KR20110058775A - 증후성 심부전의 장기 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명에서 주요 목적은 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망의 감소 또는 임의의 원인, 특히 심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소를 목적으로 하며, 증후성 심부전(HF)을 갖는 환자에게 일상적으로 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 의약으로서의 오메가-3 다중불포화 지방산 (에틸 에스테르 형태로서의 지방산, 본 명세서에서 "n-3 PUFA"로 지칭됨)의 용도이다.

Description

증후성 심부전의 장기 치료{Long-term treatment of symptomatic heart failure}

본 발명은 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망을 감소시키거나 또는 임의의 원인, 특히 심혈관성 원인으로 인한 입원을 감소시키고, 증후성 심부전(heart failure, HF)을 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 일상적으로 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 오메가-3 다중불포화 지방산(omega-3 polyunsaturated fatty acid) (예를 들면 에틸 에스테르, 본 명세서에서 "n-3 PUFA"로 지칭됨)의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

심부전은 혈액을 채우거나 몸 전체에 걸쳐서 충분한 양의 혈액을 펌핑하는(pump) 심장의 능력을 손상시키는 임의의 구조적 또는 기능적 심장 장애에 의해 야기될 수 있는 상태이다. 이는 부전수축(asystole)으로 알려진 "심장박동의 중지(cessation of heartbeat)", 또는 사망을 초래하는 후속적인 혈역학적 붕괴(collapse)를 동반한 정상 심장 기능의 중지인 심정지(cardiac arrest)와 혼동되어서는 안된다.

울혈성 심부전(congestive heart failure)은 보편적으로 동의된 정의의 결여, 진단에 있어서의 어려움으로 인해, 특히 상태가 "경증(mild)"인 것으로 여겨지는 경우 흔히 진단되지 않는다. 가장 우수한 치료법을 사용하는 경우에도, 심부전은 매년 10%의 사망률을 나타낸다. 이는 65세 이상의 사람들에 있어서 입원의 주요 원인이다.

심부전은 신체 대사적 요구에 대한 불충분한 반응에 부차적인 임상적 징후(sign) 및 증상을 특징으로 한다. 이 상태는 급성적으로 발생하거나 또는 만성적인 진행을 나타낼 수 있다.

심부전의 병태생리학적 해석은 시간에 따라 현저한 발전을 나타냈다. 이 증후군은 50' 내지 60'년대에는 신장 기능부전과 관련된 펌프 결핍(pump deficiency), 70' 내지 80'년대에는 말초 저항의 증가와 관련된 펌프 기능장애로 생각되었으며, 현재는 신경-호르몬성 활성화 및 그에 기인하는, 많은 장기 및 기관의 기능장애를 야기하는 혈류역학적 기능손상(impairment)과 관련된 펌프 기능의 부전으로 생각되고 있다.

심장 "펌프 기능(pump function)"의 현존하는 약물 치료법은 질환들의 원인병리(etiopathogenesis)의 서로 다른 지점에 다양한 작용 방식으로 작용하는 약물의 사용을 포함한다.

그와 같은 약물들의 비-제한적인 예는 하기와 같다: ACE-저해제 (안지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzymes) 억제제), 이뇨제, 아드레날린 작용성 약물(adrenergic) 및 포스포디에스테라아제 억제제와 같은 비-디기탈리스성 양성 수축촉진 약물(non-digitalis positive inotropic drug), 세동맥성 및 세정맥성 혈관이완제, 예를 들면 히드랄라진 및 이소소르비드 디니트레이트, 베타-차단제, 예를 들면 메토프롤롤 및 비소프롤롤 및 디기탈리스 유도체, 예를 들면 디고톡신.

인구의 노년화는 상기 현상의 타당성을 증폭시키는 기여 인자인 것으로 보인다.

WO 02/058793은 심부전의 예방 또는 치료를 위한 다중불포화 지방산의 용도에 관한 것이다. 이 출원에는 아무런 실험 데이터가 제공되어 있지 않다.

Lancet 1999 (354: 447-55) (GISSI-Prevenzione 임상 시험)은 3.5년 동안 n-3 PUFA로 치료받은 후-심근경색 환자들의 총 사망률 감소에 관한 것이다.

EP 1310249는 사전 경색 에피소드를 경험하지 않은 환자에 있어서 주요 심혈관성 이벤트의 일차적 예방을 위한 다중불포화 지방산의 용도에 관한 것이다. 그러나 일부 동물 데이터만이 상기 특허 출원에 보고되어 있으며, 이들은 사람에서 HF 치료에 있어서의 약물 효능을 필연적으로 예측가능하게 하는 것은 아니다.

WO 89/11521는 심혈관성 병태의 치료에 있어서 높은 함량의 다중-불포화 산을 포함하는 혼합물의 추출을 위한 산업적 방법을 개시한다.

US 5502077, US 5656667, US 5698594 및 IT 1235879는 각각 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 콜레스테롤 수준의 결함 및 고혈압을 언급한다. 그러나, 상기 각각의 인용된 문헌은 위험 인자의 치료에 대해 다루고 있지만, 실질적이고 명시적인 질병을 다루지는 않는다.

