CN101050167A - 抗癌化合物ca4的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌化合物CA4的合成方法，它是以取代苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香醛为原料，在碱的作用下，于溶剂中升高温度加热，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，酸化后用有机溶剂萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物。本发明的合成路线减少了两步，且不需低温无水的反应条件，而使路线更简便易行，更适于工业化生产。
Description
发明领域
本发明涉及抗癌化合物的合成，特别是一种抗癌化合物CA4的合成方法，即取代苄基三苯基卤化鏻与取代芳香醛在碱性条件下缩合成抗癌化合物CA4。
背景技术
世界卫生组织调查结果表明，癌症患者正在逐年增加，每年全球死亡人数高达600万以上，已成为仅次于心血管病的第二大杀手，极大的危害着人类的健康。我国癌症死亡人数从70年代每年约70万人，到现在年发病人数在120万左右，死亡增至约90万人，且仍呈现急剧上升趋势。癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，化学药物治疗方法仍然是主要的治疗手段。
CA4是美国国家癌症研究所在广泛筛选的基础上发现的非洲植物(Combretumcaffrum)含有的一种酚羟基取代的二苯基乙烯类化合物，具有抗癌的作用，其作用机理是抑制癌组织的血管增长(Pettit G.R.，Cragg G.M.，Herald D.L.，Schmidt J.M.，Can.J.Chem.，1982，60，1374)。英国OXiGENE公司已对CA4P进行了I期和II期的临床研究。
由于该化合物在天然植物中含量低，为此有多种合成CA4的方法报导，主要的合成路线有七条，如基于Wittig反应的合成路线(Pettit G.R.，Singh S.B.，Boyd M.R.，J.Med.Chem.，1995，38，1666)、基于柏金缩合反应的合成路线(Gaukroger K.，Hadfield J.A.，Hepworth L.A.，Lawrence N.J.，McGown A.T.，J.Org.Chem.，2001，66，8135)、基于Susuki反应的合成路线(FuerstnerA.，Nikolakis K，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1996，2107)、基于Sonogashira反应的合成路线(Lawrence N.J.，Ghani F.A.，Hepworth L A.，Synthesis，1999，9，1656)和固相法合成(沈卫平，刁银军，金红梅等，中国专利CN 200410042580.7)。这些路线中或者需要用硅醚保护酚羟基，或者需要贵金属催化剂，因而增加了合成的步骤和生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌化合物CA4的合成方法，本发明的合成路线减少了两步，且不需低温无水的反应条件，而使路线更简便易行，更适于工业化生产。
本发明CA4的合成方法是以取代苄基三苯基卤化鏻盐为原料，在碱的作用下，于溶剂中升高温度加热，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，酸化后用有机溶剂萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物。所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、卤素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芳香醛的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、硝基、卤素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐和取代芳香醛的苯环上共有一个或以上的羟基取代。
具体的反应条件是：
所述的溶剂为水，ROH(R＝Me，Et，iPr，nBu)、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲亚砜和N，N-二甲基亚酰胺，或上述任意两种或以上的混合物。优选为乙醇、乙醛或丙酮。所述的碱为MOH(M＝Li，Na，K，Cs)，M2CO3(M＝Li，Na，K，Cs)，MH(M＝Na，K)，DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯)，DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯)，优选为NaOH或KOH。所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50。所述的温度为50℃-150℃，推荐为反应溶剂回流温度。所述反应的后处理方法为反应混合物经有机溶剂(二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，水洗，干燥(无水MgSO4或Na2SO4)，粗产物经硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物。此混合物按文献(G.R.Petti et al，J.Med.Chem.，1995，38，1666；杜树志，沈卫平，金红梅，化学通报，2004，1，75)方法，经光照转化为顺式CA4。
本发明抗癌化合物CA4的合成方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛与3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐为原料，或以3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，分别在碱NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈或丙酮溶剂中加热回流5-10小时，合成羟基取代的二苯乙烯化合物除去溶剂，盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，经过萃取处理，干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物，反应步骤为：
所述的3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50，优选为1∶1∶2。
所述的3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50，优选为1∶1∶2。
本发明对CA4的合成路线进行了改进，文献中的Wittig缩合反应的原料的酚羟基多用TBDMS保护，我们省去了这一保护步骤，因而反应产物CA4不必去保护，即脱去TBDMS基团。文献中的反应溶剂严格无水无氧的非质子溶剂如四氢呋喃、乙醚等在低温条件下，我们用质子溶剂和试剂级的溶剂，如乙醇、乙腈。文献中用的碱为强碱丁基锂或氢化钠或NaHMDS，而我们用廉价的Na2CO3，K2CO3，KOH，NaOH。由于这三方面的简化我们比文献上的合成路线减少了两步，且不需低温无水的反应条件，而使我们的路线更简便易行，更适于工业化生产。
具体实施方式：
以下通过具体实施例，可进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，0.545g碳酸钾，35mL乙醇，在氮气保护下，加热回流8h，TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，反应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的组分，得产品0.800g，产率为96％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶反式＝52∶48。顺式CA4：mp：117-118℃。IR(KBr，cm-1)：3395，1582，1510，1465，1270，1235，1220，770。1HNMR(CDCl3，ppm)：3.70(6H，s，2XOCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，5.50(1H，s，OH)，6.41(1H，d，J＝12.1)，6.47(1H，d，J＝12.1)，6.52(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.4)，6.80(1H，dd，J＝8.4，2.0)，6.92(1H，d，J＝2.0)。反式CA4：mp：103-104℃。IR(KBr，cm-1)：3399，1585，1510，1463，1454，1330，1278，1255，1128。1HNMR(CDCl3，ppm)：3.86(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，3.90(6H，s，2XOCH3)，5.60(1H，s，OH)，6.70(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3)，6.88(1H，d，J＝16.3)，6.90(1H，d，J＝16.3)，6.97(1H，dd，J＝8.4，2.1)，7.14(1H，d，J＝2.0)。
实施例2
