ES2608177T3 - Gemcabeno y derivados para el tratamiento de la pancreatitis - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis, en el que el sujeto tiene un nivel de triglicéridos en sangre de 500 mg/dl o más elevado, y en el que la cantidad de compuesto administrado está entre 150 y 600 mg/día.
Description
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DESCRIPCION
Gemcabeno y derivados para el tratamiento de la pancreatitis Referenda cruzada a la solicitud o solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud Provisional de Estados Unidos con N.° de Serie 61/427.236 presentada el 27 de diciembre de 2010.
Antecedentes de la invencion
La pancreatitis es una inflamacion del pancreas. Tiene varias causas. Una vez que la glandula se inflama, la afeccion puede evolucionar a inflamacion de la glandula y de los vasos sangulneos circundantes, a sangrado, a infeccion y a producir danos en la glandula. Los jugos digestivos quedan atrapados y comienza la "digestion" por parte del propio pancreas. Si este dano persiste, es posible que la glandula no pueda realizar funciones normales.
La pancreatitis puede ser aguda (nueva, a corto plazo) o cronica (en curso, a largo plazo). La pancreatitis aguda es una enfermedad comun que causa morbilidad y mortalidad significativas. Cualquier tipo puede ser muy severo, y reconducir a complicaciones serias. La pancreatitis cronica comienza como pancreatitis aguda. Si el pancreas se llega a cicatrizar durante el ataque de la pancreatitis aguda, no puede volver a su estado normal. El dano a la glandula continua, empeorando con el tiempo.
La pancreatitis aguda normalmente comienza poco despues de que comience el dano al pancreas. Por lo general, los ataques son muy suaves. Los ataques leves pueden durar un breve periodo de tiempo y normalmente se resuelven completamente a medida que el pancreas vuelve a su estado normal. Algunas personas tienen solo un ataque, mientras que otras personas tienen mas de un ataque. Sin embargo, aproximadamente un 20 % de los casos son muy graves. Existen informes sobre la admision de mas de 300.000 pacientes al ano por pancreatitis en Estados Unidos, y aproximadamente 20.000 de esos pacientes mueren por la enfermedad. La pancreatitis se puede producir en personas de todas las edades, aunque es muy rara en ninos. La pancreatitis se produce en hombres y mujeres, aunque la pancreatitis cronica es mas comun en hombres que en mujeres.
El abuso de alcohol y los calculos biliares son las dos causas principales de la pancreatitis, representando un 80 %- 90 % de todos los casos. La pancreatitis por consumo de alcohol se suele producir en pacientes que han sido bebedores de alcohol a largo plazo durante al menos cinco a siete anos. La mayorla de los casos de pancreatitis cronica se deben al abuso de alcohol. A menudo, la pancreatitis ya es cronica la primera vez que la persona busca atencion medica (por lo general por dolor severo). Los calculos biliares se forman a partir de una acumulacion de material dentro de la veslcula biliar. Un calculo biliar puede bloquear el conducto pancreatico, atrapando los jugos digestivos dentro del pancreas. La pancreatitis debida a calculos biliares tiende a ocurrir con mas frecuencia en mujeres con una era superior a 50 anos.
El 10 %-20 % restante de los casos de pancreatitis tiene varias causas, incluyendo las que siguen a continuacion: medicaciones, exposicion a ciertos productos qulmicos, lesion (traumatismo), como podrla suceder en un accidente de coche o una mala calda que conduce a traumatismo abdominal, enfermedad hereditaria, cirugla y ciertos procedimientos medicos, infecciones tales como paperas (no comun), anomallas del pancreas o del intestino, o niveles de grasa en sangre elevados. En aproximadamente un 15 % de los casos de pancreatitis aguda y un 40 % de los casos de pancreatitis cronica, la causa nunca se conoce.