US 5753703은 심혈관성 질환, 혈관성 병태, 당뇨성 말초 신경병증 및 죽상동맥경화(atherosclerotic) 질환, 혈전색전(thromboembolytic) 질환 및 조직 질환의 예방 및 치료를 위한, 오메가-3 계열의 다중불포화 지방산 또는 그의 에스테르, 특히 EPA 및 DHA와 조합된 L-카르니틴 또는 그의 유도체의 용도를 개시한다.

EP 0409903은 죽상동맥경화증의 예방, 뇌 경색, 혈관운동성 경련에 기인한 병변 및 폐색(occlusion), 당뇨 및 그의 합병증, 만성 및 급성 염증, 자가면역 증상의 치료, 위장관 수준에서 비스테로이드성 항염증제로 인한 부작용의 예방 및 종양 예방에 있어서 항혈액응고제로서, 고지혈증 및 관련 병태, 혈전증, 심근 경색, 혈소판 응집의 치료에 유용한 EPA 및 DHA 및/또는 그의 에스테르의 고농도 혼합물을 제조하는 방법을 개시한다.

CN 1082909는 예를 들면 치매 및 심근의 경색을 치료하기 위한 항혈전 및 항치매 작용제로서, 대두(soya) 인지질, 달맞이꽃(oenothera odorata) 및 깅게틴(ginkgetin)과 조합된 EPA 및 DHA 및 기타 오메가-3 계열의 다중불포화 지방산의 에틸 에스테르에 기반한 조성물을 개시한다.

US 5760081은 EPA를 함유하는 조성물의 정맥내 주입에 의해 심근 심실의 급박한 세동(fibrillation)을 예방하는 방법을 개시하며, 상기에서, 급박한 세동 위험을 갖는 개체는 이미 심근 경색 에피소드의 잦은 경험자이고 상기 주입은 경색 에피소드 3시간 내에 효과를 나타내며, 가능하게는 심장내 주사를 사용한다. 이는 항상 심실 세동의 특이적 치료를 위한 극도의 긴급 상황 및 비경구적 개입(parenteral intervention) 상황이다.

임상 약물 조사(Clinical Drug Investigation) 15 (6), 473은 비정상적인 혈장 리포단백 증상을 가지며 심근 경색을 경험한 개체에서 트리글리세리드 및 총 아포리포단백질 C Ⅲ을 감소시키고 안티트롬빈 Ⅲ을 증가시키기 위한, 1일 4 g의 투여량으로 EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 투여에 관한 것으로, 이들은 결과적으로 이러한 조성물의 투여가 리포단백 수준의 개선 및 그에 의한 상대적 위험 인자의 감소를 야기할 수 있다는 것을 시사하였다.

WO 00/48592는 이미 심근 경색을 경험한 환자에 있어서, 사망, 특히 "급사(sudden death)"를 예방하기 위한, 25% b.w를 초과하는 양의 EPA와 DHA 에틸 에스테르의 혼합물의 사용을 개시한다.

의학 분야에서는, 심부전을 갖는 환자에 있어서 사망의 예방, 총 입원 또는 심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소를 위한 안전하고 편리한 방법의 필요성이 여전히 존재한다.

대규모 임상 시험에서, 이제 3.5년 넘게 n-3 PUFA로 치료받은 증후성 심부전 (HF)을 갖는 환자들이:

- 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망자 수;

- 임의의 원인으로 인한 입원 수; 및

- 심혈관성 원인으로 인한 입원 수, 특히 심실성 부정맥으로 인한 최초 입원 수의 통계적으로 유의한 감소를 나타낸 것으로 밝혀졌다.

또한, 미리 지정된 하위군 분석은 40% 미만의 좌심실 박출 계수(left ventricular ejection fraction, LEVEF < 40%), 당뇨, 및/또는 200 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤, 바람직하게는 188 mg/dl 이하의 콜레스테롤을 갖는 환자들이 임의의 원인으로 인한 사망 및 심혈관성 원인으로 인한 입원의 조합에 있어 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다는 것을 보여주었다.

이러한 결과들은, 선행 기술이 상기 구체적인 성과를 전혀 언급하거나 시사하지 않았기 때문에, 놀라우며 예상치 못한 것이다. 사실상, 예를 들어 Lancet 1999 (354: 447-55) 또는 유럽 심장 저널(European Heart Journal) 2000 (21; 949-952)에서는, 비치명적 심혈관 이벤트 (비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중) 발생율은 n-3 PUFA 치료에 의해 변화되지 않은 것으로 보고되었다.

따라서, 본 발명의 주요 목적은 단독의 또는 다른 치료제와 조합된, n-3 PUFA의:

심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망의 예방;

임의의 원인으로 인한 입원의 감소; 또는

심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소, 특히 심실성 부정맥으로 인한 최초 입원의 위험 감소를 목적으로, 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한 의약으로서의 용도이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 심혈관성 원인에 의한 사망 또는 입원의 감소를 목적으로, 40% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF <40%), 당뇨 및/또는 200 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤, 바람직하게는 188 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤을 갖는, 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 의약으로서의 n-3 PUFA의 용도이다.

