CN104013619A - 复方氨基酸注射液18aa-v的药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供复方氨基酸注射液(18AA-V)新的药物组合物。本发明的药物组合物，可用于制备蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者、改善手术后病人的营养状况、以及代谢性酸中毒等的预防或治疗的药物中的应用，使所得产品在临床使用上更具有新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况等作用的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物以及其制备和用途。本发明的产品更适应于代谢性酸中毒或高氯型代谢性酸中毒的等诸多疾病或症状下需要补充18AA-V氨基酸注射液的患者，本发明产品在临床使用上具有更广泛的安全性或更多或更新的适应症或适应人群等。
背景技术
蛋白质是形成细胞结构的主要成分，蛋白质结构的基本单元是氨基酸，人体每天需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法由胃肠道摄入足够量时，就必须从静脉输入氨基酸溶液予以补充。蛋白质营养对疾病的防治具有重要意义，特别是在外科创伤或术后，病人机体中蛋白质分解或代谢急剧增加，很快出现氮负平衡，使病情进一步恶化。据报道称，住院病人死亡中有10～30％死亡的直接原因或主要原因是营养不良。由于静脉高营养剂的使用，使许多重危病人转危为安。目前，临床上使用的静脉高营养剂主要有水解蛋白和复合氨基酸输液。含有18种氨基酸的复方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸补充剂，在临床上起着重要的作用。复方氨基酸注射液(18AA-V)作为氨基酸类药(国家药品标准WS1-(X-324)-2003Z)，用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者，亦用于改善手术后病人的营养状况，但现有制剂在一些情况输入体内可能导致酸碱失衡或其它不良反应或适应症受到限制等，导致一些疾病不能使用或使用后出现意料不到的不良问题等，或使得临床的对该药物或该种药物的选择性受到限制，使得其成为药剂学或药理学或及相关学科研究的关注点或研究的对象。
发明内容
现有的复方氨基酸注射液(18AA-V)在有的情况下并不适于高氯型代谢性酸中毒的患者。大面积烧伤患者常多发生高钠、氯血症，治疗烧伤病人时，在急性期或危重期，为解救患者的生命，需要迅速补给营养时可采用氨基酸输液，以保证病患者的胃肠功能及身体各项机能的迅速恢复。对于上述患者，或出现上述疾病的患者的症状可能在临床上不易判断，输入复方氨基酸注射液(18AA-V可能加重病情或出现严重的生命危险，长期以来这种不合理的情况被熟视无睹，这也就是说复方氨基酸注射液(18AA-V)存在严重的缺陷。市售的复方氨基酸注射液(18AA-V)含有约38mmol/L的钠离子(广东利泰制药股份有限公司产品说明书)，这对一些疾病的治疗也带来电解质方面的问题或麻烦。我们发现，包括易出现代谢性酸中毒等多种不同疾病情况下给予注射现有的复方氨基酸注射液(18AA-V)亦存在缺陷或不足或不令人满意或存在不同程度的隐患，在人命关天或越来越注重个性治疗的情况下，这很大程度上降低了用药的安全性和方便性或适应性，因此，我们经过研究为临床提供新的新型复方氨基酸注射液 (18AA-V)的药物组合物，提供新的药物组合物的制剂，提供新的比现有制剂更优的药物组合物制剂，不仅减少不同情况的不良反应，提高临床治疗效果，为临床提供新的选择，并满足临床在不同情况下的需要。
本发明的新的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，每1000ml溶液中含有主药组分为：
药物组合物1：每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 2.57-3.86克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0-8.0克；
或药物组合物2：每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 2.57-3.86克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 1.968-2.952克，或组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
盐酸赖氨酸或L-盐酸赖氨酸 2.66-4.00克，或赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或
醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.35-0.53克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0-8.0克；
或药物组合物3：每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.31-3.47克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0-8.0克；
或药物组合物4：每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸2.31-3.47克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.35-0.53克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0-8.0克；
或药物组合物5：每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.31-3.47克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 1.968-2.952克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0-8.0克；
更优选的药物组合物为：
或药物组合物6：每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.3898克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.2136克；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸2.6652克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.3035克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 45-55克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0.01-3.0g克；
或药物组合物7：每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.22克；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克，或盐酸赖氨酸或L-盐酸赖氨酸 3.33g；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 45-55克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0.01-3.0g克；
或药物组合物8：每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.22克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 2.46g；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 45-55克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0.01-3.0g克；
或药物组合物9：每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.89g；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.3035克，或盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 45-55克；
另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂 0.01-3.0g克；
本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：组氨酸盐酸盐或L-组氨酸盐酸盐可以是使用其结晶水合物(组氨酸盐酸盐1水合物)(C6H9N3O2·HCl·H2O)、L-盐酸半胱氨酸通常是L-盐酸半胱氨酸1水合物、葡萄糖包括其水合物、葡萄糖1水合物，山梨醇或木糖醇或甘露醇的结晶水合物，若使用其无水物，其含量或投料量可以依据分子量进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物医学规则进行。
