CN1252051C - 正电子发射计算机断层显像剂苯甲酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成方法，涉及PET显像剂的制备技术。由(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷经烯丙基化、还原反应制得(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)；由2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯经烯丙基化、克莱逊重排、硼氢化、水解反应制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸(8)；由(3)和(8)反应制得目标化合物。本发明主要对文献报道的合成方法进行了改进，以烯丙基溴代替价格昂贵的烯丙基碘用来制备化合物(3)，纯度好，产率高。中间产物的纯化条件进行改进，简化操作，提高产率。

Description

正电子发射计算机断层显像剂苯甲酰胺衍生物的合成方法
技术领域
一种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的的合成方法，该化合物是fallypride标记前体，为进一步制备脑受体PET显像剂提供了基础，涉及PET显像剂制备技术。
背景技术
单光子发射计算机断层显像(SPECT)和正电子发射计算机断层显像(PET)可用于进行脑受体显像，灵敏度高，分辨率好。多巴胺D2受体SPECT显像剂123I/131I-epidepride(化学名为(S)-(-)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-碘[123I/131I]苯甲酰胺)已成功用于研究帕金森病早期诊断指标。Fallypride，化学名为(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-氟[18F]丙基苯甲酰胺，是对epidepride结构加以改造，在方便短半衰期的正电子核素18F标记的同时还保持了与D2受体的高亲和力和适宜的亲脂性，是一种新型、安全有效的多巴胺D2受体PET显像剂，国内至今尚无相关报道。本发明参照文献([1]Mukherjee J，et al.NuclMed Biol，1995，22(3)：283-296；[2]Bishop JE，et al.J Med Chem，1991，34(5)：1612-1624.)，以如下路线合成了fallypride标记前体(1)，为进一步制备PET显像剂提供了基础，并对工艺进行了改进。
文献[2]以2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经烯丙基化、克莱逊重排、甲基化反应制得2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯(6)，再与9-硼双环[3，3，1]壬烷(9-BBN)经硼氢化反应制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(7)。(7)在碱性条件下水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸(8)。(8)和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)按文献[1]在二环己基碳二亚胺和吡啶存在下酰化后制得(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(1)，总收率以(1)计为51.9％。中间体(3)的制备按文献[1]以(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷为原料，经烷基化、二异丁基氢化铝选择性还原羰基后制得。
化学反应式参见下述。
发明内容
本发明的目的是提供-种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成方法，是对文献报道的合成方法进行改进。
本发明的技术方案为
以(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷与烯丙基溴反应制备中间体(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(2)。与文献不同之处，在于以烯丙基溴替代烯丙基碘来实现N-烷基化。然后再进行羰基还原反应。化学反应式为：
Figure C20031010609500051
其中：THF(四氢呋喃)，DIBAL(二异丁基氢化铝)，Acetone(丙酮)，Py(吡啶)。
起始原料2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为自制，结构已经确证。
(2)的制备有两种方法：文献([3]Thomas Hogberg，et al.ActaChemica Scandinavica，1989，43：660-664.)以L-脯氨酸为原料，与烯丙基溴反应生成(S)-(-)-1-烯丙基-2-烯丙基羧酸酯吡咯烷(49％)，再与氰化钠的氨水溶液在35℃下反应27h制得(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(2)(81％)；文献[1]以(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷为原料，与烷基碘反应制得一系列N-取代基吡咯烷，产率为70-95％。文献[3]法产率低，文献[1]采用的烯丙基碘价昂，不稳定，本发明以(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷与烯丙基溴反应制得(2)，为白色固体，纯度好，产率高(85％)。
(3)的制备方法有两种：文献[3]中(2)与二(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝纳在甲苯中于70℃反应，产率低(30％)；文献[1]用二异丁基氢化铝作还原剂，产率提高至60-70％。本发明采用后者进行羰基还原。
(4)和(6)的制备，文献[2]中后处理用乙醚稀释后再过滤、浓缩，所得粗产物分别用薄层层析法(TLC)纯化和减压蒸馏(100-170℃，0.6mmHg)。本发明简化了操作，用乙醚和水萃取(5/1～20/1)，收集有机相，干燥浓缩后即得纯度较高的产物(经TLC检测只有一点)。
(5)的制备，反应温度控制在180-250℃，反应时间为30-90min，产率大于90％。
(7)的制备，文献[2]中粗产物的纯化用乙酸乙酯/异辛烷＝1/2作流动相，本发明发现粗产物易溶于乙酸乙酯，但不溶于异辛烷。比较了多种展开剂，选用氯仿溶解粗产物，乙酸乙酯/异辛烷＝1/1作流动相。
(8)的制备路线自行设计，化合物经结构确证。
(1)的纯化，文献[1]用制备TLC，未标明流动相和产率。本发明比较了多种展开剂，采用二氯甲烷/甲醇＝9/1作流动相，Rf＝0.4，产率为80％。
综上所述本申请的背景技术合成方法为：
A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷经烯丙基化制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷经还原制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
