CN1896042B - 毛兰素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种毛兰素的制备方法。在该制备方法中，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛和异香兰素为起始原料，主要通过成键反应、加氢反应等步骤，制备得到毛兰素。本发明首次采用化学合成方法制备毛兰素，其化学原料简便易得，所用试剂也较便宜，适宜工业规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及毛兰素的制备方法。
背景技术
癌症已成为仅次于心血管疾病的人类第二类杀手。目前常用抗癌化疗与放疗的方法可造成对人体不利的严重毒副反应。国内外的专家已发现中药石斛具有抗肿瘤、抗衰老及扩张血管等作用，其乙醇提取物及其联苄类化合物具有不同程度的体内抗肿瘤活性作用。石斛的活性成分已引起国内外的关注。
王天山等的研究结果(鼓槌石斛中化学成分对K562肿瘤细胞株生长抑制作用体外试验，天然产物研究与开发，1997，9(2)，1～3)表明，联苄类和菲类化合物对体外培养的鼠类L1210微管蛋白的聚集及有丝分裂、P388细胞株、多种人体肿瘤细胞株如A-549、MCF-7、HT-29、SKMEL-5、MLM、SK-OV-3、HL-60均有抑制作用。鼓槌石斛中的二氢联苄类和菲类化合物对肿瘤细胞株K526的生长具有不同程度的抑制作用，尤以毛兰素(Erianin、DihydroCombretastatin A-4)的活性最强。
毛兰素对小鼠肝癌的作用最强，抑瘤率为50.82％。有关研究(中国药科大学学报，1994，25(3)，188～189)还推测毛兰素的毒副作用远低于肿瘤化疗药物5FU。毛兰素对许多肿瘤细胞有反质子作用，其作用的靶点是细胞的微管蛋白。它能抑制微管蛋白的聚合，刺激依赖微管蛋白的GTP的水解，且和秋水仙碱竞争性结合蛋白。李运曼等的研究表明(毛兰素诱导人白血病HK-60细胞的凋亡，中国药理学报，2001，22(11))，毛兰素显著抑制人类白血病HL-60细胞的生长，其抑制作用可能是通过诱导细胞凋亡和改变HL-60细胞的bcl-2和bax基因表达而实现的。
毛兰素的化学名为2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)]乙基苯酚，分子式为C18H22O5，分子量为318.35，其化学结构式见下式。
毛兰素
目前，毛兰素的制备方法均为采用中药分离提取技术从中药石斛中提取毛兰素。中国专利申请03115752.1公开了从石斛中提取毛兰素的方法，包括应用超临界CO2萃取和柱层析法以无水乙醇、甲醇、丙酮等为夹带剂，以CO2等为提取介质从兰科植物石斛中提取抗肿瘤成分毛兰素；对所得的粗提物再以石油醚:醋酸乙酯溶液为洗脱剂进行硅胶柱柱层析分离及重结晶等步骤获得精提物。
由于上述提取方法对技术要求较高，且其原料石斛的来源较紧缺，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种毛兰素的制备方法。本发明首次采用化学合成方法制备毛兰素，其化学原料简便易得，所用试剂也较便宜，适宜工业规模生产。
根据本发明的目的，本发明提供了一种毛兰素的制备方法，其包括下述步骤：
A1、成键反应：使通式(I)的化合物与通式(II)的化合物发生成键反应，制备得到式(III)的化合物，反应在含碱的惰性溶剂中进行；
A2、加氢反应：使由步骤A1得到的式(III)的化合物与氢气发生加氢反应，制备得到式(IV)的化合物，反应在有机溶剂中进行，催化剂为加氢催化剂；
A3、羟基脱保护反应：使由步骤A2得到的式(IV)的化合物的羟基保护基R脱去，制备得到毛兰素。
其中，X为选自Cl、Br、I的卤素，其中优选Br；
R为选自苄基、四氢吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羟基保护基。以上只是列举了几种较佳的保护基，此外还有很多基团可用作酚羟基保护基，但是其中苄基脱保护最为方便，因此在本发明中R优选为苄基。
合成路线为：
上述合成路线中，通式(I)的化合物为3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐，通式(II)的化合物为羟基被保护的异香兰素，通式(III)的化合物为顺反异构体。
