CN101351461A

CN101351461A - 芳基－异唑－4－基－咪唑衍生物

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Publication number: CN101351461A
Application number: CNA2006800496053A
Authority: CN
Inventors: B·布特尔曼; B·韩; H·柯纳斯特; A·托马斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2026-12-14
Also published as: PL1968973T3; BRPI0620773A2; DK1968973T3; KR20080080229A; CA2633367A1; ES2371935T3; PT1968973E; RU2008125039A; EP1968973B1; AR058760A1; AU2006331437B2; US7414061B2; ATE527255T1; IL192235A0; WO2007074078A2; EP1968973A2; NO20082747L; JP2009521516A; US20070161654A1; ZA200805353B

Abstract

本发明涉及式(I)的芳基－异噁唑－4－基－咪唑衍生物及其可药用酸加成盐，其中R¹－R³彼此独立地为氢或卤素；R⁴为氢、低级烷基、环烷基、－(CH₂)_n－O－低级烷基或被羟基取代的低级烷基；R⁵为－(CH₂)_m－芳基或－(CH₂)_m－杂芳基，它们任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、被卤素取代的低级烷基、－C(O)－低级烷基、－C(O)－O－低级烷基、－NH－C(O)－O－低级烷基或－C(O)－NH－R’的取代基取代，其中R′为低级炔基或被卤素取代的低级烷基，或者为－(CH₂)_n－环烷基、－(CH₂)_n－杂环基、－(CH₂)_n－杂芳基或－(CH₂)_n－芳基，它们任选被卤素取代；R⁶为氢、－C(O)H、－(CH₂)_n－O－低级烷基、－C(O)O－低级烷基、被羟基或卤素取代的低级烷基，或为环烷基、芳基，或为任选被卤素或低级烷基取代的－(CH₂)_n－O－CH₂－芳基，或者为任选被卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代的－(CH₂)_n－O－CH₂－杂芳基，或者为－(CH₂)_n－NH－(CH₂)_o－杂环基；n为0、1、2或3；m为0或1；o为1、2或3。已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出很高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默病。

Description

芳基-异唑-4-基-咪唑衍生物

本发明涉及式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物及其可药用酸加成盐，

其中

R¹-R³彼此独立地为氢或卤素；

R⁴为氢、低级烷基、环烷基、-(CH₂)_n-O-低级烷基或被羟基取代的低级烷基；

R⁵为-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基，它们任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、被卤素取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基或-C(O)-NH-R’的取代基取代，其中

R’为低级炔基或被卤素取代低级烷基，或者为-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-杂芳基或-(CH₂)_n-芳基，它们任选被卤素取代；

R⁶为氢、-C(O)H、-(CH₂)_n-O-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、被羟基或卤素取代的低级烷基，或为环烷基、芳基，或为任选被卤素或低级烷基取代的-(CH₂)_n-O-CH₂-芳基，或者为任选被卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代的-(CH₂)_n-O-CH₂-杂芳基，或者为-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_o-杂环基；

n为0、1、2或3；

m为0或1；

o为1、2或3。

已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出很高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默病。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。

目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中揭示了苯并二氮杂

受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂

受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA Aα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA Aα5逆激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。

本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前或相应的药物的制备中涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途。

本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。

本说明书中所用的通用术语的下列定义不论所述术语是单独出现还是组合出现都适用。

本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

术语“被卤素取代的低级烷基”指被一种或多种卤素，优选三种卤素中的一种、两种，即氯、碘、氟或溴取代的上文定义的低级烷基。最优选的是CF₃。

术语“低级烷氧基”指通过氧原子键结的上述定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基或乙氧基等。

术语“低级烷基硫烷基”指通过硫原子键结的上述低级烷基链。低级烷氧基的实例为甲基硫烷基或乙基硫烷基等。

术语“芳基”指不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。

术语“杂芳基”指包含1-3个杂原子如N、O或S原子的5或6元芳族环。此类芳族杂芳基基团的实例为吡啶基、嘧啶基、三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。

术语“杂环基”指包含1-3个杂原子如N、O或S原子的非芳族5或6元环。此类非芳族杂环基的实例为吗啉基或四氢吡喃基。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

优选的是这样的化合物，其具有低于100nM的结合活性(hKi)并且对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性。最优选的是具有低于35nM结合活性(hKi)的化合物。