C)2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯经烯丙基化制备2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯，
D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，
E)2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经甲基化反应制备2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，
F)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经硼氢化反应制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，
G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯经水解制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，
H)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷反应制备(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺，
本申请改进以后的合成方法为：
A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷和烯丙基溴反应制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，将(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷0.12g与4mL四氢呋喃混合，加入碳酸钠0.05g，烯丙基溴0.12g，80℃油浴反应24小时，反应结束后除去四氢呋喃，残留物中加入少量水，调pH至10，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得白色针状固体，
B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷用二异丁基氢化铝作还原剂制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
C)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯的后处理用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，
D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，温度控制在180～250℃，反应时间30～90分钟，
E)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的后处理，粗产物用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，
F)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的后处理，选用氯仿溶解粗产物，乙酸乙酯/异辛烷＝1/1做流动相，
G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯在碱性条件下，80℃回流40分钟，水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，其后处理为：乙醚洗水层，用1mol/LNaOH溶液洗乙醚层，合并水层，氯仿萃取，干燥，过滤，浓缩而得，
H)(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的纯化采用二氯甲烷/甲醇＝9/1，体积比，作流动相，Rf＝0.4，产率为80％。
具体实施方式
(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(2)的制备：
将(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷(0.12g，1.0mmol)与4ml的四氢呋喃混合，加入碳酸钠(0.05g，0.5mmol)，烯丙基溴(0.12g，1.0mmol)，80℃油浴反应24h。反应结束后除去四氢呋喃，残留物中加入少量水，调PH至10。二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得白色针状固体(2)(0.13g，85％)，mp 76～77℃(文献[3]：40％，79～81℃)。
(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)的制备：
(2)(0.16g，1.04mmol)加2ml四氢呋喃溶解，置低温浴槽降温至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(0.89g，6.23mmol)，搅拌30min后，升至室温，继续搅拌48h。加1mol/L盐酸终止反应后除去四氢呋喃，残留物用50％的氢氧化钠碱化。混合溶液用二氯甲烷萃取，有机层浓缩后得黄色油状物(3)(0.1g，67％)。产物直接用于下步反应。
2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4)的制备：
取碳酸钾(13.82g，0.1mol)和烯丙基溴(21.77g，0.18mol)加至2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.3g，0.04mol)的丙酮溶液中。80℃回流12h后除去丙酮，残渣用乙醚和水萃取(5/1～20/1)，收集有机相，干燥，浓缩得淡黄色液体(4)(8.54g，96％)，Rf＝0.4(文献[2]：93％，Rf＝0.39)。
2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯(5)的制备：
(4)(14.53g，64.57mmol)加热到180℃～250℃，搅拌30～90min后冷至室温，柱层析纯化(硅胶，氯仿展开，Rf＝0.6)得白色固体(5)(13.4g，92％)，mp 43-44℃(文献[2]：92％，mp 45-46℃，Rf＝0.5)。
2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯(6)的制备：
(5)(3.5g，15.75mmol)溶于60ml丙酮中，加入碳酸钾(7.8g，78.75mmol)和碘甲烷(5.36g，78.75mmol)，70℃回流17h后蒸去丙酮，残渣用乙醚和水萃取(5/1～20/1)，收集有机相，干燥，浓缩得淡黄色液体(6)(3.33g，95％)，Rf＝0.3(文献[2]：95％，Rf＝0.32)。
2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(7)的制备：