在步骤A1中：
反应中所用的惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一种或多种，其中优选四氢呋喃。
反应中所用的碱通常可包括各种有机碱和无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等无机碱及类似的碱；叔丁醇钾、嘧啶、各种二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱及类似的碱。其中优选有机碱，如叔丁醇钾、二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。在本发明的一个优选实施方案中，选用叔丁醇钾作为本反应所用的碱。
在本发明的一个优选实施方式中，成键反应的反应体系在室温搅拌5min，冰浴冷却，缓慢滴加式(II)的化合物的溶液，20min滴完，再室温搅拌30min，反应完全后，乙醚萃取，干燥，过滤，浓缩至干，得油状物，用无水乙醇固化，抽滤得淡黄色固体；再用无水乙醇加热溶解后，室温搅拌，抽滤，洗涤，红外灯干燥，得淡黄色粉末固体，即纯的式(III)的顺反异构体。
在步骤A2中：
本发明所述的有机溶剂分为芳香族类、酮类、酯类和醇类。芳香族类有机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯等；酮类有机溶剂包括丙酮、环乙酮、甲乙酮等；酯类有机溶剂包括醋酸乙酯、醋酸丁酯、异戊酸甲酯等；醇类有机溶剂包括甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等。
步骤A2中，所述有机溶剂为选自酯类有机溶剂、醇类有机溶剂等的一种或多种，其中优选乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
所述加氢催化剂为选自钯系催化剂、镍系催化剂的一种或多种，如钯炭催化剂、镍铝催化剂。在本发明的一个优选实施方式中，选用钯炭作为加氢催化剂。
在步骤A3中：
优选的，R为苄基，当R为苄基时，可在步骤A2的加氢反应中同时去除保护基。若用其它酚羟基保护基，如四氢呋喃基等保护，可用本领域的常规脱保护基的方法去除保护基，得到最终产物毛兰素。
在本发明的一个优选实施方式中，加氢反应时，将R为苄基的化合物(III)溶解在乙酸乙酯和无水乙醇中，得淡黄色溶液，加入5％钯炭，搅拌下通H2，室温搅拌3hr，过滤，浓缩，得油状物式IV化合物粗品；再用无水乙醚溶解、过滤，室温静止，有晶体析出，并放置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到毛兰素的白色晶体。
进一步的，上述式(I)的化合物，可按照本领域的常规合成方法，由3，4，5-三甲氧基苯甲醛或者3，4，5-三甲氧基甲苯制备得到。
当采用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料时，本发明提供的合成方法可包括下述步骤：
a、使式(V)的化合物在还原剂的作用下，制备得到式(VI)的化合物；
b、使式(VI)的化合物与卤化物反应，制备得到通式(VII)的化合物；
c、使式(VII)的化合物与三苯基膦反应，制备得到通式(I)的化合物。
合成路线为：
在步骤c中，三苯基膦还可以被乙基膦代替，进行相似的反应，从而合成毛兰素。
在本发明的一个具体实施方式中：
步骤a中，化合物(V)需先在无水乙醇中加热溶解，温度在40(±5)℃，再加入硼氢化钠并加热回流；反应完全后，用去离子水、无水乙醇、氢氧化钠洗涤，并用无水硫酸镁干燥过夜，并用旋转蒸发仪浓缩至干，得无色油状物的化合物(VI)；减压蒸馏可纯化。
步骤b中，将等量的三溴化磷溶于二氯甲烷中，缓慢滴加到溶解有化合物(VI)的二氯甲烷中，室温反应50min后，冰浴冷却，再洗涤、浓缩、干燥；用乙酸乙酯正己烷＝1∶3重结晶，可得到白色片状晶体(VII)。
步骤c中，向化合物(VII)中加入三苯基膦，立即溶解，加热回流并抽滤、真空干燥得3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐(I)，可以用丙酮洗涤，得白色粉末固体的纯品。
