CN107176942B - 一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法。本发明提供了一种具有下列式A结构的化合物：
Figure DDA0000938176860000011
其中R1，R2各自独立的为甲基或乙基或可以环合成
Figure DDA0000938176860000012
其中n为1或2。Y为X或
Figure DDA0000938176860000013
其中X为Cl或Br，R3为甲基或乙基。

Description

一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法。
背景技术
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本三共株式会社首先研制，其化学名称为：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，结构式如下：
Figure BDA0000938176850000011
中国药物化学杂志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得到化合物I，化合物I不需要纯化直接氯化得到化合物II，化合物II在相转移催化剂存在下氰化得化合物III，化合物III在碱性条件下加热水解、酸化后得到化合物IV。以过氧化苯甲酰作引发剂引发溴化反应，制备得到化合物V，化合物V与甲醇进行酯化反应得到化合物VI，VI在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到化合物VII，然后用质量分数为48％的HBr在乙酸中加热水解脱羧得到洛索洛芬酸，进而制得洛索洛芬钠，其合成路线如下：
Figure BDA0000938176850000012
中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767公开了类似的合成路线：
Figure BDA0000938176850000021
中国医药工业杂志1998，29(12)，531-533以苯甲烷与2-氯代丙酰氯反应制备得到化合物2，化合物2在TsOH催化下与新戊二醇反应得到化合物3，然后2-对甲苯基丙酸锌作用下得到化合物4，化合物4与Br2发生自由基反应得到化合物5，化合物5经酯化得到化合物6，再与2-乙氧羰基环戊酮反应，经酸化，成盐得到洛索洛芬钠，其合成路线如下：
Figure BDA0000938176850000022
以上传统工艺均是以对溴代甲苯基丙酸或其酯与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到的产物为关键中间体，然后经脱羧，成盐得到洛索洛芬钠；鉴于洛索洛芬钠的良好药物前景，有必要开发新的工艺路线，以克服现有技术中反应路线长、环境污染大、不利于工业化等缺点。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案。
首先，本发明提供了一种具有式A结构的化合物：
Figure BDA0000938176850000031
其中R1，R2各自独立的为甲基或乙基或可以环合成
Figure BDA0000938176850000032
其中n为1或2。
Y为X或
Figure BDA0000938176850000033
其中X为Cl或Br，R3为甲基或乙基。
优选的式A化合物选自具有下列结构的化合物：
Figure BDA0000938176850000034
进一步地，本发明提供了一种式10或式8化合物的制备方法：相应地，由式7或式6化合物经活化后与
Figure BDA0000938176850000035
进行反应制备得到。
上述活化式7和式6化合物的试剂优选为Mg。
优选的，上述式10或式8化合物的制备方法，进一步地包括加入引发剂的步骤，所述引发剂选自I，1,2-二溴乙烷或者两者的混合物。
所述反应优选的反应溶剂为四氢呋喃，乙醚等。
所述的式10或式8化合物的制备方法，活化式7或式6化合物时的反应温度优选为1至45oC。
所述的式10或式8化合物的制备方法，经活化后与
Figure BDA0000938176850000036
进行反应的温度优选为-10至25oC，更为优选的反应为0-5oC。
进一步地，本发明提供了一种式7或式6化合物的制备方法：由式5化合物与保护基试剂反应制备得到，
Figure BDA0000938176850000041