本发明的一种实施方式是式I化合物及其可药用接受的酸加成盐，其中

R¹-R³彼此独立地为氢或卤素；

R⁴为氢或低级烷基；

R⁵为-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、被卤素取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基的取代基取代；

R⁶为氢、环烷基、芳基或被低级烷氧基-芳基取代的低级烷基；

m为0或1。

在根据本发明的式I化合物及其可药用酸加成盐中：

R¹优选为氢或F；

R²优选为氢、F或Br；

R³优选为氢、F或Br；

R⁴优选为氢、甲基、乙基；

R⁵为-(CH₂)_m芳基(优选苯基)或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基(优选异噁唑基、吡啶基或嘧啶基)，它们任选被一个或多个卤素(优选F、Cl和Br)、氰基、硝基、低级烷基(优选甲基或乙基)、低级烷氧基(优选甲氧基)、低级烷基硫烷基(优选甲基硫烷基)、被卤素取代的低级烷基(优选-CF₃)、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH-C(O)O-低级烷基或-C(O)-NH-R’取代，且R’为低级炔基(优选丙炔基)，或者为-(CH₂)_n-环烷基(环丙基、环丁基、环戊基)，或者为-(CH₂)_n-杂环基(优选吗啉基或四氢吡喃基)，或者为-(CH₂)_n-杂芳基(吡啶基、咪唑基、呋喃基)或-(CH₂)_n芳基(苯基)，它们任选被卤素(F)取代。

R⁶为氢、-C(O)H、-(CH₂)_n-O-低级烷基(优选甲基)、-C(O)O-低级烷基、被羟基或卤素取代的低级烷基(CH₂OH或CF₃)；或者为环烷基(环丙基)、芳基(苯基)；或者为

-(CH₂)_n-O-CH₂-芳基，其任选被卤素(F，Cl)或低级烷基(甲基)取代；或者为-(CH₂)_n-O-CH₂-杂芳基(优选吡啶基)，其任选被卤素(F)、低级烷基(甲基)或被卤素取代的低级烷基(CH₃)取代；或者为-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_o-杂环基(吗啉基)；

m为0或1；

n为0、1、2或3；

o为1、2或3。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为未取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-)--5-甲基-3-苯基-异噁唑，

2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑，

2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，

2-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，

4-(1-苄基-2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，

[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑-5-基]-甲醇，

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯或

4-(2-苄氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被一个或多个卤素取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑或

4-[1-(3，5-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被一个或多个氰基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，

4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈或

4-[4-(5-羟甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被硝基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

4-[2-苄氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-环丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇，

4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛，

5-甲基-4-[2-(4-甲基-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(4-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(4-溴-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(3-氯-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(3-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(3-溴-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[2-(2-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，

2-甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，

5-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-2-三氟甲基-吡啶或

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

5-甲基-3-苯基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

4-[2-苄氧基甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

5-甲基-4-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑或

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被低级烷氧基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

3-(2-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑，

3-(3-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑或

4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被低级烷基烷硫基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被卤素取代的低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

4-[2-苄氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑-5-基}-甲醇，

{3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑-5-基}-甲醇，

3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑或

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被-(CO)-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

1-{4-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-{4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，

1-{4-[4-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮或

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被-(CO)-O-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯，

4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯或

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被-NH-(CO)-O-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，例如下述化合物：

{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。

在某种实施方式中，本发明化合物是那些其中R⁵为被-C(O)-NH-R’取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-5或6元杂芳基的式I化合物，其中R’为被卤素或羟基取代的低级炔基或低级烷基，或者为任选被卤素取代的-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-杂芳基或-(CH₂)_n-芳基，例如下述化合物：

N-环丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺，

N-(3-氟-苯基)-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环丙基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，