(6)(1.55g，6.56mmol)加10mL四氢呋喃溶解，置低温浴槽中，降至0℃，加入9-BBN(2.4g，9.83mmol)，搅拌40min后加入1mol/L氢氧化钠(32ml)和30％的H2O2(30mL)，搅拌30min后升至室温再搅拌30min。减压除去四氢呋喃，氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/异辛烷＝1/1，Rf＝0.1)得淡黄色油状物(7)(1.5g，91％)，(文献[2]：乙酸乙酯/异辛烷＝1/2，Rf＝0.08，90％)。
2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸(8)的制备：
(7)(0.5g，1.97mmol)溶于18ml四氢呋喃中，加入0.5mol/L氢氧化钠(58ml)，80℃回流40min后，除去四氢呋喃。冷至室温，加40ml乙醚洗水层，乙醚层再用1mol/L氢氧化钠75ml洗3次，合并水层，0℃用磷酸调pH2，氯仿萃取(1×100ml，5×25ml)，干燥，过滤，浓缩得黄色油状物(8).(4g，85％)。MS(m/z)：241(M+1)，IR(盐片)v(cm-1)：3394(vOH)，2932(v0- H，羧酸)。
(s)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(1)的制备：
(3)(0.07g，0.5mmol)，(8)(0.13g，0.5mmol)及吡啶(0.1ml，1.0mmol)，溶于5ml氯仿中，冷至0℃，加入二环己基碳二亚胺(0.1g，0.5mmol)，搅拌4h。滤去沉淀，滤液用碳酸钠溶液和水洗，无水硫酸镁干燥有机相，过滤浓缩，纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝9/1，Rf＝0.4)得黄色油状物(1)(0.14g，80％)。1H NMR δppm：8.45(br，1H，CONH)，7.60(d，1H，ArH-6)，6.90(d，1H，ArH-4)，5.95-5.20(m，3H，CH＝CH2)，3.85(s，6H，20CH3)，3.6-1.75(br，13H).MS(m/z)：363(M+1)。

Claims (2)

1.一种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成方法，
A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷经烯丙基化制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷经还原制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
C)2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯经烯丙基化制备2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯，
D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，
E)2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经甲基化反应制备2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，
F)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经硼氢化反应制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，
G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯经水解制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，
H)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷反应制备(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺，
其特征是
A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷和烯丙基溴反应制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷：将(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷0.12g与4mL四氢呋喃混合，加入碳酸钠0.05g，烯丙基溴0.12g，80℃油浴反应24小时，反应结束后除去四氢呋喃，残留物中加入少量水，调pH至10，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得白色针状固体，
B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷用二异丁基氢化铝作还原剂制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，
C)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯的后处理用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，
D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，温度控制在180～250℃，反应时间30～90分钟，
E)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的后处理，粗产物用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，
F)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的后处理，选用氯仿溶解粗产物，乙酸乙酯/异辛烷＝1/1做流动相，
G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯在碱性条件下，80℃回流40分钟，水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，其后处理为：乙醚洗水层，用1mol/LNaOH溶液洗乙醚层，合并水层，氯仿萃取，干燥，过滤，浓缩而得，
H)(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的纯化采用二氯甲烷/甲醇＝9/1，体积比，作流动相，Rf＝0.4，产率为80％。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸的制备：将0.5g 2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，溶于18mL四氢呋喃中，加入0.5mol/L氢氧化钠58ml，80℃回流40分钟后，除去四氢呋喃，冷至室温，加40ml乙醚洗水层，乙醚层再用1mol/L氢氧化钠75ml洗3次，合并水层，0℃用磷酸调pH为2，氯仿萃取，1×100ml，5×25ml，干燥过滤，浓缩得黄色油状物。
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