在本发明的另一个具体实施方式中，采用将3，4，5-三甲氧基甲苯溴化的方法，制备得到式(VII)的化合物。
式(II)的化合物为用酯化法或醚化法等保护异香兰素(VIII)的羟基所得，其中优选用苄基保护。
若用苄基保护，可在加氢反应中同时去除保护基；若用四氢吡喃基等保护，可用本领域的其它常规方法去除保护基，得到最终产物毛兰素。
进一步的，当通式(II)中的R为苄基时，为式(X)的化合物，即是将异香兰素(VIII)中的羟基用苄基保护所得到的化合物，其可以通过下述合成路线制备得到：
在本发明的一个优选实施方式中，异香兰素(VIII)应加热到40℃待溶解后，加入碳酸钾，搅拌下加入氯化苄(IX)，加热回流，反应完全后，冷却到50℃，趁热过滤，滤液放入冰箱中冷却过夜，晶体析出，抽滤，真空干燥后，得白色针状晶体化合物(X)；可以用无水乙醇重结晶，得到白色柱状晶体。
本发明还提供了另一种毛兰素的化学合成方法，其包括下述步骤：
B1、使式(VII)的化合物与亚磷酸三乙酯((C2H5O)3P)反应，制备得到式(XI)的化合物，反应在芳香族类有机溶剂中进行；
B2、使式(XI)的化合物与式(II)的化合物反应，制备得到式(III)的化合物，反应在含碱的惰性溶剂中进行；
B3、使式(III)的化合物与氢气发生加氢反应，制备得到式(IV)的化合物，反应在有机溶剂中进行，催化剂为加氢催化剂；
B4、使由步骤B3得到的式(IV)的化合物的羟基保护基R脱去，制备得到毛兰素；
其中，X为选自Cl、Br、I的卤素，优选Br；
R为选自苄基、四氢吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羟基保护基。以上只是列举了几种较佳的保护基，此外还有很多基团可用作酚羟基保护基，但是其中苄基脱保护最为方便，因此在本发明中R优选为苄基。
合成路线为：
在本发明的一个具体实施方式中，使3，4，5-三甲氧基甲苯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和过氧化苯甲酰(BPO)发生溴代反应，制备得到3，4，5-三甲氧基溴化苄(VII)，反应在诸如四氯化碳的惰性溶剂中进行。
在步骤B1中：
亚磷酸三乙酯还可被其它磷试剂，如膦酸酯、亚膦酸酯、氧化膦、磷酰胺等代替，进行相似的反应，从而合成毛兰素。
在本发明的一个具体实施方式中，3，4，5-三甲氧基溴化苄(VII)和亚磷酸三乙酯在甲苯中搅拌回流反应10～14小时，稍冷却后，减压蒸馏，蒸去甲苯和亚磷酸三乙酯，得液体产物(XI)。
在步骤B2中：
反应中所用的惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一种或多种，其中优选四氢呋喃。
反应中所用的碱通常可包括各种有机碱和无机碱，其中优选有机碱，如叔丁醇钾、二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。在本发明的一个优选实施方案中，选用叔丁醇钾作为本反应所用的碱。
在本发明的一个具体实施方式中，使化合物(XI)和苄基保护的异香兰素 (II)在含叔丁醇钾的四氢呋喃中反应，生成化合物(III)，经洗涤、干燥、浓缩、重结晶后备用。
在步骤B3中：
所述有机溶剂为选自酯类有机溶剂、醇类有机溶剂等的一种或多种，其中优选乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
所述加氢催化剂为选自钯系催化剂、镍系催化剂的一种或多种，如钯炭催化剂、镍铝催化剂。在本发明的一个优选实施方式中，选用钯炭作为加氢催化剂。
在步骤B4中：
优选的，R为苄基，当R为苄基时，可在步骤A2的加氢反应中同时去除保护基。若用其它酚羟基保护基，如四氢呋喃基等保护，可用本领域的常规脱保护基的方法去除保护基，得到最终产物毛兰素。
以下，结合附图，通过对本发明具体实施方式的描述，详细说明而不限制本发明。
附图说明
图1为本发明制备的毛兰素成品的核磁共振分析图谱(碳谱)；
图2为本发明制备的毛兰素成品的核磁共振分析图谱(氢谱)；
图3为本发明制备的毛兰素成品的红外分析图谱。
图4～图6为本发明制备的毛兰素成品的质谱分析图谱。
具体实施方式
本发明所用的试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