따라서, 본 발명의 추가적인 목적은

- 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망의 예방;

- 임의의 원인으로 인한 입원의 감소; 또는

- 심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소, 특히 심실성 부정맥으로 인한 최초 입원 위험의 감소에 유용하며, 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 의약의 제조를 위한 n-PUFA의 용도이다.

본 발명의 추가적인 바람직한 구체예는 심혈관성 원인에 의한 사망 또는 입원을 감소시키는데 유용하며, 40% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF <40%), 당뇨 및/또는 200 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤, 바람직하게는 188 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤을 갖는, 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 의약의 제조를 위한 n-PUFA의 용도이다.

용어 "n-3 PUFA" (ω-3 지방산 또는 오메가-3 지방산으로도 지칭됨)는 통상적으로 n-3 위치, 즉 지방산의 메틸 말단으로부터 3번째 결합에, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 장사슬 다중불포화 지방산, 일반적으로 C₁₆-C₂₄ 사슬을 갖는 지방산, 특히 C₂₀-C₂₂ 사슬을 갖는 지방산의 계열과 관련된다. 자연에서 발견되는 가장 흔한 n-3 지방산의 예가 부여된 명칭과 함께 하기 표에 보고된다.

바람직하게, 본 발명에 따른 n-3 PUFA는 EPA 및 DHA의 높은 함량을 갖는 지방산의 혼합물로서, 예를 들면 총 지방산 중량에 대해, 25 중량%보다 높은 EPA 및 DHA 함량, 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 100 중량%, 특히 약 75 중량% 내지 95 중량%, 및 보다 바람직하게는 85 중량% 이상의 EPA 및 DHA 함량을 갖는 지방산의 혼합물이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 n-3 PUFA의 총 함량은 총 지방산 중량에 대하여 90 중량% 이상의 n-3 PUFA를 갖는 지방산의 혼합물이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "n-3 PUFA"는 그의 상응하는 C₁-C₃ 알킬 에스테르 및/또는 그의 소듐 히드록시드, 라이신, 아르기닌 또는 콜린과 같은 아미노알코올과 같은 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 에틸 에스테르는 본 발명에 의할 때 가장 폭넓게 사용되며 바람직한 것들이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 특히 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여된다. 경구적 사용을 위해, 단위 투여량은 일반적으로 오메가-3 계열의 다중불포화 지방산을 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 500 내지 1000 mg 또는 300 내지 500 mg 포함하며, 총 투여량은 관련 사례에 따르면, 일반적으로 1일당 또는 격일로(per alternate day) 약 0.1 내지 3.0 g이고, 바람직하게는 1일당 0.3 내지 2.0 g, 및 특별하게는 1일당 1.0 g이다.

이러한 제품의 양은 원하는 혈액 수준에 도달하기 위해, 수회의 1일 분할 투여량 또는 바람직하게는 단일 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 당연히, 임상의는 환자의 상태, 연령 및 체중에 기초하여 투여되는 제품 (또는 또다른 치료제와의 혼합물)의 양을 변화시킬 수 있다.

경구 투여를 위한 다른 유형의 제제(formulation)가 또한 본 발명의 목적에 적합할 수 있다; 예를 들면, 다중불포화 지방산이 고체 지지체 상에 흡착되어 있는 경질 캡슐 또는 정제. 또한 병태의 중증도에 기반하여, 당해 기술분야의 전문가들에 의해 평가되는 바에 따라, 에멀젼, 분산 부형제(dispersing excipient) 중의 과립제, 시럽제, 액적(droplet) 등, 및 비경구적 사용 등에 적합한 멸균 용액 또는 에멀젼 등과 같은 약물의 전신 흡수를 보장할 수 있는 다른 투여 형태를 사용할 수 있다.

80 wt% 이상의 함량의 EPA 및 DHA 에틸에스테르의 혼합물, 및 90 wt% 이상의 총 오메가-3 다중불포화 지방산 에틸 에스테르를 포함하는, 유럽 약전 2000 ((EuPh. 2000)에 예시된 조성물들이 또한 본 발명의 목적에 적합하다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 약물은 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클 및/또는 하나 이상의 희석제 및/또는 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 증점제(thickener) 및/또는 하나 이상의 결합제 및/또는 하나 이상의 윤활제(lubricant) 및/또는 하나 이상의 방향제 및/또는 하나 이상의 착색제 및/또는 하나 이상의 안정화제 등을 포함하며, 이들은 당해 기술분야의 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

하기의 표는 본 발명에 따라 사용될 수 있는, n-3 PUFA 조성물의 비제한적인 예들을 보고한다.

EPA와 DHA 간의 가장 바람직한 비율은 약 0.6-1.1 / 1.3-1.8이고; 특히 0.9 내지 1.5에 범위에 포함된다.

바람직하게, 총 지방산 중량에 대해 (에틸 에스테르로서의) EPA의 함량은 40 중량% 내지 51 중량%이고, (에틸 에스테르로서의) DHA의 함량은 34 중량% 내지 45 중량%이다.

