CN104030894B

CN104030894B - 用于制备羟基酪醇的方法

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Publication number: CN104030894B
Application number: CN201410069820.6A
Authority: CN
Inventors: 本诺·克吕格尔; 杰拉尔德·弗莱施曼; 赫尔曼·彼得森
Original assignee: Wacker Polymer Systems GmbH and Co KG
Current assignee: Wacker Polymer Systems GmbH and Co KG
Priority date: 2013-03-05
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2016-11-02
Anticipated expiration: 2034-02-27
Also published as: JP5702871B2; DE102013203753A1; CN104030894A; KR20140109274A; ES2552176T3; US20140256989A1; JP2014172907A; US8822738B1; KR101599818B1; EP2774909B1; EP2774909A1

Abstract

本发明涉及用于制备羟基酪醇的方法，其中将以下通式（1）的化合物与式以下（2）的铝化合物反应，其中X是CH₂OH或CH₂OM（M=Li、Na、K、Mg、Ca），R₁和R₂是相同的或不同的并且是具有1至8个碳原子的烷基基团、苄基基团、烷基‑或卤素‑取代的苄基基团或芳烷基团，AlR₇R₈R₉（2），其中R₇、R₈和R₉是相同的或不同的并且是H或具有1至8个碳原子的烷基基团，并且然后加入一定量的羟基羧酸的含水溶液以形成pH<3的透明均匀的酸性溶液，借助于有机溶剂从含水的透明均匀的酸性溶液中萃取羟基酪醇并且去除有机溶剂。

Description

用于制备羟基酪醇的方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备羟基酪醇（3,4-二羟基苯乙醇）的方法。

背景技术

羟基酪醇是一种有效的抗氧化剂并且近几年由于其对健康的积极效果而引起了极大的兴趣。羟基酪醇是地中海饮食的活性成分。欧洲食品安全署（EFSA）已经验证橄榄中的多酚具有积极的健康宣示，推荐每日至少5mg的羟基酪醇剂量。已经描述了羟基酪醇的抗炎作用。此外，有研究表明羟基酪醇在体外对呼吸道和胃肠道的病原体具有抗菌性，如，抗某些弧菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属中的一些菌株并且所使用的剂量可以与抗生素（例如，氨苄青霉素）的剂量竞争。此外，该物质的属性是神经保护和抗增殖以及促凋亡作用。这些性质使羟基酪醇成为非常有趣以及大量研究的物质，其被用于药物、食品增补剂、功能性食品以及化妆品中。

迄今为止在市场上可获得的羟基酪醇大部分产自橄榄树、橄榄叶或在橄榄油的生产过程中产生的废水并且以提取物的形式提供。羟基酪醇在这些产品中的比例在大多数情况下是非常小的。其实例是具有低于12%的羟基酪醇含量的HIDROX^TM，或OPEXTAN^TM，其包含约4.5%的羟基酪醇。

除了从橄榄树中分离天然的羟基酪醇，描述了合成制备该物质的很多方法。例如，WO2008/107109描述了借助于催化剂（如钯/碳）通过还原4-(氯乙酰基)-1,2-二羟基苯(4-(氯乙酰基)儿茶酚)的制备方法。然而，制备的起始化合物4-(氯乙酰基)儿茶酚需要高温以及长的反应时间。

WO2007/009590A1描述了一种通过3,4-二羟基扁桃酸（3,4-dihydroxymandelic acid）制备羟基酪醇的方法，其通过金属催化剂（如钯/碳）氢化得到3,4-二羟苯乙酸。接着，发生还原至羟基酪醇。根据该实施例，所获得的羟基酪醇具有在67.9%和93.8%之间的纯度。除了一个实施例之外，（该实施例描述具有98%的纯度的产物，没有说明通过再结晶获得的纯度），从3,4-二羟基扁桃酸酯、甲基3,4-二羟苯乙酸酯获得的前体被描述为具有在51.2%至83.5之间的纯度的产物。

KR2007038702A的摘要描述通过苯乙烯氧化物衍生物的合成。在贵金属催化剂（如活性碳上的钯）的存在下，起始物质被氢化。由于诱变性或致癌性最用，环氧化物是无法接受的，意味着在成品中的痕量对于在食品行业（sector）中使用是有问题的。