【实施例1】毛兰素的化学合成
1、3，4，5-三甲氧基苯甲醇的制备
250ml的三颈瓶中，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛15g(76.45mmol)，200ml的无水乙醇，加热40℃溶解，再加入硼氢化钠1.48g(38.23mmol)，加热回流45min后，TLC检测，反应完全后，冷却至室温，加入去离子水10ml(555.8mmol)，淬灭后，抽滤，滤渣用20ml无水乙醇洗涤，合并滤液后，用旋转蒸发仪浓缩至干，加入100ml二氯甲烷溶解，用2N氢氧化钠溶液50ml ×2洗涤，再用去离子水50ml×2洗涤，加入适量的无水硫酸镁干燥过夜。过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用旋转蒸发仪浓缩至干，得3，4，5-三甲氧基苯甲醇，无色油状物14.05g，收率92.72％。
得到的产物不需要进一步纯化，即可进行下一步反应。若想得到纯品可以减压蒸馏，收集BP216-218℃/12mmHg的馏分。
2、3，4，5-三甲氧基苄溴的制备
3，4，5-三甲氧基苯甲醇14.05g(70.89mmol)，用100ml二氯甲烷溶解，加入到250ml的三颈瓶中，三溴化磷6.73ml(70.89mmol)溶于25ml二氯甲烷中，室温反应50min后，冰浴冷却，缓慢滴加18ml去离子水18ml(1.0mol)，淬灭反应。然后再用100ml×2去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用旋转蒸发仪浓缩至干，真空干燥，得3，4，5-三甲氧基苄溴，淡黄色固体16.05g，收率84.44％。
得到的产物不需要进一步纯化，即可进行下一步反应。若想得到纯品可以用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3重结晶，得到白色片状晶体。
3、3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐的制备
3，4，5-三甲氧基苄溴16.05g(61.47mmol)溶于150ml甲苯中，加入到250ml的三颈瓶中，加入三苯基瞵16.12g(61.47mmol)，立即溶解，加热回流1hr，有白色固体析出，冷却到室温，抽滤，滤饼用30ml甲苯洗涤，真空干燥后，得3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐，白色粉末固体27.81g，收率为86.44％
得到的产物不需要进一步纯化，即可进行下一步反应。若想得到纯品可以用丙酮洗涤固体，得白色粉末固体。
4、苄基保护异香兰素的制备
250ml三颈瓶中，加入异香兰素15g(98.59mmol)，200ml无水乙醇，加热到40℃溶解，加入碳酸钾9g(65.07mmol)，搅拌下加入氯化苄15ml(130.13mmol)，加热回流1hr，TLC检测反应完全后，冷却到50℃，趁热过滤，滤液放入冰箱中冷却过夜，晶体析出，抽滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤，真空干燥后，得苄基保护异香兰素，白色针状晶体19.72g，收率为82.56％。
得到的产物不需要进一步纯化，即可进行下一步反应。若想得到纯品可以用无水乙醇重结晶，得到白色柱状晶体。
5、顺反异构体的制备
250ml三颈瓶中，加入3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基磷盐20.00g(38.21mmol)，150ml四氢呋喃，搅拌悬浮液，苄基保护异香兰素10.00g(41.27mmol)溶于70ml四氢呋喃，放入100ml的滴液漏斗中。反应瓶中加入固体叔丁醇钾7.46g(66.49mmol)，反应体系变为血红色，室温搅拌5min，缓慢滴加苄基保护异香兰素的溶液，再室温搅拌20min，TLC检测反应完全后，倒入500ml的分液漏斗中，加入140ml去离子水后，溶液分层，加入乙醚300ml×2萃取，合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用50ml乙醚洗涤，滤液旋转蒸发仪浓缩至干，得油状物25g，加入20ml无水乙醇固化，抽滤得淡黄色固体12.50g，收率为80.48％。
