CN101474150B - 一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101474150B CN101474150B CN200910058187XA CN200910058187A CN101474150B CN 101474150 B CN101474150 B CN 101474150B CN 200910058187X A CN200910058187X A CN 200910058187XA CN 200910058187 A CN200910058187 A CN 200910058187A CN 101474150 B CN101474150 B CN 101474150B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- alprostadil
- emulsion
- oil
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种稳定的前列地尔注射乳液，它含有前列地尔为活性成分，加上药学上可接受的注射用油、乳化剂、注射用甘油、注射用水经乳化技术制备而成。本发明制备的前列地尔注射乳液，与现有市售前列地尔注射乳液相比，可显著增强前列地尔的热稳定性，延长前列地尔注射乳液的有效期，同时可显著减少前列地尔在肺部的降解，有利于提高其生物利用度，进而增强其药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种前列地尔注射乳液及其制备方法，属药物领域。
背景技术
前列地尔又名前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)其化学名称为：11α，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，化学结构式如下：
前列地尔是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合症等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。
前列地尔在胃肠道易被分解代谢，不宜口服给药，因此通常采用静脉注射方式给药。然而，前列地尔静脉给药后在体内的生物稳定性差，其主要代谢途径是在15羟-前列腺素脱氢酶的作用下，首先形成15-酮-前列地尔，而后在一系列酶的作用下，再经一系列变化形成代谢终末产物。15羟-前列腺素脱氢酶广泛存在于肺、肝、肾和脂肪等组织中。其中肺脏是其主要的代谢场所。药物静脉给药经肺循环后，相当于给药量60％～90％的前列地尔被代谢而失去药理活性。
前列地尔传统注射剂型为前列地尔环糊精包合物(PGE1-CD)，但该制剂经肺一次灭活效价70％～95％，体内半衰期只有3～5min[1]。为使血药浓度维持在有效范围内，须大剂量持续5小时以上的静脉给药，而由此产生的副作用如静脉炎常使患者难以接受。为解决前列地尔传统制剂静脉给药所致的不良反应问题，并减少其在肺部的代谢失活，一种前列地尔注射乳液(商品名为凯时)现已开发并应用于临床，取得了良好的效果。该制剂具有如下优点：(1)靶向性和高效性 注射乳液易聚集于血管炎症部位，可使病变处的药物浓度达到传统制剂的10～20倍，从而降低全身毒副作用；(2)减少药物的代谢失活 前列地尔注射乳液将药物分子溶解、分散于乳剂的内油相与油水界面，可在一定程度上避免药物分子与肺部酶的直接接触，进而降低其在肺部的代谢失活。与前列地尔的传统制剂相比，前列地尔注射乳液可以显著减少给药剂量，延长药效作用时间，改善了病人用药的顺应性。
前列地尔的化学结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成前列腺素A1，并在碱性条件下继续发生重排发应生成前列腺素B1而失去药理活性。现有市售前列地尔注射乳液采用热压旋转灭菌工艺(即117℃30分钟，或121℃15分钟)处理后药物降解率超过30％，且现有市售前列地尔注射乳液须在0～5℃的环境下进行保存和运输，有效期也仅有1年。
综上可见，进一步减少前列地尔在肺部的降解，提高其生物利用度；增强前列地尔的热稳定性，延长前列地尔注射乳液的有效期，是一个重要的尚待解决的技术难题，同时也是前列地尔注射制剂的技术发展发向。
中国专利(公开号：CN1562041A；公开号：CN1903206A；公开号：CN1195990A)公开了前列地尔脂微球(前列地尔注射乳液)的冻干制剂制造方法，上述三个公开的方法中均使用了糖类等物质作为冻干保护剂。但我们经研究发现，由于前列地尔乳液属于非均相体系，热力学不稳定，不仅冻干保护剂难以保证在生产过程中不破乳，且经过冻干后易发生团聚或附聚。另一方面，该类冻干乳剂使用前须复溶，给临床应用带来不便，同时也增加了生产成本。中国专利(申请号：200610034259.3)公开了一种前列地尔纳米乳注射剂及其制备方法。该专利发明目的是为了解决前列地尔传统制剂的肺部代谢失活问题，而不是为了提高现有市售前列地尔注射乳液的化学稳定性；从其发明内容来看，不能得出其技术方案在减少前列地尔的肺部代谢失活及增强化学稳定性方面，显著优于现有市售前列地尔注射乳液的结论。
将前列地尔制备成注射乳液是上述四个公开专利(对比文件)的主要技术方案，它们都以磷脂作为主要乳化剂。发明内容中虽提及泊洛沙姆188(F-68)可作为一种辅助乳化剂，但并没有揭示如下令人意想不到的有益效果：即提高泊洛沙姆188(F-68)在前列地尔注射乳液中的用量可以显著增强前列地尔在注射乳液中的化学稳定性并减少其在肺部的代谢失活。本发明通过大量、反复的试验研究发现：提高前列地尔注射乳液中泊洛沙姆188(F-68)的用量并减少卵磷脂的用量，即以泊洛沙姆188(F-68)为主要乳化剂，而以磷脂作为辅助乳化剂，可显著增强前列地尔的化学稳定性并减少其在肺部的代谢失活。