N-环丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，

N-环丁基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

N-环戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，

N-环丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺，

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺，

N-(3-氟-苯基)-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

N-环戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺或

N-环戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺。

本发明式I化合物及其可药用盐通过包括下述步骤的方法制备：

a)式II化合物

与羟胺盐酸盐在碱如氢氧化钠存在下于合适的溶剂如乙醇和水中反应生成式III化合物；

b)式III化合物与氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺在合适的溶剂如DMF中反应，生成式IV化合物；

c1)或者式IV化合物与式V化合物

在合适的碱如三乙胺存在下于合适的溶剂如DCM中反应，

c2)或者式IV化合物与式VI化合物

在合适的碱如氢化钠或甲醇钠存在下于合适的溶剂如DCM或甲醇中反应，

以生成VII化合物，

d)式VII化合物与溴在合适的溶剂如氯仿和乙酸中反应

以生成式VIII化合物，

e1)或者在水存在下在加热下，例如传统加热或微波加热，用甲酰胺处理式VIII化合物以生成式IX化合物，

e2)或者在合适溶剂如二氯甲烷存在下用式X化合物

处理式VIII化合物以生成式XI化合物，

f1)或者用式X-R⁵亲电子试剂(其中X为卤素原子)处理式XI化合物，

f2)或者用式B(OH)₂-R⁵亲电子试剂处理式XI化合物，

以生成式I化合物；

其中R¹-R⁶如前文关于式I所描述，

而且，如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。

下述方案更详细地描述制备式I化合物的方法。

方案1

其中R⁷为任选被一个或多个选自下述的取代基取代的-(CH₂)_m-1-芳基或-(CH₂)_m-1-杂芳基：卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、被卤素取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基或-C(O)-NH-R’，其中的R’如前文定义，且R⁸为卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、被卤素取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基或-C(O)-NH-R’，其中的R’如前文定义。

依照方案1，式I-a和I-b化合物可依照标准方法制备。

方案2

R⁷和R⁸如方案1定义，而且R¹-R⁴如前文所述。

依照方案2，α-溴酮可以在合适的溶剂、例如氯仿中用六亚甲基四胺处理，然后与HCl反应以生成中间体胺盐，后者可在碳酸氢钠存在下于乙酸乙酯和水中用苄氧基乙酰氯酰化。进一步在作为溶剂的乙酸中与乙酸铵反应生成可依照方案1制备的咪唑衍生物。

方案3

其中的定义如前文所述。

依照方案3，式XIV酸可依照标准方法用1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、三乙胺活化，然后与选择的胺(R’NH₂)反应生成式I-e的化合物。

取代基的定义如前文所述。

方案4

依照方案4，式VIII化合物可以用DMSO、水氧化以生成式XVI化合物，后者可在0℃下与溶于水的乙酸铵与乙腈的混合物以及2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯一起反应以生成式XVI的产物。它们可依照方案1描述的方法转化为式I-f的产物。

方案5

R¹-R⁴如前文所述，R⁸如方案1所述，且R⁹为低级烷基、-CH₂-芳基，它们任选被卤素或或低级烷基取代，或者为任选被卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代的-CH₂-杂芳基，或者为-(CH₂)_o-杂环基；

依照方案5，式I-c化合物可通过用TFA和TfOH处理转化为式I-g化合物。然后，式I-g醇可在0℃下在三乙胺和甲磺酰氯存在下于DCM中转化为式I-h氯化物。它们可在NaH存在下于DMF中与醇类或胺类反应以提供式I-I的产物。

如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体并且因此可用于需要认知增强的治疗。

根据以下给出的试验对化合物进行研究。

膜制备和结合试验

化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[³H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。

将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl₂、1.2mM MgCl₂、120mM NaCl、15mM Tris、pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并且用polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。

放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、[³H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，对于α5亚单位浓度为0.5nM)和浓度为10^-10至3×10^-6M的试验化合物。非特异性结合通过10^-5M的地西泮来定义并且典型地表示为低于总结合的5％。将试验物在4℃下培养至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C单机过滤器(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。

将所附实施例的化合物在以上描述的试验中测定并且发现优选化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[³H]氟马西尼的Ki值均为100nM或低于100nM。最优选的是具有＜35的Ki(nM)的化合物。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式直肠施用，或者以注射溶液剂的形式非肠道施用。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以与药用惰性的、无机或有机的，用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起制备。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或者抗氧剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。

剂量可在较宽的限度内变化并且当然需要适合每个特殊病例的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约10mg至约1000mg通式I化合物应当是适合的日剂量，但是需要时也可以超过以上的上限。

以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。

实施例A

以下组成的片剂是以常规方法制备的：

mg/片

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重 100

实施例B

制备以下组成的胶囊剂：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充重量 200

首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。

实施例C

制备以下组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂基质 1285

总计 1300

将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。立即向其中加入细粉末状活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且在蜡纸或金属箔中独立包装。

