EA020237B1

EA020237B1 - Способ снижения смертности от сердечно-сосудистых событий

Info

Publication number: EA020237B1
Application number: EA201100143A
Authority: EA
Inventors: Клаудио Кавацца; Мария Джованна Каччия
Original assignee: СПА СОЧЬЕТА'ПРОДОТТИ АНТИБИОТИЧИ С.п.А.; Сигма-Тау Индустрие Фармачеутике Рьюните С.П.А.
Priority date: 2008-08-07
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2014-09-30
Also published as: CY1115785T1; US8592439B2; CN102149376A; HRP20141149T1; SMT201500019B; PT2323647E; EP2323647A1; JP5563573B2; WO2010015335A1; KR20110058775A; CN102149376B; CA2732071C; CA2732071A1; AU2009278317B2; HK1160790A1; WO2010015335A8; BRPI0917403A2; JP2011529928A; AU2009278317A8; EP2323647B1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, включающему введение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 PUFA) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40%, диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл, где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; а также к применению n-3 PUFA для изготовления лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к применению Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (в форме этиловых эфиров, называемых далее в этом документе η-3 ΡϋΕΆ) либо самих по себе, либо в комбинации с другими терапевтическими агентами в качестве лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины, в частности аритмии, или для снижения риска сердечнососудистых событий, требующих госпитализации, и для ежедневного введения пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) в течение более 3,5 лет.

Предшествующий уровень техники

Сердечная недостаточность представляет собой состояние, которое может быть результатом любого структурного или функционального сердечного расстройства, которое снижает способность сердца к наполнению кровью или выбросу достаточного количества крови для циркуляции в организме. Ее не следует путать с остановкой сердцебиения, известной как асистолия, или с остановкой сердца, представляющей собой остановку нормального функционирования сердца с последующим гемодинамическим коллапсом, ведущим к смерти.

Застойная сердечная недостаточность часто остается невыявленной ввиду отсутствия общепринятого определения и трудностей диагностики, особенно когда состояние рассматривают как легкое. Даже при наилучшей терапии сердечная недостаточность связана с 10% ежегодной смертностью. Это ведущая причина госпитализации людей старше 65 лет.

Для сердечной недостаточности характерны клинические признаки и симптомы, являющиеся следствием неадекватного ответа на метаболические потребности организма. Это состояние может возникать остро или иметь хроническое течение.

Патофизиологические интерпретации сердечной недостаточности со временем претерпели существенную эволюцию. Этот синдром рассматривали как недостаточность насосной функции, связанную с дисфункцией почек, в 50-60-е гг., недостаточность насосной функции, связанную с увеличением периферического сопротивления, в 70-80-е гг. и рассматривают в настоящее время как недостаточность насосной функции, связанную с нейрогормональной активацией, приводящей к гемодинамическим нарушениям, ведущим к дисфункции многих органов и систем.

Современная лекарственная терапия недостаточности насосной функции сердца включает применение лекарственных средств, действующих посредством различных механизмов действия на различные аспекты этиопатогенеза заболеваний.

Неограничивающими примерами таких лекарственных средств являются ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента), диуретики, лекарственные средства с положительным инотропным эффектом, не являющиеся производными наперстянки, такие как адренергические лекарственные средства и ингибиторы фосфодиэстеразы, артериолярные и венулярные вазодилататоры, например гидралазин и динитрат изосорбида, β-блокаторы, например метопролол и бисопролол, и производные наперстянки, например дигитоксин.

Старение населения, по-видимому, является фактором, способствующим увеличению актуальности данного явления.

\УО 02/058793 относится к применению полиненасыщенной жирной кислоты для предотвращения или лечения сердечной недостаточности. В указанной заявке отсутствуют экспериментальные данные.

Ьапсе! 1999 (354: 447-55) (клиническое исследование С1881-Ргсуспхюпс) относится к снижению общей смертности у пациентов после инфаркта миокарда, получавших лечение η-3 ΡϋΕΑ в течение 3,5 лет.

ЕР 1310249 относится к применению полиненасыщенной жирной кислоты для первичной профилактики наиболее важных сердечно-сосудистых событий у пациентов без предшествующих эпизодов инфаркта. Однако в указанной заявке на патент приведены лишь некоторые данные, полученные на животных, и они не являются достаточными для прогнозирования эффективности лекарственного средства при лечении СН у людей.

В \7О 89/11521 описан промышленный способ выделения смесей, имеющих высокое содержание полиненасыщенных кислот, полезных в лечении сердечно-сосудистых патологических состояний.

υδ 5502077, ϋδ 5656667, ϋδ 5698594 и ГГ 1235879 относятся к гипертриглицеридемии, нарушениям уровня холестерина и гипертензии соответственно. Однако каждый из указанных документов связан с лечением факторов риска, а не существующих и установленных заболеваний.

В υδ 5753703 описано применение Ь-карнитина или его производных совместно с полиненасыщенными жирными кислотами Омега-3 группы или их эфирами, в частности ЕРА и ΌΗΑ, для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых расстройств, патологических состояний сосудов, диабетических периферических невропатий и атеросклеротических, тромбоэмболических и тканевых расстройств.