6、顺反异构体的重结晶
50ml的圆底烧瓶中，加入顺反异构体12.50g(30.75mmol)，加入20ml无水乙醇，加热部分固体溶解后，室温搅拌，抽滤，滤饼用10ml的无水乙醚洗涤后，红外灯干燥，得纯顺反异构体9.27g，淡黄色粉末固体，收率为74.16％。
7、毛兰素的制备
250ml的三颈瓶中，加入纯顺反异构体5.14g(12.56mmol)，溶于100ml乙酸乙酯和60ml无水乙醇中，淡黄色溶液，加入5％钯炭0.50g后，搅拌下通氢气，室温搅拌1hr，过滤，得无色滤液，旋转蒸发仪浓缩至干，得油状物4.05g，毛兰素粗品，收率为100％。
8、毛兰素的精制
500ml的圆底烧瓶中，加入毛兰素粗品4.05g(12.72mmol)，用20ml无水乙醇溶解，若有不溶物，过滤除去，室温静止，有晶体析出，放置过夜，溶剂挥发完全，大量白色晶体析出。过滤，滤饼用乙醇洗涤，白色晶体3.56g，收率为100％。
毛兰素成品的物理性质测定结果：
(1)熔点：76-77摄氏度
(2)核磁共振分析：
仪器：Avance DMX500溶剂：氘代甲醇，结果见图1和图2。
(3)红外分析：
仪器：Nicolet E.S.P560型，结果见图3。
(4)质谱分析：
仪器：HP6890/5973GC/MS联用仪，结果见图4～图6。
由以上分析结果可见，按照本发明方法制备获得了毛兰素成品，
【实施例2】毛兰素的化学合成
1、3，4，5-三甲氧基甲苯的溴化
将10mmol 3，4，5-三甲氧基甲苯加入50ml的三口烧瓶中，加入20ml四氯化碳，加热搅拌至油浴82～84℃，使反应液回流，然后分批加入10mmol的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和0.5mmol过氧化苯甲酰(BPO)的混合物，加料时间约为10min，加完后继续搅拌反应20min，然后过滤。滤液经水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸干后过柱，收集极性最大组分，得到产物3，4，5-三甲氧基溴化苄。
2、与亚磷酸三乙酯反应
10mmol 3，4，5-三甲氧基溴化苄，50mmol亚磷酸三乙酯，40ml的甲苯，搅拌回流反应12hr。稍冷却后，减压蒸馏，蒸去甲苯和亚磷酸三乙酯(10～20mmHg/80℃)，得液体产物(XI)。
3、成键反应
3.1异香兰素的苄基保护
将异香兰素6.6mmol、苄氯13.9mmol、无水碳酸钾4.7mmol、乙醇15ml，混合搅拌回流5hr。反应结束后浓缩，然后重新溶解在10ml的CH2Cl2中，5％的氢氧化钠溶液洗(3×10ml)，然后有机层用饱和氯化钠溶液(2×10ml)、水(2×10ml)洗，最后用无水硫酸钠干燥。滤液浓缩得产物。产物在甲醇/二氯甲烷中重结晶。
3.2苄基保护的异香兰素反应
将第二步反应产物10mmol、苄基保护的异香兰素10mmol、30ml四氢呋喃(THF)，升温至回流并搅拌，然后分批加入12mmol叔丁醇钾(t-BuOK)，防止剧烈沸腾。加完后继续反应1hr。反应产物用40mmol乙醚稀释(若没完全溶解，可加少量二氯甲烷)，水洗、饱和氯化钠洗。无水硫酸钠干燥后，滤液浓缩得黄色产物。可用正己烷/乙酸乙酯重结晶。
4、加氢反应
将成键反应后的产物1.0g、5％钯炭催化剂0.25g、乙醇100ml、在70～75℃的油浴下，搅拌下并通氢气1hr。然后过滤，滤液浓缩后得黄色粘稠液体。 将此黄色液体过柱，得白色固体产物毛兰素。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (13)
1. 一种毛兰素的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
A1、使通式(I)的化合物与通式(II)的化合物发生成键反应，制备得到式(III)的化合物，反应在含碱的惰性溶剂中进行；
A2、使由步骤A1得到的式(III)的化合物与氢气发生加氢反应，制备得到式(IV)的化合物，反应在有机溶剂中进行，催化剂为加氢催化剂；
A3、使由步骤A2得到的式(IV)的化合物的羟基保护基R脱去，制备得到毛兰素；
