。前記段階（ａ）の溶液をアンプルまたはバイアルのような容器に分注した後、密閉されたチャンバー内で凍結、脱気および密封工程を順次に行うことができるため、大規模生産時、脱気状態を維持するのに有利な長所がある。

本発明において、「ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）」は、５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物であって、具体的に下記の化学式１で表され、非小細胞肺癌、悪性胸膜中皮腫をはじめ多様な癌種で抗癌効能を示す多重標的抗葉酸剤を意味する。

本発明において、「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野における通常の方法により製造された塩を意味する。具体的に、前記薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容される無機酸と有機酸および塩基から誘導された塩を含むが、これに限定されない。適した酸の例としては、塩酸、臭素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、ラクト酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むことができる。適した塩基の例としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはカリウム、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウムを含むことができるが、これに制限されない。特に、ペメトレキセドの薬学的に許容可能な塩は、ペメトレキセドイナトリウムであってもよいが、これに制限されない。

本発明において、「ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩」は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩の水和物を含む概念であって、すべての形態の水和物、例えば２．５水和物、７水和物などを含むが、これらに制限されない。

前記水性溶媒は、緩衝溶液であってもよく、好ましくは水、例えば注射用水や生理食塩水であってもよい。

本発明による薬学組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤およびｐＨ調節剤からなる群より選択される１種以上を追加的に含むことができ、例えば、前記賦形剤は、マンニトールであり／であるか、前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物であってもよい。前記賦形剤およびｐＨ調節剤は、段階（ａ）の溶液に追加されてもよい。

前記段階（ａ）の溶液または溶媒は、脱気処理されないものであってもよい。従来、液状製剤の溶存酸素濃度を調節するために、水性溶媒それ自体または水性溶媒に薬品を溶解させた溶液に対して溶存酸素濃度を調節するための段階を行う必要があるが、本発明は、凍結後に脱気処理を行うため、その前段階で水性溶媒または薬品を含む溶液に対して脱気処理または溶存酸素の濃度を調節するための処理が不要である。したがって、本発明によれば、安定性が高い液状製剤を容易に簡単に製造することができる。

前記段階（ａ）で前記溶液の凍結は−２０℃以下、好ましくは−３０℃以下、例えば−３０℃〜−５０℃、特に−４０℃の温度で凍結することができる。凍結方法は、通常の液状製剤の凍結方法を適用することができる。

前記段階（ｂ）の脱気された凍結物は、段階（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部、またはより好ましくは９８重量部〜１００重量部の溶媒を含むものであってもよく、凍結物の脱気後に溶媒含有量が大部分そのまま維持されて解凍する場合、液状の組成物が得られ、したがって再構成などを行う必要なしに直ちに使用することができる利点がある。従来の凍結乾燥された粉末型製剤とは異なり、本発明の方法により得られた薬学組成物は、段階（ｂ）で溶媒を除去する乾燥工程でなく、溶存酸素の含有量を減少させる脱気工程を行うことによって、酸素に不安定な薬品であるペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩の安定性を確保することができる。

前記段階（ｂ）で得られた脱気された凍結物または以降解凍された組成物の溶存酸素濃度は、１．５ｐｐｍ以下であってもよい。脱気工程を行って、組成物中に含有されている溶存酸素の含有量を減少させて、酸素に不安定な薬品であるペメトレキセドまたはその薬理学的塩の安定性を確保することができる。

本発明のまた他の一例で、前記薬学組成物の製造方法は、凍結および脱気工程、好ましくは密封工程を密閉チャンバー内で行うことができる。具体的に、−２０℃以下の温度で前記段階（ａ）の溶液を凍結させた後、真空減圧して凍結状態の組成物で酸素を除去し、これを直ちに密封することによって一つのチャンバー内で一体の工程で凍結、脱気および密封をすべて行うことができる。