在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。
本发明提及的原辅料或原、辅料是指不同的药物性质的组分，从治疗或药理功能上划分，以18种不同氨基酸、山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、 果糖或其中一种或数种为原料或主药或主药组分；抗氧剂或稳定剂、pH调节剂、注射用水和活性炭等为辅料。
本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，该药物组合物的溶液中可含有药学上可接受的抗氧剂或稳定剂，抗氧剂或稳定剂包括：酒石酸或L-酒石酸或其药学上接受的盐、苹果酸或L-苹果酸或其药学上接受的盐、葡萄糖酸或其盐、二巯基丁二酸或其盐、抗坏血酸及其盐D-抗坏血酸与L-抗坏血酸及其盐，D-抗坏血酸钠与L-抗坏血酸钠、柠檬酸或柠檬酸一水合物或其药学上接受的盐、迭迭香酸、亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙4水合物(依地酸钙钠盐)、乙二胺四乙酸二钠、EDTA二钠二水合物、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、谷胱甘肽、L-半胱氨酸、L-盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸1水合物、L-半胱氨酸、L-苏氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-缬氨酸、L-色氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸、等药学上可接受的消旋或旋光性的、或DL、D或L-氨基酸或其药学上接受的盐、或其药学上接受的盐或其结晶水合物中的一种或几种，每1000ml注射液中含有抗氧剂或稳定剂0～8.0g；较优选的形式为，每1000ml注射液中含有抗氧剂或稳定剂0.01g～3.0g。
本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的溶液的pH值为5.00-7.00，较优选为pH值为5.20-7.00，pH值的控制，在于用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的pH值。
本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的溶液的制备过程中，其pH调节剂选自醋酸、磷酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、乳酸或其药学上接受的盐、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠7水合物或磷酸三钠、醋酸钠、乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物、葡萄糖酸或其盐等药学上接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的pH调节剂为药学上接受的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。其药学上接受的pH调节剂在本发明的每1000ml注射液可含有0-20.00克或更多，所使用的pH调节剂以其有效成分或分子式来计算其重量或根据浓度或密度等数据来计算相应的体积。所使用的pH调节剂以水溶液的形式在制备制剂的过程中加入到组合物的溶液中。当采用碱性溶液来调节pH值时(碱性溶液可用碱来制备，如氢氧化钠，也可用柠檬酸三钠、硫酸氢钠等的一种或多种)，一旦加过量等，可用酸性溶液回调，以控制一个较合适的pH值(pH约为5.00-7.00左右)，反之亦然。
本发明的新的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其制备方法包括：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水(注射用水通常为总量55-80％，不足时可补加)，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，在水温约为95℃-50℃之间依次或分段投入原辅料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、半胱氨酸或其盐、组氨酸或其盐和色氨酸，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为5.00-7.00左右，加注射用水定容到规定量，加入0.05-3％(w/v，重量体积比：克/毫升)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶(包括玻璃输液瓶或 塑料输液瓶)中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格(200ml、400ml、600ml等)，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的含18种氨基酸的药物组合物。在制备过程中若出现氨基酸等组分的损失，可在过程中按损失量补加相应的氨基酸或山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖等，以维持本发明的药物组合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或药典规定或使得其含量在标示量的90-110％或85-115％或80-110％的范围内，这在药学领域内是可以理解的。
方法二、本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水(注射用水通常为总量0.5-8％，不足时可补加)，充入氮气并加热升温，在充氮保护下，加山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一种或数种，搅拌使溶解，(二)：在浓配罐中加入适量的注射用水，充入氮气并加热升温，在充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸至全部溶解；(三)：在氮气保护下，将(二)的溶解液降温，在其中加入苯丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸或其盐、苏氨酸、门冬氨酸、甘氨酸，搅拌溶解；(四)：在氮气保护下，将(三)的溶解液降温，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐、组氨酸或其盐、色氨酸、半胱氨酸或其盐以及抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，再加入(一)的溶液；测定pH，若pH不在为5.00-7.00之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为5.00-7.00之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环脱炭；在氮气保护下，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清，即得含18种氨基酸的药物组合物药液；药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得18种氨基酸的药物组合物注射剂产品。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
方法三、本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：1)、在一配料桶中加入称量好的山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一种或数种，加入注射用水适量(注射用水通常为总量0.5-8％，不足时可补加)，加入0.1-1％活性炭，搅拌加热煮沸15分钟，冷至65-80℃，通氮气15-30分钟，待用；2)、在浓配缸中加入相当于总量约50-70％的注射用水，边加热边充氮10-30分钟，100-90℃时加入抗氧剂，搅拌使其溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解；3)、在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至65-75℃，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或其盐、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；4)、在氮气保护条件下，对步骤3)所得溶液降温至45-65℃，加入半胱氨酸或其盐、组氨酸或其盐、色氨酸，搅拌溶解；5)、在氮气保护条件下，向步骤4)所得溶液中打入步骤1)的溶液，该溶液通过钛棒过滤除碳打入，将溶液温度降至36-48℃，然后再加入酸或碱调节pH值到5.00-7.00之间；6)、在氮气保护条件下，向步骤5)所得溶液中加注射用水定容，再加入0.01-1％(w/v)药用炭进行吸附，均匀搅拌，并保持10-30分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成 品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，加塞、压盖、轧铝盖，在105-121℃灭菌8-40分钟、灯检、包装，得本发明的复方氨基酸注射液产品。