В ЕР 0409903 описан способ получения высококонцентрированных смесей ЕРА и ΌΗΑ и/или их эфиров, полезных для лечения гиперлипемии и родственных патологических состояний, тромбоза, инфаркта миокарда, агрегации тромбоцитов, в качестве антикоагулянтов при предотвращении атеросклероза, для лечения инфаркта головного мозга, поражений и окклюзии, вызванных ангиоспазмами, диабета и его осложнений, хронических и острых воспалений, аутоиммунных симптомов, при предотвращении

- 1 020237 побочных эффектов, вызванных нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, на уровне желудочно-кишечного тракта и при предотвращении опухолей.

В ί,'Ν 1082909 описаны композиции на основе этиловых эфиров ЕРА и ΌΗΑ и других полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 группы совместно с соевыми фосфолипидами, ослинником душистым (ОеиоШета обота1а) и гинкгетином в качестве агентов против тромбоза и деменции для лечения, например, деменции и инфаркта миокарда.

В И8 5760081 описан способ предотвращения угрожающей фибрилляции желудочка сердца внутривенной инфузией композиции, содержащей ЕРА, где субъект с риском угрожающей фибрилляции уже неоднократно переносил эпизод инфаркта миокарда и где инфузию проводят в пределах 3 ч от эпизода инфаркта, возможно, с применением внутрисердечной инъекции. Эти ситуации всегда требуют неотложной помощи и парентерального вмешательства для специфического лечения фибрилляции желудочков.

С11шса1 Эгид ШуеЛтдайои 15 (6), 473 относится к введению этиловых эфиров ЕРА и ΌΗΑ в дозе 4 г в сутки для снижения триглицеридов и общего аполипопротеина С III и повышения антитромбина III у субъектов с симптомами ненормального содержания липопротеинов в плазме крови и перенесших инфаркт миокарда, причем авторы указанной публикации в результате предположили, что введение этих композиций может приводить к улучшению уровня липопротеинов и, следовательно, снижению соответствующих факторов риска.

В \УО 00/48592 описано применение смеси этиловых эфиров ЕРА и ΌΗΑ в количествах, превышающих 25 мас.%, для предотвращения смерти, в частности внезапной смерти, у пациентов, уже перенесших инфаркт миокарда.

В медицинской области все еще существует потребность в безопасном и удобном способе предотвращения смертей, снижения общих госпитализаций или госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у пациентов с сердечной недостаточностью.

Описание изобретения

В настоящее время в крупном клиническом исследовании было обнаружено, что пациенты с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), которым более 3,5 лет проводили лечение и-3 РИГА, демонстрировали статистически значимое снижение числа смертей от сердечно-сосудистой причины, в частности аритмии;

числа госпитализаций по любой причине и числа госпитализаций по сердечно-сосудистой причине, в частности числа первых госпитализаций по поводу желудочковых аритмий.

Более того, при анализе данных в предопределенных подгруппах было также показано, что пациенты, имеющие фракцию выброса левого желудочка менее 40% (ЬУЕГ менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 200 мг/дл, предпочтительно меньше или равно 188 мг/дл, демонстрировали статистически значимое снижение комбинации смертей от любой причины и госпитализаций по сердечно-сосудистой причине.

Эти результаты неожиданны и непредвиденны, поскольку в предшествующем уровне техники отсутствуют как упоминания, так и предположения об указанных специфических достижениях. На самом деле, например, в Ьаисе! 1999 (354: 447-55) или в Еигореаи НеаЛ 1оитиа1 2000 (21; 949-952), было сообщено, что лечение и-3 РИГА не меняло частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий (нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта).

Таким образом, главная задача настоящего изобретения заключается в способе снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, включающем введение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (и-3 РИГА) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (ЬУЕГ менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл;

где и-3 РНРА представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (ΌΗΑ) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира ΌΗΑ составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), ингибиторов пептидазы, разрушающей предсердный натрийуретический пептид (ингибиторов НЭП), ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, β-блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси.

В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения

- 2 020237 смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где доза п-3 РИРА, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент или два или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с п-3 РИРЛ.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.

Также в задачу настоящего изобретения входит применение п-3 РИРЛ либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами, для изготовления лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или снижения риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации;

и для введения в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной СН, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (ЬУЕР менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл;

где п-3 РНРА представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры ЕРА и ΌΗΑ находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира ΌΗΑ составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, ингибиторов НЭП, ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Ι-превращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, β-блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси.

В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение п-3 РИРА для изготовления лекарственного средства, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение п-3 РИРА для изготовления лекарственного средства, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение п-3 РИРА для изготовления лекарственного средства, где доза п-3 РНЕА, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение п-3 РИРА для изготовления лекарственного средства, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с п-3 РИРА.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение п-3 РИРА для изготовления лекарственного средства, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.

Термин п-3 РИРА (также называемые ω-3 жирными кислотами или Омега-3 жирными кислотами) относится к семейству длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, обычно имеющих 16-24 атомов углерода, в частности имеющих цепь из 20-22 атомов углерода, общим свойством которых является двойная углерод-углеродная связь в п-3 положении, то есть третья связь от концевого метила жирной кислоты. Примеры наиболее распространенных п-3-жирных кислот, обнаруженных в природе, приведены в таблице ниже вместе с присвоенными названиями.