本発明の一例で、前記段階（ａ）の凍結および段階（ｂ）脱気工程後および密封工程前に、組成物が充填された容器に窒素を充填する工程を追加的に含むことができる。充填容器の上部空間に真空でできた負圧により大気中の空気が逆流する可能性を完全に排除するために、脱気工程後、密封工程前に、組成物が充填された容器に窒素を充填して負圧を減らすことによってこのような危険性を大幅に減少させることができる。具体的に、脱気後、ゴムキャップで密封する前、窒素を充填して真空解除する工程を含む。脱気後に密封し真空を解除しても、溶存酸素を十分に除去するが、バイアル内に負圧がかかっており、微細な孔にも空気が簡単に投入される可能性があるため、密封前に窒素を充填してバイアル内の負圧を相当部分低めることによってこのような危険性を減らすことができる。

一般に、溶液状態で真空減圧を行うと、蒸気圧により直ちに水分が沸いてあふれる現象が発生するが、凍結を行う場合、乾燥が起こる前までの工程で組成物の成分および含有量の損失なしに真空減圧で水溶液より氷点が低い気体が除去可能であるという点に着眼して密閉されたチャンバーで水溶液を凍結した後に脱気する方法を開発した。

本明細書で、「脱気」という用語は、固体または液体中に含まれている気体分子を除去することである。この気体分子を除去する基本原理は、ヘンリーの法則とダルタンの分圧の法則が適用される。ヘンリーの法則は、溶液中の溶存気体の量はその液体と接している気体の圧力に比例するということであり、液体と接する気体の圧力を低め、つまり、真空にして液体中の気体分子が排出されるようにするのが基本原理である。他の方法としては、液体の温度により気体の溶存飽和度が変わることを利用して液体を加熱する方法がある。この方法は、液体を加熱するためのエネルギー消費の問題があり、また熱に弱い薬品や賦形剤の変性や濃度の変化などにより医薬品への適用には適した方法とはいえない。その他、膜脱気や触媒樹脂脱気などの方法があるが、生産工程が複雑で適用には困難な部分が多くある。このような脱気工程を通じて水溶液内に存在する酸素の濃度を顕著に低めることによって酸化反応を遮断することができる。

前記段階（ｂ）の脱気工程は、特定の圧力範囲条件下で行うことができ、例えば、圧力条件の上限は２，０００ｍＴｏｒｒ以下の圧力、好ましくは１，０００ｍＴｏｒｒ以下、より好ましくは５００ｍＴｏｒｒ以下、例えば３００ｍＴｏｒｒ以下の圧力で行うことができる。また、前記圧力条件の下限は、０ｍＴｏｒｒ以上、例えば５ｍＴｏｒｒ以上、例えば１００ｍＴｏｒｒ以上であってもよい。前記脱気工程は、目的とする真空度を達成した後に所定の時間真空度を維持して、凍結物に含有されている酸素または酸素を含む気体を除去することができる。

本発明が一般的な凍結乾燥工程と異なる点は、凍結後、真空減圧後に所望の真空度に到達すれば乾燥が起こる前に真空を解除しなければならない点である。これは乾燥が進行されるほど溶媒の減少による有効成分などの濃度増加が起こり得るためである。乾燥を未然に防止するためには、目的とする減圧条件に到達した後に、真空度を好ましくは１２時間以内、より好ましくは１０時間以内、さらに好ましくは６時間以内に維持する。例えば、目的とする減圧条件に到達した後に直ちに（０時間に）密封および／または真空解除工程を行うことができる。

本発明の脱気された凍結物または解凍された溶液に含有されている溶媒の場合、凍結および脱気前に溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に全く乾燥なしに１００重量部がそのまま残っていることが理想的であるが、好ましくは９５重量部〜１００重量部の溶媒を含むことができ、より好ましくは９８重量部〜１００重量部の溶媒を含むことができる。

また本発明では、密封後に解凍する工程において密閉されたチャンバー内で温度を上げながら解凍してもよく、密閉されたチャンバー内で取り出した後に解凍してもよい。過度に低い温度でバイアルを取り出せば、バイアル表面の湿気によりアルミニウムキャッピングの際に不便さを招き得るため、これは注意しなければならない。

本発明により製造された液状薬学組成物は、通常の方法、例えば滅菌濾過および／または加熱滅菌などの方法により滅菌処理を行うこともできる。また本発明の段階（ａ）の水性溶媒、または溶液を通常の方法、例えば滅菌濾過および／または加熱滅菌などの方法により滅菌処理を行うこともできる。

