CN1280248C

CN1280248C - 3－羟基－4,3＇,4＇,5＇－四甲氧基联苄的制备方法

Info

Publication number: CN1280248C
Application number: CN 200410077574
Authority: CN
Inventors: 邹永; 钟荣清; 张学景; 周玥; 王志新; 林慧贞
Original assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2006-10-18
Anticipated expiration: 2024-12-23
Also published as: CN1660745A

Abstract

本发明涉及一种制备3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法。该法包括以价廉易得的对甲氧基苯乙酸为原料，经过溴化得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸，再与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生缩合得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，再经酚羟基取代脱溴得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，然后经脱羧得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，最后经催化氢化得到3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄。本发明方法所用原料价廉易得；后处理简单，采用绿色环保的溶剂将产物纯化，环境污染小，大大降低了反应成本；总收率也较高。

Description

3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的制备方法

技术领域

本发明涉及一种3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的制备方法。

背景技术

3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄为存在于传统中草药鼓槌石斛中的一种多羟基联苄类天然产物，英文名为erianin，又称毛兰素，结构见式(1)。

式(1)

从化学结构看，毛兰素可看作是另一种存在于南非灌木中的天然产物(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(Combretastatin A-4，简称CA-4)的二氢化物，所以又称dihydrocombretastatin A-4。国外关于CA-4的研究比较深入，其强的抗肿瘤活性得到证实，被誉为血管靶向剂中领先化合物，CA-4的水溶性磷酸化前体药物已经在美国和欧洲进入II期临床研究，具有良好的上市前景。毛兰素在结构上与CA-4极其类似，大量的生物活性研究表明，毛兰素同样具有很强的抗肿瘤活性，尤其是对人的白血病HL-60细胞的增殖具有显著的抑制作用，其效果明显优于抗肿瘤药长春新碱(YMLi，HYWang，GQLiu.Acta PharmacolSin，2001，22(11)：1018.)。最近，毛兰素在体外、体内的活性进一步得到证实(Y Q Gong Fan，D Z Wu，H Yang，Z B Hu，Z T Wang.Eur J Cancer，2004，40：1554-1565.)。可以预见，毛兰素作为抗肿瘤新药有着诱人的前景。由于毛兰素在鼓槌石斛中含量极低，而且鼓槌石斛资源有限，因此，对毛兰素化学合成方法的研究具有现实的意义。

1984年，国外学者Majumder从Orchid Eria carinata中分离得到毛兰素，但并没有引起关注(P L Majumder，M Joardar.Indian J Chem，1984，23B：1040.)。20世纪90年代初，我国学者从云南鼓槌石斛中分离得到毛兰素，随后进行了一系列有关生物活性方面的研究，证实了毛兰素具有良好的抗肿瘤作用。对CA-4的合成方法有一些文献报道，例如Perkin反应方法(参见：Lawrrence N J，Hepworth L A.Synthesis，1999，9：1656；Hadfield J A，HepworthL A，Lawrence M J.J Org Chem，2001，66：8135.)，其方法如下：

用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和异香兰素(学名为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)为原料，二者投料的物质的量之比为2∶1，在醋酐和三乙胺存在的条件下，加热至140℃，反应12小时。反应完成后得到(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，该化合物经酸化、乙酸乙酯萃取分离后，产物(收率为60％)在喹林和Cu存在的条件下脱羧，加热到230℃，反应2小时后得到式(1)的产物，再经过酸洗涤、乙醚萃取分离、有机层依次用饱和Na₂CO₃溶液、水、NaCl溶液洗涤、柱层析纯化等后处理。

上述的Perkin方法以价格昂贵的3，4，5-三甲氧基苯乙酸为原料，该原料在市场上很难买到且价格极其昂贵，自行制备则需用到氰化钠等剧毒物质，而另一种原料异香兰素价格也较昂贵。

关于3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的化学合成国内外并没有详尽的报道。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的制备方法，该法简易，所用原料安全、易得。

我们利用Perkin反应方法来构建二苯乙烯骨架结构，以价廉易得的对甲氧基苯乙酸为原料，经过溴化得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸，再与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生Perkin缩合得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，再经酚羟基取代脱溴得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，经脱羧得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，最后进行催化氢化，得到3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄。该方法原料便宜，后处理简单，总收率较高，从而实现了本发明的目的。

本发明的一种制备3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法，包括以下几个步骤：

(1)下式(2)的对甲氧基苯乙酸与溴反应；

式(2)