- 3 020237

Обычное название	Липидная формула	Химическое название
	16:3 (п-3)	цис, цис,цис-7,10,13гексадекатриеновая кислота
снпиноленовая кислота (А1А)	18:3 (п-3)	цис, цис, цис-9,12,15- октадекатриеновая кислота
Стеаридоновая кислота (8ТО)	18:4 (п-3)	цис, цис,цис,цис-6,9_г 12,15- октадекатетраеновая кислота
Эйкозатриеновая кислота (ЕТЕ)	20:3 (п-3)	цис^ис.цио! 1,14,17эйкозатриеновая кислота
Эйкозатетраеновая кислота (ЕТА)	20:4 (п-3)	цис, цис, цис, цос-8,11,14,17эйкозатетраеновая кислота
Эйкозапенгаеновая кислота (ЕРА)	20:5 (п-3)	цис, цис,цис,цис,цис-5,8,11,14,17эйкозапентаеновая кислота
Докозапентаеновая кислота (ОРА), клупанодоновая кислота	22:5 (п-3)	цис, цис, цис, цис, цис-7,10,13,16,19- докозапентаеновая кислота
Докозагексаеновая кислота (ОНА)	22:6 (п-3)	цис,цис,цис,цис,цис,цис- 4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота
Тетракозапентаеновая кислота	24:5 (п-3)	цис,цис,цис, цис,цис-9,12,15,18,21 - докозагексаеновая кислота
Тетракозагексаеновая кислота (низиновая кислота)	24:6 (п-3)	цис,цис,цис,цис,цис,цис- 6,9,12,15,18,21 -тетракозеновая кислота

Предпочтительно п-3 РИЕА по изобретению представляют собой смесь жирных кислот, имеющую высокое содержание ЕРА и ΌΗΑ, в частности приблизительно от 75 до 95 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% относительно общей массы жирных кислот. Предпочтительно общее содержание п-3 РИЕА по изобретению представляет собой смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 90 мас.% п-3 РИЕА относительно общей массы жирных кислот.

Подразумевают, что при использовании здесь термин п-3 РИЕА включает их соответствующие С1-С₃алкиловые эфиры и/или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксид натрия, лизин, аргинин, или аминоспирты, такие как холин. Этиловые эфиры являются наиболее широкоиспользуемыми и предпочтительными согласно изобретению.

Композицию по изобретению вводят предпочтительно перорально, в частности, в форме мягких желатиновых капсул. Для перорального применения стандартная доза обычно содержит 100-1000 мг полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 группы, предпочтительно 500-1000 мг или 300-500 мг, при этом суммарная доза обычно составляет приблизительно 0,1-3,0 г в сутки или через сутки в соответствии с рассматриваемым случаем и предпочтительно 0,3-2,0 г в сутки и, в частности, 1,0 г в сутки.

Это количество продукта может быть введено в форме суточной дозы, разделенной на несколько доз, или предпочтительно в форме разовой дозы для достижения желаемого уровня в крови. Конечно, практикующий врач может изменять вводимое количество продукта (или смеси с другим терапевтическим агентом), исходя из состояния, возраста и массы тела пациента.

Другие типы композиций для перорального введения также являются подходящими для задач изобретения; например твердые капсулы или таблетки, где полиненасыщенные жирные кислоты адсорбированы на твердых носителях. Также возможно применение эмульсий, гранулятов в диспергирующих эксципиентах, сиропов, капель и тому подобного и других форм введения, которыми можно обеспечить всасывание лекарственного средства в системный кровоток, таких как стерильные растворы или эмульсии и тому подобное, подходящие для парентерального применения и тому подобного, согласно оценке специалиста в данной области техники, на основании тяжести патологического состояния.

Композиции, примеры которых приведены в Европейской фармакопее 2000 г. (Еигореап Рйатшасореа 2000, ЕиРй. 2000), содержащие смеси этиловых эфиров ЕРА и ΌΗΑ в количествах, превышающих или равных 80 мас.%, и с общим содержанием этиловых эфиров Омега-3 полиненасыщенных жирных

- 4 020237 кислот, превышающим или равным 90 мас.%, также являются подходящими для задач настоящего изобретения.

Лекарственное средство, подходящее для применения по настоящему изобретению, обычно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и/или один разбавитель, и/или одно поверхностно-активное вещество, и/или один загуститель, и/или один связывающий агент, и/или один смазывающий агент, и/или один ароматизатор, и/или один краситель, и/или один стабилизатор и тому подобное, которые могут легко быть выбраны специалистом в данной области техники.

В следующей таблице приведены неограничивающие примеры композиций п-3 РИРА, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению.

	Композиции η-З Р13ЕА
1	2	3	4
Общее содержание этиловых эфиров лолиненасыщенных жирных кислот		1000 мг
Этиловый эфир ЕРА	525 мг	525 мг		> 400 мг
Этиловый эфир ОНА	315 мг	315 мг		> 340 мг
ЕРА+ этиловый эфир ОНА			850 мг	> 800 мг
Общее содержание этиловых эфиров омега-3 лолиненасыщенных жирных кислот				> 900 мг
О-альфа-токоферол	4МЕ	4 МЕ		4МЕ
О, Нал ьфа-токоферол			0,3 мг
Желатин	246 мг	246 мг		246 мг
Сукцинат желатина			233 мг
Глицерин	118 мг	118 мг	67 мг	118 мг
Желтый оксид железа	1,27 мг	1,27 мг		1,27 мг
Красный оксид железа	2,27 мг	2,27 мг		2,27 мг
п-гидроксибензоат натрия			1,09 мг
Пропил-л-гидроксибензоат натрия			0,54 мг

МЕ - международная единица

Наиболее предпочтительное соотношение ЕРА и ΌΗΑ составляет 0,9-1,5.

