CN103570596A - 一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法 - Google Patents

一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法 Download PDF

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本发明属于医药技术领域,具体的说,涉及一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法。本发明所述的硫普罗宁晶体化合物的结构式如式(I)所示:

Description

一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的说,涉及一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法。
背景技术
硫普罗宁(Tiopronin),化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸,是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物,可广泛用作化疗及放疗保护剂、保肝剂及重金属解毒剂。硫普罗宁毒性较低,适宜慢性病的长期治疗,国外在临床上有广泛的应用。20世纪90年代中期,国内批准生产,现已在临床上广泛应用,硫普罗宁是具有如下化学结构的化合物。
Figure BDA0000410257910000011
硫普罗宁侧链上的游离巯基(-SH)是人体新陈代谢的保护剂,它通过清除体内自由基,保护肝线粒体结构及多种物质代谢酶,参与干细胞蛋白代谢与糖代谢,维持干细胞内谷胱甘肽含量,增强肝脏的解毒功能,以对抗各种肝损害,保护干细胞结构,改善肝功能,促进肝细胞修复与再生,用于恢复肝脏功能和慢性肝炎的辅助性治疗。
硫普罗宁极易溶于水,稳定性差,尤其是在水中的稳定性差,有文献显示硫普罗宁在水溶液中易被金属离子和光照催化氧化游离巯基(-SH),并分解产生大量的副产物,使产品的纯度下降,这无疑会影响该产品药用的安全和有效使用。
目前国内文献大多都是通过工艺过程的控制,以乙酸乙酯进行精制得到硫普罗宁的晶体。此方法工艺过程控制难度大,生产周期长,生产成本大,对中间体杂质α-氯代丙酰甘氨酸的控制不理想,往往超过国家标准。
针对此,CN103058901A公开了一种硫普罗宁的精制方法,具体为:将硫普罗宁溶解于酯类溶剂、烷酮类两种溶剂混合溶剂或酯类溶剂、烷酮类、脂肪烷烃类溶剂三种溶剂混合溶剂中,通过析晶工序达到硫普罗宁杂质去除效果。虽然通过此方法使硫普罗宁中杂质a-氯代丙酰甘氨酸的去除效果明显,但是所得到的硫普罗宁的稳定性并没有得到改善。
物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此在药物质量控制中,晶型是其中的一个重要的质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物,由于其分子排列有序性的差异,分别处于不同的能量状态,通常无定型的药物具有较大的位能,粒子间的结合强度较晶型小,总的单位表面自由能较大,粒子间表面易水化,从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同,使其稳定性、溶解性等存在显著差异,从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率,直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢,最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
现有技术中,硫普罗宁呈白色结晶性粉末,有固定的熔点。是否可以通过改变硫普罗宁结晶的条件来得到一种新晶型的硫普罗宁化合物,从而改善其稳定性。本发明人在对硫普罗宁进行了大量的研究后,不断改变结晶工艺和结晶条件,惊喜地得到了一种硫普罗宁的新晶型化合物,通过稳定性试验惊喜地发现该硫普罗宁新晶型化合物较现有技术相比具有改善的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫普罗宁晶体化合物,该晶体化合物具有良好的稳定性。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种硫普罗宁晶体化合物,所述的硫普罗宁晶体化合物的结构式如式(I)所示:
Figure BDA0000410257910000021
该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。化合物不同的固态内部分子排列方式,导致其晶格能不同,晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同,这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同,如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度等也各有差异。据此,本发明人试图通过改变硫普罗宁化合物的固体内部分子排列的结构,从而改善硫普罗宁化合物的理化性能,以期得到一种理化性能更好的硫普罗宁化合物。
本发明人在对原料药硫普罗宁进行了大量的研究后通过改变结晶方法、调整结晶条件等得到了一种不同于现有技术的硫普罗宁化合物,并且通过稳定性试验惊喜地发现本发明所提供的硫普罗宁晶体化合物具有显著改善的稳定性。
本发明的目的还在于提供所述的硫普罗宁晶体化合物的制备方法,该方法包括如下步骤:
1)将硫普罗宁粗品溶于水中,得到硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到丙酮和乙醚的混合溶液中,滤液加完后关闭超声场,降温至0~5℃,得到晶体后静置2~6小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
本发明人经过反复的试验,以硫普罗宁粗品为原料,不断改变结晶方法以及包括温度、溶剂、反溶剂等结晶条件,通过重结晶最终得到了一种全新的硫普罗宁晶体化合物。
作为本发明制备方法的一种优选方案,本发明制备方法的步骤1)中所述硫普罗宁水溶液的质量浓度为0.15~0.25g/ml,优选0.2g/ml。
进一步的,步骤2)中所述超声场的功率为0.3~0.8KW。
更进一步的,步骤1)中所述的水与步骤2)中所述的丙酮和乙醚的混合溶液的体积比为1:15~25,优选1:20。
作为本发明的另一种优选方案,步骤2)中所述的丙酮和乙醚的混合溶液中丙酮和乙醚的体积比为1:3~4。
结晶是一个复杂的过程,结晶过程中的各个因素,如溶剂的选择及其用量、养晶时间等都会影响晶体的形成。本发明在结晶的过程中引入超声场,利用超声波可以对成核和生长过程进行控制,从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是本发明人经过大量实验后最终确定的制备方法。