本発明による薬学組成物は、抗酸化剤を使用しないため、添加剤の使用を最小化することができ、抗酸化剤の使用による未確認類縁物質および抗酸化剤自体の酸化型分解産物を根本的に排除することができる。

また、本発明による製造方法は、好ましくは密閉されたチャンバー内で凍結、脱気および密封工程が連続的に行われるため、大規模商業生産に適し、汚染なしに無菌空間で簡便に行われ得る工程であり、他の脱気方法よりも時間や便宜性、収率の面でも顕著に効果的な工程である。

［実施例］
以下、本発明を実施例を通じてより詳しく説明するが、これらは本発明を説明するためのものであり、本発明の範疇がこれらによって制限されるのではない。

［実施例１〜５］真空度による液状製剤の製造
（１）バイアルに充填された混合溶液
注射用水１５００ｍｌにペメトレキセドイナトリウム２．５水和物４８．３ｇ（ペメトレキセドで含有量基準４０ｇ）を完全に溶かし、ここにマンニトール４０ｇを入れて完全に溶解した。前記溶液に０．１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを７．３に合わせ、注射用水を加えて混合溶液の総重量を１，６００ｇに調節した。前記得られた溶液の溶存酸素濃度は、約７．０ｐｐｍであった。前記製造した混合溶液を滅菌フィルターを利用して濾過し、クリーンベンチで５ｍｌバイアルに４ｍｌずつ充填し、ゴムキャップで密封して、前記バイアルに充填された混合溶液を得た。
（２）凍結および脱気
前記製造した溶液が盛られたガラスバイアルをゴムキャップを若干開いた状態で密閉されたチャンバーに入れて−４０℃で１時間凍結させた。完全に溶液が凍結したことを確認し、−４０℃に維持しながら密閉されたチャンバーの真空ポンプを作動させて真空減圧を始めた。下記表１のように真空度を調節し、所望の真空度まで下がると即時真空ポンプの作動を中止し、ゴムキャップで密封した。密封状態を確認した後、真空を解除し、ガラスバイアルを密閉されたチャンバーで取り出した後、解凍しアルミニウムキャップでキャッピングした。凍結および脱気を行って得る製剤の溶存酸素濃度を下記表１に示した。

溶存酸素の測定は、ＹＳＩ ５５０Ａ溶存酸素測定器を使用して窒素で充填されているグローブボックス内で攪拌しながら測定した。前記解凍溶液の特性を表１に示した。

［実施例６］凍結および脱気後に窒素充填した液状製剤の製造
前記実施例１と同様な方法でバイアルに充填された混合溶液を得た。前記製造した溶液が盛られたガラスバイアルをゴムキャップを若干開いた状態で密閉されたチャンバーに入れて−４０℃で１時間凍結させた。完全に溶液が凍結したことを確認し、−４０℃に維持しながら密閉されたチャンバーの真空ポンプを作動させて真空減圧を始める。真空度が３００ｍＴｏｒｒまで下がると、即時真空ポンプの作動を中止し、窒素を充填した後、ゴムキャップで密封した。密封状態を確認した後、真空が解除されるとガラスバイアルを密閉されたチャンバーで取り出した後、解凍しアルミニウムキャップでキャッピングした。前記得られた溶液の溶存酸素濃度は、約０．５ｐｐｍであった。

［比較例１］凍結および脱気しない液状製剤の製造
前記実施例１と同様な方法でバイアルに充填された混合溶液を得た。前記バイアルをアルミニウムキャップでキャッピングした。前記得られた溶液の溶存酸素濃度は、約７．０ｐｐｍであった。

［比較例２］凍結および脱気せずに窒素充填した液状製剤の製造
前記実施例１と同様な方法でバイアルに充填された混合溶液を得た。前記バイアルに窒素を充填した後、ゴムキャップで密封し、アルミニウムキャップでキャッピングした。前記得られた溶液の溶存酸素濃度は、約７．０ｐｐｍであった。