활성 성분으로서 상기 명세서를 충족시키며, 본 발명에 따라서 사용될 수 있는, n-PUFA를 함유하는 특별한 약물들은 이미 시중에서 구입가능하다.

용어 "또다른 치료제(another therapeutic agent)"는 추가적인 단일 작용제 또는 2가지 이상의 추가적인 작용제, 바람직하게는 2가지 내지 10가지, 특히 의사들의 지침에 따라 2가지 내지 6가지의 추가적인 작용제를 의미하며, 이들은 조합 상태로, 즉 n-3 PUFA와 함께 또는 개별적으로 (실질적으로 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 이와 같은 예방 또는 조합 치료를 위한 치료제의 예는 ACE-억제제, NEP-억제제, ACE/NEP 억제제, 안지오텐신 I 전환 효소 억제제, 이뇨제, 양성 수축촉진 약물(positive inotropic drug), 포스포디에스테라아제 억제제, 세동맥 및 세정맥 혈관이완제, 베타-차단제 및 디기탈리스 글리코시드, 또는 이들의 혼합물이다.

NEP는 심방성 나트륨이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP)의 분해 펩티다아제를 의미한다.

ACE-억제제의 예는 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 포시노프릴(fosinopril), 실라자프릴(cilazapril), 베나자프릴(benazapril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 트란돌라프릴(trandolapril) 및 델라프릴(delapril)이고, 특히 실라자프릴, 캅토프릴 및 에날라프릴이다.

ACE/NEP 억제제의 예는 오마파트릴라트(omapatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat) 및 L-페닐알라닌, [(2S)-2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-4-(2-티아졸릴) (화합물 Z13752A, Zambon 사의 제품)이다.

안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 (안지오텐신 Ⅱ 전환 억제제)의 예는 칸데사르탄(candesartan), 발사르탄(valsartan) 및 로사르탄(losartan)이다.

이뇨제의 예는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 트리클로르메티아지드(trichlormethiazide), 클로로티아지드(chlorothiazide), 클로르탈리돈(chlortalidone), 트라암테렌(triamterene), 클로페나미드(clofenamide), 푸로세미드(furosemide), 토라세미드(torasemide), 에타크린산(ethacrynic acid), 에토졸린(etozoline), 스피로노락톤(spironolactone) 및 아밀로리드(amiloride)이며, 당업계에 잘 알려진 칼륨 보존성 약물(potassium sparing drug)과 조합되는 경우에는, 특히 푸로세미드 및 히드로클로로티아지드이다.

도파민성 작용제(dopaminergic agent)의 예는 도파민 및 이보파민(ibopamine)이다.

포스포디에스테라아제 억제제의 예는 암리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 에녹시몬(enoximone) 및 부클라데신(bucladesine)이며, 특히 암리논 및 에녹기몬이다.

세동맥 및 세정맥 혈관이완제는 히드라라진(hydralazine) 및 이소소르비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate)이다.

베타-차단제의 예는 비소프롤롤(visoprolol), 프락토톨(practotol), 메토프롤롤(metoprolol), 부신돌(bucindol), 카르베딜롤(carvedilol), 아테놀롤(atenolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 셀리프롤롤(celiprolol) 및 네비볼롤(nevibolol)이며, 특히 비소프롤롤, 카르베딜롤 및 메토프롤롤이다.

디기탈리스 글리코시드 작용제의 예는 아세틸 디기톡신(acetyl digitoxin), 아세틸디곡신(acetyldigoxin), 디기톡신(digitoxin), 디곡신(digoxin), 라나토시드 C(lanatoside C), 데스라노시드(deslanoside), 메틸디곡신(methyldigoxin) 및 기토포르마트(gitoformat)이며, 특히 디기톡신, 디곡신, 아세틸디곡신 및 메티디곡신(metidigoxin)이다.

양성 수축촉진제(positive inotropic agent)의 예는 피모벤단(pimobendan) 및 베스나리논(vesnarinone)이며, 특히 피모벤단이다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 또다른 치료제는 스타틴이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 스타틴은 사람에게 사용되는 것으로 알려진 임의의 스타틴이다. 스타틴의 비제한적인 예는 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로바스타틴(rovastatin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직한 것은 심바스타틴 및 로수바스타틴이다.

본 발명에 따라 HF를 갖는 환자에게 투여되는 n-3 PUFA의 바람직한 투여량은 1일 경구 투여량 1 g이고, 치료의 지속기간은 3.5년보다 길며, 바람직하게는 4년 이상이다.

본 발명에 따라 n-3 PUFA와 조합되어 HF를 갖는 환자에게 투여되는 스타틴의 바람직한 투여량은 1일 경구 투여량 10 mg이고, 치료의 지속시간은 3.5년보다 길며, 바람직하게는 4년 이상이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "입원(hospitalization)"은 각각의 환자에 대한 입원 횟수를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "증후성 심부전을 갖는 환자(patient with symptomatic heart failure(HF))"는 유럽 심장 학회(European Society of Cardiology) 지침에 따라 NYHA 유형 Ⅱ-Ⅳ (뉴욕심장학회 분류(New York Heart Association Classification))로 분류되는, 임의의 병인에 의한 HF(심부전)의 임상적 증거를 갖는 남성 또는 여성을 의미한다.