Предпочтительно содержание ЕРА (в форме этилового эфира) составляет 40-51 мас.%, и содержание ΌΗΑ (в форме этилового эфира) составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот.

Определенные лекарственные средства, соответствующие приведенным выше описаниям, которые содержат п-3 РИРА в качестве активного ингредиента и могут быть использованы согласно настоящему изобретению, уже имеются в продаже.

Термин другой терапевтический агент означает один дополнительный агент либо два или более чем два дополнительных агента, предпочтительно 2-10, в частности 2-6, согласно указаниям врача, которые могут быть введены в комбинации, то есть либо совместно, либо раздельно (по существу, одновременно или последовательно) с п-3 РИРА.

Примерами терапевтических агентов для такой профилактики или комбинированной терапии по изобретению являются ингибиторы АПФ, ингибиторы НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП, ингибиторы ангиотензин Ι-превращающего фермента, диуретики, лекарственные средства с положительным инотропным эффектом, ингибиторы фосфодиэстеразы, артериолярные и венулярные вазодилататоры, β-блокаторы и гликозиды наперстянки или их смесь.

НЭП обозначает пептидазу, разрушающую предсердный натрийуретический пептид (ПНП).

Примерами ингибиторов АПФ являются каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, цилазаприл, беназаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и делаприл, в частности цилазаприл, каптоприл и эналаприл.

Примерами ингибиторов АПФ/НЭП являются омапатрилат, сампатрилат и Ь-фенилаланин, [(28)-2(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-4-(2-тиазолил) (соединение Ζ13752Α, продукт компании ΖатЬоп).

Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина ΙΙ (ингибиторов превращения ангиотензина ΙΙ) являются кандесартан, валсартан и лозартан.

Примерами диуретиков являются гидрохлортиазид, трихлорметиазид, хлортиазид, хлорталидон, триамтерен, клофенамид, фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, этозолин, спиронолактон и ами

- 5 020237 лорид, в случае, связанном с калийсберегающими лекарственными средствами, хорошо известными в данной области техники, в частности фуросемид и гидрохлортиазид.

Примерами дофаминергических агентов являются дофамин и ибопамин.

Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы являются амринон, милринон, эноксимон и букладезин, в частности амринон и эноксимон.

Примерами артериолярных и венулярных вазодилататоров являются гидралазин и динитрат изосорбида.

Примерами β-блокаторов являются визопролол, парктотол, метопролол, буциндол, карведилол, атенолол, бисопролол, целипролол и невиболол, в частности визопролол, карведилол и метопролол.

Примерами агентов-гликозидов наперстянки являются ацетилдигитоксин, ацетилдигоксин, дигитоксин, дигоксин, ланатозид С, десланозид, метилдигоксин и гитоформат, в частности дигитоксин, дигоксин, ацетилдигоксин и метилдигоксин.

Примерами агентов с положительным инотропным эффектом являются пимобендан и веснаринон, в частности пимобендан.

Другим терапевтическим агентом, который может быть использован согласно настоящему изобретению, является статин. Статин, который может быть использован согласно настоящему изобретению, представляет собой любой статин, о котором известно, что его используют у людей. Неограничивающим примером является статин, выбранный из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина, предпочтительными являются симвастатин и розувастатин.

Предпочтительная доза η-3 ΡϋΡΑ для введения пациенту с СН согласно изобретению представляет собой суточную пероральную дозу 1 г, и продолжительность лечения составляет более 3,5 лет, предпочтительно по меньшей мере 4 года.

Предпочтительная доза статина для введения пациенту с СН в комбинации с η-3 РИРА согласно изобретению представляет собой суточную пероральную дозу 10 мг, и продолжительность лечения составляет более 3,5 лет, предпочтительно по меньшей мере 4 года.

Термин госпитализация при использовании здесь означает число поступлений в стационар для каждого пациента.

Формулировка пациент с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) при использовании здесь обозначает мужчину или женщину с клиническими признаками СН (сердечной недостаточности) любой этиологии, классифицируемыми согласно руководствам Европейского кардиологического общества (Еигореап δοοίοΐν оГ Сатбю1оду) как СН класса ΙΙ-ΐν по ΝΥΗΑ (классификация НьюЙоркской кардиологической ассоциации, №\ν Уотк НеаП А^оаабоп).

В физиологии сердца и сосудов фракция выброса представляет собой фракцию крови, вытесняемую из желудочка при каждом сокращении сердца. Термин фракция выброса применим как к правому, так и к левому желудочку. Без уточнения термин фракция выброса относится конкретно к фракции выброса левого желудочка, таким образом, это синоним фракции выброса левого желудочка (ΕνΈΡ).

Здоровые индивиды обычно имеют фракции выброса более 55%. Повреждение сердечной мышцы, такое как происходящее при инфаркте миокарда или при кардиомиопатии, нарушает способность сердца к выбросу крови и, таким образом, снижает фракцию выброса.

Описание графических материалов

Фиг. 1 относится к профилю исследования и распределению пациентов;

фиг. 2а - к кривым Каплана-Мейера для времени до смерти от всех причин;

фиг. 2б - к кривым Каплана-Мейера для времени до смерти от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

В следующих примерах изобретение проиллюстрировано дополнительно без какого-либо ограничения.

Пример 1. Клиническое исследование для оценки эффективности лечения п-3 РИРА.