方法四、本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的制备方法，也还可包括或按照以下步骤或方法或按照以下步骤或方法来叙述：(1)按每1000ml处方称取符合质量标准的各种组分；(2)在氮气的保护下用适量的注射用水溶解(注射用水通常为总量60-80％左右，不足时可补加)，然后用药学可接受的酸或/和碱调节pH值至5.0～7.0，并加注射用水使溶液至全量1000ml，搅拌均匀后加入活性炭；(3)上述溶液脱炭后，先后经0.45um和0.22um微孔过滤器等过滤，通氮气下打循环至可见异物符合规定，测半成品合格后，两次充氮气灌装于输液瓶中，后分装，输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封；(4)在105～121℃下灭菌8～40分钟即可。
在制备本发明的药物组合物过程中，山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一种或数种的溶解过程可单独用注射用水溶解，首先单独用0.05-3％(w/v)的药用活性炭并保持5-40分钟，脱炭后备用，并在任一个环节与氨基酸溶液混合，再一并进行相关操作，整个过程可冲氮。制备过程中，注射用水的溶解氧一般控制在1mg/L以内，更优在在0.5mg/L以内。制备过程中可见异物(或不溶性微粒)的检查[符合中国药典2010版规定，或国家药品标准WS1-(X-324)-2003Z)]、半成品的检测，可以是常态化操作，可以贯穿每一个方法中。本发明药物组合物中的钠离子的测定方法，参照中国药典2010版第二增补版，272页，复方氨基酸注射液(18AA-I)中的钠的测定方法。本发明通常参照国家药品标准WS1-(X-324)-2003Z)]测定组合物中各氨基酸的含量及木糖醇的含量等指标；山梨醇的含量参考中国药典2010版第二增补版271页方法测定。
本发明的药物组合物的制备过程中，去热源和除菌方式可以是加入配液量0.05-3.0％的活性炭去热源或内毒素，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。微孔滤膜除菌，一般用0.45um和0.22um微孔过滤器等过滤。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000-60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量4000-30000的超滤膜。
本发明的药物组合物的制备过程中，可预先用0.05-0.5％(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器3-15分钟；再用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.5-6.5，以降低金属离子等对本发明的药物组合物溶液制备的影响等。
在本发明的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物的制备方法中，不同的方法中的步骤也可以交叉或交错或交互或改变顺序使用以完成本发明，这并不是限制本发明，譬如，抗氧剂或稳定剂可在溶解原辅料的任意步骤中加入溶解。术语“或”通常包括“和/或”，譬如，在本发明中的组合物中使用赖氨酸或醋酸赖氨酸10克，包括赖氨酸或醋酸赖氨酸的之一，或两种一共10克，或者两者以有效成分赖氨酸计算共10克。
本发明使用的输液瓶或袋可为留有足够的空间的输液瓶或袋，以便冲氮气置换空气保护药液或在临床使用过程添加其它药液多至20、50、100、200ml、400ml、500ml或更多。对本发明中的多个实施例的样品，按照药典的规定进行室温留样3个月的考察实验，各项制备均符合18AA-V复方氨基酸注射液的中国药典规定， 表明本发明的制备方法是可行的。
对于各组分的量的数据上的四舍五入的规则，在药学上可理解的范围内或在科学计数的情况下，本发明对此进一步阐明。本发明的药物组合物中的各组分的量，譬如，在一个组合物中，在1000ml溶液中赖氨酸或L-赖氨酸的含量可以是2.6652克，也可以是2.66克或2.67克；或另一个组合物中，在1000ml溶液中精氨酸或L-精氨酸的含量可以是精氨酸或L-精氨酸2.3898克，也可以是2.39克，也可以是2.4克，这可根据不同情况下指定或制订或制定的四舍五入的规定或规则而定，均在误差范围之内；在1000ml溶液中醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸的含量可以是3.2136克的含量可以是3.21g的含量可以是3.22g，也同样根据不同情况下指定或制订或制定的四舍五入的规定或规则或依据投料量在3.2136克左右，符合质量标准在一定范围或数据误差可以在一定范围的原则而定；醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸的范围可以是3.008-4.52克，也可以是3.01-4.52克，两者是等同的；在1000ml溶液中的含量可以是L-组氨酸或组氨酸1.4566-2.19克或1.46-2.19克，亦均在误差范围之内。其它所有各组分(譬如盐酸组氨酸、胱氨酸、赖氨酸等)的量也依此类推；也更可依据四舍五入的规则进一步类推，依据个组分本身的分子量或质量之间的计量关系，在小数点位数上或精确到不同小数点的位数上进行延伸，譬如，在上述情况下，精确到小数点后面六位数时，在本发明一个组合物中，1000ml溶液中半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克的含量可以是0.3035g或0.30或0.31g或0.304克。这在药物上是可以理解的。
本发明不仅提供山梨醇作为人体的能源物质，而且提供D-山梨醇或L-山梨醇、木糖醇、甘露醇、木糖、葡萄糖、果糖或其结晶水合物作为人体的能源物质，提供更多的选择，在不同的情况下可以起到维持热量的作用，与氨基酸同时输入后，可以明显改善氨基酸的代谢作用，为蛋白质的合成提供能源，抑制氨基酸异生糖原的浪费，使氨基酸能充分的被机体利用。氨基酸输液在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白，促进组织愈合，恢复正常生理功能。
本发明的药物组合物的用法用量：通常为静脉滴注，一般一次100～500ml，滴注速度一般每分钟20～60滴，一般情况下，一天可一到四次或视具体情况增减，儿童减量。
本发明的创新药物组合物具有众多显著的优点或出乎意料之点，这在过去被忽视或不被觉察或更彰显现有技术的缺陷。与现有的复方氨基酸注射液18AA-V产品相比之下，本发明的药物组合物更有优点如下：
1、提供含有新组分醋酸赖氨酸、精氨酸、组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生的可能性；
2、提供含有新组分醋酸赖氨酸、精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
3、提供含有新组分醋酸赖氨酸的新的比例的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生的可能性；
4、提供含有新组分精氨酸、组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
5、提供含有新组分醋酸赖氨酸、组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
6、提供含有新组分精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
尽管甲硫氨酸的混旋物或DL-甲硫氨酸与L-甲硫氨酸的效果相近，可以也常混用，但工业上的丙氨酸的混旋物或DL-丙氨酸与L-丙氨酸有显著的差异，苯丙氨酸的混旋物或DL-苯丙氨酸与L-苯丙氨酸同样有显著的差异，有一半不能为机体有效利用，苏氨酸的混旋物或DL-苏氨酸与L-苏氨酸同样有显著的差异，有一半不能为机体有效利用，相当于制剂中只有一半的有效成分；而本发明还提供能供人体全部吸收利用的L型氨基酸的药物组合物，相比一般情况下不能有效利用的右旋体，本发明提供的新选择或更多的选择更有助于疾病的治疗或康复。
7、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，提供新的有助于吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
8、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