Los niveles elevados de trigliceridos estan asociados con la pancreatitis aguda y una considerable morbilidad y mortalidad. En septiembre de 2002, el Instituto Nacional de la Salud publico su tercer informe del Panel de Expertos en Evaluacion de Deteccion y Tratamiento del Colesterol en Sangre Elevado en Adultos (Panel III de Tratamiento de Adultos, o directrices de aTpIII). Aunque el enfoque de este informe esta en los niveles de colesterol LDL y colesterol HDL, tambien proporciona una gula para el tratamiento de pacientes con niveles de trigliceridos elevados. El informe adopto una clasificacion para los niveles de trigliceridos: trigliceridos normales: por debajo de 150 mg/dl, trigliceridos de llmite elevado: entre 150-199 mg/dl, trigliceridos elevados: entre 200-499 mg/dl, y trigliceridos muy elevados: > 500 mg/dl. Para todos los grupos, las directrices indican que el objetivo principal de la terapia es alcanzar el objetivo diana para el colesterol LDL. Para los pacientes con niveles de trigliceridos llmite o elevados, las directrices recomiendan que el tratamiento se deberla centrar en la reduccion de peso, aumento de actividad flsica, tratamiento con farmacos reductores del LDL y, si se usa con la debida precaucion, se puede anadir acido nicotlnico o fibrato para conseguir el objetivo de colesterol no HDL mediante la reduccion adicional del colesterol VLDL. Las directrices son tan claros que, en los casos en los que los trigliceridos son muy elevados (> 500 mg/dl), el objetivo inicial de la terapia es prevenir la pancreatitis aguda mediante la reduccion de los trigliceridos. Las directrices recomiendan que este enfoque requiere dietas muy bajas en grasa, reduccion de peso, aumento de la actividad flsica y normalmente un farmaco reductor de trigliceridos (fibrato o acido nicotlnico).
Aunque por lo general los fibratos se toleran bien en la mayorla de las personas, estan asociados con efectos secundarios bien establecidos. Parece que todos los farmacos de esta clase aumentan la probabilidad de calculos
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biliares de colesterol. Ademas, dado que los fibratos se unen fuertemente a la albumina serica, estos pueden desplazar a otros farmacos que se unen con la albumina. Por ejemplo, los fibratos desplazan la warfarina de sus sitios de union a la albumina, aumentando de ese modo el efecto anticoagulante de la warfarina. Los fibratos son excretados principalmente por el rinon; en consecuencia, se producen niveles elevados en suero en personas con insuficiencia renal y el riesgo de miopatfa aumenta en gran medida. El fibrato de gemfibrozilo es un sustrato de CYP3A4 y como tal inhibe el metabolismo de algunas estatinas, incluyendo atorvastatina, lovastatina y simvastatina. Esta competencia disminuye la tasa de metabolismo de los farmacos dando como resultado su acumulacion. Este efecto aumenta el riesgo de miopatfa, que puede conducir a rabdomiolisis. Los fibratos tambien interfieren con el metabolismo de los inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, saquimavir y nelfinavir, que son tanto sustratos como inhibidores de CYP3A4. Se ha mostrado que el gemcabeno tiene un bajo nivel de inhibition de CYP3A4, sin embargo en un estudio de interaction de farmaco-farmaco con simvastatina (un sustrato de CYP3A4) no mostro ningun efecto clinicamente relevante.
La dislipidemia es comun en personas con infection por VIH en terapia antirretroviral altamente activa (HAART), el patron habitual incluye colesterol total elevado, LDL y trigliceridos, que pueden estar notablemente elevados. Parece que la hipertrigliceridemia esta relacionada con el tratamiento con inhibidores de proteasa. Las decisiones de tratamiento en el tratamiento del VIH son complejas y deben incluir la consideration de multiples interacciones potenciales de farmaco-farmaco en vista de la seleccion de farmacos hipolipemiantes. Las estatinas siguen siendo los farmacos mas eficaces para reducir el colesterol LDL, sin embargo dado que los fibratos y ciertas estatinas e inhibidores de proteasa son sustratos de CYP3A4, la terapia de combination puede conducir a un aumento de los niveles de estatina que estan asociados con una mayor incidencia de miopatfa.