其中所述的保护基试剂选自
Figure BDA0000938176850000042
原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
其中n为1或2。
优选的，上述反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂可以为对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶。
更进一步地，所述式5化合物由式4化合物在酸作用下制备得到，
Figure BDA0000938176850000043
所述酸优选为盐酸，醋酸，硫酸，或者其中任意两种或两种以上的混合酸。
优选的所述酸为盐酸与醋酸的混合酸，在该反应条件下反应更容易处理。
其中所述式4化合物由式2化合物与2-氧代环戊烷羧酸甲酯在醇钠作用下制备得到，
Figure BDA0000938176850000044
其中X为溴或氯。
其次，本发明提供了式A化合物用于制备洛索洛芬钠的用途。
其中式10和式8化合物在酸的作用下制备得到化合物9。
Figure BDA0000938176850000045
所述酸优选为盐酸，硫酸，醋酸等。
式9化合物与氢氧化钠反应制备得到洛索洛芬钠。
利用本发明公开的化合物及公开的合成方法能够得到纯度更高的洛索洛芬钠。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物4-1的制备
Figure BDA0000938176850000051
将4-溴苄基溴(24.8g)和MeOH 75mL装入圆底反应瓶，加入2-氧代环戊烷羧酸甲酯14.20g，然后加入NaOMe 10.80g，将混合物加入至回流，以TLC检测反应完成，冷却至20-25℃，在40-45℃在减压条件下蒸除MeOH，加入EtOAc 75mL和水75mL并搅拌5分钟，分层，有机相用水洗2*50mL，在40-45℃在减压条件下蒸除有机溶剂，得到26.6g化合物4，收率为89.8％，HPLC纯度为97.1％。
实施例2：化合物5-1的制备
Figure BDA0000938176850000052
将化合物4-1装入圆底反应瓶中，加入80ml醋酸，然后加入HCl 56.60mL，所得混合物加热至回流，以TLC检测反应过程，反应原料消失后，冷却至20-25℃，加入260ml水和130ml MTBE，搅拌5分钟，分离有机相并用水2*50mL洗涤，有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩得到17.3g化合物5-1，收率为80％，HPLC纯度为95.6％。
HNMR,Ar-CH(2H)7.46(d),(2H)7.14(d),Ph-CH2(2H)2.50-2.38(dd),环CH(1H)2.90(d),CH2(4H)1.50-2.0(Q),CH2(2H)2.10(Q).
实施例3：化合物6-1的制备
Figure BDA0000938176850000061
将化合物5-1(17.3g)，10体积的甲苯投入圆底反应瓶中，加入乙二醇(7.44g)，再加入对甲苯磺酸0.1g，所得混合物加热至回流，以TLC检测反应，化合物5-1消失后，冷却至20-25℃，蒸馏除去甲苯，向粗品中加入乙酸乙酯90mL和水90mL分层，乙酸乙酯层用水2*50mL洗涤，分离得到的乙酸乙酯层在40-45℃减压蒸馏得到化合物6-1，收率为92％，HPLC纯度为98.9％。
HNMR:Ar CH(2H)7.43,(2H)7.12,-OCH2(4H)3.87(Q),Ph-CH2(2H)2.10-2.38(DD)环-CH(1H)2.76,CH2(6H)1.28-1.80(D).
实施例4：化合物7-1的制备
Figure BDA0000938176850000062
将化合物5-1(17.3g)，甲醇投入圆底反应瓶中，加入原甲酸三甲酯10ml，PPTS0.1g，所得混合物加热至45-50℃，TLC检测反应，在40-45℃减压蒸馏除去MeOH，粗品用水洗涤，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用2*50mL水洗涤，有机层在40-45℃减压蒸馏得到化合物7，收率92％，HPLC纯度为98.8％。
HNMR:Ar CH(2H)7.45,(2H)7.17,-OCH3-(6H)3.19(S),Ph-CH2(2H)2.10-2.38(DD)环:-CH(1H)2.76,CH2(6H)1.28-1.80(D).