Подходящими пациентами были мужчины и женщины в возрасте 18 лет или старше с клиническими признаками СН (сердечной недостаточности) любой этиологии, классифицируемыми согласно руководствам Европейского кардиологического общества как СН класса ΙΙ-ΐν по ΝΥΗΑ (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), при условии, что у них проводили измерение ΕνΈΡ (фракции выброса левого желудочка или функции левого желудочка) в пределах 3 месяцев перед включением в исследование. В случае ΕνΈΡ более 40% для соответствия пациента критериям включения было необходимо, чтобы в предыдущем году пациент по меньшей мере один раз был госпитализирован по поводу СН.

Перед включением в исследование все пациенты давали письменное информированное согласие.

Был организован независимый Комитет по мониторингу данных и безопасности (Эа1а апб 8аГе1у Мопйотшд Воагб) для наблюдения за безопасностью пациентов, включенных в исследование, и мониторинга хода исследования. Этот комитет имел доступ ко всем данным через независимого специалиста по статистике. Мониторинг эффективности в отношении смертности от всех причин проводили с использованием предопределенных правил прекращения исследования.

- 6 020237

Пациентов рандомизировали двойным слепым способом для ежедневного приема одной капсулы, содержащей 1 г п-3 РИГА (850-882 мг эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в форме этиловых эфиров в среднем соотношении 1-1,2) или соответствующее плацебо. В это же время пациентов без конкретных показаний или противопоказаний к приему статинов также рандомизировали для перорального приема 10 мг/сутки розувастатина или соответствующего плацебо (см. фиг. 1).

Проводили лечение пациентов п-3 РИГА в течение более 3,5 лет, в среднем 3,9 года.

Все лечение с подтвержденной эффективностью в отношении хронической СН (например, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, диуретики, производные наперстянки, спиронолактон) были положительно рекомендованы.

Обоснование и план клинического исследования, описанного выше, также были сообщены в Т11С Еигореап 1оитиа1 о£ Неай Гайите 6 (2004) 635-641. Результаты, полученные по завершении исследования, приведены здесь в следующих таблицах и графических материалах.

Конечные точки исследования и анализ в предопределенных подгруппах

План исследования включал две комбинированные первичные конечные точки: время до смерти и время до смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине. Вторичные результаты включали смертность от сердечно-сосудистой причины; смертность от сердечно-сосудистой причины или госпитализацию по причине СН; смертность от сердечно-сосудистой причины или госпитализацию по любой причине; внезапную сердечную смерть; госпитализацию по любой причине; госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам; госпитализацию по поводу СН; МИ (инфаркт миокарда); инсульт.

Все события, отмеченные во время исследования, расценивали слепым способом в специально организованном комитете на основании предварительно согласованных определений и процедур.

Эффект исследованных лекарственных средств на комбинированный результат смертности от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам оценивали в подгруппах пациентов, определенных по возрасту (выше или ниже среднего значения); фракции выброса левого желудочка (ЬУЕЕ% более 40% или менее 40%); этиологии СН (ишемической или неишемической); функциональной способности (класс II или ΙΙΙ-ΐν по ΝΥΗΑ) (см. также Еиг Неай I, 2001, 22:1527-60); наличию диабета (есть или нет); и исходным уровням общего холестерина (выше или ниже среднего значения).

Размер выборки и статистические аспекты

Статистические анализы проводили при общем уровне значимости 0,05, скорректированном для двух первичных конечных точек, при этом первую (время до смерти) исследовали с двусторонним уровнем значимости 0,045 и вторую (время до смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине) с уровнем значимости 0,01. С учетом корреляции между двумя комбинированными первичными конечными точками общая α-функция была сохранена.

Сравнение первичных конечных точек между группами лечения проводили посредством критерия Мантела-Кокса. Для оценки величины эффекта лечения использовали модель пропорциональных рисков Кокса с коррекцией для переменных, которые, как было обнаружено, были несбалансированными между рандомизированными группами (р-значение меньше 0,1). Для первой и второй комбинированной первичной конечной точки вычисляли доверительные интервалы (ДИ) 95,5 и 99% соответственно. Для оценки величины эффекта на вторичные конечные точки (скорректированный анализ) и на комбинированную первичную конечную точку в предварительно заданных подгруппах вычисляли отношение рисков (ОР) при ДИ 95% с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Все анализы проводили у популяции, начавшей получать лечение, за исключением анализа в соответствии с протоколом на предмет двух первичных комбинированных конечных точек, который проводили у 4994 пациентов без существенных нарушений протокола, получавших исследуемое лечение в течение более чем 80% времени наблюдения.

Различия рандомизированных групп по профилю липидов на протяжении исследования (исходно, через 1 и 3 года) исследовали дисперсионным анализом повторных измерений. Если лабораторные параметры не соответствовали предположению о нормальности распределения, применяли логарифмическое преобразование.

Все анализы проводили с использованием программного обеспечения 8А8 версии 8-2.

Результаты

Всего 6975 пациентов прошли рандомизацию, 3494 были распределены для получения п-3 РИГА и 3481 для получения плацебо (фиг. 1).

Исходные характеристики, включая подробности сопутствующего консервативного лечения, приведены в табл. 1. Средний возраст пациентов составлял 67 лет и 42% из них были старше 70 лет. Женщины составляли 22% всей популяции. При включении в исследование 94, 65 и 39% пациентов получали, соответственно, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, β-блокаторы и спиронолактон.