El acido nicotinico tambien esta asociado con efectos secundarios. En personas con niveles elevados de glucosa en suero, el acido nicotinico puede empeorar la hiperglucemia y los trigliceridos pueden aumentar de forma sorprendente. Algunos pacientes tratados con acido nicotinico desarrollan toxicidad hepatica grave.
En la actualidad no hay tratamientos terapeuticos eficaces para la pancreatitis. Los tratamientos actuales incluyen administrar antibioticos para tratar o prevenir infecciones, analgesicos y cambios en la dieta. Por lo tanto, en pacientes con riesgo de desarrollar pancreatitis, por ejemplo, con niveles de trigliceridos > 500 mg/dl. Es deseable tratar a los pacientes de riesgo de forma profilactica antes de que se produzca o se repita la pancreatitis, y tambien tratar a los pacientes con pancreatitis. Dadas las insuficiencias del tratamiento actual, existe una necesidad de mejores terapias para el tratamiento de pacientes con niveles de trigliceridos elevados.
Sumario de la invention
La presente divulgation proporciona un compuesto de formula (I):
o una sal o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la disminucion del riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis, en el que el sujeto tiene un nivel de trigliceridos en sangre de 500 mg/dl o mas elevado, y en el que la cantidad de compuesto administrado esta entre 150 y 600 mg/dia.
Breve description de la figura o figuras
La Figura 1 grafico es un grafico que muestra el efecto del tratamiento con gemcabeno, 150 mg/dia, en trigliceridos y HDL-C en plasma de un sujeto con un nivel inicial de trigliceridos en plasma superior a 500 mg/dl.
Las Figuras 2 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de of 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de trigliceridos en plasma.
Las Figuras 3 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de HDL-C en plasma.
Las Figuras 4 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de ApoA-I en plasma.
Las Figuras 5 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de ApoC-III en plasma.
Las Figuras 6 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de VLDL-C en plasma.
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Las Figuras 7 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de hsCRP en plasma.
Las Figuras 8 a-e son graficos que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg al dia en los niveles de ApoB en plasma.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino "carboxialquileter" incluye el acido libre, sal o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo. En la tecnica se conocen tales componentes, asi como sus sintesis y formulacion.
"Sujeto" o "Paciente" se usan indistintamente.
El termino "que trata" otras formas del termino tales como "tratamiento", o "tratar" se usa en el presente documento para hacer referencia a que la administration de un compuesto de la presente invencion mitiga una enfermedad o un trastorno en un hospedador y/o reduce, inhibe, o elimina una caracteristica o suceso en particular asociado con un trastorno (por ejemplo, esteroidogenesis reducida). Por lo tanto, el termino "tratamiento" incluye, prevenir la aparicion de un trastorno en un hospedador, en particular cuando el hospedador esta predispuesto a adquirir el trastorno; inhibir el trastorno; y/o aliviar o revertir el trastorno. En la medida en la que los usos de la presente invencion se dirigen a prevenir trastornos, se entiende que el termino "prevenir" no requiere que la patologia se vea impedido completamente. En su lugar, como se usa en el presente documento, el termino prevenir se refiere a la capacidad del experto en la materia para identificar una poblacion que es susceptible a trastornos, de modo que la administracion de los compuestos de la presente invencion se puede producir antes del inicio de la enfermedad. El termino no implica que la patologia se evite completamente.
"HDL-C" es una abreviatura para colesterol lipoproteico de alta densidad.
"LDL-C" es una abreviatura para colesterol lipoproteico de baja densidad.
"VLDL-C" es una abreviatura para colesterol lipoproteico de muy baja densidad.
"Apo A-I" es una abreviatura para apolipoproteina A-I.
"Apo A-II" es una abreviatura para apolipoproteina A-I I.
"Apo A-V" es una abreviatura para apolipoproteina A-V.
"Apo B" es una abreviatura para apolipoproteina B.
