CN1709888A

CN1709888A - 二环己基并18冠6的改进合成工艺

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Publication number: CN1709888A
Application number: CN 200510012189
Authority: CN
Inventors: 王海荣; 张平; 王建晨; 陈靖
Original assignee: Tsinghua University
Current assignee: Tsinghua University
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2005-07-15
Publication date: 2005-12-21
Anticipated expiration: 2025-07-15
Also published as: CN100395243C

Abstract

二环己基并18冠6的改进合成工艺，属于冠醚类化合物的制备领域。为解决现有二环己基并18冠6(DCH18C6)合成产率较低、有效成分DCH18C6顺式立体异构体含量不高的问题，本发明公开改进的合成工艺和简便的顺式立体异构体的提纯方法。在中间体二苯并18冠6合成中，加入四丁基溴化铵，可提高产率、缩短反应时间，同时提出了采用甲苯进行重结晶的纯化方法。在加氢反应中，使用酸性picher－钌催化剂，将反应温度提高到130－140℃之间，产率可提高到90％，并促进其顺式立体异构体的生成；通过正庚烷中结晶的方法提纯了DCH18C6顺式立体异构体。该合成工艺具有实用性强，成本低，可行性高的特点。

Description

二环己基并18冠6的改进合成工艺

技术领域

本发明属于冠醚类化合物的制备领域，尤其涉及在有机合成、萃取化学、生物化学和分析化学等领域应用的二环己基并18冠6的改进合成工艺。

背景技术

冠醚是一类大环多元醚类中性化合物。冠醚在进行选择性催化反应、制备离子选择电极等方面已经有很多应用，但更为广泛的应用是作为重要的萃取剂，用于金属离子的萃取分离中。此外，近年来冠醚在核燃料后处理领域作为去除放射性锶-90的萃取剂也引起了广泛重视和应用。与阳离子形成配合物是冠醚的主要特性之一，冠醚作为主体(host)分子，与作为客体(guest)的多种金属离子如碱金属、碱土金属形成主客体配合物。这种主客体配合物的稳定性取决于主体的孔径大小、杂原子的数目、种类以及碱性客体离子的电荷密度等因素。因此就一种特定的冠醚而言，对于不同的阳离子的配位作用是有差异的。研究表明即使对于同一种冠醚和同一种阳离子，由于冠醚的合成方法不同，甚至合成工艺方面的区别，也可能会引起萃取性能的差异，甚至差异很大。这是因为主体分子的平面性和对称性也是影响萃取性能的重要因素，对于某一特定冠醚而言，这种因素就是冠醚本身存在立体差异即异构体的问题。而不同的合成方法甚至合成工艺都可能导致产物中某种异构体的含量变化，进而影响萃取性能。在冠醚的合成中往往总是多种异构体并存，而其中的有效成分可能只是其中的一种异构体。如何设法提高冠醚的有效异构体在产品中的比例，以及如何实现有效异构体的简便纯化，对于改善其应用效果，实现工业应用尤为重要。

对于二环己基并18冠6而言，由于环己环的四个桥头健位置有顺式和反式异构，因而可能存在五种立体异构体。但是对于由二苯并氢化得到的二环己基并18冠6，只有二环己基并18冠6顺式立体异构体(A(cis-syn-cis))和二环己基并18冠6反式立体异构体(B(cis-anti-cis))两种，如下图所示：

A：(cis-syn-cis) B：(cis-anti-cis)

从中可以看出异构体A具有较好的平面性和对称性，研究业已证明A是二环己基并18冠6作为萃取剂的有效成份。因此对于由二苯并18冠6氢化得到二环己基并18冠6的反应，只注重反应的总产率是远远不够的，更应深入的关注产物中异构体A(cis-syn-cis)生成的比例，以及异构体A(cis-syn-cis)的简便有效的提纯方法研究。