以下实施例1-69用于说明本发明。这些实施例不应理解为对本发明范围的限定，它们仅仅是其中的代表。

实施例1

1-{4-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-苯甲醛-肟

向苯甲醛(5.30g，55mmol)和羟胺盐酸盐(3.82g，55mmol)于乙醇(4mL)和水(12mL)的悬浮液中加入冰(23g)。然后在10分钟内滴加氢氧化钠(5.0g，125mmol)于水(6mL)的溶液(温度由-8℃升高到+7℃)，于是大多数固体溶解。在室温搅拌30分钟后沉淀出白色固体，所获得的混合物然后用水稀释并且用HCl(4N)酸化。之后，过滤出所述的白色沉淀，用水洗涤并且在真空下干燥以获得无色液体状的标题化合物(5.31g，88％)。MSm/e(EI)：121.0[M]。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-苯甲酰亚胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)

在1个小时内向(E)-和/或(Z)-苯甲醛-肟(5.27g，44mmol)于DMF(44mL)的溶液中滴入N-氯琥珀酰亚胺(5.81g，44mmol)，同时保持温度低于35℃。该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机层用水和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥并蒸发，获得浅黄色固体状的标题化合物(5.91g，87％)。MS m/e(EI)：155.0[M]。

c)1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮

在冰浴冷却保持温度低于5℃的条件下向(E)-和/或(Z)-N-羟基-苯甲酰亚胺酰氯(7.41g，48mmol)和4-甲氧基-3-丁-2-酮(4.77mL，48mmol)于二氯甲烷(48mL)的混合物中加入三乙胺(6.64mL，48mmol)。该反应混合物在5℃下搅拌5分钟，然后撤掉冰浴并连续搅拌30分钟(导致温度升高到32℃)。然后，该混合物在冰浴下再冷却30分钟，再撤掉冰浴，温热到室温并静置过夜。然后将获得的混合物倒入HCl(1N)和冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物通过硫酸钠干燥并且蒸发以留下黄色油状物。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)，获得浅黄色固体状的标题化合物(6.35g，71％)。MS：m/e(EI)＝187.1[M]。

d)2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮

在48℃下，在10分钟内向1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(6.35g，34mmol)于氯仿(50mL)和AcOH(1mL)的溶液中加入溴(1.83mL，36mmol)于氯仿(15mL)的溶液，同时保持温度低于50℃。添加完成后，使该反应混合物冷却到室温并且倒入冰水(200mL)中。进行层分离，水性层用二氯甲烷萃取。然后，合并的有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯：100∶0-7∶3)获得浅黄色固体状的标题化合物(3.72g，41％)。MS m/e(EI)：265.0/267.0[M]。

e)4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑

1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(1.91g，7mmol)于甲酰胺(6.9mL，172mmol)和水的悬浮液(0.78mL，43mmol)用微波在140℃下加热1小时。然后将获得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠(4N)使水层呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。之后，合并的有机层通过硫酸钠干燥并且蒸发以留下黄色固体。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10-0∶100)获得浅黄色固体状的标题化合物(528mg，35％)。MS：m/e＝212.1[M+H]⁺。

f)1-{4-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

向4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(106mg，0.5mmol)于DMF(2.5mL)的溶液中加入4-氟苯乙酮(61mL，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)，所获得的混合物在120℃下加热过夜。然后将获得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得浅黄色固体状的标题化合物(36mg，22％)。MS：m/e＝330.1[M+H]⁺。

实施例2

5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

a)4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(6.8g，24mmol)于甲酰胺(23.2mL，583mmol)和水(2.3mL)的溶液用微波在140℃下加热1.5小时。然后将获得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取。然后用氢氧化钠(4N)使水层呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发以留下棕色固体，后者由己烷-乙酸乙酯重结晶获得灰白色固体状的标题化合物(2.72g，50％)。MS：m/e＝226.3[M+H]⁺。

b)5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

向三氟甲磺酸酮(I)苯络合物(12.3mg，0.22mmol)、1，10-菲咯啉(79.5mg，0.44mmol)、二亚苄基丙酮(5.2mg，0.22mmol)和碳酸铯(144mg，0.44mmol)的混合物中加入4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(149mg，0.6mmol)于甲苯(2mL)的悬浮液，接着加入碘代苯(90mg，0.44mmol)，并且在120℃下加热所获得的混合物2天。在冷却到室温后，将所获混合物倒入氯化铵水溶液(饱和)中并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)获得浅棕色胶状的标题化合物(18mg，13％)。MS：m/e＝302.1[M+H]⁺。