"Apo C-I" es una abreviatura para apolipoproteina C-I.
"Apo C-II" es una abreviatura para apolipoproteina C-II.
"Apo C-II I" es una abreviatura para apolipoproteina C-III.
"Apo E" es una abreviatura para apolipoproteina E.
"hs CRP" es una abreviatura para proteina C reactiva de alta sensibilidad.
A traves de la descripcion y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, el termino "comprende" y otras formas del termino, tales como "que comprende" y "comprende", se refiere a que incluye, pero no se limita a, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, numeros enteros o etapas.
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno", y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
"Entre", como se usa en el presente documento, es inclusivo, por ejemplo, "entre 1 mg y 5000 mg" incluye 1 mg y 5000 mg.
"Aproximadamente", cuando se usa en conjunto con un numero, incluye al propio numero, por ejemplo, "de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg" incluye el intervalo "de 1 mg a 5000 mg".
"De", como se usa en el presente documento, es inclusivo, por ejemplo, "de 1 mg a 5000 mg" incluye 1 mg y 5000 mg.
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Como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado que contiene 1-6 atomos de carbono. Un alquilo puede ser lineal o ramificado.
Como se usa en el presente documento, una "dosis eficaz" es la cantidad del compuesto, o composicion farmaceuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar o prevenir la pancreatitis.
Una realizacion de la invencion es un compuesto de formula (1):
o una sal o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso para disminuir el riesgo de un paciente de desarrollar pancreatitis, en el que el sujeto tiene un nivel de trigliceridos en sangre de 500 mg/dl o mas elevado, y en el que la cantidad de compuesto administrado esta entre 150 y 600 mg/dla.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) se administra como un acido libre. En otras realizaciones, el compuesto administrado es una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I).
Por lo general, los compuestos de formula (I) se pueden denominar carboxialquileter. Los carboxialquileteres son una clase de compuestos descritos por Bisgaier et al., en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.648.387, y por Ando et al., en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.861.555. Se describe que estos compuestos tienen un numero de actividades biologicas, incluyendo aumentar los niveles de lipoprotelnas de alta densidad (HDL), y se dice que son utiles para tratar trastornos cardiovasculares, diabetes, y otras afecciones medicas, ninguna patente describe el uso de gemcabeno para tratar la pancreatitis. Los compuestos se pueden usar solos o en combinacion con otros agentes tales como estatinas, por ejemplo como se describe en Bisgaier et al., en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N.° 2002/0103252.
En una realizacion de la presente invencion, el carboxialquileter de formula (I), es un compuesto conocido como "CI- 1027", como "gemcabeno", y como "PD 72953" (Bays et al., Am. J. Cardiol. 2003; 92: 538-543). El nombre qulmico de este compuesto es acido 6,6'-oxibis-(2,2'-dimetilhexanoico) o como alternativa acido 6-(5-carboxi-5- metil- hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico.
En otra realizacion, el gemcabeno se administra como una sal farmaceutica. Ademas, en otra realizacion, el gemcabeno se administra como una sal de calcio.
En otra realizacion, el gemcabeno se administra como la sal monocalcica anhidra. La estructura de la sal monocalcica anhidra de gemcabeno es:
En una realizacion, el gemcabeno se administra como un hidrato. En otra realizacion, el gemcabeno se administra como el liderato de la sal monocalcica, como se describe en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.861.555. La estructura del hidrato de la sal monocalcica de gemcabeno es:
En otra realizacion, el gemcabeno se administra en una forma cristalina.
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La dosis diaria eficaz es entre 150 y 600 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 600 mg, o 150 mg, o 300 mg, o 600 mg. La dosis diaria puede ser, a modo de ejemplo no limitante, 150 mg, o 175 mg, o 200 mg, o 225 mg, o 250 mg, o 275 mg, o 300 mg, o 325 mg, o 350 mg, o 375 mg, o 400 mg, o 425 mg, o 450 mg, o 475 mg, o 500 mg, o 525 mg, o 550 mg, o 575 mg, o 600 mg.
