CN110638765A - 一种卡莫司汀冻干工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡莫司汀冻干工艺，包括预冻阶段、抽真空阶段、一次干燥阶段和二次干燥阶段，其特征在于：预冻时间设定为330min，一次干燥时间设定为1410min，二次干燥时间设定为1170min。本发明具有以下有益效果：可以在保证卡莫司汀品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差，而且冻干后制剂稳定，有利于工业化生产，保证药效的发挥，提高了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种卡莫司汀冻干工艺。
背景技术
卡莫司汀原料药在水中溶解度小，使之不可能制成冻干制剂，在传统的卡莫司汀冻干工艺中，使用原配方配制的溶液进行冷冻干燥，该干燥工艺不仅干燥时间长，耗能，且批内质量偏差严重，部分冻干品外观差，废品率高。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种卡莫司汀冻干工艺，可以在在保证卡莫司汀品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种卡莫司汀冻干工艺，包括预冻阶段、抽真空阶段、一次干燥阶段和二次干燥阶段，预冻时间设定为330min，一次干燥时间设定为1410min，二次干燥时间设定为1170min；
预冻阶段：
开启冷冻干燥机，设定进料前的隔板温度为0℃，然后使隔板从0℃降至-36℃，降温持续时间30min；
隔板温度-36℃，保持时间300min；
抽真空阶段：
设定冷冻干燥室温度为-32℃，冷凝器的温度设置为-35℃，真空度180mTorr；
真空控制150mTorr，使隔板温度从-35℃降温至-36℃，隔板降温持续时间30min；
真空控制150mTorr，隔板温度-36℃，保持时间120min；
一次干燥阶段：
隔板温度-30℃，真空控制150mTorr，保持时间720min；
隔板温度-25℃，真空控制150mTorr，隔板升温持续时间60min；
隔板温度-25℃，真空控制150mTorr，保持时间420min；
二次干燥阶段：
真空控制150mTorr，使隔板温度从-25℃升温至0℃，隔板升温持续时间60min；
真空控制150mTorr，隔板温度0℃，保持时间90min；
真空控制150mTorr，使隔板温度从0℃升温至20℃，隔板升温持续时间60min：
真空控制150mTorr，隔板温度20℃，保持时间960min。
本发明具有以下有益效果：可以在在保证卡莫司汀品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差，而且冻干后制剂稳定，有利于工业化生产，保证药效的发挥，提高了临床用药的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实验例
药液配制
配制不同比例的叔丁醇-水溶剂，分别加入一定量的卡莫司汀抗肿瘤药物，使其终浓度约为20mg/ml，震荡，观察溶解情况，同时结合溶液体系的冻结情况来确定叔丁醇/水的比例，结果见表1。由表1可知卡莫司汀在叔丁醇/水混合溶剂中的溶解度随叔丁醇比例的增大而增大，但共晶点随叔丁醇比例的增大而降低，综合考虑，初步确定以50％叔丁醇/水作为冻干溶剂，最为合适。
表1卡莫司汀在不同比例叔丁醇/水溶液中的溶解情况和不同温度条件下放置的冻结情况
药液溶解度研究
50％的叔丁醇水溶液配制完成后，分成2份，分别加入足够量的卡莫司汀，使卡莫司汀保持在过饱和状态，然后分别放入2℃和18℃水浴中，开启搅拌，在设定的时间点取样，检测卡莫司汀的含量，结果见表2，2℃条件下药液尚未检测到平衡溶解度，但其6h的溶解度太小，不适宜作为配制温度。18℃条件下药液2h溶解度已达到要求，因此选用18-26℃作为配制温度。
表2.溶解度实验结果
药液稳定性研究
