CN103265510B - 一种穿心莲内酯晶体及含有该晶体的软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种穿心莲内酯晶体及含有该晶体的软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体地说涉及一种穿心莲内酯晶体及含有该晶体的软胶囊及其制备方法。该晶体的化学结构式如下:所述的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如说明书附图中所示。本发明的穿心莲内酯晶体是一种不同于现有技术的新晶型,该晶型显著提高了穿心莲内酯原料药的体外溶出度;采用本发明的穿心莲内酯晶体制得的穿心莲内酯软胶囊,其药物的溶出更加优良。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种穿心莲内酯晶体及含有该晶体的软胶囊及其制备方法。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物,是中药穿心莲的主要有效成分之一。为白色结晶,无臭无味,易溶于甲醇、乙醇和丙酮,微溶于氯仿、乙醚,难溶于水、石油醚和苯。穿心莲内酯结构式如下:
现代药理研究表明,穿心莲内酯具有清热解毒、凉血消肿、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、治疗心血管疾病、保肝利胆等作用,有中药消炎药之称。但是穿心莲内酯为酯类结构,在水中易水解、开环、异构化,故影响药物的稳定性。在对穿心莲内酯的稳定性研究中发现,在不同温度、不同pH值环境、不同生物样品及不同有机溶剂中穿心莲内酯的稳定性有明显差异。
值得注意的是穿心莲内酯的强疏水性,影响了其在胃肠道的溶出和吸收,导致生物利用率低,大大影响其疗效。为了提高穿心莲内酯的亲水性和水溶性,根据其结构特点,有人将穿心莲内酯以PEG4000或PEG6000为载体制成固体分散体,再制备成滴丸,可以明显提高穿心莲内酯的溶出度。
近年来,随着晶体工程的发展,越来越多的药学工作者将目光投向了药物晶型的研究,对于一些因理化性质不尽如人意的药物来说,改变药物的晶型能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性等作用,继而用来提高其生物利用度和改善制剂工艺。是否可以通过改变穿心莲内酯的晶型结构来改善其溶出度,有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种穿心莲内酯晶体,该晶体较现有技术生产的穿心莲内酯原料药相比,溶出度明显提高。
本发明的第二目的在于提供所述的穿心莲内酯晶体的制备方法,该方法中引入了超声波,所制得的晶体晶型好,粒径较小,比表面积增大,在一定程度上明显提高了穿心莲内酯的溶出度,加快了在人体内的吸收,提高了生物利用度,从而提高了疗效。
本发明的第三目的在于提供含有上述穿心莲内酯晶体的穿心莲内酯软胶囊及其制备方法,该软胶囊含有穿心莲内酯晶体,其溶出度明显优于现有技术。
为实现本发明的第一目的,本发明采用如下技术方案:
一种穿心莲内酯晶体,该晶体的化学结构式如下:
所述的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图2所示。
穿心莲内酯不溶于水,其疏水作用影响药物释放,因而体内药物溶出度低,使得生物利用度也较低。为了提高穿心莲内酯的亲水性和水溶性,现有技术常常运用固体分散技术将穿心莲内酯和亲水性高分子材料制成固体分散体以提高其在溶出介质中的溶出度。
同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。由于同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异,而且影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。据此,本发明从药物晶型入手,试图通过改变穿心莲内酯化合物内部分子排列与结构,从而改善穿心莲内酯在溶出介质中的溶出度,以期得到一种改善穿心莲内酯溶出的新晶型。
本发明所提供的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图2所示,经与现有技术生产的穿心莲内酯原料药的X-射线衍射图谱(图1)相比较,发现本发明所提供的穿心莲内酯晶体与现有技术的穿心莲内酯原料药具有不同的晶型结构,并经过溶出度试验惊喜地发现本发明的穿心莲内酯晶体的体外溶出度显著提高。
为实现本发明的第二目的,本发明采用如下技术方案:
一种穿心莲内酯晶体的制备方法,其中,所述的制备方法为:
1)于30~40℃条件下将穿心莲内酯原料药溶于甲醇和丙二醇的混合溶剂中,得到穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液;
2)在超声场下向步骤1)所得的穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液中滴加去离子水,至结晶析出;
3)关闭超声场,降温至0~5℃静置4~8小时,过滤,滤饼用甲醇洗涤,干燥,得到所述的穿心莲内酯晶体。
