CN101456808A - 布洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4－异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2－(4－异丁基苯基)－1，2－环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1－(4－异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。本制备方法不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化要求，具有原料便宜、工艺简单、反应条件温和、收率高、三废量少等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)的合成方法。
背景技术
布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸，1)，布洛芬是抗炎解热止痛类OTC产品，是临床使用最普遍的非类固醇类抗炎药(NSAID)之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬1966年在英国上市，1974年在美国上市。1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的NSAID，1984年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病、老年痴呆症中具有的保护作用。其结构式为：
布洛芬较早的工业化合成路线是Boots法：以异丁基苯为原料，经傅克反应生成α-氯-4-异丁基苯丙酮，再经Darzens缩合生成1-(4-异丁基苯基)丙醛，最后或经氧化得布洛芬；或是通过1-(4-异丁基苯基)丙醛的肟化反应，再经水解制得，收率为86％(CN1082022A)。其反应式如下：
这条合成路线步骤繁琐，特别是Darzens缩合反应需要新戊二醇、锌盐为原料，经过缩合、重排，再水解，原料利用率低、耗能大。另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重。从绿色化学的角度评价其原子利用率较低。
由美国Hoechst.Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺(US028514)，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小，收率可达95％。
BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用。研究人员针对催化剂性能提高和回收做了大量研究(EP400892，JP0216484等)，效果不理想。
对异丁基苯乙烯羰基化法是从对异丁基苯乙烯出发，在贵金属催化剂作用下与CO通过(1)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬(JP 5910545，EP374850等)。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，收率可达95％。该法要使用贵金属Pd催化剂，同样存在催化剂回收问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，寻找一条原料便宜易得、原料利用率高、工艺简单、三废量少且不需使用贵金属催化剂，适于工业化的生产布洛芬的方法。
本发明的技术方案：以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0％(以异丁基苯计)。
反应式如下：
所述环氧化反应是以石油醚为溶剂，4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾回流反应7-10h。
sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鎓盐，其用量为4-异丁基苯乙酮摩尔量的1.0～1.2倍。
Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡，用量为2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷质量的1.0～3.0％。
重排反应是以环己酮为溶剂，反应温度为0～50℃，反应时间为1～4h。
催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种，用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质量的0.1～1.0％。
氧化反应所有的溶剂为环己酮，氧化剂为30％双氧水，双氧水用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛摩尔量的1.5～2.0倍，反应温度为50～80℃，反应时间为4～12h。
与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：
1)原料便宜、工艺简单、反应条件温和，不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化要求；
2)收率高，收率≥88.0％(以异丁基苯计)；
3)原子利用率高，三废量比Boots法大幅减少。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步地详细说明。
本发明实施例1
300g异丁基苯(过量)、无水氯化铝40.5g(0.3mol)加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，降温至0℃，搅拌下滴加乙酰氯27.5g(0.35mol)，2h加完，加完后回流反应2h，反应毕降温，将反应液倒入500mL冰水中，分相，有机相常压精馏回收过量的异丁基苯260g，得4-异丁基苯乙酮液体51.7g，含量≥99.0％(气相色谱，面积归一化法)。
硫酸二甲酯38g(0.30mol)、二甲硫醚20.0g(0.32mol)与石油醚20)0mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，40℃下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52.0g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol)，回流搅拌反应7h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相，负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷黄色固体54.9g，含量≥98.0％(气相色谱，面积归一化法)。
本发明实施例2
制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯40.5g(0.32mol)、二甲硫醚20.5g(0.33mol)与石油醚200mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，40℃下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol)，回流搅拌反应9h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相，负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷黄色固体55.2g，含量≥98.8％(气相色谱，面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锌0.4g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶，0℃下搅拌4h，反应毕，加入100mL水洗、分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化铵0.3g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶，于50℃下4h内滴加入30％双氧水36g，加完后继续反应4h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g，布洛芬粗品含量≥96.2％(液相色谱，外标法)，总收率为88.3％(以异丁基苯计)。
本发明实施例3
制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯42.9g(0.34mol)、二甲硫醚23g(0.35mol)与石油醚200mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，40℃下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g(0.295mol)和氢氧化钾18g(0.32mol)，回流搅拌反应10h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相，负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷黄色固体55.4g，含量≥98.5％(气相色谱，面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡1.0g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶，20℃下搅拌2h，反应毕，加入100mL水洗、分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化铵0.6g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶，于70℃下4h内滴加入30％双氧水45g，加完后继续反应8h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.4g，布洛芬粗品含量≥96.5％(液相色谱，外标法)，总收率为89.5％(以异丁基苯计)。
本发明实施例4
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷同例1。
2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡1.0g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶，0℃下搅拌3h，反应毕，加入100mL水洗、分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶，于80℃下4h内滴加入30％双氧水40g，加完后继续反应8h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.6g，布洛芬粗品含量≥96.0％(液相色谱，外标法)，总收率为88.2％(以异丁基苯计)。
本发明实施例5
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷同例2。
2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷38.1g(0.20mol)、无水氯化锡0.8g、环己酮100mL加入带有搅拌和干燥管的250mL三口烧瓶，40℃下搅拌1h，反应毕，加入100mL水洗、分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带回流、搅拌的250mL三口烧瓶，于80℃下4h内滴加入30％双氧水42g，加完后继续反应12h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g，布洛芬粗品含量≥96.0％(液相色谱，外标法)，总收率为88.1％(以异丁基苯计)。
Claims (7)
1、一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0％(以异丁基苯计)。
2、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于环氧化反应是以石油醚为溶剂，4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾回流反应7-10h。
3、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鎓盐，其用量为4-异丁基苯乙酮摩尔量的1.0～1.2倍。
4、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于重排反应是以环己酮为溶剂，反应温度为0～50℃，反应时间为1～4h。
5、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡，用量为2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷质量的1.0～3.0％。
6、根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于氧化反应所有的溶剂为环己酮，氧化剂为30％双氧水，双氧水用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛摩尔量的1.5～2.0倍，反应温度为50～80℃，反应时间为4～12h。
7.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种，用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质量的0.1～1.0％。
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