在特定氢化反应中，羟基酪醇的酯或酸类似物减少。不利地，出于这个目的需要贵金属催化剂或毒性催化剂，如镍。

WO2008/110908A1描述了从对羟苯基乙醇（酪醇，tyrosol）开始的方法。在方法中，首先借助于不同的试剂的方式保护羟乙基，并且然后使用碘苯甲酸的衍生物将第二个羟基插入于羟基乙基受保护的对羟苯基乙醇衍生物中的芳香环中。起始材料对羟苯基乙醇和氧化剂两者是非常昂贵的化合物。由于很多进料物质的原因，反应是复杂的。没有与由不同方法所获得的羟基酪醇的纯度有关的细节。

WO2009/153374描述了从黄樟油精开始的制备方法。在反应中所用的黄樟油精和HMPT两者是致癌物，意味着该方法由于可能的杂质而不合适生产食品增补剂。

WO2012/003625描述了在低温下通过臭氧分解丁子香酚并随后还原所得到的产物来制备羟基酪醇。然后借助于路易斯酸和硫醇进行去甲基化。低温臭氧分解是昂贵的反应步骤，其中不能排除二级反应，如酚基的氧化。借助于极其恶臭的物质（如硫醇）的去甲基化使得制备的产物难以用做食品增补剂，而且这是不容易的。两个反应步骤明显会产生污染产物，其被描述为红油。

WO2012/006783A1描述了从低成本焦儿茶酚（pyrocatechol，邻苯二酚）开始来制备羟基酪醇，在保护酚基后，焦儿茶酚被卤化。然后卤化的受保护的焦儿茶酚与镁反应以产生相应的格林尼亚（Grignard）化合物，将其与环氧乙烷起反应以将羟乙基引入芳香环。接着反过来借助于乙硫醇(乙基硫醇)氯化铝或借助于Pd/C和H₂的苄醚的加氢进行去甲基化。

对于所有三个所描述的方法，对于每个三阶段都存在相当的纯化复杂度。此外，伴随相当过量的环氧乙烷发生乙氧基化；因此可能形成低聚的乙二醇单元。取决于保护基团，在存在已描述的问题下，通过路易斯酸和乙硫醇或通过加氢进行去甲基化。在三个所描述的方法中羟基酪醇的产率是32%至70%。所获得的产物是黄油到红油，其暗示存在相当多的杂质。由于痕量的致癌性环氧乙烷，潜在的杂质对于在食品增补剂行业中应用是有问题的。

CN102344344的摘要描述了这样一种方法，其中借助于醇类中的钠在一个步骤中还原3,4-二烷氧基苯乙酸烷基酯（烷基C1-C5和苄基）并且去甲基。该方法的优点是一锅化反应，尽管知道借助于醇类中的钠断裂芳香基乙醚与形成相当多的副产物是相关联的，因为芳香基乙醚在氧和芳香环之间也出现了断裂。在实施例中，产率是至多50%。在所有的实施例中，需要通过柱色谱纯化。

CN101891595的摘要描述了一种用于制备羟基酪醇的非常复杂的四步的方法，其中纯化复杂度和杂质都是未知的。

由G.Schill等人，Chem.Ber.113,3697-3705,1980描述了借助于二异丁基氢化铝还原断裂2,2-二烷基-1,3苯并二噁茂（2,2-dialkyl-1,3-benzodioxole）衍生物的;。对于儿茶酚乙缩醛的断裂，以摩尔比使用了超过13倍量的二异丁基氢化铝。

A.Gambacorta,D.Tofani,A.Migliorini;Molecules2007,12,1762-1770描述了从甲基3,4-二羟苯基乙酸开始的三步的羟基酪醇合成。该方法复杂并且甲基3,4-二羟苯基乙酸不是标准的商业物质，并且根据该参考文献，其本身在多步方法中制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种使得可以容易地并且高纯度地制备羟基酪醇的有效和低成本的方法。

该目的是通过一种方法实现的，其中，以下通式（1）的化合物与以下式（2）的铝化合物反应

其中X是CH₂OH或者CH₂OM（M=Li、Na、K、Mg、Ca），

R₁和R₂是相同的或不同的并且是具有1至8个碳原子的烷基基团、苄基基团、烷基-或卤素-取代的苄基基团或芳烷基基团，

其中R₁和R₂也可以经由以下连接

以形成环，

R₃、R₄、R₅和R₆是相同的或不同的并且是氢或具有1至6个碳原子的烷基基团、芳基基团、烷基取代的芳基基团，

其中R₅和R₆也可以经由-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₆-连接以形成环，

AlR₇R₈R₉（2）

其中R₇、R₈和R₉是相同的或不同的并且是H或具有1至8个碳原子的烷基基团，并且然后

加入一定量的羟基羧酸的水溶液以形成pH<3的透明的均匀的酸性溶液，

借助于有机溶剂从此含水的透明的均匀的酸性溶液中萃取羟基酪醇并且去除有机溶剂。

在根据本发明的方法中，在整个反应过程中还原条件占优势。因此，不会出现敏感的羟基酪醇的氧化。此外，在这些条件下没有发生二级反应，如从2-苯基乙醇基团消去水。由该方法所获得的羟基酪醇是无色透明液体。