심혈관 생리에 있어서, 박출 계수(ejection fraction)는 각 심장 박동과 함께 심실 밖으로 방출되는(pumped) 혈액의 비율이다. 용어 박출 계수는 우측 및 좌측 심실 모두에 적용된다. 수식어가 없는 경우, 용어 박출 계수는 특별하게는 좌심실의 박출 계수를 지칭하며, 따라서 좌심실 박출 계수 (LVEF)의 동의어이다.

건강한 개체는 통상적으로 55%보다 높은 박출 계수를 갖는다. 심근 경색 또는 심근병증(cardiomyopathy)에서 경험하게 되는 것과 같은 심장 근육의 손상은, 혈액을 방출하는 심장의 능력을 손상시키며, 따라서 박출 계수를 감소시킨다.

도 1은 시험 개요 및 환자들의 배치에 관한 것이다.
도 2a는 시간에 따른 전 원인 사망(all cause death)을 나타내는 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 곡선이다.
도 2b는 시간에 따른 전 원인 사망 또는 심혈관성 원인으로 인한 입원을 나타내는 카플란-메이어 곡선이다.
후술되는 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않으면서 본 발명을 추가적으로 설명한다.

실시예 1

n-3 PUFA 를 사용한 치료의 효능을 평가하기 위한 임상 시험

적격 환자들은 참가 전 3개월 내에 LVEF (좌심실 박출 계수 또는 좌심실 기능)를 측정했다는 가정하에 유럽 심장 학회(European Society of Cardiology) 지침에 따라 NYHA 유형 Ⅱ-Ⅳ (뉴욕심장학회 분류)로 분류되는, 임의의 병인에 의한 HF(심부전)의 임상적 증거를 보이는 18세 이상의 남성 및 여성이었다. LVEF > 40%인 경우에는, 환자는 포함 기준을 충족시키기 위해 전년도에 HF로 1회 이상 입원했어야 했다.

모든 환자들은 참가 전에 자필로 된 고지에 입각한 동의서를 제출하였다.

시험에 참가하는 환자들의 안전성을 감독하고 시험 진행의 모니터링하기 위해 독자적인 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(Data and Safety Monitoring Board)가 정립되었다. 이 위원회는 독자적인 통계학자를 통해 모든 데이터에 접근했다. 전 원인 사망(all-cause mortality)에 있어서의 효능을 사전정의된 중지 규칙(stopping rule)을 사용하여 모니터링하였다.

환자들을 1일당 1 g의 n-3 PUFA (평균 배합비 1 내지 1.2인, 에틸 에스테르로서의 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산 850 내지 882 mg)로 된 1개의 캡슐 또는 상응하는 플라세보를 받도록, 이중 맹검법에 의해 무작위적으로 분류하였다. 동시에, 스타틴에 대해 특이적인 적응증 또는 금기를 갖지 않는 환자들에게 10 mg/일의 경구용 로수바스타틴 또는 상응하는 플라세보를 또한 무작위적으로 분류하였다 (도 1 참조).

환자들을 3.5년을 넘는 기간 동안 n-3 PUFA로 치료하였으며, 그 중간값은 3.9년이었다.

만성 HF에 대해 입증된 효능을 갖는 모든 치료들 (예를 들면, ACE-억제제, 베타-차단제; 이뇨제, 디기탈리스, 스피로노락톤)을 긍정적으로 권장하였다.

전술된 임상 시험의 근거 및 설계는 "유럽 심부전 저널(The European Journal of Heart Failure) 6 (2004) 635-641"에도 보고된 바 있다. 시험 종료시 얻어진 결과들을 본 명세서에서 하기 표 및 도면에 보고하였다.

연구 평가항목 및 사전정의된 하위군 분석

본 연구는 두 가지의 공동 일차 평가항목(co-primary endpoints)으로 설계되었다: 시간 대비 사망 및 시간 대비 사망 또는 심혈관성 입원. 이차적 결과는 심혈관성 사망; 심혈관성 사망 또는 HF로 인한 입원, 심혈관성 사망 또는 임의의 원인으로 인한 입원; 심장 돌연사(sudden cardiac death); 임의의 원인으로 인한 입원; 심혈관성 원인으로 인한 입원; HF로 인한 입원; MI(심근 경색); 뇌졸중을 포함했다.

본 연구에서 보고된 모든 결과들은 사전 동의된 정의 및 과정에 기초하여 즉석 위원회(adhoc committe)에 의해 맹검적으로 판정되었다.