实施例3

4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

在空气氛下向包含在无水甲醇(5mL)中的[Cu(OH)·TMEDA]₂Cl₂(23.2mg，0.05mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)混合物中加入4-氟苯基硼酸(140mg，1.0mmol)并且在室温下将所获混合物搅拌过夜。此后，加入浓氨水溶液(2mL)，获得的混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发。通过以梯度变化的乙腈/水[0.1％aq NH₃₍25％)]洗脱的反相制备型HPLC色谱纯化获得白色固体状的标题化合物(34mg，21％)。MS(ESI)：m/e＝320.0[M+H]⁺。

实施例4

4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(40mg，25％)。MS(ESI)：m/e＝320.0[M+H]⁺。

实施例5

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-氯苯硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(49mg，29％)。MS(ESI)：m/e＝335.9[M+H]⁺。

实施例6

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2-溴苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(78mg，41％)。MS(ESI)：m/e＝379.9[M+H]⁺。

实施例7

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-溴苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(66mg，35％)。MS(ESI)：m/e＝379.9[M+H]⁺。

实施例8

5-甲基-3-苯基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

按照实施例3所述，用3-甲基苯硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(16mg，10％)。MS(ESI)：m/e＝315.0[M+H]⁺。

实施例9

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用4-丙基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(52mg，30％)。MS(ESI)：m/e＝344.0[M+H]⁺。

实施例10

5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用3-(三氟甲基)苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(55mg，30％)。MS(ESI)：m/e＝370.0[M+H]⁺。

实施例11

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯

按照实施例3所述，用3-甲氧基羰基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(65mg，40％)。MS(ESI)：m/e＝360.0[M+H]⁺。

实施例12

1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为黄色胶状的标题化合物(88mg，58％)。MS：m/e＝344.1[M+H]⁺。

实施例13

5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例12所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(97mg，64％)。MS：m/e＝347.3[M+H]⁺。

实施例14

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例12所述，用4-氟三氟甲苯替换4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(40mg，24％)。MS：m/e＝370.0[M+H]⁺。

实施例15

5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用2-(三氟甲基)苯基硼酸(190mg，1.0mmol)替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(37mg，20％)。MS(ESI)：m/e＝369.9[M+H]⁺。

实施例16

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈

按照实施例3所述，用4-氰基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(60mg，37％)。MS(ESI)：m/e＝327.0[M+H]⁺。

实施例17

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈

按照实施例3所述，用3-氰基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(49mg，30％)。MS(ESI)：m/e＝327.0[M+H]⁺。

实施例18

4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例2b所述，用4-碘代苯甲醚替换碘代苯将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为黄色胶状的标题化合物(22mg，15％)。MS：m/e＝332.3[M+H]⁺。

实施例19

4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用4-乙氧基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(50mg，29％)。MS(ESI)：m/e＝346.0[M+H]⁺。

实施例20

4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2-乙氧基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(21mg，12％)。MS(ESI)：m/e＝346.0[M+H]⁺。

实施例21

5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用4-甲硫基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝348.0[M+H]⁺。

实施例22

{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯

按照实施例3所述，用4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(10mg，5％)(ESI)。MS：m/e＝417.0[M+H]⁺。

实施例23

4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，4-二氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(34mg，20％)。MS(ESI)：m/e＝337.9[M+H]⁺。

实施例24

4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，5-二氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol l)转化为白色固体状的标题化合物(51mg，30％)(ESI)。MS：m/e＝337.9[M+H]⁺。

实施例25

4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-氯-4-氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(8mg，5％)。MS(ESI)：m/e＝353.9[M+H]⁺。

实施例26

4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，4-二氯苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(18mg，10％)。MS(ESI)：m/e＝369.9[M+H]⁺。

实施例27

4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2，5-二氯苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(9mg，5％)。MS(ESI)：m/e＝369.9[M+H]⁺。