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，0.220g氢氧化钾，35mL乙醇，在氮气保护下，加热回流6h，TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，反应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的组分，得产品0.803g，产率为97％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶反式＝52∶48。光谱数据同实施例1。
实施例3
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，0.545g碳酸钾，35mL水，在氮气保护下，加热回流10h，TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应结束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，反应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的组分，得产品0.591g，产率为71％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶反式＝53∶47。光谱数据同实施例1。
实施例4
100mL的烧瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐，0.400g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，0.220g氢氧化钾，35mL水，在氮气保护下，加热回流10h，TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)显示反应结束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的盐酸酸化，用水洗两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，反应液减压浓缩得油状物。粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的组分，得产品0.631g，产率为75.9％。利用HPLC进行组分的定性和分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4含量比为顺式∶反式＝56∶44。光谱数据同实施例1。
实施例5
250mL烧瓶中加入1.12g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐和0.480g氢氧化钾，乙醇100mL，在氮气保护下，回流5h，TLC(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。反应液用20mL盐酸酸化后，用150mL二氯甲烷萃取两次，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一次，蒸馏水洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠固体，减压浓缩后得油状物。粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2)分离，收集含CA4的组分，得产品1.640g，产率为90％。利用HPLC进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝26∶74。光谱数据同实施例1。
实施例6
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐和1.580g碳酸钾，乙醇100mL，在氮气保护下，回流6h，TLC(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析(条件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.600g，产率为88％。利用HPLC进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝40∶60。光谱数据同实施例1。
实施例7
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐和0.480g氢氧化钾，水100mL，在氮气保护下，回流6h，TLC(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析(条件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.380g，产率为76％。利用HPLC进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝52∶48。光谱数据同实施例1。
实施例8
250mL烧瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐和1.580g碳酸钾，水100mL，在氮气保护下，回流8h，TLC(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应至结束。后处理方法同实施例1。粗产物经硅胶柱层析(条件同实施例1)分离，收集含CA4的组分，得产品1.320g，产率为72％。利用HPLC进行组分的定性及分离(波长：254nm，流动相：甲醇/水＝60/40)，由积分峰面积比，得顺式和反式CA4的含量比为顺式∶反式＝56∶44。光谱数据同实施例1。
Claims (7)
1、一种抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以取代苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香醛为原料，在碱的作用下，于溶剂中升高温度加热，合成羟基取代的二苯乙烯化合物，除去溶剂，酸化后用有机溶剂萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物，反应的具体条件是：所述的溶剂为水，ROH，R＝Me、Et、iPr或nBu，丙酮、四氢呋喃、1，4一二氧六环、乙腈、二甲亚砜或N，N-二甲基亚酰胺，或上述任意两种或以上的混合物；所述的碱为MOH，M＝Li、Na、K或CS；M2CO3，M＝Li、Na、K或CS；MH，M＝Na，K；1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯；所述的温度为50℃-150℃。
2、按照权利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、卤素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芳香醛的取代基是氢、烷氧基、烃基、羟基、硝基、卤素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐和取代芳香醛的苯环上共有一个或以上的羟基取代。
3、按照权利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的取代苄基三苯基卤化鏻盐与取代芳香醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50。
4、按照权利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯。
5、一种抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛与3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐为原料，或以3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在碱NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈或丙酮溶剂中加热回流5-10小时，合成羟基取代的二苯乙烯化合物除去溶剂，盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，然后干燥，，经过萃取处理，干燥，硅胶柱层析得顺式和反式CA4的混合物，反应步骤为：
6、按照权利要求5所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于所述的3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50；3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为0.1-5∶0.1-5∶1-50。
7、按照权利要求5所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于3-羟基-4-甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1∶1∶2；3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化鏻盐、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1∶1∶2。
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| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091007 Termination date: 20100510 |