전-원인 사망 또는 심혈관성 원인으로 인한 입원의 조합된 결과에 대한 연구 약물들의 효과를, 나이 (중간값보다 높음 대 중간값보다 낮음); 좌심실 박출 계수 (LVEF% > 40% 대 < 40%); 그들의 HF의 병인 (허혈성 대 비허혈성); 기능적 능력(functional capacity) (NYHA 유형 Ⅱ 대 Ⅲ-Ⅳ) (유럽 심장 저널, 2001, 22:1527-60 참조); 당뇨의 존재 (유 대 무); 및 총 콜레스테롤 기준치(baseline total cholesterol level) (중간값보다 높음 대 중간값보다 낮음)에 따라 정의된 환자의 하위군에서 평가하였다.

샘플 크기 및 통계학적 측면

상기 두 가지 일차 평가항목에 대해 조정된 전체 유의성 수준 0.05에서 통계학적 분석을 수행하였으며, 제1 평가항목 (시간 대비 사망)은 0.045의 양측 유의성 수준에서 시험하였고, 제2 평가항목 (시간 대비 사망 또는 심혈관성 입원)은 0.01의 유의성 수준에서 시험하였다. 상기 두 가지 공동 일차 평가항목 간의 상관관계를 고려하여, 순 알파 사용값(net alpha spending)을 유지하였다.

치료 군들 간 일차 평가항목의 비교를 로그순위 검정(log-rank test)에 의해 실시하였다. 치료 효과의 크기를 평가하기 위해, 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazards model)을 사용하여 무작위 군들 간에 불균형한 것으로 발견된 변수들을 조정하였다 (p 값 < 0.1). 제1 및 제2 공동 일차 평가항목에 대해 각각 95.5% 및 99%의 신뢰 구간(confidence interval, CI)이 계산되었다. 이차 평가항목 (조정된 분석) 및 사전에 특정된 하위군 내의 복합적 일차 평가항목에 대한 효과의 크기를 평가하기 위해, 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 95% (CI)로 위험 비율(hazard ratio, HR)을 계산하였다. 모든 분석은 치료-의도(intention-to-treat) 집단에서 수행되었으며, 예외적으로 두 가지 공동 일차 평가항목에 대해서는, 관찰 시기 중 80%보다 훨씬 더 많은 실험 치료를 받은, 주요 프로토콜 위반이 없었던 4994명의 환자들에서 프로토콜 순응 분석(per-protocol analysis)이 수행되었다.

연구기간에 걸친 (기준치, 1년 및 3년차) 지질 양상(lipid profile)에 있어서의 무작위 군들 간의 차이를 변화량의 반복-측정 분석(repeated-measures analysis)에 의해 조사하였다. 실험적 파라미터가 정규성 가정(normality assumption)을 만족시키지 않는 경우, 로그 변환을 적용하였다.

모든 분석은 SAS 소프트웨어, 8-2 버젼을 사용하여 수행하였다.

결과

총 6975명의 환자들을 무작위 분류하였으며, 3494명은 n-3 PUFA를 제공받고 3481명은 플라세보를 제공받도록 분류되었다 (도 1).

참고적 의학적 처치에 대한 세부 사항을 포함한 기초 특성이 표 1에 제시되어 있다. 환자들의 평균 연령은 67세였고, 이들 중 42%는 70세보다 많았다. 여성은 총 집단의 22%를 차지했다. 연구 승인시, 환자들의 94%, 65% 및 39%가 각각 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제, 베타-차단제 및 스피로노락톤으로 치료받고 있었다.

BMI = 체질량 지수(body mass index); SBP = 수축기 혈압(systolic blood pressure); DBP = 이완기 혈압(diastolic blood pressure); NYHA = 뉴욕심장학회; LVEF = 좌심실 박출 계수(left ventricular ejection fraction); HF: 심부전; AMI = 급성 심근 경색(acute myocardial infartion); CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass graft); PCI = 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention); ICD = 이식형 심율동전환 제세동기(implantable cardioverter defibrillator); PVD = 말초 혈관성 질환(peripheral vascular disease); COPD = 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease); LVH = 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy); ARB = 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker).

두 가지 공동 일차 평가항목에 대한 주요 연구 결과가 도 2a 및 2b에 제시되어 있다. 두 경우 모두에서, 카플란-메이어 곡선은 치료 시작 약 2년 후에 나뉘어지기 시작했다: n-3 PUFA 군에서 955명의 환자 (27.3%) 및 플라세보 군에서 1014명의 환자 (29.1%)들이 임의의 원인으로 사망했고 (HR 0.91, 95.5%CI [0.83-0.99], p = 0-041); 공동-일차 결과인 전-원인 사망 또는 심혈관성 원인으로 인한 입원은 n-PUFA 및 플라세보 군에서 각각 1981명 (56.7%) 및 2053명 (59.0%)의 환자에서 발생했다 (HR 0.92, 99% CI [0.85-0.99], p = 0.009).

이차 결과가 표 2에 제시된다.