在本申请人于98年12月4日申请的专利(申请号ZL98125085.8)中，提出了一种制备二环己基并18冠6的方法。采用中性Pichler钌作催化剂，在70～80℃、氢气压力7～8MPa下，可在比较温和的条件下实现氢化反应。但采用该专利方法制得的反应产物，在室温下很难结晶，通常只能得到粘稠的糊状物质。经过最近的研究发现，由于加氢后得到二环己基并18冠6是立体异构体A(cis-syn-cis)和异构体B(cis-anti-cis)的混合物，只有当A与B的含量之比大于3时，产物在室温下才可以结晶；A的比例越大，越易于结晶。而如果B的比例很大，如A/B＜2时，产物为粘稠糊状物质，A/B为1左右时甚至是粘稠的液体状物质，很难结晶。以专利(ZL98125085.8)工艺合成出DCH18C6产品，其A/B＜2，所以只能得到粘稠的糊状物质。异构体B(cis-anti-cis)的含量多，对萃取应用很不利，因此必须细致研究新的工艺，而使萃取的有效成分异构体二环己基并18冠6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)成为优势产物，才能更好的满足萃取的应用要求。

发明内容

为解决现有二环己基并18冠6(DCH18C6)合成产率较低、有效成分DCH18C6顺式立体异构体(cis-syn-cis)含量不高的问题，本发明提供了一种二环己基并18冠6的改进合成工艺，该合成工艺以二甘醇为原料，经氯代、缩和得二苯并18冠6，再经催化加氢还原反应得到二环己基并18冠6，其特征在于：

1)中间体双(2-氯乙基)醚的制备：将亚硫酰氯加入二甘醇中，两者摩尔比为(2～3)∶1，迅速升温至110～120℃之间反应，反应产生的酸气导入碱液吸收，无酸气逸出时结束反应，通过减压蒸馏纯化双(2-氯乙基)醚产品；

2)中间体二苯并18冠6的制备：邻苯二酚、正丁醇、四丁基溴化胺一次加入，三者摩尔比1∶(8～11)∶(0.02～0.04)；氢氧化钠及双(2-氯乙基)醚分两次加入，第一次加入量可为20～80％(质量)。其中氢氧化钠和双(2-氯乙基)醚与邻苯二酚的摩尔比为(4.1～4.5)∶(1～1.2)∶1，回流10小时以上后停止；将体系酸化至酸性后蒸出正丁醇，得到的产物用丙酮稀释，抽滤得到固体，用水洗涤后得粗二苯并18冠6产品；然后，用甲苯重结晶得到二苯并18冠6产品；

3)二环己基并18冠6的制备：采用新制备并活化的酸性picher-钌为催化剂，用重蒸正丁醇作为溶剂，二苯并18冠6加氢还原反应生成目标产物二环己基并18冠6，加氢反应的温度严格控制在130～140℃之间，氢气压力为3～10MPa；反应结束后得到的混和物经过滤、浓缩及柱层析提纯得到二环己基并18冠6产品。

所述picher-钌催化剂的酸性优选为pH3～5。

上述方法合成的二环己基并18冠6产品，还可采用在C6-C8的正构或异构烷烃中重结晶的方法实现二环己基并18冠6顺式立体异构体的提纯。

本发明所述的二环己基并18冠6的改进合成工艺的改进内容及效果如下：

(1)在二苯并18冠6的合成中加入四丁基溴化胺作为催化剂，使工业生产的产率由原方法的30％左右提高到40％以上，接近于实验室合成的产率，并缩短了反应时间。

(2)将加氢反应的催化剂由原专利(申请号ZL98125085.8)中所用的中性改为酸性。

Pichler钌催化剂的活性大小顺序为：碱性＜中性＜酸性。即本发明采用活性最高的酸性Pichler钌，特别是pH在3-5，可以使反应完成时间最短，并使产率提高到90％以上。

(3)采取精确的控温措施，将加氢反应的温度严格控制在130-140℃范围内。

将反应温度严格控制在130-140℃之间，反应可以高效进行，放大反应在3-5小时即可完成，产率可高达92％，其中DCH18C6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)的含量也可高达90％，产物室温冷却后即可结晶。

具体实施方式

本发明提出了一种二环己基并18冠6的改进合成工艺，该合成工艺以二甘醇为原料，经氯代、缩和得二苯并18冠6，再经催化加氢还原反应得到二环己基并18冠6，其特征在于：

1)中间体双(2-氯乙基)醚的制备：将亚硫酰氯加入二甘醇中，两者摩尔比为(2～3)∶1，迅速升温至110～120℃之间反应，反应产生的酸气导入碱液中吸收，无酸气逸出时结束反应，通过减压蒸馏即得到双(2-氯乙基)醚产品；