实施例28

4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(17mg，8％)。MS(ESI)：m/e＝437.9[M+H]⁺。

实施例29

4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(112.6mg，0.5mmol)转化为白色固体状的标题化合物(6mg，3.4％)。MS(ESI)：m/e＝350.0[M+H]⁺。

实施例30

1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

a)5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯

在冰浴冷却保持温度低于30℃的条件下，向3-氧代-戊酸甲酯(19.3g，0.15mol)于甲醇(30mL)的溶液中滴入甲醇钠(8.1g，0.15mol)于甲醇(30mL)的溶液。然后在室温下搅拌该反应混合物30分钟。然后，在冰浴冷却保持温度低于0℃的条件下将(E)-和/或(Z)-N-羟基-苯甲酰亚胺酰氯(21.7g，0.14mol，实施例1a)于甲醇(78mL)的溶液加入到该混合物。添加后，撤掉冰浴并且在室温下连续搅拌过夜。将所获得的混合物在减压下浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水相进一步用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥并浓缩以获得黄色油状的标题化合物，该化合物不经进一步纯化直接用于下一反应。MS：m/e＝232.1[M+H]⁺。

b)5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸

向5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯(12.0g，51mmol)于THF(50mL)的溶液中一次性加入LiOH·H₂O(10.8g，255mmol)于水(25mL)中的溶液。然后在回流下加热该反应混合物12小时。冷却到室温后浓缩，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取并通过硫酸钠干燥。蒸发后获得黄色固体状的标题化合物(8.01g，72％)。MS：m/e＝218.1[M+H]⁺。

c)2-溴-1-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮

向5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(5.45g，25mmol)溶液中一次性加入亚硫酰氯(8.92g，75mmol)。然后在60℃下加热该反应混合物4小时直到不再产生气体。冷却到室温后浓缩，在冰浴冷却温度保持低于0℃的条件下加入于乙醚(100mL，0.1mol，新制备的)重氮甲烷(1.0M)。加入完成后，该反应混合物在0℃下静置过夜。在冰浴冷却温度保持低于0℃的条件下将氢溴酸水溶液(50mL，40％w/w)滴入到该反应混合物。然后，该混合物分别在0℃下搅拌30分钟和室温下搅拌30分钟。进行层分离，水层用乙醚萃取。然后，用水和盐水洗涤合并的有机层，有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发以获得棕色油状的产物(4.06g，75％)。MS：m/e＝295.1[M+H]⁺。

d)5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑

将2-溴-1-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(0.47g，2mmol)和甲酰胺(5mL)的混合物在160℃下加热过夜。在冷却到室温后，加入水(20mL)，所获混合物用乙酸乙酯萃取。然后蒸发合并的有机萃取物以留下棕色固体状的标题化合物(0.45g，95％)。MS：m/e＝240.1[M+H]⁺。

e)1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(100mg，0.43mmol)转化为标题化合物(56mg，38％)，该化合物通过用[0.1％aq NH₃(25％)]洗脱的反相制备型HPLC纯化后以无色胶状的形式获得。MS：m/e＝362.1[M+H]⁺。

实施例31

5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例30e)所述，用1-氟-4-硝基-苯替换4-氟苯乙酮将5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(100mg，0.43mmol)转化为白色固体状的标题化合物(45mg，30％)。MS：m/e＝347.1[M+H]⁺。

实施例32

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶

按照实施例12所述，用2-氟吡啶替换4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(31mg，23％)。MS：m/e＝303.1[M+H]⁺。

实施例33

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶

按照实施例12所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(92mg，68％)。MS：m/e＝304.0[M+H]⁺。

实施例34

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

在室温下于10分钟内将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)于DMF(2mL)的溶液加入到NaH(20mg，0.47mmol)于DMF(1mL)的悬浮液中，并且在30分钟后加入苄基溴(83.5mg，0.49mmol)。在室温下2小时后，将该混合物倒入乙酸水溶液(10％)中并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)获得无色胶状的标题化合物(88mg，63％)。MS：m/e＝316.1[M+H]⁺。

实施例35

4-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例34所述，用4-氟苄基溴替换苄基溴将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为无色胶状的标题化合物(104mg，70％)。MS：m/e＝334.1[M+H]⁺。