本发明所提供的制备方法上述方案可以任意组合,也能实现本发明的目的。
本发明中,所用的原料硫普罗宁粗品可以为市售的硫普罗宁原料药,也可以是采用现有技术的方法合成得到的。
与现有技术相比,本发明所提供的硫普罗宁晶体化合物是一种不同于现有技术的硫普罗宁,该晶体化合物较现有技术相比具有显著提高的稳定性。
附图说明
图1为本发明的硫普罗宁晶体化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释,但本发明并不局限于这些实施例,同样这些实施例也不以任何方法限制本发明。
实施例1、硫普罗宁晶体化合物的制备
1)将20g硫普罗宁粗品溶于100ml水中,得到质量浓度为0.2g/ml的硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在功率为0.5KW的超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到2000ml丙酮和乙醚的混合溶液(其中丙酮和乙醚的体积比为1:3)中,滤液加完后关闭超声场,降温至0℃,得到晶体后静置2小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
对所得的硫普罗宁晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱见图1所示。
实施例2、硫普罗宁晶体化合物的制备
1)将15g硫普罗宁粗品溶于100ml水中,得到质量浓度为0.15g/ml的硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在功率为0.3KW的超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到1500ml丙酮和乙醚的混合溶液(其中丙酮和乙醚的体积比为1:4)中,滤液加完后关闭超声场,降温至5℃,得到晶体后静置6小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
对所得的硫普罗宁晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
实施例3、硫普罗宁晶体化合物的制备
1)将25g硫普罗宁粗品溶于100ml水中,得到质量浓度为0.25g/ml的硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在功率为0.8KW的超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到2500ml丙酮和乙醚的混合溶液(其中丙酮和乙醚的体积比为1:3.5)中,滤液加完后关闭超声场,降温至3℃,得到晶体后静置4小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
对所得的硫普罗宁晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
实施例4、硫普罗宁晶体化合物的制备
1)将18g硫普罗宁粗品溶于100ml水中,得到质量浓度为0.18g/ml的硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在功率为0.6KW的超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到1800ml丙酮和乙醚的混合溶液(其中丙酮和乙醚的体积比为1:3.6)中,滤液加完后关闭超声场,降温至2℃,得到晶体后静置5小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
对所得的硫普罗宁晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
试验例1、硫普罗宁晶体化合物的稳定性试验
该试验例对本发明的硫普罗宁晶体化合物和现有技术的硫普罗宁的稳定性进行了考察。
各样品编号如下:
试验样品1:本发明实施例1制得的硫普罗宁晶体化合物;
试验样品2:本发明实施例2制得的硫普罗宁晶体化合物;
对照样品1:按照CN103058901A实施例3的方法得到的硫普罗宁精制样品;
对照样品2:按照“硫普罗宁的合成”【苏春轩,陈士清等.硫普罗宁的合成[J],化学与生物工程,2007,24(4):47-48】的合成路线制得的硫普罗宁精制品。
将上述四种样品进行如下影响因素试验:
1、高温试验取上述四种样品,分别于60℃温度下放置10天,分别于第5、10天取样,重点考察含量及有关物质,结果与0天比较。试验结果见表1。
2、高湿试验取上述四种样品,分别于75%±5%湿度下放置10天,分别于第5、10天取样,重点考察含量及有关物质,结果与0天比较。试验结果见表1。
3、强光照射试验取上述四种样品,分别置4500lx光下放置10天,分别于第5、10天取样,重点考察含量及有关物质,结果与0天比较。试验结果见表1。
表1、影响因素试验结果
Figure BDA0000410257910000051
Figure BDA0000410257910000061
从上述试验结果可以看出,本发明的硫普罗宁晶体化合物较现有技术的硫普罗宁相比,具有显著提高的稳定性。
对本发明其它实施例所制得的硫普罗宁晶体化合物也进行了上述试验,其获得的结果相似。
试验例2
该试验例对本发明的硫普罗宁晶体化合物和现有技术的硫普罗宁在水中的稳定性进行了考察。
各样品编号同试验例1。
1、材料
SP8810型高效液相色谱仪(美国光谱物理公司);SPETRA100紫外检测器;SP4400型色谱数据处理机;硫普罗宁对照品(中国药品生物制品检定所提供);硫普罗宁样品(各样品编号同试验例1);乙腈为色谱纯。
2、方法与结果
2.1样品溶液的配制
分别取硫普罗宁各样品0.2g置250ml量瓶中,分别加入蒸馏水至刻度,摇匀。
2.2溶液的含量测定
2.2.1色谱条件
色谱柱:ODS C18柱(大连依利特,150mm×4.6mm,5μm);柱温:室温;流动相:磷酸盐缓冲液(0.1mol·L-1磷酸二氢钠溶液945ml与0.1mol·L-1磷酸溶液55ml混合摇匀,pH3.2)-乙腈(95:5);流速:0.95ml·min-1;检测波长:210nm;进样体积:20μl。
2.2.2测定方法
精密称取硫普罗宁对照品适量,加流动相制成每1ml中含1.0mg的溶液,作为对照品溶液。精密吸取上述各样品溶液及对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算各样品溶液中硫普罗宁的百分含量。以试验开始时的百分含量为100.0%,计算各取样点的相对含量,结果见表2。
表2、各硫普罗宁样品用蒸馏水溶解后的含量变化(%)
从上述试验结果可以看出,较现有技术的硫普罗宁相比,本发明的硫普罗宁晶体化合物在水溶液中的稳定性显著提高,可能由于本发明的新晶型硫普罗宁的稳定性提高,抗氧化降解能力增强,从而使其在水溶液中与氧发生氧化降解反应的可能性降低了。
对本发明其它实施例所制得的硫普罗宁晶体化合物也进行了上述试验,其获得的结果相似。