HF = 심부전; MI = 심근 경색;

*95%CI는 전년도 HF로 인한 입원, 과거 심박조율기(pacemaker) 및 대동맥 협착(aortic stenosis)에 대해 맞춰진, 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 계산하였다.

n-2 PUFA 군에서의 결과 발생률은 플라세보 군에서보다 낮았으며, 뇌졸중이 유일한 예외였다. (a) 심혈관성 원인으로 인한 사망 (p = 0.045); (b) 무작위 투여(randomization) 후 임의의 원인 (p = 0.049) 또는 심혈관성 원인 (p = 0.026)으로 인한 최초 입원 및 (c) 심혈과성 사망 또는 임의의 원인으로 인한 입원의 조합된 평가항목 (p = 0.043)을 경험하는 환자의 비율은 n-3 PUFA 군에서 유의하게 더 낮았다. 심장 돌연사는 n-PUFA를 투여받은 환자들 중 307명 (8.8%), 플라세보 군 내의 환자 325명 (9.3%)에서 발생했다 (HR 0.93, 95%CI [0.79-1.08], p = 0.333). 무작위 투여 후 최초 MI를 나타낸 환자의 수는 n-3 PUFA 군에서 107명 및 플라세보 군에서 129명이었으며 (p = 0.121); 뇌졸중은 n-3 PUFA를 투여받은 122명의 환자 및 플라세보 군의 103명의 환자에서 발생했다 (p = 0.271). HF로 인한 최초 입원은 n-3 PUFA 및 플라세보 군에서 각각 978명 (28.0%) 및 995명 (28.6%)의 환자에서 발생했다(HR 00.94, 95.5%CI [0.86-1.02], p = 0.147).

심실성 부정맥으로 인한 최초 입원은 n-3 PUFA 군에서 97/3494명 (2.8%)의 환자 대 플라세보 군에서 132/13481명 (3.8%)의 환자에게 발생했다 (HR 0.72, 95.5%CI [0.55-0.93], p = 0.013).

사망의 원인이 표 3에 보고되어 있다.

HF 악화가 주된 사망의 원인이 되며, 추정 부정맥사(presumed arrhythmic death) (명확한 원인이 발견될 수 없는 경우 기록(documented) 또는 추정 부정맥사 또는 돌연사로 정의됨)가 그 뒤를 잇는다. 추정 부정맥사는 n-3 PUFA 군에서 274명 (7.8%)의 환자 및 플라세보 군에서 304명 (8.7%)의 환자에서 발생했다 (HR 0.88, 95%CI [0.75-1.04], p = 0.141). HF 악화로 인한 사망은 n-3 PUFA 및 플라세보 군에서 각각 319명 (9.1%) 및 332명 (9.5%)의 환자들에서 발생했다 (HR 0.92, 95%CI [0.79-1.07], p = 0.275). 비-심혈관성 원인으로 인한 사망자 및 암으로 인한 사망자의 수는 두 처리 군에서 유사하였다.

n-3 PUFA는 모든 사정정의된 하위군에서 유사한 방식으로 전-원인 사망 또는 심혈관성 원인으로 인한 입원의 위험에 영향을 미쳤으며, 치료 효과의 이질성(heterogeneity)을 나타내는 증거는 없었다 (표 4 참조).

* 95%CI는 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 계산하였다;

# 총 콜레스테롤에 대한 데이터는 6918명의 환자에 대해서만 수집가능했다;

어떤 하위군 분석에 대해서도 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다.

연구 치료에 의해 혈압 또는 심장 박동은 유의하게 변동되지 않았다.

예상된 바와 같이, 혈장 트리글리세리드 수준은 n-3 PUFA 치료를 할당받은 환자들에서는 기준치에서의 중간값 126 mg/dl으로부터 1년 및 3년 후 각각 120 mg/dl 및 119 mg/dl로 약간 감소하였으나, 플라세보 군에서는 변화하지 않았다 (시간 치료 상호작용: p<0.0001). n-3 PUFA 또는 플라세보를 할당받은 환자들 간의 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤에 있어서는 차이가 관찰되지 않았다.

요약하면, 참가한 환자는 6975명이었으며, 3494명은 n-3 PUFA에 할당되었고 3481명은 플라세보에 할당되었다. 평균 나이는 67세 였으며, 병인은 50%에 있어서 허혈성이었다. 임의의 원인으로 인해 사망한 환자는 n-3 PUFA 군 및 플라세보 군 각각에서 955명 (27%) 및 1014명 (29%)이었다 (위험 비율 0.91, 95.5% 신뢰 구간 [0.83-0.99], p = 0.041). n-3 PUFA 군에서 1981명 (57%)의 환자 및 플라세보 군에서 2053명 (59%)의 환자가 공동 일차 결과인 사망 또는 CV 입원을 경험했다 (위험 ㅂ비율 0.92, 99% 신뢰 구간 [0.85-0.99], p = 0.009). 이차 결과에 있어서, n-3 PUFA는 CV 사망률 (p = 0.045), 총 입원 (p = 0.049) 및 CV 원인으로 인한 입원 (p = 0.026) 뿐만 아니라, CV 사망 또는 총 입원의 조합 평가항목 (p = 0.043)을 감소시킨다. 상기 약물의 안전성은 우수하였다.