上述制备方法中,其中,步骤1)中所述的甲醇和丙二醇的混合溶剂的体积为穿心莲内酯质量的8~12倍;所述甲醇和丙二醇的混合溶剂中甲醇和丙二醇的体积比为5:1~8:1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4~0.6KW。
物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。本发明人在对原料药穿心莲内酯进行了大量的研究后,通过改变结晶溶剂、结晶条件,并引入超声波制得了一种不同于现有技术的晶型结构的穿心莲内酯新晶型化合物,并惊喜的发现该穿心莲内酯新晶型化合物较现有技术的穿心莲内酯相比体外溶出度显著提高。
本发明中,步骤1)中所述的甲醇和丙二醇的混合溶剂的体积为穿心莲内酯质量的8~12倍,其中甲醇和丙二醇的混合溶剂的体积的单位为ml,穿心莲内酯质量的单位为g。
为实现本发明的第三目的,本发明采用如下技术方案:
一种穿心莲内酯软胶囊,其中,所述的穿心莲内酯软胶囊含有本发明前述的穿心莲内酯晶体或上述制备方法制得的穿心莲内酯晶体。
进一步的,所述的穿心莲内酯软胶囊由药液和囊壳两部分构成,其中药液含有穿心莲内酯晶体和药用辅料,所述的药用辅料为助悬剂和稀释剂;囊壳由明胶、纯化水、甘油、防腐剂和着色剂组成。
所述的助悬剂为蜂蜡,所述的稀释剂为大豆油,所述的防腐剂为羟苯乙酯,所述的着色剂为棕氧化铁。
更进一步的,所述的穿心莲内酯软胶囊的组成如下:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 25~100重量份
蜂蜡 3~8重量份
大豆油 180~220重量份
2)囊壳:
优选如下组成:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 50重量份
蜂蜡 5重量份
大豆油 195重量份
2)囊壳:
同时,本发明还提供所述的穿心莲内酯软胶囊的制备方法,该方法包括如下步骤:
1)将助悬剂加入稀释剂中,加热至助悬剂全部熔化,搅拌均匀,再降温,加入穿心莲内酯晶体细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,备用;
2)将防腐剂和着色剂分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过筛后保温静置,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
上述制备方法中,其中,步骤1)中所述的降温为降温至30~60℃,优选45~50℃,所述的研磨为研磨至药液全部通过80~160目筛,优选120目筛网;步骤2)中所述的过筛为过40~80目筛,优选60目筛,所述的静置为静置2.5~8小时,优选2.5~5小时。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明的穿心莲内酯晶体是一种不同于现有技术的新晶型,该晶型显著提高了穿心莲内酯原料药的体外溶出度;
(2)本发明所提供的穿心莲内酯晶体的制备方法中采用多种溶剂溶解,并引入了超声波,所制得的晶体晶型好,粒径较小,比表面积增大,在一定程度上改善了穿心莲内酯原料药的溶出度,加快了在人体内的吸收,提高了生物利用度,从而提高了疗效;
(3)本发明所提供的含有上述穿心莲内酯晶体的穿心莲内酯软胶囊,其溶出更加优良。
附图说明
图1为现有技术的穿心莲内酯原料药的X-射线衍射图谱;
图2为本发明的穿心莲内酯晶体的X-射线衍射图谱;
图3为本发明的穿心莲内酯晶体与穿心莲内酯原料药在4h内的累积溶出曲线;
图4为本发明和现有技术的穿心莲内酯软胶囊的溶出曲线对比图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式,所述的实施例是为了进一步描述本发明,而不是限制本发明。
【实施例1】穿心莲内酯晶体的制备
1)于35℃条件下将100g穿心莲内酯原料药溶于800ml甲醇和丙二醇(甲醇和丙二醇的体积比为5:1)的混合溶剂中,得到穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液;
2)在功率为0.5KW超声场下向步骤1)所得的穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液中滴加去离子水,至结晶析出;
3)关闭超声场,降温至2℃静置6小时,过滤,滤饼用20ml甲醇洗涤2次,真空干燥2小时,得到所述的穿心莲内酯晶体。
所得的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
以下为实施例2-9,制备方法同实施例1,其具体的工艺参数见表1:
表1
对实施例2-9所得的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
【制剂实施例1】穿心莲内酯软胶囊
处方:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 50g
蜂蜡 5g
大豆油 195g
2)囊壳:
制备方法:
1)将蜂蜡加入大豆油中,加热至蜂蜡全部熔化,搅拌均匀,再降温至45℃,加入实施例1制得的穿心莲内酯细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,研磨至药液全部通过120目筛网,备用;