Claims (8)

1.一种硫普罗宁晶体化合物,其特征在于,所述的硫普罗宁晶体化合物的结构式如式(I)所示:
该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的硫普罗宁晶体化合物的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
1)将硫普罗宁粗品溶于水中,得到硫普罗宁水溶液,过滤,滤液备用;
2)室温下,在超声场下将步骤1)所得的备用的滤液加入到丙酮和乙醚的混合溶液中,滤液加完后关闭超声场,降温至0~5℃,得到晶体后静置2~6小时;过滤,滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤,减压干燥,得到所述的硫普罗宁晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述硫普罗宁水溶液的质量浓度为0.15~0.25g/ml。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述硫普罗宁水溶液的质量浓度为0.2g/ml。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述超声场的功率为0.3~0.8KW。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的水与步骤2)中所述的丙酮和乙醚的混合溶液的体积比为1:15~25。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的水与步骤2)中所述的丙酮和乙醚的混合溶液的体积比为1:20。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述的丙酮和乙醚的混合溶液中丙酮和乙醚的体积比为1:3~4。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4346234A (en) * 1978-06-16 1982-08-24 Pietro Gargani Process for the preparation of the sodium salt of mercaptopropionylglycine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4346234A (en) * 1978-06-16 1982-08-24 Pietro Gargani Process for the preparation of the sodium salt of mercaptopropionylglycine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王哲等: "硫普罗宁的合成工艺研究", 《当代化工》 *

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111217727A (zh) * 2019-12-09 2020-06-02 湖北美林药业有限公司 一种硫普罗宁的制备方法

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