상기 얻어진 결과는 n-PUFA 1g/일의 장기 투여가, 시험에 포함된 대규모 환자 집단에서 전-원인 사망율 및 심혈관성 원인으로 인한 입원을 감소시키는데 효과적이었다는 것을 보여준다. 이러한 유익한 결과의 중요성은 a) 상기 결과는 권장된 치료법으로 이미 강력하게 치료받은 집단에서 얻어졌다는 점; b) 상기 결과는 모든 사전정의된 하위군에 걸쳐서 일관되었다는 점, 및 c) 상기 결과는 충분히 순응적인 환자에서 보다 유익한 결과를 나타내는, 프로토콜-순응 분석의 발견에 의해 더욱 뒷받침되었다는 점을 고려하여 이해되어야 한다. n-3 PUFA가 전혀 시험된 바 없는, HF를 앓는 유증상(symptomatic) 환자들의 취약한 집단에서 아무런 유해 효과가 인지되지 않았으며, 이로써 상기 약물의 안전성을 확인하였다.

도 2a 및 표 3에 표시된 바와 같이, 총 사망률에 대한 절대 위험 감소 (1.8%) 중, 가장 큰 비율 (50%)은 추정 부정맥사에 기인했다. 또한, 최초 심혈관성 입원의 절대 위험 감소에 있어서 47%는 심실성 부정맥으로 인한 입원의 감소에 기인했다.

이러한 치료는 이미 권장된 약리학적 치료로부터 부여되는 이점 외에도, 사망률 감소 및 심혈관성 입원의 측면에서 유익한 이점을 제공했다. 이는 약 4년 동안 n-3 PUFA로 치료받은 56명의 환자당 1 사망 건수의 감소에 해당한다.

Claims (12)

1. - 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망의 예방;
   - 임의의 원인으로 인한 입원의 감소; 또는
   - 심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소, 특히 심실성 부정맥으로 인한 최초 입원 위험의 감소를 목적으로 하며, 증후성(symptomatic) HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 n-PUFA.
2. 심혈관성 원인으로 인한 사망 또는 입원의 감소를 목적으로 하며, 40% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF < 40%), 당뇨 및/또는 200 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤, 바람직하게는 188 mg/dl 이하의 총 콜레스테롤을 갖는 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 n-PUFA.
3. - 심혈관성 원인, 특히 부정맥으로 인한 사망의 예방;
   - 임의의 원인으로 인한 입원의 감소; 또는
   - 심혈관성 원인으로 인한 입원의 감소, 특히 심실성 부정맥으로 인한 최초 입원 위험의 감소에 유용하며, 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된, 의약의 제조를 위한 n-3 PUFA의 용도.
4. 심혈관성 원인으로 인한 사망 또는 입원의 감소에 유용하며, 40% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF < 40%), 당뇨 및/또는 200 mg/dl 미만의 총 콜레스테롤, 바람직하게는 188 mg/dl 이하의 총 콜레스테롤을 갖는 증후성 HF를 갖는 환자에게 3.5년보다 긴 기간 동안 투여하기 위한, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된, 의약의 제조를 위한 n-3 PUFA의 용도.
5. 제3항 및 제4항에 있어서, 상기 n-3 PUFA는 총 지방산 중량에 대해 75 중량% 내지 95 중량%로 포함된 EPA 및 DHA의 함량을 갖는 지방산의 혼합물인 것인 용도.
6. 제3항 내지 제5항에 있어서, 상기 n-3 PUFA는 총 지방산 중량에 대해 85 중량% 이상의 EPA 및 DHA 함량을 가지며, n-3 PUFA의 총 함량은 총 지방산 중량에 대해 90 중량% 이상인 지방산의 혼합물인 것인 용도.
7. 제6항에 있어서, 상기 n-3 PUFA는 0.9 내지 1.5에 속하는 비율의 EPA 및 DHA의 에틸 에스테르의 혼합물이고, EPA 에틸 에스테르의 함량은 총 지방산 중량에 대해 40 내지 51 중량%이며, DHA 에틸 에스테르의 함량은 총 지방산 중량에 대해 34 내지 45 중량%인 것인 용도.
8. 제3항 내지 제7항에 있어서, 상기 증후성 HF를 갖는 환자에게 투여되는 n-3 PUFA의 투여량은 1일 경구 투여량 1 g인 것인 용도.
9. 제3항 내지 제8항에 있어서, 상기 다른 치료제는 상기 n-3 PUFA와 조합되어, 즉 함께 또는 개별적으로, 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, 추가적인 단일 작용제(agent) 또는 2가지 이상의 추가적 작용제인 것인 용도.
10. 제9항에 있어서, 상기 치료제는 ACE-억제제, NEP-억제제, ACE/NEP-억제제, 안지오텐신 I 전환 효소 억제제, 이뇨제, 양성 수축촉진 약물(positive inotropic drug), 포스포디에스테라아제 억제제, 세동맥 및 세정맥 혈관이완제(arteriolar and venular vasodilator), 베타-차단제 및 디기탈리스 글리코시드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
11. 제9항에 있어서, 상기 치료제는 스타틴인 것인 용도.
12. 제11항에 있어서, 상기 스타틴은 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로바스타틴(rovastatin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.

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