发明内容
本发明的目的是提供一种与现有市售前列地尔注射乳液相比，可以显著增强其化学稳定性并可减少药物在肺部的代谢失活的前列地尔注射乳液及其制备方法，它是以前列地尔为主要活性成分，加上药学上常用的注射用油、乳化剂、渗透压调节剂、稳定剂、注射用水，经乳化技术制备而得到。
为得到比现有市售前列地尔注射乳液更加稳定的前列地尔注射乳液配方，我们对前列地尔注射乳液的处方和制备工艺进行了系统深入的研究。采用药学中常用的单因素设计法，对前列地尔注射乳液所用乳化剂的种类进行了考察，如卵磷脂、泊洛沙姆188(F-68)等。以不同乳化剂制备的前列地尔注射乳液于在高温(70℃、50℃、37℃)加速和低温贮存条件(0～5℃)下的化学稳定性为考察指标，优选乳化剂。结果令人意外的发现：泊洛沙姆188(F-68)与卵磷脂相比，可以显著增强前列地尔在注射乳液中的化学稳定性。该研究结果提示：在确保注射乳液物理稳定性合格的前提下，可通过提高泊洛沙姆188(F-68)在混合乳化剂中的用量比例，显著改善现有市售前列地尔注射乳液化学稳定性差的问题。据此，我们对混合乳化剂中泊洛沙姆188(F-68)与卵磷脂的用量比例进行了考察，结果表明：提高泊洛沙姆188(F-68)在混合乳化剂中的用量比例，确可显著改善现有市售前列地尔注射乳液的化学稳定性(结果见表1-2)。在此基础上，我们对前列地尔注射乳液进行了热压灭菌稳定性研究。于121℃灭菌12分钟，以灭菌前后注射乳液的物理外观、pH值及前列地尔含量为评价指标，结果如表3所示：以泊洛沙姆188(F-68)为主要乳化剂制备的注射乳液，灭菌后pH值无明显变化，且主药前列地尔降解较少；而单独以卵磷脂为乳化剂制备的注射乳液(市售制剂配方)，灭菌后pH值下降明显，且主药前列地尔的降解程度显著大于按本发明技术方案制备的前列地尔注射乳液。
肺脏是前列地尔的主要代谢器官，为验证本发明制备的前列地尔注射乳液是否在提高药物热压灭菌稳定性的同时也可减少药物在肺部的代谢失活，进而显著提高其生物学稳定性，发明人考察了前列地尔注射乳液在大鼠肺匀浆中的降解规律。将不同乳化剂制备的前列地尔注射乳液加入大鼠肺匀浆中于37℃水浴中孵育，测定不同时间主药前列地尔的降解百分率。研究结果(见表4)表明：本发明制备的前列地尔注射乳液与市售前列地尔注射乳液(凯时)相比，可显著减少前列地尔在肺匀浆中的降解，证实本发明提供的前列地尔注射乳液显著优于现有市售制剂。
基于上述研究结果，本发明的技术方案是提供一种以泊洛沙姆188(F-68)为主要乳化剂，卵磷脂为辅助乳化剂制备的前列地尔注射乳液。
本发明提供的注射乳液是以前列地尔为活性成分加上药学上常用的注射用甘油三酯类化合物、乳化剂、注射用甘油、注射用水制备而成，每1000mL乳液中含前列地尔5mg～500mg、注射用油为50g～100g、乳化剂为4g～36g，注射用甘油为20g～25g，其余为注射用水；所述的乳化剂中含泊洛沙姆188(F-68)3g～30g和卵磷脂1g～6g，其中泊洛沙姆188(F-68)与卵磷脂的重量比(泊洛沙姆188/卵磷脂)在3～10的范围内。
所使用的卵磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂中的一种，优选为蛋黄卵磷脂。
所使用的注射用油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、蓖麻油、椰子油、红花油、茶油中的一种，优选为大豆油。
另一方面，本发明还提供了一种制备稳定的前列地尔注射乳液的方法，其具体方法如下：
a.称取处方量的前列地尔、注射用油、乳化剂、注射用甘油、注射用水备用；
b.将前列地尔溶于预热的注射用油中形成油相；
c.将乳化剂和甘油溶于预热的适量注射用水中形成水相；
d.在高速搅拌条件下滴加油相入水相，至油相均匀分散于水相中，得乳白色初乳；
e.取上述初乳补加注射用水至全量，将乳液混匀后移入高压均质机，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0左右，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
本发明技术方案制备的前列地尔注射乳液与现有的市售前列地尔注射乳液相比，显著增强了药物的化学稳定性，可延长该产品的贮存有效期；并且显著减少药物在肺部的代谢失活，有利于提高生物利用度，进而增强药效。综上所述，本发明提供了一种新的前列地尔注射乳液组方，具有鲜明的新颖性与创造性，在临床使用上必将有良好的应用前景。
参考文献
[1]余翠琴.凯时的制剂特点[J].中国医院药学杂志.2002，22，(11)：691-692.
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
将5mg前列地尔加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)15g，注射用卵磷脂3g及注射用甘油22g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
实施例2
将5mg前列地尔加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)30g，注射用卵磷脂6g及注射用甘油22g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