实施例36

1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的2-氟苯甲醛(10g，78mmol)转化为白色固体状的标题化合物(9.1g，83％)。MS：m/e(EI)＝139.0[M]。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟(8.9g，64mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(10.5mg，95％)。MS：m/e＝173.1[M]。

c)1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

在冰浴冷却温度下，将(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯(6.5g，37mmol)于乙醇(29mL)的溶液滴入到包含乙醇钠(14.8g，46mmol)的乙酰丙酮(4.6g，46mmol)于乙醇(83mL)的溶液中。添加完成后，所获得的混合物温热到室温并搅拌1.5小时。然后用HCl(6N)酸化该混合物并且浓缩，该混合物用乙酸乙酯萃取并且用水和盐水洗涤，接着通过硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-75∶25)获得浅黄色液体状的标题化合物(7.0g，85％)。MS：m/e＝220.1[M+H]⁺。

d)2-溴-1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(4.4g，20mmol)转化为浅黄色液体状的标题化合物(4.5g，76％)。MS：m/e＝298.1/300.1[M+H]⁺。

e)3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(4.0g，13mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.6g，49％)。MS：m/e＝244.4[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为无色胶状的标题化合物(29mg，20％)。MS：m/e＝362.1[M+H]⁺。

实施例37

3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例36所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(130mg，87％)。MS：m/e＝365.0[M+H]⁺。

实施例38

3-(2-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑

向3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入碘化铜(I)(7.9mg，0.04mmol)、4-碘代苯甲醚(57mg，0.45mmol)、L-脯氨酸(9.5mg，0.08mmol)和碳酸钾(113.6mg，0.82mmol)，所获混合物在90℃下加热3天。在冷却到室温后，将所获混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)获得浅棕色胶状的标题化合物(5.7mg，4％)。MS：m/e＝350.5[M+H]⁺。

实施例39

2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶

按照实施例36所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(86mg，65％)。MS：m/e＝322.4[M+H]⁺。

实施例40

1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的3-氟苯甲醛(6.75g，54mmol)转化为白色固体状的标题化合物(7.04g，93％)。MS：m/e(EI)＝139.0[M]。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲酰亚胺酰氨

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6.9g，50mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(6.3g，73％)。MS：m/e＝173.1[M]。

c)1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例36c所述，将替换(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲酰亚胺酰氯(3.15g，18mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(3.49g，88％)。MS：m/e＝220.3[M+H]⁺。

d)2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(4.9g，23mmol)转化为浅黄色液体状的标题化合物(4.66g，69％)。MS：m/e＝296.2/298.2[M+H]⁺。

e)3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(4.58g，15mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.99g，53％)。MS：m/e＝242.3[M-H]^-。

f)1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为无色胶状的标题化合物(84mg，57％)。MS：m/e＝362.3[M+H]⁺。

实施例41

3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例40所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(123mg，82％)。MS：m/e＝365.0[M+H]⁺。

实施例42

3-(3-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑

按照实施例38所述，将替换3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑的3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(8mg，6％)。MS：m/e＝350.4[M+H]⁺。

实施例43

2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶

按照实施例40所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(95mg，72％)。MS：m/e＝322.4[M+H]⁺。

实施例44

1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-3-溴-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的3-溴苯甲醛(27.8g，150mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(28.4g，95％)。MS：m/e＝198.9/200.9[M+H]⁺。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-溴-苯甲酰亚胺酰氯

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3-溴-苯甲醛肟(28.4g，142mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(32.8g，99％)。MS：m/e＝233.0/235.0[M]。

c)1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例36c所述，将替换(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-溴-苯甲酰亚胺酰氯(16.4g，70mmol)转化为浅黄色液体状的标题化合物(16.0g，88％)。MS：m/e＝280.1/282.2[M+H]⁺。

d)2-溴-1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(5.3g，20mmol)转化为浅黄色液体状的标题化合物(5.2g，72％)。MS：m/e＝357.8/359.9[M+H]⁺。

e)3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(5.1g，14mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(1.85g，43％)。MS：m/e＝302.2/304.1[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(91mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(84mg，67％)。MS：m/e＝422.1/424.1[M+H]⁺。

实施例45

3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例44所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(91mg，0.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(50mg，39％)。MS：m/e＝425.1/427.1[M+H]⁺。