优选地，X是CH₂OH。

优选地，R₁、R₂是相同或不同的并且是具有1或2个碳原子的烷基基团。

优选地，烷基取代的苄基基团是用甲基基团在位置2、3或4处取代的苄基基团。

芳烷基基团是例如苯乙基基团、苯丙基基团、甲苯基乙基基团。

优选地，R₃、R₄,、R₅和R₆是相同或不同的并且是氢或具有1或2个碳原子的烷基基团。

优选地，烷基取代的芳基基团用甲基基团在位置2、3或4处取代。

优选地，式（1）的化合物选自以下组：2-(3,4-二烷氧基)苯基乙醇、2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙醇（2-(3,4-methylenedioxyphenyl)ethanol）、2-(2,2-二烷基苯并[1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙醇、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)乙醇，以及上述醇类的盐。

特别优选2-(3,4-二甲氧基)苯基乙醇或2-(3,4-亚甲二氧苯基)乙醇。

优选地，式（2）的化合物是二异丁基氢化铝或三异丁基铝。

优选地在温度0℃和200℃之间发生反应，基于1013hPa的压力，特别优选地在20℃和170C°之间，基于1013hPa的压力。

优选地在1小时至25小时的时间段内进行反应，特别优选地在5至20小时的时间段内。

优选地，以式（1）的化合物:式（2）的化合物的1:3至1:6的摩尔比使用式（1）的化合物和式（2）的化合物。优选地1:3至1:4。如果式（1）的化合物使用不足，即，基于1mol的化合物2少于1:3mol的化合物1，那么形成的反应产物仅是羟基酪醇的两个单醚(2-(3-羟基-4-烷氧基)苯基乙醇和2-(4-羟基-3-烷氧基)苯基乙醇以及未反应的二醚(2-(3,4-二烷氧基)苯基乙醇)。当使(2-(3,4-二甲氧基)苯基乙醇)反应时，形成的副产物仅是2-(3-羟基-4-甲氧基)苯基乙醇和2-(4-羟基-3-甲氧基)苯基乙醇。这些化合物也存在于天然橄榄提取物或天然橄榄油中并且这些化合物作为羟基酪醇的代谢物出现。

式（1）的化合物与式（2）的铝化合物的反应优选地在有机溶剂中进行。用于反应的合适的溶剂是脂族烃类或芳族烃类，其可以是直链的、支链的或环状的。优选是芳族烃类。特别优选的是甲苯、二甲苯（所有的异构体）、乙苯、二乙苯（所有的异构体）、1,3,5-三甲基苯、丙基苯、异丙基苯（枯烯）、丁基苯或环状烷基苯，如茚满、C1或C2烷基萘或部分氢化的萘，如，例如，萘满。

根据本发明的方法的部分是所得到的反应混合物的简单的后处理（work-up）方法，其在没有复杂化纯化步骤的条件下实现并且直接产生纯羟基酪醇。出乎意料地，已发现在借助于羟基羧酸的水溶液后处理所得到的反应混合物时，随后可以够借助于有机萃取剂以常见的方式实际上定量地从水溶液酸相中萃取羟基酪醇。

首先，当完成反应时，优选将反应混合物与羟基羧酸的水溶液混合。

羟基羧酸的水溶液优选地是柠檬酸、苹果酸、乳酸、乙二醇酸或酒石酸的水溶液。

优选地，水溶液以5至50%（v/v）的浓度包含羟基羧酸。

这里发生的是羟基酪醇从有机相转移至水相，同时疏水性杂质保持在有机相中。

然后使用有机溶剂从水相中提取羟基酪醇。因此，从羟基酪醇中分离铝盐。

萃取物优选地是醚类、羧酸酯、羧酸酰胺、缩醛类、缩酮类、醇类或烷基胺。优选的是醚类或羧酸酯。

这里特别适用的是与水形成共沸混合物（azeotrope）的化合物，其具有<100℃的沸点，意味着在馏出溶剂时去除有机相中存在的水。

特别优选的是使用羧酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，特别优选乙酸乙酯。

在通过例如蒸馏去除萃取剂之后，以高产率获得羟基酪醇，应理解为意指优选产率>80%，特别优选地产率>90%，并且纯度高。

式（1）的化合物是商业可获得的或可以从标准商业原材料如2-(3,4-亚甲二氧苯基)乙酸、2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸、以及它们的烷基酯(烷基C1-C4也包括支链)、以及它们的苄基酯通过常规的还原方法制备。