(2)所得的下式(3)的3-溴-4-甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与下式(4)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛反应后酸化、纯化处理；

式(3) 式(4)(3)所得的下式(5)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在质量分数8％～20％的NaOH溶液中，铜盐存在下，在80～150℃脱溴，再经酸化、纯化处理；

式(5)

(4)所得的下式(6)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧后，经分离、纯化处理得到式(7)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯；

式(6) 式(7)

(5)所得的上式(7)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯经催化氢化得到上式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄，产物经纯化处理。

步骤(1)中对甲氧基苯乙酸与溴的反应可按文献报道的方法(参见：Durbin A K，Schofeild K.Aust J Chem，1970，23：791-800)，在0～30℃下反应1～5小时，温度以0～20℃为佳，时间1～3小时为佳。

步骤(2)中温度以100～140℃为佳，反应时间2～12小时，以2～8小时为佳；所述的纯化处理可以采用通常的方法。

步骤(3)中反应时间2～3d，NaOH溶液的浓度以质量分数12％～15％为佳；所述的铜盐是硫酸铜、氯化铜等，硫酸铜为最佳；所述的纯化处理可以采用通常的方法。

步骤(4)中(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧采用文献的方法，在喹林和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，反应2～5小时；所述的分离和纯化处理可以采用文献的方法，提纯最好用本发明提供的方法：用石油醚作溶剂，多次回流溶解后，合并浓缩，用体积比为1∶20～1∶10的乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色晶体，具有良好的晶形；所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比以1∶15～1∶10为佳。

步骤(5)中(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯经催化氢化采用通常的方法，催化剂以Pd-C或Raney-Ni为宜，反应温度以20～90℃为宜，氢气的压力以0.5～2MPa为宜，所述的纯化处理方法是滤除催化剂后，浓缩，用三氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得到粉红色晶体，三氯甲烷和石油醚的比例以体积比1∶10～1∶5为宜。

本发明较之文献方法有明显的优势：

(1)与文献报道的Perkin缩合方法相比，所用的酸与醛不同，从而避免使用难以购买且自制困难的3，4，5-三甲氧基苯乙酸；

(2)Perkin缩合这一步反应的收率和(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯总收率也较文献值高；

(3)本发明所用原料价廉易得，均属国内工业化原料；

(4)后处理简单，采用绿色环保的溶剂进行重结晶即可将产物纯化，无需使用柱层析分离，环境污染小，大大降低了反应成本，而且顺反选择性较文献报道的方法稍有提高。

具体实施方式

下列实验及操作实例是进一步对本发明的说明，不应该当作对本发明的限制。

实施例1：

取对甲氧基苯乙酸10.2g(0.061mol)于三口烧瓶中，另加20mL冰醋酸溶解，然后滴加3.6mL的溴(11.2g，0.068mol)，45min滴完，再在冰浴下搅拌1小时，倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥，制得3-溴-4-甲氧基-苯乙酸14.8g，收率为98.3％(文献值为98％)，用乙醇-水重结晶得到白色片状晶体，收率70％，熔点为113～114℃(文献值为113～114℃)。

称取制得的3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol)，另称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛4.32g(0.022mol)加入反应瓶中，用20mL醋酐溶解，滴加5.0mL的三乙胺，加热至130℃，反应5小时。用浓盐酸酸化处理后倒入冰水中析出固体，所得固体用NaOH溶液洗涤，酸化水层后得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.80g，收率为80.3％；用乙醇重结晶得4.42g淡黄色晶体(收率为65.0％)，熔点237～238℃。Ms，m/z(％)：422(M⁺，100)，424(M⁺+2，98)，407(20)，409(18)，156(18)。¹HNMR(δ，ppm，J/Hz)：7.82(s，1H)，7.50(d，1H，J＝2Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.4，2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)， 6.36(s，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.57(s，6H)。Found，％：C 53.78；H 4.51；O 22.83.C₁₉H₁₉BrO₆，Calculated，％：C 53.90；H 4.49。