Para el gemcabeno, la dosis diaria preferente es 150 mg, o 300 mg, o 600 mg. De la forma mas preferente, la dosis diaria de gemcabeno es 150 mg o 300 mg.
Los compuestos de la presente divulgacion se pueden administrar 1, 2, 3, 4 o 5 veces al dla. Preferentemente, los compuestos se administran 1 o 2 veces al dla. Mas preferentemente, los compuestos se administran 1 vez al dla.
Tambien se deberla entender que una dosificacion y regimen de tratamiento especlficos para cualquier paciente en particular dependera de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto especlfico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion de farmacos, y el criterio del medico que prescribe y la gravedad de la enfermedad que se esta tratando en particular. La cantidad del compuesto administrado tambien dependera del compuesto en particular en la composition.
Aunque las causas de la pancreatitis incluyen dieta y consumo de alcohol en exceso, muchos sujetos que padecen pancreatitis o estan en riesgo de desarrollar pancreatitis, que tienen dietas normales y no son alcoholicos tienen sin embargo niveles gravemente elevados de trigliceridos en sangre, por ejemplo niveles de 1000 mg/dl o superiores. La causa de los trigliceridos en circulation altamente elevados tambien es de origen genetico. Tambien se sabe que los sujetos con variaciones geneticas en la enzima lipoprotelna lipasa pueden tener una capacidad inferior de lo normal para catabolizar lipoprotelnas ricas en trigliceridos en circulacion y conduce a trigliceridos en circulacion elevados. Tambien se sabe que los niveles elevados de apo C-I, apo C-II, y apo C-III en plasma inhiben la elimination de
lipoprotelnas ricas en trigliceridos, mientras que los niveles elevados de apo E pueden facilitar la eliminacion de
lipoprotelnas ricas en trigliceridos. Tambien se sabe que la apo C-II es un activador de la lipoprotelna lipasa y su deficiencia, una afeccion genetica rara, conduce a trigliceridos altamente elevados. La Apo A-V tambien es un activador de la lipoprotelna lipasa y una forma variante de apo A-V, el polimorfismo apo A-V S19W, esta asociado con trigliceridos notablemente elevados. Por lo tanto, los trigliceridos en circulacion elevados se pueden originar debido a factores geneticos, factores ambientales o una combinacion de factores geneticos y ambientales. Otro aspecto de la presente invention es un compuesto para su uso en el tratamiento o prevention de la pancreatitis en sujetos que tienen niveles de trigliceridos en sangre de 1000 mg/dl o superiores en el que el compuesto es el gemcabeno.
Los compuestos utiles en la presente invencion se pueden formular como composiciones farmaceuticas y se pueden administrar a un sujeto, tal como un sujeto humano en una diversidad de formas adaptadas a la via de
administracion elegida, es decir, por via oral, por via transdermica y por via parenteral, por las vlas intravenosa,
intramuscular o subcutanea. Tales composiciones y metodos para su preparacion se conocen bien y se pueden encontrar, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences, 19a Edition de Remington (Mack Publishing Company, 1995). Por ejemplo, las formulaciones habituales para el gemcabeno se describen en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.648.387. En una realization, el gemcabeno se formula con excipientes y vehlculos comunes tales como almidon, aglutinantes, diluyentes y similares, y se moldean en comprimidos, o se encapsulan en capsulas de gelatina, todos para una administracion oral conveniente. El gemcabeno tiene propiedades flsicas excelentes que permiten su formulation como jarabes, elixires, pastillas para chupar de liberation lenta an y otros tipos de formulation oral habituales. El gemcabeno se puede formular adicionalmente con solution salina y otros excipientes comunes para su administracion mediante la via intravenosa, intraperitoneal, y vlas parenterales similares. Los parches termicos se pueden preparar con aglutinantes y adyuvantes comunes, y las formulaciones rectales que usan ceras farmaceuticamente aceptables se pueden preparar usando tecnologlas de formulacion comun es que son bien conocidas por los expertos en la materia de las formulaciones farmaceuticas.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o en combinacion con un agente adicional. Tales terapias incluyen, pero no se limitan a, administracion simultanea o secuencial del compuesto de la presente invencion y el agente adicional. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden administrar con farmacos que incluyen, pero no se limitan a, farmacos reductores del colesterol que incluyen, pero no se limitan a, estatinas tales como, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina rosuvastatina, fluvastatina, pitastatina; inhibidores de proteasa tales como, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, nelfinavir, brecanavir, sulfato de atazanavir; inhibidores de absorcion de colesterol tales como Zetia; bil secuestra antes de acidos biliares tales como colestriamina; e inhibidores de la slntesis de apoB, tales como ISIS 301012 (una apoB antisentido). Los usos de la presente invencion tambien incluyen realizaciones en las que un compuesto de formula (I) se administra en conjunto con un procedimiento para reducir la LDL por ejemplo, plasmaferesis de apoB.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de la invencion en ningun aspecto.