9、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸的新的比例的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少高氯血症发生发生的可能性；
10、提供含有新组分L-精氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
11、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
12、提供含有新组分L-精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给的药物组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少高氯血症发生发生的可能性；
13、本发明不仅提供含有山梨醇的药物组合物，而且提供含有木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物；提供糖尿病患者使用的木糖醇的氨基酸注射液、非糖尿病患者使用的氨基酸注射液、伴有脑水肿需要利尿消肿的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物注射液，大大拓宽原来的复方氨基酸注射液(18AA-V)的使用范围，这亦为过去所忽视；
14、对于未发生酸中毒的患者但机体出现可能造成潜在影响而难以或不易觉察的情况下，提供一种更为安全的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物的制剂，以便临床医生的权衡使用；
15、当高血压患者或不同类型的高血压患者需要复方氨基酸注射液(18AA-V)时，提供一种或多种给高血压患者或严重高血压患者或盐型高血压患者使用复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，这比过去的更优，这在过去或现在的临床或临床药学所忽视或不被重视；
16、对于某些患者或在某些情况下，适量的或少量的氯离子对疾病的预防或治疗也是有益的，本发明提供一种不含氯离子的或适量少的氯离子的18AA复方氨基酸注射液的药物组合物，提供一种更个性化或更丰富的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，照顾不同情况的治疗；
17、在临床输液遇到较难判断时，给予本发明的新的复方氨基酸注射液 (18AA-V)的药物组合物，将使患者的治疗获得更好的安全性，在某些情况下尤为必要，有利于临床医生随时用生理盐水或生理盐水配制治疗药物来进一步处理后续病情；
18、对部分重型颅脑外伤患者、脑出血、创伤患者、肝炎或肝硬化或肝腹水患者等的治疗，为降低病死率，改善其预后，为临床处置提供一更安全有效的选择；
19、对患有自闭症的但又需要补充复方氨基酸注射液(18AA-V)的患者，提供一更安全有效或更多的选择，或许这更为目前的药学或临床所忽视或未见提倡；
20、提供含有新的抗氧剂、不含亚硫酸氢钠的药物组合物，有利于减少未来潜在的不良反应发生率；
21、当用醋酸赖氨酸替代盐酸赖氨酸、或精氨酸替代盐酸精氨酸、或组氨酸替代盐酸组氨酸等时，溶液体系的pH上升，一些组合物所使用的pH调节剂的量减少，也有利于节约工时或成本等；
22、组合物的注射液中钠离子的含量通常低于现行上市样品的10％或20％或以上，有显著的差异，降低钠离子的含量，有助于减少因为钠离子在输液中可能带来的种种问题；
23、基于相关药学或药理或临床，本发明药物组合物还有其它不同程度的优点。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量或纯度水平包括但不限于大于90％，95％、96％、97％、98％和99％的含量或纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过高效液相色谱等方法测定。
本发明提到的“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明提到氨基酸或氨基酸盐包括氨基酸或氨基酸盐的水合物，葡萄糖包括其水合物，药学上可接受的pH调节剂包括这些pH调节剂的结晶水合物，抗氧剂也包括其结晶水合物或光学异构体或消旋体。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药 的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
作为非限定性实例，复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物可以任选与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以无菌溶液剂形式胃肠外给药。各个实施例的制备输液或注射剂过程中，都要对大输液制备的系统与管路进行预先清洗，这也是输液生产过程中的必要的或常态的，在各实施例中不再一一叙述。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配液罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温96℃-85℃之间依次投入原辅料：木糖醇、抗氧剂(亚硫酸氢钠)、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸，搅拌至全溶，待液体温度下降至85C°-65℃之间在上述配液罐中依次投入L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸，搅拌至全溶，待溶液温度下降至45-65℃，加入L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.2M的醋酸和0.2M的氢氧化钠溶液调节pH约为6.12左右，加注射用水定容到规定量，加入4克药用活性炭，均匀搅拌，并保持15分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶100ml或250ml或500ml，加塞、压盖、轧铝盖，于115℃灭菌30min，检验合格后，得本发明的含18种氨基酸的药物组合物注射液。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。实施例2、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入7500ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温95℃-85℃之间依次投入处方量的原辅料：木糖醇、抗氧剂(依地酸钙钠、酒石酸)、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸，搅拌至全溶，待液体温度下降至85C°-65℃之间在上述配液罐中依次投入L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸，搅拌至全溶，待溶液温度下降至45-65℃，加入L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.16N的醋酸和0.16N的NaOH溶液调节pH6.25，加入5克药用活性炭并保持15分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，并保持15分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶100ml或250ml或500ml，加塞、压盖、轧铝盖，于115℃灭菌30min，检验合格后，得本发明的含18种氨基酸的药物组合物注射液。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的相关规定。
实施例3、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；1)、在一配料桶中加入处方量的山梨醇，加入注射用水1000ml，搅拌使溶解，加入0.3克活性炭，搅拌加热煮沸20分钟，冷至65-80℃，通氮气20分钟，待用；2)、在浓配缸中加入7000ml的注射用水，边加热边充氮，95-90℃时加入抗氧剂(依地酸钙钠、柠檬酸)，搅拌使其溶解，再加入处方量的L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解；3)、在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至65-75℃，加入处方量的L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸，搅拌溶解；4)、在氮气保护条件下，对步骤3)所得溶液降温至45-65℃，加入L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌溶解；5)、在氮气保护条件下，向步骤4)所得溶液中打入步骤1)的溶液，该溶液通过钛棒过滤除碳打入，将溶液温度降至36-48℃，然后再加入0.1M的醋酸和NaOH溶液调节溶液的pH值到6.02；6)、在氮气保护条件下，向步骤5)所得溶液中加注射用水定容，加入0.2％(w/v)药用炭进行吸附，均匀搅拌，并保持25分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶100ml或250ml，加塞、压盖、轧铝盖，在115℃灭菌30分钟、检验合格后，得本发明的复方氨基酸注射液产品。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z及中国药典2010版第二增补版271页方法测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的相关规定。