式（1）的化合物也可以原位生成并且进一步立即反应以产生羟基酪醇。在这种情况下，在根据本发明的方法中，使用式（3）的化合物代替式（1）的化合物，

其中X是COOR₁₀，

R₁和R₂具有与为式（1）的化合物所给出的相同含义，并且R₁₀是H、C₁至C₄烷基基团、苄基基团，优选H、甲基基团、乙基基团。

优选地，式（3）的化合物是2-(3,4-二烷氧基)-苯乙酸、2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸、2-(2-二烷基苯并[1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙酸、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)乙酸、以及上述酸类的C₁至C₄烷基酯或苄基酯。

特别优选-(3,4-二烷氧基)苯乙酸或它的甲基酯或乙基酯，以及2-(3,4-甲二氧基苯基)乙酸或它的甲基酯或乙基酯。

这里，亦或在与式（2）的化合物的一步反应中发生还原和去烷基化，其中，基团（R₇、R₈或R₉）中的至少一个是H，如，例如，二异丁基氢化铝，亦或在一锅方法中与两个不同的试剂连续发生还原和去烷基化。在提及的第二种情况中，首先与还原剂（如，例如，氢化锂铝、硼氢化钠、二异丁基氢化铝）、烷氧基铝酸盐如二氢双(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠（sodium bis(2-methoxyethoxy)-aluminum dihydride）发生还原步骤得出式（1）的化合物，并且如所述与化学式（2）的化合物对化学式（1）的化合物进行去烷基化。

可在相同的溶剂中进行还原和去烷基化，尽管还原也可以在与去烷基化不同的溶剂中进行，在没有离析式（1）的物质或所作为中间物获得的其盐的情况下，溶剂交换是可能的。在所提及的第一种情况中，优选使用根据本发明的方法的已提及的溶剂；在所提及的第二种情况中，使用醚类溶剂，例如，二乙醚、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基乙烷，以及环状溶剂，如，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃。如已描述的进一步进行后处理。

根据本发明的方法用少量合成步骤生产高产率的分离的羟基酪醇。在这一点上，高产率优选地理解为意指产率>80%，优选地>90%。

在方法中优选使用的所有材料任何时候都是低成本商业可获得的；特定优点是使用商业可获得的便宜的起始材料2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸、以及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸的酯并且它们在一个合成步骤中反应得出羟基酪醇。

具体实施方式

以下实施例用来进一步描述本发明。

实施例：

A）如下使用式（1）的化合物

实施例1：

在具有三-颈烧瓶、搅拌器、内部温度计、测量漏斗、回流冷凝器和惰性气体接口的设备中，25g（137mmol）的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇悬浮在56g的枯烯中并且加热至回流温度，同时在超过6小时的过程中定量供给（meter）481g的21%浓度的三异丁基铝的枯烯溶液。在回流下加热反应混合物总共14小时。

冷却后，将反应混合物引入256g的41.8%浓度的柠檬酸水溶液中。弃去有机相并且用150g的戊烷并且随后用乙酸乙酯若干次萃取水相。弃去戊烷相并且合并乙酸乙酯相并且用50g的pH7的磷酸盐缓冲液洗涤，并且通过蒸馏去除乙酸乙酯。

产率为19.5g的羟基酪醇，92%的理论值。

实施例2：

将5g（27.4mmol）的3,4-二甲氧基苯乙醇悬浮在13mL的枯烯中，并且在20分钟内冷却（温度<30℃）下定量供给79g的21%浓度（=116mmol）二异丁基氢化铝的枯烯溶液，得到透明溶液。在150℃下加热反应混合物5小时。试样采集显示91.8%的转化。在150℃下继续3.5小时后，将混合物冷却，并且在用冰冷却的同时将混合物加入59g的40%浓度的柠檬酸水溶液中。分离各相，弃去有机相并且用30ml的戊烷洗涤水相。弃去戊烷相并且然后用50ml的乙酸乙酯萃取水相4次。合并乙酸乙酯相并且用30g的水洗涤一次。然后通过蒸馏去除乙酸乙酯。