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Ejemplo 1
Se realizo un estudio controlado con placebo, doble ciego, de asignacion al azar para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del gemcabeno en pacientes con niveles de colesterol HDL < 35 mg/dl. Los pacientes se estratificaron basandose en si los niveles medios de trigliceridos en suero (TG) eran < 200 mg/dl o > 200 mg/dl. Dentro de cada estrato de TG, los pacientes se asignaron al azar para recibir cualquiera de 150, 300, 600 o 900 mg de gemcabeno, o placebo, una vez al dla durante 12 semanas.
Los pacientes se evaluaron para el porcentaje de cambio a partir de los niveles del valor inicial de niveles de colesterol HDL en suero, colesterol LDL en suero, TG, apolipoprotelnas A-I, A-II, B, C-III, y E, hs CRP y colesterol no HDL. Las muestras de sangre se midieron en el momento de la identificacion sistematica, asignacion al azar y a las - 8, -4, -2 semanas, valor inicial y 2, 4, y 12 semanas despues del inicio de la medicacion del estudio. Ademas, los niveles de HDL-C, LDL-C y TG se midieron a las 2 y 4 semanas antes de comenzar la medicacion del estudio. Bays H.E. et al., Am J Cardiol (2003) vol. 92, pp 538-543, describen una vista de este estudio pero no desvelan datos ni discuten el efecto del gemcabeno en el subconjunto especlfico de pacientes que tienen niveles de TG superiores a 500 mg/dl.
Cuando los datos se examinaron para el subconjunto de pacientes que entran en el estudio que tienen niveles de TG superiores a 500 mg/dl, de forma inesperada se observo una disminucion grande en los niveles de TG para los pacientes tratados con gemcabeno en comparacion con el grupo mas amplio de pacientes con niveles de trigliceridos > 200 mg/dl. En el estudio se evaluaron veintisiete pacientes con niveles de tG > 500 mg/dl.
La Figura 1 es un grafico que muestra el cambio en los niveles de TG y HDL-C en suero para uno de estos pacientes en los momentos de aproximadamente 8, 4, y 2 semanas despues del tratamiento, valor inicial y 2, 4, 8, y 12 semanas despues del tratamiento con gemcabeno a 150 mg/dla. Al inicio del tratamiento, el nivel de TG del paciente era 550 mg/dl. Los datos muestran que el nivel de trigliceridos del paciente disminuyeron de forma radical durante este periodo a 210 mg/dl (en un 62 %) y los niveles de HDL-C aumentaron en un 27 %.
La Figuras 2 a-e, 3 a-e, 4 a-e, 5 a-e, 6 a-e, 7 a-e in 8 a-e son graficos que ilustran los niveles en suero de TG, HDL- C, ApoA-I, ApoC-III, VLDL-C, hs CRP, y ApoB para pacientes individuales en el valor inicial y a las 12 semanas despues del tratamiento con dosis de 150, 300, 600, y 900 mg/dla de gemcabeno, o placebo.