实施例4、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温95℃-50℃之间依次投入原辅料：依地酸钙钠、酒石酸、木糖醇、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-盐酸半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的醋酸和NaOH溶液调节pH值为6.18，加入0.4％(w/v)的药用活性炭并保持15分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤，至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到精滤液灌装到输液瓶中，每瓶250ml或500ml，加塞、压盖、轧铝盖，于121℃灭菌15min，检验合格后，即得本发明的18种氨基酸的药物组合物。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于28mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的相关规定。
实施例5、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml的注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温96℃-50℃之间依次投入原辅料：木糖醇、亚硫酸氢钠、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸盐酸盐和L-色氨酸，搅拌至全溶，在溶液温度40℃左右时，用0.1M的醋酸和NaOH溶液调节pH值为6.28，加注射用水定容到规定量，加入0.2％(w/v)的药用活性炭并保持25分钟，均匀搅拌，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤，至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封，检验合格后，即得本发明的含18种氨基酸的药物组合物。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于28mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。实施例6、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配液罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温96℃-85℃之间依次投入原辅料：山梨醇、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸，搅拌至全溶，待液体温度下降至85C°-65℃之间在上述配液罐中依次投入L-苯丙氨酸、甲硫氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-盐酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸，搅拌至全溶，待溶液温度下降至45-65℃，加入L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的醋酸和0.1M的氢氧化钠溶液调节pH 约为6.15左右，加注射用水定容到规定量，加入0.09％(w/v)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持15分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到输非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封，检验合格后，即得本发明的含18种氨基酸的药物组合物。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在标示量的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于30mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。
实施例7、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：甘露醇、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、亚硫酸氢钠、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-盐酸精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的醋酸或NaOH溶液调节pH至6.35，加入0.1％(w/v)的药用活性炭并保持15分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋100ml或250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于33mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。
实施例8、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：参照实施例1的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.09，得本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。实施例9、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入适量的注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：依地酸钙钠、酒石酸一水合物、酒石酸钠、木糖醇、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的乳酸和0.5M的柠檬酸钠溶液调节pH约为5.82左右，加入0.08％(w/v)的药用活性炭并保持25分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶100ml或250ml或500ml，加塞、压盖、轧铝盖，于115℃灭菌30min，灯检，密封，检验合格后，即得本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物。
实施例10、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入适量的注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：木糖醇、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的醋酸或/和0.1M的 氢氧化钠溶液调节pH约为5.60，加入0.2％(w/v)的药用活性炭并保持20分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于115℃灭菌30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。
经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。
实施例11、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备：参照实施例2的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.15，得本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定。
实施例12、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备方法：依照实施例1的制备方法制备，调节溶液的pH值到5.96，得复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
实施例13、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