实施例3
将5mg前列地尔加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)30g，注射用卵磷脂3g及注射用甘油22g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
实施例4
将5mg前列地尔加入到预热的大豆油50g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)3g，注射用卵磷脂1g及注射用甘油20g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
实施例5
将200mg前列地尔加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)15g，注射用卵磷脂3g及注射用甘油25g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
实施例6
将500mg前列地尔加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将泊洛沙姆188(F-68)15g，注射用卵磷脂5g及注射用甘油20g溶解于适量预热至50℃的注射用水混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
比较例1
将5mg前列地尔和2.4g油酸加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将注射用卵磷脂18g和注射用甘油22g与适量预热至50℃的注射用水分散均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
比较例2
将200mg前列地尔和2.4g油酸加入到预热的大豆油100g中，搅拌，至前列地尔溶解完全得油相。将注射用卵磷脂18g和注射用甘油22g与适量预热至50℃的注射用水分散均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，于高速组织捣碎机搅拌10min(10000转/分钟)使油相均匀分散在水相中，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置于高压均质机内，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
试验例1稳定性试验(1)：
采用恒温加速试验法，分别在70℃、50℃和37℃条件下，测定实施例1、2、3、和比较例1制备的各注射乳液在加速条件下的降解动力学常数(K/h-1)。其结果如表1所示：前列地尔在注射乳液中的降解动力学符合一级动力学。
表1不同处方前列地尔注射乳液在恒温加速条件下的降解动力学常数(K/h-1)
由表1可见，按本发明技术方案制备的前列地尔注射乳液，由于提高了泊洛沙姆188(F-68)在混合乳化剂中的用量比例，减少了卵磷脂的用量，在恒温加速条件下的降解动力学常数显著小于市售前列地尔注射乳液，显著增强了前列地尔乳液的化学稳定性。
试验例2稳定性试验(2)：
测定实施例1、2、3和比较例1制备的各注射乳液样品在0～5℃条件下保存12个月后主药前列地尔的降解百分率，结果如表2所示。
表2不同处方前列地尔注射乳液在0～5℃贮存条件下的长期留样稳定性
由表2可知，本发明制制备的前列地尔乳液较市售处方制备的前列地尔乳液可以显著提高药物的化学稳定性，从而延长前列地尔乳液的贮存有效期。
试验例3稳定性试验(3)：
将实施例1、2、3和比较例1制备的各注射乳液样品分别在121℃旋转式热压灭菌12分钟，考察其灭菌前后物理外观，pH值及含量变化。结果见表3
表3不同处方前列地尔注射乳液的灭菌稳定性
| 考察指标 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 |
| 物理外观 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| 灭菌前pH | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 |
| 灭菌后pH | 3.98 | 4.04 | 4.00 | 3.15 |
| 主药降解率(％) | 6.23 | 5.15 | 5.03 | 20.60 |
由表3可见，本发明制备的前列地尔乳液较市售处方制备的前列地尔乳液可显著的增强前列地尔乳液的灭菌稳定性。
试验例4生物学稳定性考察-大鼠肺匀浆孵育实验：
将实施例5和比较例2制备的各注射乳液样品及前列地尔游离药物，分别加入到大鼠肺匀浆(加适量生理盐水稀释)中于37±2℃恒温孵育，考察不同时间点前列地尔的不同样品在肺匀浆中的降解程度，结果见表4。
表4前列地尔的不同样品在大鼠肺匀浆中孵育后的降解百分率(n＝6)
| 时间 | 游离药物+肺匀浆 | 游离药物+生理盐水 | 比较例2+肺匀浆 | 实施例5+肺匀浆 |
| 2h | 11.44±3.28 | 1.62±0.64▲▲ | 6.16±1.74▲▲ | 1.55±0.30▲▲★★ |
| 4h | 19.26±4.34 | 5.36±0.80▲▲ | 13.18±2.38▲ | 4.73±0.66▲▲★★ |
| 6h | 29.30±1.30 | 9.89±0.53▲▲ | 20.04±1.51▲▲ | 7.98±0.74▲▲★★ |
| 8h | 34.97±1.50 | 14.08±0.96▲▲ | 25.53±2.24▲▲ | 10.80±1.08▲▲★★ |