- 7 020237

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов

Характеристики пациентов	П-ЗР11ЕА (3494)	Плацебо (3481)
Возраст (годы), среднее ± стандартное отклонение (50)	67 ±11	67 ±11
Возраст > 70 лет, число (%)	1465 (41,9)	1482 (42,6)
Женщины, число (%)	777 (22,2)	739 (21,2)
Факторы риска заболеваний сердца	27 ±5	27 ±5
Индекс массы тела (ИМТ) (кг/м⁴), среднее ± 80
Систолическое артериальное давление (САД) (мм рт. ст.), среднее ± δϋ	126 ±18	126 ± 18
Диастолическое артериальное давление (ДАД) (мм рт. ст.), среднее ± 30	77 ±10	77 ±10
Частота сердечных сокращений (ударов в минуту), среднее ± ЗО	72 ±13	73 ±14
Класс по ΝΥΗΑ, число (%) II III IV	2226 (63,7) 1178 (33,7) 90 (2,6)	2199 (63,2) 1187(34,1) 95 (2,7)
ЬУЕЕ (%), среднее ± 80	33,0 ± 8,5	33,2 ± 8,5
13/ЕЕ > 40%, число (%)	333 (9,5)	320 (9,2)
Анамнез
Госпитализация по поводу СН в предыдущем году, число (%)	1746 (50,0)	1638(47,1)
Предшествующий острый инфаркт миокарда (ОИМ), число (%)	1461 (41,8)	1448(41,6)
Предшествующий инсульт, число (%)	168 (4,8)	178 (5,1)
Сахарный диабет, число (%)	992 (28,4)	982 (28,2)
Аорто-коронарное шунтирование (АКШ), число (%)	614 (17,6)	657 (18,9)
Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), число(%)	425 (12,2)	441 (12,7)
Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД), число (%)	248(7,1)	249 (7,2)
Кардиостимулятор, число (%)	471 (13,5)	421 (12,1)

- 8 020237

Фибрилляция предсердий в анамнезе, число (%)	682 (19,5)	643 (18,5)
Заболевание периферических сосудов, число (%)	292 (8,4)	318(9,1)
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), число (%)	740(21,2)	793 (22,8)
Неоплазия, число (%)	125 (3,6)	131 (3,8)
Причина сердечной недостаточности
Этиология, число (%) Ишемическая Дилатационная Г ипертензивная Другие Невозможно определить/неизвестна	1717 (49,1) 1053 (30,1) 493(141) 107(3,1) 124 (3,6)	1750(50'3) 972 (27,9) 543 (15,6) 89 (2,6) 27 (3,6)
Физикальное обследование
Хрипы в легких, число (%)	887 (25,4)	882 (25,3)
Третий тон сердца, число (%)	897 (25,7)	840 (24,1)
Митральная недостаточность, число (%)	2222 (63,6)	2189(62,9)
Аортальный стеноз, число (%)	82 (2,4)	61 (1,8)
Данные электрокардиографии (ЭКГ)
ОРЗ > 120 мс, число (%), доступно для 6899 пациентов	1171 (33,9)	1185 (34,4)
Фибрилляция предсердий, число (%)	573 (16,4)	567 (16,3)
Патологические зубцы О, число (%)	797 (22,8)	807 (23,2)
Гипертрофия левого желудочка, число (%)	660 (18,9)	678 (19,5)
Консервативное лечение
Ингибиторы АПФ/ блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), число (%)	3268 (93,5)	3252 (93,4)
Бета-блокаторы, число (%)	2275 (65,1)	2247 (64,6)
Спиронолактон, число (%)	1347 (38,6)	1393(40,0)
Диуретики, число (%)	3127 (89,5)	3133 (90,0)
Производные наперстянки, число (%)	1296 (37,1)	1292(37,1)
Пероральные антикоагулянты, число (%)	1027 (29,4)	982 (28,2)
Аспирин, число (%)	1673 (47,9)	1685(48,4)

Другие антиагреганты, число (%)	345 (9,9)	371 (10,7)
Нитраты, число (%)	1236 (35,4)	1236 (35,5)
Блокаторы кальциевых каналов, число (%)	343 (9,8)	366 (10,5)
Амиодарон, число (%)	668(19,1)	690(19,8)
Статин (доступный), число (%)	778 (22,3)	801 (23,0)

ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ΝΥΗΑ - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; БУЕР - фракция выброса левого желудочка; СН - сердечная недостаточность; ОИМ - острый инфаркт миокарда; АКШ - аорто-коронарное шунтирование; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; ИКД - имплантируемый кардиовертердефибриллятор; ЗПС - заболевание периферических сосудов; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина.

Основные результаты исследования представлены на фиг. 2а и 2б для двух комбинированных первичных конечных точек. В обоих случаях расхождение кривых Каплана-Мейера возникало приблизительно через 2 года после начала лечения: 955 пациентов (27,3%) в группе п-3 РИГА и 1014 (29,1%) в группе плацебо умерли от любой причины (ОР 0,91, ДИ 95,5% [0,83-0,99], р = 0,041); первичный комбинированный результат смерти от любой причины или поступления в стационар по сердечно-сосудистым

- 9 020237 причинам имел место у 1981 (56,7%) и 2053 (59,0%) пациентов в группах п-3 РИЕЛ и плацебо соответственно (ОР 0,92, ДИ 99% [0,85-0,99], р = 0,009).

Вторичные результаты показаны в табл. 2.