2)中间体二苯并18冠6的制备：邻苯二酚、正丁醇、四丁基溴化胺一次加入，三者摩尔比1∶(8～11)∶(0.02～0.04)；氢氧化钠及双(2-氯乙基)醚分两次加入，第一次加入量可为20～80％(质量)。其中氢氧化钠和双(2-氯乙基)醚与邻苯二酚的摩尔比为(4.1～4.5)∶(1～1.2)∶1，回流反应时间10小时以上，优选为11～15小时。将体系用酸酸化至酸性后蒸出正丁醇，采用的酸可以为硫酸，盐酸，硝酸等无机酸，优选为盐酸；得到的产物用丙酮稀释，抽滤得到的固体用水洗涤数次后得粗二苯并18冠6产品。用甲苯重结晶得到DCH18C6产品，甲苯用量为每千克DCH18C6产品10～40Kg，优选为20～30Kg。

3)二环己基并18冠6的制备：采用新制备并活化的酸性picher-钌为催化剂，优选pH值为3～5，其用量可为每摩尔二苯并18冠6加入3～10g催化剂，优选为4～6g；用重蒸正丁醇作为溶剂，正丁醇用量为每摩尔二环己基并18冠6加入1～5L正丁醇，优选为2～3L；二苯并18冠6加氢还原反应生成目标产物二环己基并18冠6。加氢反应的温度严格控制在130～140℃之间，氢气压力为可在3～10MPa，优选为6～10MPa。

反应结束后得到的混和物经过滤、浓缩及柱层析提纯得到二环己基并18冠6产品，柱层析可用氧化铝，硅胶，硅藻土等为载体，用正己烷，环己烷，正庚烷，正辛烷等C6-C8的正构或异构烷烃为洗脱剂洗脱。

合成出的二环己基并18冠6产品在C6-C8的正构或异构烷烃中重结晶实现二环己基并18冠6顺式立体异构体(cis-syn-cis)的提纯。重结晶可在4-60℃进行，优选为25-45℃；所用溶剂可以为正己烷，环己烷，正庚烷，正辛烷等C6-C8的正构或异构烷烃，优选为正庚烷和环己烷。

下面结合具体实施例来说明本发明。

1)双(2-氯乙基)醚的制备

反应方程式如下：

可以采用专利“双(2-氯乙基)醚的制备方法”(专利号ZL98125086.6)所述的方法制备。在带有搅拌、冷凝、控温、导气装置以及计量泵的500L搪瓷反应釜中，先用计量泵打入二甘醇190L(2000mol)，搅拌下再打入亚硫酰氯294L(4100mol)，30～120min打完，逸出气体导入碱液中吸收。迅速升温至110～120℃，反应60～120min至无气体逸出时为止。减压蒸馏收集76～78℃/10～15mmHg馏份218kg(无色液体)，产率76％。红外光谱：未发现-OH峰，在752cm^-1处有C-Cl强峰；元素分析：C％33.6，33.7(理论值33.8)，H％5.7，5.5(理论值5.6)。

2)二苯并18冠6(DB18C6)的制备

反应方程式如下：

在带有搅拌、冷凝、控温、导气装置以及计量泵的500L搪瓷反应釜中，加入37.5kg(341mol)邻苯二酚和210kg正丁醇以及2.5kg四丁基溴化胺，开动搅拌。加入28.5kg(712mol)氢氧化钠。迅速加热回流(约115℃)，用计量泵打入26.5kg(185mol)双(2-氯乙基)醚和15kg正丁醇配成的溶液。继续回流搅拌1小时。冷却至90℃，再加入28.5kg(712mol)氢氧化钠，搅拌回流半小时，再次用计量泵打入26.5kg(185mol)双(2-氯乙基)醚和15kg正丁醇配成的溶液，继续反应12小时。用盐酸酸化至体系为酸性，常压蒸馏快速蒸出正丁醇120公斤左右，然后采用水蒸气蒸馏蒸出正丁醇，直至蒸汽温度达到100℃为止。冷却至30～40℃，用60kg丙酮稀释得到的浆状物，搅拌，抽滤后得粗产品。将粗产品与210kg水混合，搅拌，抽滤；得到的固体用50kg水洗涤三次；再与120kg丙酮搅拌后抽滤，用60kg丙酮洗涤，抽滤干燥，得到暗白色晶体为二苯并18冠6的粗产品29kg，产率48％，熔点161～163℃。(而利用专利(ZL98125085.8)方法，在工业生产中产率只有30％左右。)