参照实施例3的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.05，得复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的90-110％的范围内，此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的相关规定。
实施例14、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备：参照实施例1的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.10，得复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
实施例15、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
按处方称取各原、辅料；在配药罐中加入8000ml注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温95℃-50℃之间依次投入原辅料：依地酸钙钠、酒石酸、木糖醇、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-门冬氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-盐酸半胱氨酸、L-盐酸组氨酸和L-色氨酸，搅拌至全溶，用0.1M的醋酸和NaOH溶液调节pH值为6.37，加入0.4％(w/v)的药用活性炭并保持15分钟，脱炭循环，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯连续精滤，至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到精滤液灌装到输液瓶中，每瓶250ml或500ml，加塞、压盖、轧铝盖，于121℃灭菌15min，检验合格后，即得本发明的18种氨基酸的药物组合物。
参照药品标准WS1-(X-324)-2003Z测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在本处方的标示量的80-120％的范围内；经测定，溶液中钠离子含量低于30mmol/L。此外，溶液的性状、不溶性微粒、透光率、pH值等均符合中国药典2010版或药品标准WS1-(X-324)-2003Z的相关规定。
实施例16、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
参照实施例15的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.21，得复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。经测定，溶液中钠离子含量低于33mmol/L。实施例17、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备工艺：
参照实施例15的制备方法制备，调节溶液的pH值到5.73，得复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。
实施例18、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
制备：参照实施例2的制备方法制备，调节溶液的pH值到6.08，得本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)药物组合物的输液。经测定，溶液中钠离子含量低于25mmol/L。
实施例19、复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备，处方：
参照实施例3的制备方法制备，调节溶液的pH值到5.02，得复方氨基酸注 射液(18AA-V)药物组合物的输液。
实施例19
本发明的药理学实验如下：
取健康成年的Wistar雄性大鼠36只，体重200～240g，随机分为六组：正常对照组、模型组，阳性药物对照组、本发明药物各组(三个组)，每组六只。阳性药物对照组和本发明药物各组分别饲饮0.28mol/L NHC1(535mg/kg，去离子水配制)两天，平均分2次给予[参考文献：袁媛,等，中华麻醉学杂志，2008,28(6):530-533，以及该文相关文献]，其余两对照组饲饮去离子水。除正常对照组外，其余各组以1％戊巴比妥钠(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠后，背部剪毛，碘酒及酒精消毒，然后沿背部纵向切开长8cm的伤口，同时于臀部两侧皮下剪去占其体重1％的肌肉，并随即埋植1块聚氯乙烯海绵，缝合伤口，同时行中心静脉插管术，整个手术过程遵循无菌操作。然后，术后正常对照组和模型组分别给予均喂给无氮饲料，自由饮水；市售药物对照组给予市售的复方氨基酸注射液18AA-V(广东利泰制药股份有限公司)；本发明药物组：采用本发明实施例的药物组合物制剂(分别按实施例1法、实施例2法、实施例3法制备)静脉给药，各给药组及阳性对照组每只大鼠每天输液量为70ml/kg，各组动物均喂给无氮饲料，自由饮水，连续7天。取血浆，低温离心，3000r/min离心10min，弃沉淀，取血清，按市售SOD、MDA相应试剂盒的说明书方法，分别测定造模后和连续给药七天后血浆中的SOD、MDA含量或活性[MDA测定试剂盒和SOD测定试剂盒，南京建成生物工程研究所的产品]，[实验及动物的处置及给药、样品及材料处理、MDA和SOD的测定等的参考文献包括：1、韩辉，等，成都中医药大学学报，2009,32(1):76-78,90)；2、《药理学实验方法学》第三版，徐淑云，等，主编，人民卫生出版社，2002年；3、袁媛,等，中华麻醉学杂志，2008，28(6):530-533，以及该文相关文献；]，结果见表1。
表1.各组创伤前后各大鼠血液中MDA、SOD的影响
丙二醛(MDA)是脂质过氧化终产物之一，其浓度可反映膜脂质过氧化程 度；氧自由基不但通过生物膜中多不饱和脂肪酸的过氧化引起细胞损伤，而且还能通过脂质过氧化物的分解产物引起细胞损伤的程度，超氧歧化酶(SOD)是体内重要的氧自由基清除剂；丙二醛(MDA)和超氧歧化酶(SOD)均是评价机体氧化应激的敏感指标，血液内MDA明显升高而SOD含量下降，提示血液及器官内存在明显的氧化应激损伤，由于氧自由基引起的氧化应激损伤是酸中毒、严重创伤后多器官功能不全等的重要发病机制之一，在早期液体复苏中辅以自由基清除剂以维持脏器功能，是防治创伤休克等的重要内容。此外，MDA和SOD在烧伤、烫伤、缺血损伤、化疗损伤、肝硬化、休克、心衰、中毒等众多过程中均有类似反应，因此，在预防和治疗上述疾病方面，本发明的药物组合物具有相应价值。
实验表明，正常对照组的大鼠体重成增加趋势，但对于创伤大鼠，模型组的大鼠体重都呈下降状况，而阳性对照组以及本发明受试药组的大鼠体重下降情况在给药七天时基本得到控制。结果显示，模型组大鼠或整组的MDA含量高于正常对照组(P<0.01，SOD含量明显低于正常对照组(P<0.01)；各给药组MDA含量明显低于模型组(P<0.01)，SOD活性明显高于模型组(P<0.01)和阳性对照组(P<0.05)；本发明的药物组合物组的MDA含量低于阳性对照的，SOD活性高于阳性对照组的；本发明的药物组合物组MDA含量明显低于阳性对照组(P<0.05)，本发明的药物组合物组SOD活性明显高于阳性对照组(P<0.05)；这表明本发明的组合物药物可以减轻后酸中毒和床上后血中MDA的生成，增加SOD的活性，这说明本发明药物对创伤和可能出现的酸中毒的治疗或预防具有相应更优的价值。
实施例20
本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物安全性试验结果
一、本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物过敏反应试验
1、试验目的
观察本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物经全身给药有无致敏作用。
2、试验材料
2.1.受试动物：成年健康白色豚鼠，雄性，体重200-300g。
2.2.受试物：本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物。
2.3.对照药：卵清蛋白，临用前用蒸馏水稀释成5％卵清蛋白备用。
3、试验方法
3.1.致敏接触：取豚鼠32只，随机分为4组，分别为溶媒对照组、受试药物组1、受试药物组2和阳性对照组。每组8只动物。各组动物分别腹腔注射(ip)等容量(0.5ml)0.9％氯化钠溶液、本发明的18种氨基酸的药物组合物溶液(实施例1、实施例2法制备)及5％卵清蛋白，隔日一次，连续5次。
3.2.激发试验：将各组动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组、受试药物组及阳性对照组豚鼠分别经颈外静脉注射0.9％氯化钠溶液、本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶液及5％卵清蛋白1ml。观察并记录给药后即刻至15、30、60、120和180min内动物有无如过敏反应症状。
4、试验结果