［実験例１］加速安定性の試験
前記実施例１〜６と比較例１〜２で製造した組成物に対して加速条件（４０℃／ＲＨ７５％）で安定性評価を行った。安定性評価は、水溶液の性状およびｐＨ、そして含有量および類縁物質の量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
Ａ．含有量の液体クロマトグラフの条件
ａ．コラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ、またはこれと類似するコラム
ｂ．検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）
ｃ．注入量：２０μｌ
ｄ．流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ｅ．コラム温度：３０℃
ｆ．移動相：酢酸緩衝液：アセトニトリル＝（８９：１１）（ｖ／ｖ％）
＊酢酸緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ５．３±１）：精製水１Ｌ当り１．７ｍＬの酢酸無水物を入れてよく混合した後、５０％水酸化ナトリウムでｐＨ５．３±０．１に調節した後、必要時に濾過
Ｂ．類縁物質の液体クロマトグラフの条件
ａ．コラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ、またはこれと類似するコラム
ｂ．検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
ｃ．注入量：２０μｌ
ｄ．流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ｅ．コラム温度：２５℃
ｆ．自動注入器温度：２〜８℃
ｇ．移動相：勾配溶出

ギ酸緩衝液：アンモニウムギ酸２．９ｇを２Ｌの精製水に溶かした後、ギ酸を利用してｐＨ３．５±０．１に調整する。

前記のようにすべての実施例と比較例の加速安定性試験（４０℃、ＲＨ７５％）を１２週間行った結果を表３に提示した。安定性試験の評価基準は、ｐＨは６．６〜７．８、含有量は９５〜１０５％、総類縁物質は１．５％以下、個々の類縁物質は０．２％以下である。

測定結果、実施例３〜６は、ほとんど類似する結果を示し、真空度は、５００ｍＴｏｒｒ以下ではほとんど脱気が類似に進行されたこととみられる。脱気工程を行わない比較例の場合、窒素充填の有無に関係なしに安定性が顕著に落ちることがみられる。これによって、脱気を通して溶存酸素を除去する工程は、ペメトレキセドの安定性が顕著に改善させる工程であることを見せる。

［実験例２］苛酷安定性の試験
実施例５と比較例１の組成物に対して苛酷安定性試験（６０℃／ＲＨ８０％）を４週間行った結果を表４に提示した。

測定結果、実施例５は、苛酷安定性１ヶ月結果にも性状は若干変わったが、含有量の変化はほとんどなく、総類縁物質（基準：１．５％以下）や個々の類縁物質（基準：０．２％以下）も基準以下に維持されていた。しかし、脱気をしない比較例１の場合、１週間ぶりに基準から含有量、類縁物質のすべてが逸脱し、性状も濃い褐色に変わったことをみることができるため、相当な酸化反応が進行することが分かる。前記の苛酷試験結果からみると、脱気工程を通じて安定性を画期的に改善した前記水溶液剤型は常温保管が可能な安定した水溶液剤型とみることができる。

Claims (10)

1. （ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を容器に分注した後、凍結して凍結物を得る段階；
   （ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階；および
   （ｃ）前記段階（ｂ）で生成された凍結物を密封する、又は窒素で充填した後に密封する段階を含み、
   前記段階（ａ）の溶液は、脱気処理されない溶液であり、
   前記脱気された凍結物は、前記段階（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含み、
   前記段階（ａ）〜（ｂ）は、密閉されたチャンバー内で行われる、抗酸化剤無含有（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｆｒｅｅ）薬学組成物の製造方法。
2. 前記段階（ｂ）で溶存酸素濃度１．５ｐｐｍ以下に脱気する、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記段階（ｂ）の脱気段階は、１２時間以内に行われるものである、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記溶液は、薬学的に許容可能な賦形剤およびｐＨ調節剤からなる群より選択される１種以上を追加的に含むものである、請求項１に記載の製造方法。
5. 前記賦形剤は、マンニトールであるか、前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物である、請求項４に記載の製造方法。
6. 前記段階（ａ）で−２０℃以下に凍結するものである、請求項１に記載の製造方法。
7. 前記段階（ａ）で−３０℃以下に凍結するものである、請求項６に記載の製造方法。
8. 前記段階（ｂ）で真空減圧条件は、２，０００ｍＴｏｒｒ以下の条件である、請求項１に記載の製造方法。
9. 前記段階（ｂ）で真空減圧条件は、１，０００ｍＴｏｒｒ以下の条件である、請求項８に記載の製造方法。
10. 前記段階（ｃ）を行った後に、脱気された凍結物を解凍する段階を追加的に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。