二苯并18冠6产品的纯化：取20公斤粗产品，加入440L甲苯，在加热搅拌下回流20分钟后，加入1kg活性炭，再升温回流半小时后，将活性炭热过滤，滤液冷却结晶，得到白色纤维状晶体。产物熔点：163～164℃；红外光谱(KBr压片)：2860～2940cm^-1(CH₂伸缩振动)，1320cm^-1，1360cm^-1(CH₂弯曲振动)，1060～1250cm^-1(醚环上C-O伸缩振动)，符合目标产物结构。

3)二环己基并18冠6(DCH18C6)的制备

反应方程式如下：

酸性Pichler钌催化剂的制备：

将9g钌粉、90g氢氧化钾和、9g硝酸钾装入镍坩埚中，电炉加热2小时左右，不断搅拌下使之熔融，冷却后溶于900mL水中，得深红色的钌酸钾溶液，将该溶液加热至沸腾，向其中慢慢加入乙醇15mL，立刻还原生成黑色沉淀。室温下冷却并静置1小时，澄去上部澄清液，将沉淀过滤出来，用1mol/L的硝酸浸泡酸化半小时左右，再过滤并用去离子水洗至pH值为3～5左右。滤饼在110℃下干燥一小时后在烘箱中常温放置过夜，次日使用前再在110℃下活化一小时，取出研细后待加氢反应使用。

在带有水冷凝内管、远程控温和测压装置的10L不锈钢高压釜中，分三次分别等份加入900g(2.5mol)二苯并18冠6和13g新制备的酸性Pichler催化剂，使其尽量均匀混合，然后加入5升重蒸的正丁醇。经氮气置换三次、氢气置换1-2次后充入氢气8～10MPa进行反应。温度升至70℃后，密切观察温度变化，出现急剧升温到125℃左右时立即通循环冷凝水，将釜内温度控制在130～140℃之间进行反应，待压力降至6MPa时再次充气。反应40分钟以上、待压力不下降时停止反应。冷却至室温后，将反应混和物过滤，滤液在70℃水浴下减压浓缩至无流出液为止。浓缩液过一个短的氧化铝层析柱，正庚烷洗脱至用红外检测无二环己基并18冠6特征峰为止。洗脱液经减压、浓缩后静置，次日结晶。得二环己基并18冠6产品840g，产率92％。质谱：372(计算值372.41)；元素分析：C％64.4，64.4(计算值64.5％)，H％9.6，9.7(计算值9.7％)；符合目标产物结构。

气相色谱检测表明结晶的二环己基并18冠6为二环己基并18冠6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)和二环己基并18冠6反式立体异构体B(cis-anti-cis)的混合物，A的含量为89％，B的含量为11％。

4)二环己基并18冠6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)的提纯

取二环己基并18冠6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)的含量为89％的产品，在正庚烷中进行重结晶，一次结晶后二环己基并18冠6顺式立体异构体A(cis-syn-cis)的含量可上升到98％以上。

Claims

1.二环己基并18冠6的改进合成工艺，该合成工艺以二甘醇为原料，经氯代、缩和得二苯并18冠6，再经催化加氢还原反应得到二环己基并18冠6，其特征在于：

2)中间体二苯并18冠6的制备：邻苯二酚、正丁醇、四丁基溴化胺一次加入，三者摩尔比1∶(8～11)∶(0.02～0.04)；氢氧化钠及双(2-氯乙基)醚分两次加入，第一次加入量可为20～80％(质量)，其中氢氧化钠和双(2-氯乙基)醚与邻苯二酚的摩尔比为(4.1～4.5)∶(1～1.2)∶1，回流10小时以上后停止；将体系酸化至酸性后蒸出正丁醇，得到的产物用丙酮稀释，抽滤得到固体，用水洗涤后得粗二苯并18冠6产品；然后，用甲苯重结晶得到二苯并18冠6产品；

2.根据权利要求1所述的二环己基并18冠6的改进合成工艺，其特征在于：所述picher-钌催化剂的酸性为pH3～5。

3.根据权利要求1所述的二环己基并18冠6的改进合成工艺，其特征在于：上述方法合成的二环己基并18冠6产品，还可采用在C6-C8的正构或异构烷烃中重结晶的方法实现二环己基并18冠6顺式立体异构体的提纯。