产率：3.85g的91.1%的羟基酪醇。

B）由式（3）的化合物原位产生式（1）的化合物

实施例3：

在具有三颈烧瓶、搅拌器、内部温度计、测量漏斗、回流冷凝器和惰性气体接口的设备中，将4.0g（19mmol）的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯溶解于4g的二甲苯中，并且定量供给溶解于40.5g的二甲苯中的13.5g（95mmol）的二异丁基氢化铝。当添加完成时，反应混合物加热至回流。在回流20小时之后，将混合物冷却，并且在冷却的同时与105g的20%浓度的柠檬酸溶液混合。弃去二甲苯相并且用戊烷萃取水相一次并且每一次用50ml的乙酸乙酯萃取三次。弃去戊烷相，合并乙酸乙酯萃取液并且在真空中去除乙酸乙酯。得到2.95g（88%的理论值）的羟基酪醇，其为透明无色的油。

实施例4：

与实施例3类似地进行各步骤，除了所使用的溶剂是二乙基苯并且反应温度是160℃。4小时后，按实施例3中所描述的后处理混合物。产率：2.8g（93%）的羟基酪醇，其为透明无色的油。

实施例5

将2.1g（10mmol）的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯溶解于30ml的甲苯中，并且加入10ml的1M的氢化铝锂-四氢呋喃络合物的甲苯溶液。在38℃至50℃反应1.5小时后，将反应混合物与40ml的二乙基苯混合，并且蒸馏除去四氢呋喃和甲苯直至达到150℃的沸点温度。冷却后，加入18g的30%浓度的二异丁基氢化铝的二乙基苯溶液并且然后在150℃下加热反应混合物5.5小时。如在实施例3中所描述的进行后处理。产率82%。

比较例1

与实施例3类似地进行各步骤，除了用5%浓度的盐酸代替柠檬酸溶液后处理。水相形成不透明的凝胶体，从这种不透明的胶体中不能离析出羟基酪醇。

Claims

1.一种用于制备羟基酪醇的方法，其中，将以下通式(1)的化合物与以下式(2)的铝化合物反应

其中X是CH₂OH或CH₂OM，M＝Li、Na、K，

R₁和R₂是相同的或不同的并且是具有1至8个碳原子的烷基基团、苄基基团、芳烷基基团或烷基取代的苄基基团或卤素取代的苄基基团，所述烷基取代的苄基基团是用甲基基团在位置2、3或4处取代的苄基基团，所述芳烷基基团是苯乙基基团、苯丙基基团、甲苯基乙基基团，

其中R₁和R₂也可通过以下连接

以产生环，

R₃、R₄、R₅和R₆是相同的或不同的并且是氢或具有1至6个碳原子的烷基基团，

其中R₅和R₆也可以经由-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₆-连接以产生环，

AlR₇R₈R₉ (2)

以形成pH<3的透明均匀的酸性溶液的量加入羟基羧酸的含水溶液，

借助于有机溶剂从该含水的透明均匀的酸性溶液中萃取羟基酪醇并且去除所述有机溶剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述通式(1)的所述化合物选自以下组：2-(3,4-二烷氧基)苯基乙醇、2-(3,4-甲二氧基苯基)乙醇、2-(2,2-二烷基苯并[1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙醇、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)乙醇、以及上述醇类的Li、Na、K盐，其中烷基具有1至6个碳原子，烷氧基具有1至8个碳原子。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述通式(2)的所述化合物选自以下组：二异丁基氢化铝、三异丁基铝。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述式(1)的化合物和所述式(2)的化合物以所述式(1)的化合物:所述式(2)的化合物的1:3至1:6的摩尔比来使用。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述式(1)的化合物和所述式(2)的化合物以所述式(1)的化合物:所述式(2)的化合物的1:3至1:4的摩尔比来使用。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，基于1013hPa的压力在1至25小时的时间段内，在0℃和200℃之间的温度进行所述反应。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述通式(1)的化合物与所述通式(2)的铝化合物在有机溶剂中进行所述反应。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂选自以下组：甲苯、二甲苯、乙苯、二乙苯、1,3,5-三甲基苯、丙苯、异丙苯、丁基苯、环烷基苯和部分氢化的萘。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，羟基羧酸选自组：柠檬酸、酒石酸、苹果酸和乳酸。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，用于萃取的所述有机溶剂选自以下组：醚类、羧酸酯、羧酸酰胺、缩醛类、缩酮类、醇类和烷基胺。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，借助于蒸馏进行去除所述用于萃取的所述有机溶剂。