与游离药物+肺匀浆组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与比较例2+肺匀浆组比较，★★P＜0.01
由表4可见，前列地尔游离药物在肺匀浆和生理盐水孵育条件下，不同时间点的降解百分率具有显著性差异(p＜0.01)，说明大鼠肺匀浆中由于存在可使前列地尔代谢失活的酶确可加速前列地尔的降解，因此以生物学稳定性为指标，采用大鼠肺匀浆孵育的方法优选前列地尔注射乳液处方是行之有效的；将前列地尔制成注射乳液后(比较例2，实施例5)，其在肺匀浆中的代谢降解受到显著抑制(p＜0.01)；进一步地，按本发明技术方案制备的前列地尔注射乳液(实施例5)较市售前列地尔注射乳液(比较例2)可显著减少肺匀浆对前列地尔的灭活(p＜0.01)。该实验结果表明：本发明技术方案制备的前列地尔注射乳液与市售前列地尔注射乳液相比，显著增强了前列地尔的生物学稳定性，有利于提高其生物利用度，进而增强前列地尔注射乳液的药效。
Claims (4)
1.一种前列地尔注射乳液，其特征在于：它是以前列地尔为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的乳状液体制剂，每1000mL乳液中含前列地尔5mg～500mg、注射用油为50g～100g、乳化剂为4g～36g、注射用甘油为20g～25g，其余为注射用水；
其中，所述的乳化剂中含泊洛沙姆1883g～30g和注射用卵磷脂1g～6g，其中泊洛沙姆188与注射用卵磷脂的重量比在3～10的范围内。
2.根据权利要求1所述的乳液，其特征在于：注射用油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、蓖麻油、椰子油、红花油、茶油中的一种；所使用的注射用卵磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂中的一种。
3.根据权利要求2所述的乳液，其特征在于：注射用油选自大豆油；注射用卵磷脂选自蛋黄卵磷脂。
4.权利要求1所述的注射乳液的制备方法，包括如下步骤：
a.称取处方量的前列地尔、注射用油、乳化剂、注射用甘油、注射用水备用；
b.将前列地尔溶于预热的注射用油中形成油相；
c.将乳化剂和甘油溶于预热的适量注射用水中形成水相；
d.在高速搅拌条件下滴加油相入水相，至油相均匀分散于水相中，得乳白色初乳；
e.取上述初乳补加注射用水至全量，将乳液混匀后移入高压均质机，于5000Psi～15000Psi压力下均质3次，续调节乳液pH至4.0～6.0，充氮灌装，旋转式热压灭菌，即得前列地尔注射乳液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910058187XA CN101474150B (zh) | 2009-01-19 | 2009-01-19 | 一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910058187XA CN101474150B (zh) | 2009-01-19 | 2009-01-19 | 一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101474150A CN101474150A (zh) | 2009-07-08 |
| CN101474150B true CN101474150B (zh) | 2011-10-19 |
Family
ID=40834997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910058187XA Expired - Fee Related CN101474150B (zh) | 2009-01-19 | 2009-01-19 | 一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101474150B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101627968B (zh) * | 2009-08-14 | 2011-04-13 | 北京中海康医药科技发展有限公司 | 一种前列地尔注射液的制备方法 |
| CN102038639B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-05-02 | 海南碧凯药业有限公司 | 一种前列地尔注射制剂 |
| CN102178650B (zh) * | 2011-04-26 | 2012-09-12 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种前列地尔注射液及其制备方法 |
| CN103110579B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-12-10 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 前列地尔注射剂 |
| CN105832744B (zh) * | 2016-05-17 | 2018-10-30 | 浙江长典医药有限公司 | 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1872072A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-12-06 | 广州中大创新药物研究与开发中心有限公司 | 前列地尔纳米乳注射剂及其制备方法 |
