CN1269782C - 紫檀芪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及紫檀芪的合成方法，包括如下步骤：3，5-二甲氧基苯甲醛、对硝基甲苯及甲醇钠反应制得3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；再与水合肼、活性炭及路易斯酸反应得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯，然后溶于适量有机溶剂中，加入硫酸，搅拌，在冰盐浴条件下慢慢滴加质量浓度为10～30%的亚硝酸钠溶液，制得3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐；3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐水解得到目标化合物。该方法具有污染小，投料少，反应时间短，转化率高，后处理简单、成本降低等优点。
Description
技术领域 本发明涉及一种新的紫檀芪的合成方法。
技术背景 紫檀芪(Pterostilbene)是一种结构式如下的植物雌激素：
紫檀芪广泛存在于中国广西省的剑叶龙血树等多种天然植物中。研究发现Pterostilbene与白藜芦醇具有相似的抗氧化性，都可以清除体内的自由基。紫檀芪对环氧化酶COX-1表现有中等的抑制活性，而对COX-2只有很弱的抑制活性。紫檀芪有很强的抗菌消炎作用，其抗真菌活性是白藜芦醇的5倍以上。此外，紫檀芪还具有抗肿瘤活性，是治疗糖尿病药物Aynrvedic的主要活性成分。紫檀芪还是具有多功能保健作用的白藜芦醇的前体。
国外只有少量文献报道紫檀芪的合成及植物提取方法。(Marinella Robert et al.J MedChem.46(2003)：3546-3554)文献报道的紫檀芪的合成是通过Wittig方法来合成，该方法在合成目标化合物时，采用叔丁基二甲基硅氧基(TBDMS)保护4’-位的羟基，最终又要脱除保护，而且Wittig方法易生成顺反式混合产物，分离困难，需要进一步转化，过程繁琐。国内仅有少量文献涉及该化合物的提取(卢文杰等，药学学报33(1998)：755-758)
发明内容 本发明的目的是提供一种紫檀芪的合成方法，该方法具有污染小，投料少，反应时间短，转化率高，后处理简单等优点。
本发明采用醛与活泼甲基反应形成反式二苯乙烯骨架结构，然后经过还原、重氮化、水解得到目标化合物紫檀芪。本发明的合成路线如下：
本发明提供的紫檀芪的合成方法包括如下步骤：
A：3，5-二甲氧基苯甲醛、对硝基甲苯及甲醇钠以10∶10～20∶11～20的摩尔配比溶于甲醇中，在温度50～60℃下反应40～55小时，重结晶得3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；
B：3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯、水合肼、活性炭及路易斯酸以10∶15～30∶50～100∶1～2的摩尔配比溶于乙醇中，在温度75～82℃下反应2～5小时，重结晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯；
C：将3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯溶于适量有机溶剂中，加入质量浓度为10％～40％的硫酸，搅拌，在冰盐浴条件下慢慢滴加质量浓度为10～30％的亚硝酸钠溶液，淀粉/碘化钾溶液检验反应终点，制得3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐；
D：3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐水解得到目标化合物紫檀芪。
其中步骤A中各物质的配比优选为10∶10～13∶11～15。
温度优选54～58℃，反应时间优选45～50小时。
步骤B中的温度优选76～80℃，反应时间优选3～4小时，水合肼的质量浓度一般为40-90％，优选40-60％。
路易斯酸可选自六水合三氯化铁、氯化锌、三氯化铝等，优选六水合三氯化铁。
步骤A和B产物重结晶的溶剂可为乙醇/水，甲醇，丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，其中乙醇/水的体积配比优选为：5～10∶1。
步骤C中溶解3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯的有机溶剂优选为乙酸和乙醇；H2SO4的质量浓度优选为20-30％。
步骤D中重氮盐水解液可为质量浓度为2-10％的硫酸溶液或者质量浓度为2-15％CuSO4溶液，优选质量浓度为2-8％的CuSO4溶液。
本发明提供了一种新的合成紫檀芪的方法。本发明提供的紫檀芪的合成方法采用醛与活泼甲基在甲醇钠存在下反应选择性的形成反式二苯乙烯骨架结构，可以避免Wittig方法中生成的顺反式结构混合物分离纯化的困难，同时Wittig方法中原料苄基卤不稳定，易于自身聚合而难以保存，本发明各步原料及产物都比较稳定，使整个反应可有一定的间歇性。本发明采用低浓度水合肼还原-NO2存在污染小，投料少，反应时间短，转化率高，后处理简单等优点，而且产物可以经过环境友好的溶剂进行重结晶来纯化，从而使整个反应收率提高，成本降低。
最佳实施方式
实施例1
步骤1：称取1.66克(10.00mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.40克(10.02mmol)对硝基甲苯加入到盛有事先制备好的CH3OH/CH3ONa(11.00mmol)的150毫升的三颈圆底烧瓶中，装上冷凝管及温度计，加热，控制温度使反应液刚好回流，回流48小时。加入适量水，抽虑得黄色固体24.60克。黄色固体经过乙醇/水重结晶得到黄色针状晶体3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，收率：83％以上。