Las Tablas 1-7 proporcionan los datos expresados como porcentaje medio y como porcentaje medio de disminucion o aumento, si fuera apropiado, para cada uno de estos parametros en cada una de las dosis sometidas a ensayo.
Como se demuestra con los datos, en estos pacientes que tienen niveles de TG > 500 mg/dl, el gemcabeno es el mas eficaz para reducir los niveles de trigliceridos a las dosis de 150 y 300 mg, mostrando una disminucion media en TG de un 52 % y un 61 % respectivamente. Las dosis de 150 y 300 mg tambien son las mas eficaces para el aumento de HDL-C, disminucion de ApoC-III, y VLDL-C. la magnitud del cambio en los niveles de trigliceridos a estas dosis es superior a lo que se podrla haber esperado basandose en los datos informados en Bays et al., que mostraban una reduccion en los niveles de trigliceridos de un 26,6 % y un 38,9 % para las dosis de 150 y 300 mg, respectivamente.
Tabla 1
- Trigliceridos mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de disminucion
- 0
- 5 30,50
- 150
- 6 52,09
- 300
- 6 61,18
- 600
- 4 36,44
- 900
- 6 0,90
Tabla 2
- HDL-C mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de aumento
- 0
- 5 -2,27
- 150
- 6 32,59
- 300
- 6 11,69
5
- HDL-C mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de aumento
- 600
- 4 -4,02
- 900
- 6 1,03
Tabla 3
- ApoA-I mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de aumento
- 0
- 5 -9,25
- 150
- 5 9,27
- 300
- 6 -6,17
- 600
- 4 -3,31
- 900
- 6 0,47
Tabla 4
- ApoC-III mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de disminucion
- 0
- 5 34,70
- 150
- 5 36,95
- 300
- 6 49,41
- 600
- 4 30,89
- 900
- 6 20,36
Tabla 5
- VLDL-C mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de disminucion
- 0
- 5 36,65
- 150
- 5 48,50
- 300
- 6 51,86
- 600
- 3 28,73
- 900
- 6 17,10
Tabla 6
- hs-CRP mg/l
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de disminucion
- 0
- 5 -171,00
- 150
- 5 -4,02
- 300
- 6 -429,19
- 600
- 4 33,50
- 900
- 6 66,64
Tabla 7
- ApoB mg/dl
- Dosis/DIa de Gemcabeno
- n % Medio de disminucion
- 0
- 5 0,29
- 150
- 5 -16,15
- 300
- 6 1,25
- 600
- 4 -3,70
- 900
- 6 2,26
Ejemplo 2
5 Formulacion oral
- Ingrediente
- Cantidad
- Gemcabeno
- 400 mg
- Almidon de malz
- 150 mg
- Metil celulosa
- 50 mg
- Dextrosa
- 50 mg
- Total
- 650 mg
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclan hasta uniformidad y se moldean en un comprimido que se administra a un sujeto para tratar o prevenir la pancreatitis.
10
Ejemplo 3
- Ingrediente
- Cantidad
- Sal monocalcica del acido 6,6'-oxibis-(2,2'-dimetilhexanoico) (API)
- 1800 g
- Lactosa
- 750 g
- Almidon de Malz
- 300 g
- Gelatina
- 120 g
- Agua
- 1000 g
- Estearato de Magnesio
- 30
La API, lactosa, y 150 g del almidon de malz se mezclan con una solucion de la gelatina en el agua. La granulacion 15 humeda se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Los granulos secos se mezclan con el estearato de magnesio y el almidon de malz restante, y la mezcla se comprime formando comprimidos de 500 mg. Cada comprimido contiene 300 mg de la API.