豚鼠腹腔致敏注射0.9％氯化钠溶液、本发明的18种氨基酸的药物组合物溶液及5％卵清蛋白致敏后，动物一般情况良好，饮食、排尿及粪便状况正常。动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组和受试药物组动物激发给药后即刻至15、30、60、120和180min内均未见咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应症状，故评价为过敏反应阴性。阳性对照组豚鼠激发给药后均立即出现痉挛抽搐、喘息、呼吸困难及紫绀等现象，并于激发给药后5min内死亡，过敏反应均为极强阳性，见表2。
表2本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物致豚鼠过敏反应及其程度
5、试验结论
豚鼠静脉注射本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象。表明本发明的18种氨基酸的药物组合物对受试动物无致敏作用。
二、本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶血性反应试验
1、试验目的：观察复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物加入到红细胞混悬液中是否产生溶血作用及红细胞凝集现象。
2、试验材料
受试药物：本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物
3、试验方法
3.1.2％红细胞混悬液制备：取健康人血6ml，肝素抗凝，用玻璃棒不断搅动血液。加入约10倍量的生理盐水，摇匀，1500rpm离心15min，去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法反复洗涤3～4次，至上清液不显红色为止。 将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，供试验用。
3.2.试验方法：取洁净试管9只，进行编号，1-6号管为供试品管，7号管为阴性对照管，8号管为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞混悬液2.5ml和不同容积生理盐水，混匀，37℃±0.5℃温育半小时后，第1-6管加入不同容积的本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶液，第7管加入生理盐水2.5ml，第8管加入蒸馏水2.5ml，混匀后，立即置37℃±0.5℃温育。15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时和3小时各观察一次。溶液若呈澄明红色，管底无或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，则再进一步对细胞凝集现象进行判定。
4、试验结果
结果见下表3。可见1～6管在所观察的3小时内上清液均无色透亮，且无絮状物。第8管溶液呈澄明红色，表示阳性对照管有溶血产生。
表318种氨基酸的药物组合物对人红细胞悬液的作用
5、试验结论
本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物0.1～0.5ml加入到2％人红细胞混悬液中，连续观察3小时，结果各管均未出现溶血及红细胞凝集现象，表明该药无溶血反应及红细胞凝集现象。
三、复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物血管注射刺激性试验
1、试验目的
观察动物在静脉滴注复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物后，产生的血管刺激反应情况。
2、试验材料
2.1.动物：成年健康新西兰大耳白雌性家兔，体重2.0～2.5kg。
2.2.受试物：复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物。
3、试验方法
雌性家兔4只。第1只未用任何药物，作空白平行对照观察。另3只于右耳缘静脉滴注复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶液(实施例1)，滴注速度为20～30滴/min；左耳缘静脉给予等容量0.9％氯化钠溶液作对照，滴注速度与受试药相同。每天一次，连续滴注5天。滴注期间，每天肉眼定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第7天处死家兔，在双侧耳缘静脉近心端距注射部位1.0cm～1.5cm处取材，用甲醛固定，做常规组织切片，进行病理学检查。
4、试验结果
4.1.肉眼结果：血管纹路清晰，未见血管充血发红，周围组织水肿等炎症反应。
4.2.病理结果：
空白对照组：镜下见静脉血管腔完整，未见狭窄，其管壁未见炎性细胞浸润。
本发明受试药物组：(右耳缘静脉，滴注复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
生理盐水组：(左耳缘静脉，滴注0.9％氯化钠溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
5、试验结论
家兔耳缘静脉滴注本发明的复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物溶液5天后，注射部位无肉眼所见刺激性反应。显微病理检查结果表明，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化，此结果与溶媒对照组一致。提示：复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物对血管无明显刺激性。
本研究首次发现：豚鼠静脉注射本发明药物组合物溶液，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象，表明复方氨基酸注射液(18AA-V)的药物组合物对受试动物无致敏作用。本发明药物组合物溶液对人无溶血反应及红细胞凝集现象。兔耳缘静脉连续滴注本发明药物组合物，连续滴注五天，对血管基本无刺激性，证明本发明药物组合物溶液可静脉给药，用于相关疾病的预防或治疗。
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。
Claims (11)
1.复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于：每1000ml中含有主药组份为：
药物组合物1，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 2.57-3.86克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
或药物组合物2，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 2.57-3.86克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 1.968-2.952克，或组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
盐酸赖氨酸或L-盐酸赖氨酸 2.66-4.00克，或赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或
醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.35-0.53克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
或药物组合物3，每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.31-3.47克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
或药物组合物4，每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.31-3.47克；
组氨酸或L-组氨酸 1.4566-2.19克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.35-0.53克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克；
或药物组合物5，每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.31-3.47克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 1.968-2.952克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.03-4.55克；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.36-2.04克；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.13-3.20克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.008-4.52克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.26-3.40克；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.576-2.37克；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.09-1.64克；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 0.848-1.272克；