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol)，25.0g的NaOH固体，1.0g的CuSO₄加入装有冷凝管的两口烧瓶中，加入200mL去离子水溶解，搅拌并加热至130℃(浴温)，反应2.5d，反应完后过滤，用2mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水MgSO₄干燥，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，重1.70g(收率62.5％)，熔点233-234℃。IR(KBr)：3401，2998，2944，2838-2518，1872，1679，1581，1508，1459，1378，1334，1184，998，946，867，784。Ms，m/z(％)：360(M⁺，100)，345(20)，327(5)，285(15)。¹H NMR(δ，ppm，J/Hz)：7.78(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.4，2Hz)，6.39(s，2H)，5.76(w，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.57(s，6H)。Found，％：C 63.28，H 5.60，C₁₉H₂₀O₇，Calculated，％：C 63.33，H 5.56。

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在200℃下搅拌反应2小时。反应完成后加入30毫升乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再用少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次再用盐酸，饱和NaCl溶液，水洗涤，干燥(从点板的情况来看，几乎全部生成顺式)，浓缩，并用乙酸乙酯-石油醚(1∶20)多次回流，直至点板已没有残余的目标产物为止，合并回流液，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体为(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.53g(收率为60.9％)，熔点116-117℃，IR(KBr)：3424，3002，2938，2836，1610，1579，1508，1459，1419，1328，1182，1025，1004，944，881，854，796，765。Ms，m/z(％)：316(M⁺，100)，301(75)，241(8)，226(6)，211(5)，141(12)，115(8)，93(5)，57(8)。¹H NMR(δ，ppm，J/Hz)：6.91(d，1H，J＝2.0)，6.79(dd，1H，J＝8，2.0)，6.71(d，1H，J＝8.0)，6.51(s，2H)，6.45(d，1H，J＝12.4)，6.42(d，1H，J＝12.4)，5.49(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68(s，6H)。Found，％：C 68.26，H 6.27。C₁₈H₂₀O₅，Calculated，％：C 68.35，H 6.33。

将1.0g的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯和0.5g Pd-C催化剂(5％)用甲醇(30mL)溶解，置于0.1L的反应釜中，通H₂至0.5MPa，加热至65～75℃，搅拌(200～300r/min)反应5小时后，停止反应，静置过夜，滤去催化剂，浓缩后用三氯甲烷/石油醚1∶8重结晶，得粉红色晶体0.82g。熔点77～78.5℃，收率81.5％。IR(KBr)cm^-1：3427，2937，1590，1509，1423，1274，808。Ms，m/z(％)：318(M⁺，16)，181(100)，137(14)。¹H NMR(δ，ppm，J/Hz)：6.79(d，1H，J＝2.0)，6.75(d，1H，J＝8.0)，6.62(dd，1H，J＝2.0，8.0)，6.34(s，2H)，5.45(s，，w，1H)，3.85(s，3H)，3.79(s，9H)，2.80(s，4H)。Found，％：C 67.86，H6.93。C₁₈H₂₂O₅，Calclated，％：C 67.92，H 6.91。

Claims

1.一种制备式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法，

包括以下几个步骤：

(1)式(2)的对甲氧基苯乙酸：

与溴反应；

(2)所得的式(3)的3-溴-4-甲氧基苯乙酸与式(4)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛：

在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应后酸化、纯化处理；

(3)所得的式(5)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸：

在质量分数8％～20％的NaOH溶液中，二价铜盐存在下，在80～150℃脱溴，再经酸化、纯化处理；

(4)所得的式(6)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸：

脱羧后，经分离、纯化处理；

(5)所得到式(7)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯：

经催化氢化得到上式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄，产物经纯化处理。

2.根据权利要求1所述的一种制备式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的对甲氧基苯乙酸与溴的反应在0～20℃，反应1～3小时；步骤(2)中反应时间为2～12小时；步骤(3)中反应时间为2～3d；步骤(4)中所述的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸脱羧在喹林和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，反应2～5小时；所述的纯化处理用体积比1∶20～1∶10的乙酸乙酯-石油醚回流洗脱并重结晶；步骤(5)中催化剂为Pd-C或Raney-Ni，反应温度20～90℃，氢气的压力以0.5～2MPa，所述的纯化处理方法是滤除催化剂后，浓缩，用体积比1∶10～1∶5三氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶。

3.根据权利要求1或2所述的一种制备式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法，其特征在于，步骤(2)中加热至100～140℃，反应2～8小时；步骤(3)中所述的NaOH溶液含量为质量分数12％～15％；所述的铜盐是硫酸铜或氯化铜。

4.根据权利要求2所述的一种制备式(1)的3-羟基-4，3′，4′，5′-四甲氧基联苄的方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比为1∶15～1∶10。