Ejemplo 4
20
- Ingrediente
- Cantidad
- acido 6,6'-oxibis-(2,2'-dimetilhexanoico)
- 3,0 g
- Monoestearato de polioxietileno y sorbitan
- 0,1 cc
- Carboximetil celulosa sodica
- 0,3 g
- Complejo de Silicato de Aluminio y Magnesio
- 0,5 g
- Azucar
- 10 g
- Glicerina
- 2 cc
- Benzoato sodico
- 0,5 g
- Citrato sodico
- 0,2 g
- Ingrediente
- Cantidad
- Colorante rojo aprobado
- 1 mg
- Sabor a cereza
- 0,02 cc
- Agua destilada cs
- 100 cc
El monoestearato de polioxietileno y sorbitan puede ser un producto tal como polisorbato 60 o Tween 60. El complejo de silicato de magnesio y aluminio es un agente formador de gel. Se puede usar un producto tal como Veegum H. V. esta sustancia se hidrata durante la noche en 10 cc de agua destilada. Una mezcla se prepara a partir 5 del monoestearato de polioxietileno y sorbitan, sabor de imitacion a cereza, 30 cc de agua destilada, y el dialquil eter se pasa a traves de un homogeneizador. Con agitacion vigorosa, se anaden el azucar, glicerina, citrato sodico, benzoato sodico, y carboximetil celulosa sodica, seguido del complejo de silicato de magnesio y aluminio hidratado y una solucion del colorante rojo en 2 cc de agua. La suspension resultante se homogeiniza, el pH se ajusta a 5,0 con acido cltrico, y se diluye hasta un volumen final de 100 cc con agua destilada. Una unidad de dosificacion oral de 10 55 cc de esta suspension contiene 150 mg del dialquil eter. Si se desea, el colorante rojo y el sabor de imitacion a
cereza se pueden omitir o sustituir por otros agentes colorantes y saborizantes.
Ejemplo 5
15 Un paciente, hombre de 66 anos de edad, como parte de un examen anual de rutina, tiene analisis de sangre que revelan que el paciente tiene un nivel de LDL-C de 200 mg/dl y un nivel de trigliceridos de 1030 mg/dl. Este nivel de trigliceridos elevadores le situa en alto riesgo de desarrollar pancreatitis. De acuerdo con las directrices de ATPIII, el tratamiento del paciente se dirige inicialmente a abordar el nivel de trigliceridos elevados. Al paciente se le administra gemcabeno a una dosis de 300 mg una vez al dla y se le pone a dieta con bajo contenido de grasas. En 20 una cita de seguimiento a las 12 semanas, el nivel de trigliceridos del paciente se mide como a 363 mg/dl, lo que indica que su riesgo de desarrollar pancreatitis se ha reducido de forma significativa.
Claims (14)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula:
imagen1 o una sal o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis, en el que el sujeto tiene un nivel de trigliceridos en sangre de 500 mg/dl o mas elevado, y en el que la cantidad de compuesto administrado esta entre 150 y 600 mg/dla. - 2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el sujeto tiene un nivel de trigliceridos en sangre de 1000 mg/dl o mas elevado.
- 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que el sujeto tiene un nivel de colesterol LDL superior a 100 mg/dl.
- 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el sujeto tiene un nivel de colesterol LDL superior a 250 mg/dl.
- 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad del compuesto administrado es de 150, 300 o 600 mg/dla.
- 6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en las que el compuesto se administra una vez al dla.
- 7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que el compuesto se administra en combinacion con un agente seleccionado entre: un agente reductor del colesterol, un inhibidor de la absorcion del colesterol, un secuestrante de acidos biliares, o un inhibidor de la slntesis de ApoB.
- 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el agente es una estatina.
- 9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en las que el compuesto se administra en combinacion con un inhibidor de proteasa.
- 10. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en las que el compuesto es gemcabeno.
- 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que la cantidad de gemcabeno administrado es de 150 o 300 mg/dla.
- 12. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en las que el compuesto se administra como la sal monocalcica anhidra, en el que la sal monocalcica anhidra tiene la formula
imagen2 - 13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en las que el compuesto es un hidrato de
imagen3 - 14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en las que el compuesto es un hidrato de la sal monocalcica de5
imagen4
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