2)将羟苯乙酯和棕氧化铁分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过60目筛后保温静置3小时,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
【制剂实施例2】穿心莲内酯软胶囊
处方:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 100g
蜂蜡 8g
大豆油 192g
2)囊壳:
制备方法:
1)将蜂蜡加入大豆油中,加热至蜂蜡全部熔化,搅拌均匀,再降温至50℃,加入实施例2制得的穿心莲内酯细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,研磨至药液全部通过80目筛网,备用;
2)将羟苯乙酯和棕氧化铁分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过80目筛后保温静置2.5小时,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
【制剂实施例3】穿心莲内酯软胶囊
处方:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 25g
蜂蜡 3g
大豆油 180g
2)囊壳:
制备方法:
1)将蜂蜡加入大豆油中,加热至蜂蜡全部熔化,搅拌均匀,再降温至30℃,加入实施例3制得的穿心莲内酯细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,研磨至药液全部通过160目筛网,备用;
2)将羟苯乙酯和棕氧化铁分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过40目筛后保温静置5小时,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
【制剂实施例4】穿心莲内酯软胶囊
处方:
处方:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 75g
蜂蜡 6g
大豆油 210g
2)囊壳:
制备方法:
1)将蜂蜡加入大豆油中,加热至蜂蜡全部熔化,搅拌均匀,再降温至60℃,加入实施例4制得的穿心莲内酯细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,研磨至药液全部通过140目筛网,备用;
2)将羟苯乙酯和棕氧化铁分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过70目筛后保温静置8小时,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
试验例1
溶出实验
该试验例考察了本发明的穿心莲内酯晶体与现有技术的穿心莲内酯的体外溶出度。
1、材料与仪器
穿心莲内酯原料药(纯度/99%,成都欧康植化科技有限公司);穿心莲内酯对照品(中国药品生物制品检定所);ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂);LC-10AT高效液相色谱仪(岛津,日本);SPD-10A紫外可见检测器(岛津;日本)。
2、实验方法
2.1供试品
供试品1:按照本发明实施例1的方法制得的穿心莲内酯晶体;
供试品2:按照本发明实施例5的方法制得的穿心莲内酯晶体。
2.2穿心莲内酯含量测定
2.2.1色谱条件
Hypersil-ODS(4.6mm×250mm,5μm);流动相:甲醇-水(6:4,V/V);流速:0.8mL/min;检测波长:225nm;柱温:室温;进样量:20μL。
2.2.2标准曲线的制备
称取穿心莲内酯对照品18.6mg,置于10mL的量瓶中,用甲醇溶解使浓度达到1.86mg/mL作标准贮备液,分别精密量取适量于5个10mL的量瓶中,配制浓度分别为9.30,18.6,37.2,93.0,186μg/mL的标准品溶液,摇匀后,分别进样,以峰面积的积分值对药物的浓度进行线性回归。
2.3溶出度试验
按中国药典(2005版)附录中有关转篮法的规定进行,转速(100±1)r/min,水浴温度(37±0.5)℃,溶出介质为含有1.0%吐温-80的溶液900mL。分别称取适量的穿心莲内酯原料药、供试品1和供试品2,用滤纸包裹,置于转篮中,在智能溶出仪中进行溶出,分别于0、5、10、20、40、60、90、120、180、240min时,取样5mL,同时补充等体积同温度的新鲜溶出介质,样品溶液用0.45μm的微孔滤膜过滤,取续滤液用高效液相检测,代入标准曲线计算相应的药物浓度,计算累计溶出百分比。
3结果与讨论
3.1标准曲线与加样回收率以穿心莲内酯的峰面积的积分值为纵坐标,以穿心莲的浓度为横坐标,线性方程为:y=47964x+1157(r=0.9998),在9.30~186Lg/mL的范围内线性关系良好。
3.2体外溶出曲线穿心莲内酯原料药与供试品1及供试品2在4h内的体外释放曲线见图3,可见,较现有技术的穿心莲内酯原料药相比,本发明的穿心莲内酯晶体能显著提高药物的体外溶出度。
对本发明的其它实施例所制备的穿心莲内酯晶体也进行了上述试验,其获得的结果相似。