色氨酸或L-色氨酸 0.31-0.47克；
甘氨酸 2.59-3.89克；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.50-2.26克；
脯氨酸或L-脯氨酸 0.80-1.20克；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.088-0.132克；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.536-0.804克；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.24-0.37克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 0.92-1.38克；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.576-2.37克；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
2.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.3898克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.2136克；
盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸 2.46克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.6652克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.3035克；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
3.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特
征在于，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.22克；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克，盐酸赖氨酸或L-盐酸赖氨酸 3.33g；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
4.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.22克；
盐酸组氨酸或L-组氨酸盐酸盐 2.46g；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
5.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，每1000ml中含有主药组份：
盐酸精氨酸或L-盐酸精氨酸 2.89g；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
赖氨酸或L-赖氨酸 2.67克，或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸 3.77克；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.3035克，或盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸 0.44g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
6.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特
征在于，每1000ml中含有主药组份：
精氨酸或L-精氨酸 2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸 3.22克；
组氨酸或L-组氨酸 1.82克；
亮氨酸或L-亮氨酸 3.79g；
异亮氨酸或L-异亮氨酸 1.70g；
盐酸赖氨酸或L-盐酸赖氨酸 3.33g；
苯丙氨酸或L-苯丙氨酸 2.83g；
苏氨酸或L-苏氨酸 1.97g；
缬氨酸或L-缬氨酸 1.36g；
甲硫氨酸或L-甲硫氨酸 1.06g；
色氨酸或L-色氨酸 0.39g；
甘氨酸 3.24g；
丙氨酸或L-丙氨酸 1.88g；
脯氨酸或L-脯氨酸 1.00g；
酪氨酸或L-酪氨酸 0.11g；
丝氨酸或L-丝氨酸 0.67g；
半胱氨酸或L-半胱氨酸 0.304g；
门冬氨酸或L-门冬氨酸 1.15g；
谷氨酸或L-谷氨酸 1.97g；
山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种 40-60克。
7.权利要求1至6中任一权要求所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于：该药物组合物可含有药学上可接受的抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂选自：酒石酸或其药学上接受的盐、苹果酸或其药学上接受的盐、葡萄糖酸或其盐、二巯基丁二酸或其盐、柠檬酸或其药学上接受的盐、迭迭香、亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、DL-型或D-型或L-氨基酸或其药学上接受的盐或其结晶水合物中的一种或几种中的一种或几种，每1000ml注射液中含抗氧剂或稳定剂0～8.00g。
8.根据权利要求1至6中任一权要求所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：
在配药罐中加入适量的注射用水，加热煮沸，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，在水温96℃-50℃之间依次或分段投入原辅料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一种或数种、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、半胱氨酸或其盐、组氨酸或其盐和色氨酸、抗氧剂或稳定剂，搅拌至全溶，用适量的药学上接受的pH调节剂的一种或几种溶液调节溶液的pH为5.00-7.00，加注射用水定容到规定量，加入0.05-1％(w/v)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um，0.22um微孔滤芯或超滤方法连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中或输液瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌5-40分钟，灯检，对于非PVC多层共挤输液袋封口后再放入阻氧剂并套上外袋，密封，即得本发明的含18种氨基酸的药物组合物。
9.根据权利要求1至6中任一权要求所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物溶液的pH为5.00-7.00。
10.根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物制备方法，其特征在于，其pH调节剂选自醋酸、磷酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠7水合物或磷酸三钠、醋酸钠、乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物、葡萄糖酸或其盐、或药学上接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的pH调节剂为药学上接受的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。
11.根据权利要求1至6中任一权要求所述的复方氨基酸注射液18AA-V的药物组合物，其特征在于，其用途为：用于制备蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者、改善手术后病人的营养状况、以及代谢性酸中毒或高钠、高氯血症的预防或治疗的药物中的应用。
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