将药液分批次放在18℃与26℃水浴锅当中，定点取样测试药液有关物质含量及PH值，结果见表3，可知在此温度区间下药液稳定性合格，有关物质含量以及PH值较为稳定，没有明显变化。
表3.药液的稳定性
药液的灌装
药液配制完成后，需要将其灌装在选择好的容器内，再进行冻干。为了使冻干效果达到理想状态，药液罐装在容器内要保持相对的表面积与厚度的比值。因为较大的药液表面积能提高升华效果，而厚度过大则会产生较大的干燥层阻力影响升华效果，所以本实验选择灌装量为5ml，此时，液面高度约为8mm，符合要求；药液浓度为20mg/ml，溶解度也满足要求。
箱内加塞与封口
在冻干箱内有一种用于加塞的特殊装置能让药物实现箱内加塞这个步骤，箱内加塞的方式有很多种如气囊加塞、双螺杆加塞还有液压加塞等方式。我们的virtis小型冻干机采用的是气囊加塞，冻干箱内放置药液的隔板为固定的，上层另有一块可以活动的隔板来进行加塞。箱内加塞对容器及胶塞的要求也相对严格，瓶子的高度极为重要胶塞也一定要选用丁基胶塞才可以。
在箱内进行加塞结束后，冻干实验全过程结束，药液在出相以后要快速进行铝盖封口。进行铝盖封口的时候要严格控制封口的时间与温度，以免影响冻干药品的稳定性。
冻干参数确认
冻干参数确认见表4，包括预冻阶段、抽真空阶段、一次干燥阶段和二次干燥阶段，预冻时间设定为330min，一次干燥时间设定为1410min，二次干燥时间设定为1170min；。真空度设定为150mtorr，从预冻开始到二次干燥结束要观察药液在冻干过程中的外观变化确认药液冻干是否正常，可见，药液在设定的参数中外观变化正常，冻干结束后产品外观合格，为浅黄色颗粒状粉末。
表4.冻干过程设置时间表
药物复溶时间及PH测试
复溶时间为冻干产品制备成功与否的重要指标之一，取5瓶成品，加入复溶溶剂，记录复溶时间，复溶完全后，测试药液的pH值，结果见表5。复溶时间均在30s内，符合要求，pH测试结果也符合质量标准。
表5.复溶时间和复溶后药液pH测试结果
水分和叔丁醇残留量
冻干溶剂残留为冻干产品制备成功与否另一重要指标。于该产品而言，水分残留过高，会影响成品在储存期间的稳定性，叔丁醇为有机溶剂，含量过高，存在安全隐患。取30瓶成品，分别用库仑法和气相色谱法测定其水分(3*3)和叔丁醇残留(3*3)，实验结果见表6。水分和叔丁醇残留测试结果均符合质量标准要求(水分：＜1.0％，叔丁醇：＜0.5％)。
表6.水分和叔丁醇残留测试结果
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (1)
1.一种卡莫司汀冻干工艺，包括预冻阶段、抽真空阶段、一次干燥阶段和二次干燥阶段，其特征在于：预冻时间设定为330min，一次干燥时间设定为1410min，二次干燥时间设定为1170min；
预冻阶段：
开启冷冻干燥机，设定进料前的隔板温度为0℃，然后使隔板从0℃降至-36℃，降温持续时间30min；
隔板温度-36℃，保持时间300min；
抽真空阶段：
设定冷冻干燥室温度为-32℃，冷凝器的温度设置为-35℃，真空度180mTorr；
真空控制150mTorr，使隔板温度从-35℃降温至-36℃，隔板降温持续时间30min；
真空控制150mTorr，隔板温度-36℃，保持时间120min；
一次干燥阶段：
隔板温度-30℃，真空控制150mTorr，保持时间720min；
隔板温度-25℃，真空控制150mTorr，隔板升温持续时间60min；
隔板温度-25℃，真空控制150mTorr，保持时间420min；
二次干燥阶段：
真空控制150mTorr，使隔板温度从-25℃升温至0℃，隔板升温持续时间60min；
真空控制150mTorr，隔板温度0℃，保持时间90min；
真空控制150mTorr，使隔板温度从0℃升温至20℃，隔板升温持续时间60min；
真空控制150mTorr，隔板温度20℃，保持时间960min。
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