-
2009
- 2009-01-19 CN CN200910058187XA patent/CN101474150B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1872072A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-12-06 | 广州中大创新药物研究与开发中心有限公司 | 前列地尔纳米乳注射剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101474150A (zh) | 2009-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101474150B (zh) | 一种稳定的前列地尔注射乳液及其制备方法 | |
| CN112789059A (zh) | 氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物 | |
| CN109983025A (zh) | 包含5-胆甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)或其药学上可接受的盐和至少一种环状寡糖的组合物 | |
| CN102579341A (zh) | 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| US20100016446A1 (en) | Stable water-based topical pharmaceutical creams and methods of making and using same | |
| CN110870868A (zh) | 包含亚甲蓝类染料、营养素或/和抗肿瘤化合物的药物组合物及其应用 | |
| CN101524329B (zh) | 双环醇亚微乳及其制备方法 | |
| CN105919949B (zh) | 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 | |
| CN109718228A (zh) | 米托蒽醌的抗肿瘤淋巴转移作用及其药物制剂 | |
| CN1813733A (zh) | 维生素e烟酸酯脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN102552134A (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
| CN101491550B (zh) | 一种红曲提取物与辅酶q10复方制剂的制备方法 | |
| CN101422435A (zh) | 替米考星脂质体制剂与制备方法 | |
| CN101411686A (zh) | 克拉霉素亚微乳注射液及其制备方法 | |
| CN112438942A (zh) | 包含碱化剂及其协同物的药物组合物及其应用 | |
| CN104706655A (zh) | 注射用环磷腺苷葡胺粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN101716147A (zh) | 一种前列地尔脂微球制剂 | |
| CN107412172A (zh) | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 | |
| CN101332176A (zh) | 一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN100362993C (zh) | 一种丹参酮乳剂及其制备方法 | |
| CN112891327A (zh) | 瑞德西韦雾化吸入用液体制剂及其制备方法 | |
| CN1846776B (zh) | 莪术油中长链脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| CN111465389B (zh) | 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法 | |
| CN100377712C (zh) | 葫芦素脂质体组方及其制剂 | |
| CN102670501B (zh) | 可口服使用的维生素k1脂肪乳剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hainan HP Sen Medical Biotechnology Co., Ltd. Assignor: Sichuan Sidakang Pharmaceutical Co., Ltd.|Mao Shengjun Contract record no.: 2012990000104 Denomination of invention: Stable alprostadil injection emulsion and preparation method thereof Granted publication date: 20111019 License type: Exclusive License Open date: 20090708 Record date: 20120314 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111019 Termination date: 20180119 |