实施例5：化合物8-1的制备
Figure BDA0000938176850000071
在一个干净的、预先干燥的圆底反应瓶中加入镁屑2.64g和THF10ml，加入少量碘，维持在20-25℃，缓慢滴入溶解在2个体积THF中的化合物7-1(29.6g)，加入催化量的1,2-二溴乙烷(0.1mL)引发反应，并维持在该温度下直至镁消失。
在另一个圆底反应瓶中加入Co(acac)3和THF，然后加入TMEDA0.02eq和2-溴丙酸乙酯(16.2g)并冷却至0-5℃，在该温度下在20分钟内缓慢滴加上述制得的格式试剂，然后加热至室温，在该温度下反应至完全，TLC检测反应，反应完成后在40-45℃减压蒸馏除去THF，粗品中加入NH4Cl水溶液和乙酸乙酯，乙酸乙酯层用水洗涤2*50mL，分离得到有机层在40-45℃减压蒸馏得到化合物8-1，收率为80％，HPLC纯度为96.7％。
HNMR:Ar CH(4H)7.15,-OCH2(2H)4.10(Q),Ph-CH2(2H)2.10-2.38(DD)环:-CH(1H)2.76,CH2(6H)1.28-1.80(D),OCH2CH3(3H)1.10(T),CH CH3(3H)1.40(D)
实施例6：化合物9的制备
Figure BDA0000938176850000072
在一个干净的圆底反应瓶中加入24.6g化合物8和甲醇，在0-5℃向混合物中加入2.1当量盐酸，然后在回流温度下反应3-5小时，反应完成后，在55-60℃减压条件下蒸馏得到油状残留物，加入MTBE和化合物8晶种，在上述温度下反应3-5小时得到浑浊液，冷却、过滤得到固体化合物9，收率为85％，HPLC纯度为98.4％。
HNMR:Ar CH(4H)7.12,Ph-CH2(2H)2.10-2.38(DD)CH2CH(1H)3.60Cyclic:CH(1H)2.76,CH2(6H)1.28-1.80(D),CH CH3(3H)1.40(D)
实施例7：化合物10的制备
Figure BDA0000938176850000081
将化合物9和甲醇装入圆底反应瓶中，向上述溶液中加入1当量氢氧化钠溶液，搅拌1小时，在50-55℃减压蒸馏，加入5％乙酸乙酯水溶液，加热，然后冷却至室温，向溶液中加入晶种，在0-5℃搅拌5-6小时得到浑浊液，过滤，得到洛索洛芬钠二水合物，收率95％，HPLC纯度为99.1％。

Claims (10)

1.一种具有式A结构的化合物：
Figure FDA0002743003120000011
其中R1，R2各自独立的为甲基或乙基或环合成
Figure FDA0002743003120000012
其中n为1或2；Y为X或
Figure FDA0002743003120000013
其中X为Cl或Br，R3为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A化合物选自具有下列结构的化合物：
Figure FDA0002743003120000014
其中R1，R2，R3，n，X的定义与权利要求1的定义相同。
3.一种式10或式8化合物的制备方法，相应地，由式7或式6化合物经活化后与
Figure FDA0002743003120000015
进行反应制备得到，
Figure FDA0002743003120000021
R1，R2，R3，n，X的定义与权利要求1的定义相同。
4.一种式7或式6化合物的制备方法，由式5化合物与保护基试剂反应制备得到，
Figure FDA0002743003120000022
其中所述的保护基试剂选自
Figure FDA0002743003120000023
原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；其中n为1或2；
X，R1，R2的定义与权利要求1的定义相同。
5.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括加入催化剂的步骤，所述的催化剂为对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，进一步包括步骤，式4化合物在酸作用下制备得到所述的式5化合物，
Figure FDA0002743003120000024
X的定义与权利要求1的定义相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述酸选自盐酸，醋酸，硫酸，或者其中任意两种或两种以上的混合酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述述酸为盐酸与醋酸的混合酸。
9.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括步骤，式2化合物与2-氧代环戊烷羧酸甲酯在醇钠作用下制备得到所述的式4化合物，
Figure FDA0002743003120000031
X的定义与权利要求1的定义相同。
10.一种式10或式8化合物的用途，在酸的作用下制备得到化合物9，
Figure FDA0002743003120000032
其中R1，R2，R3，n的定义与权利要求1的定义相同。
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