Таблица 2

Вторичные результаты

	η-з рирд (3494), число(%)	Плацебо (3481), число {%)	ОР	ДИ 95%·	Скорректированное р-значение
Пациенты, умершие от сердечно- сосудистой причины	712 (20,4)	765 (22,0)	0,90	0,81-0,99	0,045
Пациенты, у которых произошла внезапная	307 (8,8)	325 (9,3)	0,93	0,79-1,08	0,333

сердечная смерть
Госпитализированные пациенты	1986 (56,8)	2028 (58,3)	0,94	0,88-1,00	0,049
Пациенты, госпитализированные по сердечно- сосудистой причине	1635 (46,8)	1687 (48,5)	0,93	0,87-0,99	0,026
Пациенты, госпитализированные по поводу СН	978 (28,0)	995 (28,6)	0,94	0,86-1.02	0,147
Пациенты, умершие от сердечно- сосудистой причины или госпитализм рованные по любой причине	2157(61,7)	2202 (63,3)	0,94	0,89-0.99	0,043
Пациенты с ИМ	107(3,1)	129(3,7)	0,82	0,63-1,06	0,121
Пациенты с инсультом ишемическим геморрагическим неясным	122 (3,5) 97 (2,8) 13(0,4) 12 (0,3)	103(3,0) 79(2,3) 10(0.3) 14 (0.4)	1,16	0,89-1,51	0,271

СН - сердечная недостаточность; ИМ - инфаркт миокарда;

* ДИ 95% вычисляли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией для госпитализации по поводу СН в предыдущем году, кардиостимулятора в анамнезе и аортального стеноза

Показатели событий-результатов в группе п-3 РИЕЛ были ниже чем в группе плацебо, за единственным исключением инсульта. Доли пациентов с (а) смертью от сердечно-сосудистой причины (р = 0,045); (б) первым поступлением в стационар по любой (р = 0,049) или сердечно-сосудистой причине (р = 0,026) после рандомизации и (в) комбинированной конечной точкой смерти от сердечно-сосудистой причины и госпитализации по любой причине (р = 0,043); были значительно меньше в группе п-3 РИЕЛ. Внезапная сердечная смерть произошла у 307 (8,8%) пациентов, распределенных в группу п-3 РИЕЛ, и 325 (9,3%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,93, ДИ 95% [0,79-1,08], р = 0,333). Число пациентов с первым ИМ после рандомизации составило 107 в группе п-3 РИЕЛ и 129 в группе плацебо (р = 0,121); инсульт произошел у 122 пациентов, распределенных в группу п-3 РИЕЛ и у 103 в группе плацебо (р= 0,271). Первая госпитализация по поводу СН имела место у 978 (28,0%) и 995 (28,6%) пациентов в группах п-3 РИЕЛ и плацебо соответственно (ОР 0,94, ДИ 95,5% [0,86-1,02], р = 0,147).

Первая госпитализация по поводу желудочковых аритмий имела место у 97/3494 (2,8%) пациентов в группе п-3 РИЕЛ против 132/13481 (3,8%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,72, ДИ 95,5% [0,55-0,93], р = 0,013).

Причины смерти приведены в табл. 3.

- 10 020237

Таблица 3

Причины смерти

	η-З РЦРА (3494), число (%)	Плацебо (3481), число (%)
оим	20 (0,6)	25 (0,7)
Прогрессирование СН	319(9,1)	332(9,5)
Предположительно, аритмия	274 (7,8)	304 (8,7)
Инсульт	50(1,4)	44(1,3)
Другие сердечно-сосудистые причины	49(1,4)	60(1,7)
Неоплазия	107 (3,1)	112(3,2)
Другие несердечно-сосудистые причины	97 (2,8)	102 (2,9)
Не известна	39 (1,1)	35(1,0)

Большинство смертей было обусловлено прогрессированием СН, за которым следует предположительно аритмическая смерть (определяемая как документированная или предположительно аритмическая смерть или внезапная смерть при невозможности установления точной причины). Предположительно аритмическая смерть произошла у 274 (7,8%) пациентов в группе п-3 РИРЛ и 304 (8,7%) в группе плацебо (ОР 0,88, ДИ 95% [0,75-1,04], р = 0,141). Смерть от прогрессирования СН произошла у 319 (9,1%) и 332 (9,5%) пациентов в группах п-3 РИРЛ и плацебо соответственно (ОР 0,92, 95% ДИ [0,79-1,07], р = 0,275). Число смертей от несердечно-сосудистых причин и от рака были сходными в двух группах лечения.

п-3 РИРЛ оказывали сходное влияние на риск смерти от всех причин или поступления в стационар по сердечно-сосудистым причинам во всех предопределенных подгруппах без признаков гетерогенности эффекта лечения (см. табл. 4).

Таблица 4 Анализ данных в предопределенных подгруппах: составная конечная точка смерти от всех причин или госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам

	п-з рирд, события/пациенты (%)	Плацебо события/пациенты (%)	ОР	ДИ 95%*
Возраст < 69 лет (средний)	856/1740 (49,2)	906/1729 (52,4)	0,92	0,84- 1,01
Возраст > 69 лет (средний)	1125/1754 (64,1)	1147/1752(65,5)	0,96	0,88- 1,04
ΙΫΕΕ < 40%	1788/3161 (56,6)	1871/3161 (59,2)	0,94	0,88- 0,99
1Л/ЕР > 40%	193/333 (58,0)	182/320 (56,9)	1,02	0,83- 1,25
Ишемическая этиология	1079/1717 (62,8)	1137/1750(65,0)	0,95	0,87- 1,03
Неишемическая этиология	902/1777 (50,8)	916/1731 (52,9)	0,94	о,βε- ι,оз
II класс по ΝΥΗΑ	1130/2226(50,8)	1170/2199(53,2)	0,93	0,86- 1,01
ΙΙΙ-ΐν класс по ΝΥΗΑ	851/1268(67,1)	883/1282 (68,9)	0,96	0,87- 1,05
Диабет	623/992 (62,8)	660/982 (67,2)	0,89	0,80- 0,99
Без диабета	1358/2502 (54,3)	1393/2499 (55,7)	0,96	0,89- 1,04
Общий уровень холестерина* <	1033/1748 (59,1)	1080/1719(62,8)	0,91	0,84- 0,99

- 11 020237

188 мг/дл Общий уровень	929/1719(54,0)	957/1732 (55,3)	0,96	0,88-
холестерина* > 188 мг/дл				1,05

* ДИ 95% вычисляли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса # Данные по общему уровня холестерина были доступны для 6918 пациентов

Ни для одного из анализов подгрупп не было показано значимых взаимодействий.

Исследуемое лечение не приводило ни к значимым изменениям артериального давления, ни к значимым изменениям частоты сердечных сокращений.

Согласно ожиданиям происходило незначительное снижение уровней триглицеридов в плазме крови от исходного среднего значения 126 мг/дл до 120 и 119 мг/дл через 1 и 3 года, соответственно, у пациентов, распределенных в группу лечения η-3 РИРА, но в группе плацебо изменения уровней не было (взаимодействие время-лечение: р <0,0001). Различий у пациентов, распределенных в группы η-3 РИРА или плацебо, по общему уровню холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) или липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не наблюдали.

В итоге, в исследование было включено 6975 пациентов, 3494 были распределены в группу η-3 РИРА, и 3481 - в группу плацебо. Средний возраст составил 67 лет, этиология была ишемической у 50%. Смерть от любой причины произошла у 955 (27%) и 1014 (29%) пациентов в группе η-3 РИРА и плацебо соответственно (отношение рисков 0,91, доверительный интервал 95,5% [0,83-0,99], р= 0,041). Комбинированный первичный результат смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой (СС) причине имел место у 1981 (57%) пациента в группе η-3 РИРА и 2053 (59%) в группе плацебо (отношение рисков 0,92, доверительный интервал 99% [0,85-0,99], р = 0,009). Что касается вторичных результатов, η-3 РИРА, снижают показатель смерти от СС причин (р = 0,045), всех госпитализаций (р = 0,049) и госпитализации по СС причинам (р = 0,026), а также комбинированную конечную точку смерти от СС причин или всех госпитализаций (р = 0,043). Безопасность лекарственного средства была очень хорошей.

Полученные результаты демонстрируют, что длительное введение η-3 РИРА в дозе 1 г/сутки было эффективным при снижении как смертности от любой причины, так и госпитализаций по сердечнососудистым причинам в большой популяции пациентов, включенных в исследование. Следует оценить важность этого полезного эффекта, принимая во внимание, что: а) он был получен в популяции, уже получающей интенсивное лечение рекомендованными терапиями; б) он был постоянным во всех предопределенных подгруппах; и в) его также подтверждали данные, полученные при анализе в соответствии с протоколом, сопоставимые с большим полезным эффектом у пациентов, полностью приверженных лечению. В ослабленной популяции пациентов с клинически выраженной СН, у которых никогда не исследовали η-3 РИРА, не было отмечено нежелательных эффектов, что подтверждает безопасность лекарственного средства.

Как показано на фиг. 2а и в табл. 3, наибольшая часть (50%) абсолютного снижения риска общей смертности (1,8%) была связана с предположительно аритмической смертью. В дополнение 47% абсолютного снижения риска первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине было обусловлено снижением госпитализаций по поводу желудочковых аритмий.

Это лечение обеспечило полезное преимущество в отношении сниженной смертности и госпитализации по сердечно-сосудистой причине, возможное помимо этого благодаря уже рекомендованному фармакологическому лечению. Это соответствует снижению на 1 смертельное событие на каждые 56 пациентов, получавших лечение η-3 РИРА в течение приблизительно 4 лет.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, включающий введение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (η-3 РИРА) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (БУЕР менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл;

где η-3 РИРА представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (ОНА) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира ОНА составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), ингибиторов пептидазы, разрушающей предсердный натрийуретический пептид (ингибиторов НЭП), ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффек

- 12 020237 том, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, β-блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси.
2. Способ по п.1, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию.
3. Способ по любому из пп.1, 2, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией.
4. Способ по любому из пп.1-3, где доза п-3 РИРА, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г.
5. Способ по любому из пп.1-4, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с п-3 РИРА.
6. Способ по любому из пп.1-5, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.
7. Применение п-3 РИРА либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами для изготовления лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или снижения риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации;

и для введения в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной СН, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (ЬУЕР менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл;

где п-3 РБРА представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры ЕРА и ОНА находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира ОНА составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, ингибиторов НЭП, ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Ι-превращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, β-блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси.
8. Применение по п.7, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию.
9. Применение по любому из пп.7, 8, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией.
10. Применение по любому из пп.7-9, где доза п-3 РИРА, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г.
11. Применение по любому из пп.7-10, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с п-3 РИРА.
12. Применение по любому из пп.7-11, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.