试验例2
该试验例对本发明的穿心莲内酯软胶囊和现有技术的穿心莲内酯软胶囊的溶出度进行了考察。
试验样品:本发明制剂实施例1制得的穿心莲内酯软胶囊;
对照样品1:按照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制得的穿心莲内酯软胶囊,所不同的是所用的穿心莲内酯为市售的穿心莲内酯原料药(纯度/99%,成都欧康植化科技有限公司);
对照样品2:按照CN1481792A的实施例2制得的穿心莲内酯软胶囊。
试验样品和对照样品的溶出曲线对比研究:取试验样品和对照样品,照溶出度测定法(药典2005年版二部附录X C第一法),以900ml的0.2%SDS为溶出介质,转速为100r/min,依法操作。于第10、20、30、45、60分钟取样1ml,用0.45μm微孔滤膜过滤,续滤液待测。穿心莲内酯的浓度用高效液相色谱法测定,溶出曲线见图4。
从图4的结果可以看出,本发明的穿心莲内酯软胶囊较CN1481792A的实施例2制得的穿心莲内酯软胶囊具有明显提高的体外溶出度。而在处方和制备方法相同的情况下,采用本发明的穿心莲内酯晶体制得的穿心莲内酯软胶囊较采用现有技术的穿心莲内酯原料药制得的穿心莲内酯软胶囊相比也具有明显提高的体外溶出度。
对本发明的其它制剂实施例制得的穿心莲内酯软胶囊也进行了上述试验,其获得的结果相似。
Claims (12)
1.一种穿心莲内酯晶体,该晶体的化学结构式如下:
所述的穿心莲内酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图2所示。
2.一种权利要求1所述的穿心莲内酯晶体的制备方法,其特征在于,所述的制备方法为:
1)于30~40℃条件下将穿心莲内酯原料药溶于甲醇和丙二醇的混合溶剂中,得到穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液;
2)在超声场下向步骤1)所得的穿心莲内酯的甲醇/丙二醇溶液中滴加去离子水,至结晶析出;
3)关闭超声场,降温至0~5℃静置4~8小时,过滤,滤饼用甲醇洗涤,干燥,得到所述的穿心莲内酯晶体。
3.根据权利要求2所述的穿心莲内酯晶体的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的甲醇和丙二醇的混合溶剂的体积为穿心莲内酯质量的8~12倍;所述甲醇和丙二醇的混合溶剂中甲醇和丙二醇的体积比为5:1~8:1。
4.根据权利要求2所述的穿心莲内酯晶体的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述超声场的功率为0.4~0.6KW。
5.一种穿心莲内酯软胶囊,其特征在于,所述的穿心莲内酯软胶囊含有权利要求1所述的穿心莲内酯晶体。
6.根据权利要求5所述的穿心莲内酯软胶囊,其特征在于,所述的穿心莲内酯软胶囊由药液和囊壳两部分构成,其中药液含有穿心莲内酯晶体和药用辅料,所述的药用辅料为助悬剂和稀释剂;囊壳由明胶、纯化水、甘油、防腐剂和着色剂组成。
7.根据权利要求6所述的穿心莲内酯软胶囊,其特征在于,所述的助悬剂为蜂蜡,所述的稀释剂为大豆油,所述的防腐剂为羟苯乙酯,所述的着色剂为棕氧化铁。
8.根据权利要求7所述的穿心莲内酯软胶囊,其特征在于,所述的穿心莲内酯软胶囊的组成如下:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 25~100重量份
蜂蜡 3~8重量份
大豆油 180~220重量份
2)囊壳:
9.根据权利要求8所述的穿心莲内酯软胶囊,其特征在于,所述的穿心莲内酯软胶囊的组成如下:
1)药液:
穿心莲内酯晶体 50重量份
蜂蜡 5重量份
大豆油 195重量份
2)囊壳:
10.一种权利要求6~9任意一项所述的穿心莲内酯软胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
1)将助悬剂加入稀释剂中,加热至助悬剂全部熔化,搅拌混匀,再降温,加入穿心莲内酯晶体细粉,搅拌使混合均匀,得混匀的药液;将混匀的药液加入胶体磨中进行研磨,备用;
2)将防腐剂和着色剂分别用适量纯化水溶解,所得溶液与甘油、剩余纯化水投入化胶罐内,搅拌升温,加入明胶继续搅拌升温至全部溶解,抽真空至适宜胶液粘度;所得胶液过筛后保温静置,备用;
3)将备用的胶液放入温度可调节的稳胶桶中,将备用的药液倒入药液斗中,用模具压制软胶囊。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的降温为降温至30~60℃,所述的研磨为研磨至药液全部通过80~160目筛;步骤2)中所述的过筛为过40~80目筛,所述的静置为静置2.5~8小时。
12.根据11所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的降温为降温至45~50℃,所述的研磨为研磨至药液全部通过120目筛网;步骤2)中所述的过筛为过60目筛,所述的静置为静置2.5~5小时。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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