步骤2：称取2.85克(10.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，1.5克活性炭，0.10克六水合三氯化铁加入到100毫升的三颈圆底烧瓶中，加入70毫升的乙醇，加热至回流，慢慢滴加质量浓度为50％的水合肼3.0克(15.00mmol)，滴加完后继续回流2小时。过滤，蒸除溶剂，乙醇/水重结晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯，收率：97％以上。
步骤3：称取1.28克(5.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯加入到100毫升的三颈圆底烧瓶中，加入10毫升乙酸，15毫升质量浓度为20％的硫酸，室温搅拌到固体全溶；冰盐浴下慢慢滴加亚硝酸钠的水溶液，淀粉-碘化钾溶液检测反应终点；制得的重氮盐加入到沸腾的质量浓度为5％的硫酸铜溶液中，反应液迅速有白色浑浊出现，滴完重氮盐后片刻停止加热，冷却，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化目标产物紫檀芪，收率：56％以上。
实施例2
步骤1：称取1.66克(10.00mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.78克(13.00mmol)对硝基甲苯加入到盛有事先制备好的CH3OH/CH3ONa(15.00mmol)的150毫升的三颈圆底烧瓶中，反应时间40小时，其它操作同实施例1，收率：79％。
步骤2：同实施例1。
步骤3：同实施例1。
实施例3
步骤1：同实施例1，反应时间52小时，收率：84％。
步骤2：称取2.85克(10.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，1.5克活性炭，0.15克六水合三氯化铁加入到100毫升的三颈圆底烧瓶中，加入70毫升的乙醇，加热至回流，慢慢滴加重量浓度为50％的水合肼6.0克(30.00mmol)，滴加完后继续回流2小时。丙酮/石油醚重结晶的3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯，收率95％。
步骤3：同实施例1。
实施例4
步骤1：同实施例1
步骤2：同实施例1
步骤3：称取1.28克(5.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯加入到100毫升的三颈圆底烧瓶中，加入10毫升乙醇，15毫升质量浓度为38％的硫酸，室温搅拌到固体全溶；冰盐浴下慢慢滴加亚硝酸钠的水溶液，淀粉-碘化钾溶液检测反应终点；制得的重氮盐加入到沸腾的质量浓度为5％的稀硫酸溶液中，反应液迅速有白色浑浊出现，滴完重氮盐后片刻停止加热，冷却，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化目标产物紫檀芪，收率：15％以上。
Claims (10)
1、一种紫檀芪的合成方法，包括如下步骤：
A：3，5-二甲氧基苯甲醛、对硝基甲苯及甲醇钠以10∶10～20∶11～20的摩尔配比溶于甲醇中，在温度50～60℃下反应40～55小时，重结晶得3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；
B：3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯、水合肼、活性炭及路易斯酸以10∶15～30∶50～100∶1～2的摩尔配比溶于乙醇中，在温度75～82℃下反应2～5小时，重结晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯；
C：将3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯溶于乙酸或乙醇中，加入质量浓度为10％～40％的硫酸，搅拌，在冰盐浴条件下慢慢滴加质量浓度为10～30％的亚硝酸钠溶液，淀粉/碘化钾溶液检验反应终点，制得3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐；
D：3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐水解得到目标化合物紫檀芪。
2、权利要求1的方法，其中步骤A中各物质的摩尔比为10∶10～13∶11～15。
3、权利要求1或2的方法，其中步骤A中温度为54～58℃，反应时间为45～50小时。
4、权利要求1或2的方法，其中步骤B中的温度为76～80℃，反应时间为3～4小时，水合肼采用质量浓度为40-60％的水合肼，路易斯酸选自六水合三氯化铁、氯化锌、三氯化铝。
5、权利要求4的方法，其中路易斯酸为六水合三氯化铁。
6、权利要求1或2的方法，其中步骤A和B产物重结晶的溶剂选自乙醇/水，甲醇，丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚。
7、权利要求6的方法，其中乙醇/水的体积配比为5～10∶1。
8、权利要求1或2的方法，其中步骤C中所加入H2SO4的质量浓度为20-30％。
9、权利要求1或2的方法，其中步骤D中重氮盐水解液为质量浓度为2-10％的硫酸溶液或者质量浓度为2-15％的CuSO4溶液。
10、权利要求9的方法，其中步骤D中重氮盐水解液为质量浓度为2-8％的CuSO4溶液。
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