CN101456808A - 布洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种布洛芬的制备方法,以异丁基苯为原料,经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮,再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛,后经双氧水氧化得布洛芬。本制备方法不使用贵金属催化剂,所用的溶剂适应工业化要求,具有原料便宜、工艺简单、反应条件温和、收率高、三废量少等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)的合成方法。
背景技术
布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸,1),布洛芬是抗炎解热止痛类OTC产品,是临床使用最普遍的非类固醇类抗炎药(NSAID)之一,被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病,以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬1966年在英国上市,1974年在美国上市。1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的NSAID,1984年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂,其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用,其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病、老年痴呆症中具有的保护作用。其结构式为:
布洛芬较早的工业化合成路线是Boots法:以异丁基苯为原料,经傅克反应生成α-氯-4-异丁基苯丙酮,再经Darzens缩合生成1-(4-异丁基苯基)丙醛,最后或经氧化得布洛芬;或是通过1-(4-异丁基苯基)丙醛的肟化反应,再经水解制得,收率为86%(CN1082022A)。其反应式如下:
这条合成路线步骤繁琐,特别是Darzens缩合反应需要新戊二醇、锌盐为原料,经过缩合、重排,再水解,原料利用率低、耗能大。另外有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重。从绿色化学的角度评价其原子利用率较低。
由美国Hoechst.Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺(US028514),不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小,收率可达95%。
BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点,但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用。研究人员针对催化剂性能提高和回收做了大量研究(EP400892,JP0216484等),效果不理想。
对异丁基苯乙烯羰基化法是从对异丁基苯乙烯出发,在贵金属催化剂作用下与CO通过(1)氢甲酰化和氧化;(2)氢酯化和水解;(3)氢羧化反应制得布洛芬(JP 5910545,EP374850等)。该法具有原料易得,原子经济性高等特点,收率可达95%。该法要使用贵金属Pd催化剂,同样存在催化剂回收问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷,寻找一条原料便宜易得、原料利用率高、工艺简单、三废量少且不需使用贵金属催化剂,适于工业化的生产布洛芬的方法。
本发明的技术方案:以异丁基苯为原料,经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮,再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛,后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0%(以异丁基苯计)。
反应式如下:
所述环氧化反应是以石油醚为溶剂,4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾回流反应7-10h。
sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鎓盐,其用量为4-异丁基苯乙酮摩尔量的1.0~1.2倍。
Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡,用量为2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷质量的1.0~3.0%。
重排反应是以环己酮为溶剂,反应温度为0~50℃,反应时间为1~4h。
催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种,用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质量的0.1~1.0%。
氧化反应所有的溶剂为环己酮,氧化剂为30%双氧水,双氧水用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛摩尔量的1.5~2.0倍,反应温度为50~80℃,反应时间为4~12h。
与其他合成方法相比,本发明具有以下优点:
1)原料便宜、工艺简单、反应条件温和,不使用贵金属催化剂,所用的溶剂适应工业化要求;
2)收率高,收率≥88.0%(以异丁基苯计);
3)原子利用率高,三废量比Boots法大幅减少。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步地详细说明。
本发明实施例1
300g异丁基苯(过量)、无水氯化铝40.5g(0.3mol)加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶,降温至0℃,搅拌下滴加乙酰氯27.5g(0.35mol),2h加完,加完后回流反应2h,反应毕降温,将反应液倒入500mL冰水中,分相,有机相常压精馏回收过量的异丁基苯260g,得4-异丁基苯乙酮液体51.7g,含量≥99.0%(气相色谱,面积归一化法)。
硫酸二甲酯38g(0.30mol)、二甲硫醚20.0g(0.32mol)与石油醚20)0mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶,40℃下搅拌2h,再加入4-异丁基苯乙酮液体52.0g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol),回流搅拌反应7h,反应毕降温,加入盐酸中和、分相,负压蒸馏回收溶剂,得到2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷黄色固体54.9g,含量≥98.0%(气相色谱,面积归一化法)。
本发明实施例2
制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯40.5g(0.32mol)、二甲硫醚20.5g(0.33mol)与石油醚200mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶,40℃下搅拌2h,再加入4-异丁基苯乙酮液体52g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol),回流搅拌反应9h,反应毕降温,加入盐酸中和、分相,负压蒸馏回收溶剂,得到2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷黄色固体55.2g,含量≥98.8%(气相色谱,面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锌0.4g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶,0℃下搅拌4h,反应毕,加入100mL水洗、分相,有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化铵0.3g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶,于50℃下4h内滴加入30%双氧水36g,加完后继续反应4h,反应毕,分相,有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g,布洛芬粗品含量≥96.2%(液相色谱,外标法),总收率为88.3%(以异丁基苯计)。
本发明实施例3
制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯42.9g(0.34mol)、二甲硫醚23g(0.35mol)与石油醚200mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶,40℃下搅拌2h,再加入4-异丁基苯乙酮液体52g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol),回流搅拌反应10h,反应毕降温,加入盐酸中和、分相,负压蒸馏回收溶剂,得到2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷黄色固体55.4g,含量≥98.5%(气相色谱,面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡1.0g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶,20℃下搅拌2h,反应毕,加入100mL水洗、分相,有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化铵0.6g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶,于70℃下4h内滴加入30%双氧水45g,加完后继续反应8h,反应毕,分相,有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.4g,布洛芬粗品含量≥96.5%(液相色谱,外标法),总收率为89.5%(以异丁基苯计)。
本发明实施例4
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷同例1。
2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡1.0g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶,0℃下搅拌3h,反应毕,加入100mL水洗、分相,有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶,于80℃下4h内滴加入30%双氧水40g,加完后继续反应8h,反应毕,分相,有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.6g,布洛芬粗品含量≥96.0%(液相色谱,外标法),总收率为88.2%(以异丁基苯计)。
本发明实施例5
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷同例2。
2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡0.8g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶,40℃下搅拌1h,反应毕,加入100mL水洗、分相,有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶,于80℃下4h内滴加入30%双氧水42g,加完后继续反应12h,反应毕,分相,有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g,布洛芬粗品含量≥96.0%(液相色谱,外标法),总收率为88.1%(以异丁基苯计)。
Claims (7)
1、一种布洛芬的制备方法,以异丁基苯为原料,经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮,再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛,后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0%(以异丁基苯计)。
2、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于环氧化反应是以石油醚为溶剂,4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾回流反应7-10h。
3、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鎓盐,其用量为4-异丁基苯乙酮摩尔量的1.0~1.2倍。
4、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于重排反应是以环己酮为溶剂,反应温度为0~50℃,反应时间为1~4h。
5、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡,用量为2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷质量的1.0~3.0%。
6、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于氧化反应所有的溶剂为环己酮,氧化剂为30%双氧水,双氧水用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛摩尔量的1.5~2.0倍,反应温度为50~80℃,反应时间为4~12h。
7.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法,其特征在于催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种,用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质量的0.1~1.0%。
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