其中，X为选自Cl、Br、I的卤素；
R为选自苄基、四氢吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羟基保护基；
合成路线为：
2. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤A1中，
所述惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一种或多种；
所述碱为有机碱。
3. 权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为四氢呋喃，所述碱为叔丁醇钾。
4. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤A2中，
所述有机溶剂为选自酯类有机溶剂、醇类有机溶剂的一种或多种；
所述加氢催化剂为选自钯系催化剂、镍系催化剂的一种或多种。
5. 权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂；所述加氢催化剂为钯炭。
6. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为苄基，当R为苄基时，在步骤A2的加氢反应中同时去除保护基。
7. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，从3，4，5-三甲氧基苯甲醛制备得到所述式(I)的化合物；或者从3，4，5-三甲氧基甲苯制备得到所述式(I)的化合物。
8. 权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
a、使式(V)的化合物在还原剂的作用下，制备得到式(VI)的化合物；
b、使式(VI)的化合物与卤化物反应，制备得到式(VII)的化合物；
c、使式(VII)的化合物与三苯基膦反应，制备得到式(I)的化合物；
合成路线为：
9. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为苄基时，使式(VIII)的异香兰素和式(IX)的氯化苄反应，制备得到式(X)的化合物；
其合成反应式为：
10. 一种毛兰素的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
B1、使式(VII)的化合物与亚磷酸三乙酯((C2H5O)3P)反应，制备得到式(XI)的化合物，反应在芳香族类有机溶剂中进行；
B2、使式(XI)的化合物与式(II)的化合物反应，制备得到式(III)的化合物，反应在含碱的惰性溶剂中进行；
B3、使式(III)的化合物与氢气发生加氢反应，制备得到式(IV)的化合物，反应在有机溶剂中进行，催化剂为加氢催化剂；
B4、使由步骤B3得到的式(IV)的化合物的羟基保护基R脱去，制备得到毛兰素；
其中，X为选自Cl、Br、I的卤素；
R为选自苄基、四氢吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羟基保护基；
合成路线为：
11. 权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
在步骤B2中，
所述惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一种或多种，
所述碱为有机碱；
在步骤B3中，
所述有机溶剂为选自酯类有机溶剂、醇类有机溶剂的一种或多种，
所述加氢催化剂为选自钯系催化剂、镍系催化剂的一种或多种。
12. 权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
在步骤B2中，所述惰性溶剂为四氢呋喃，所述碱为叔丁醇钾；
在步骤B3中，所述有机溶剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，所述加氢催化剂为钯炭。
13. 权利要求10所述的制备方法，其特征在于，R为苄基，当R为苄基时，在步骤B3的加氢反应中同时去除保护基。
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