实施例46

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的4-氟苯甲醛(7.0g，56mmol)转化为白色固体状的标题化合物(6.4g，81％)。MS：m/e(EI)＝139.1[M]。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺酰氯

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(9.3g，67mmol)转化为白色固体状的标题化合物(10.0g，87％)。MS：m/e(EI)＝173.0[M]。

c)1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例36c所述，将替换(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺酰氯(5.0g，29mmol)转化为白色固体状的标题化合物(5.6g，89％)。MS：m/e＝220.3[M+H]⁺。

d)2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(2.1g，9mmol)转化为浅黄色液体状的标题化合物(1.6g，58％)。MS：m/e＝374.0/376.1[M+H]⁺。

e)3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(1.56g，5mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(627mg，49％)。MS：m/e＝244.4[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(97mg，0.4mmol)转化为灰白色泡沫状的标题化合物(71mg，49％)。MS：m/e＝362.0[M+H]⁺。

实施例47

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例46所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(97mg，0.4mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(105mg，72％)。MS：m/e＝365.1[M+H]⁺。

实施例48

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶

按照实施例46所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(97mg，0.4mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(75mg，58％)。MS：m/e＝322.1[M+H]⁺。

实施例49

1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的4-溴苯甲醛(2.0g，11mmol)转化为白色固体状的标题化合物(2.0g，94％)。MS：m/e＝198.0/200.1[M+H]⁺。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺酰氯

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛肟(1.95g，10mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.8g，80％)。MS：m/e(EI)＝233.0/234.9[M]。

c)1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例36c所述，将替换(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-溴-苯甲酰亚胺酰氯(2.35g，10mmol)转化为浅黄色油状的标题化合物(2.35g，84％)。MS：m/e＝280.1/282.1[M+H]⁺。

d)2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(2.49g，9mmol)转化为浅黄色油状的标题化合物(1.49g，47％)。MS：m/e＝358.1/359.9[M+H]⁺。

e)3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(359mg，2mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(184mg，60％)。MS：m/e＝304.0/306.1[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(91mg，0.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(81mg，64％)。MS：m/e＝421.9/424.0[M+H]⁺。

实施例50

3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例49所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(91mg，0.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(117mg，92％)。MS：m/e＝425.0/426.9[M+H]⁺。

实施例51

2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶

按照实施例49所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(61mg，0.2mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(56mg，73％)。MS：m/e＝382.0/384.1[M+H]⁺。

实施例52

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑

包含于DMF(1.2mL)中的3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(61mg，0.2mmol)、苄基溴(34mg，0.2mmol)和碳酸钾(55mg，0.4mmol)的混合物在140℃下加热4小时。冷却到室温后将所获混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，获得黄色固体(59mg)。将其溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)并加入硫脲(23mg，0.3mmol)，所获混合物用微波在150℃下加热1.5小时。冷却后，将该混合物倒入氢氧化钠(1N)中并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得浅黄色固体状的标题化合物(11mg，14％)。MS：m/e(EI)＝393.0/395.0[M]。

实施例53

1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟

按照实施例1a所述，将替换苯甲醛的3，4-二氟苯甲醛(7.4g，50mmol)转化为白色固体状的标题化合物(7.7g，98％)。MS：m/e(EI)＝157.0[M]。

b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3，4-二氟-苯甲酰亚胺酰氯

按照实施例1b所述，将替换(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟(7.6g，48mmol)转化为白色固体状的标题化合物(6.9g，75％)。MS：m/e(EI)＝191.0[M]。

c)1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例36c所述，将替换(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲酰亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-3，4-二氟-苯甲酰亚胺酰氯(6.78g，35mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.1g，13％)。MS：m/e(EI)＝237.1[M]。

d)2-溴-1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮

按照实施例1d所述，将替换1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(1.69g，7mmol)转化为浅黄色油状的标题化合物(1.18g，52％)。MS：m/e(EI)＝315.2/317.2[M]。

e)3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(740mg，2.3mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(365mg，60％)。MS：m/e＝260.0[M-H]^-。

f)1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(78mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(43mg，43％)。MS：m/e＝380.3[M+H]⁺。

实施例54

3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例53所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(78mg，0.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(89mg，76％)。MS：m/e＝383.1[M+H]⁺。

实施例55

3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例53所述，用4-氟三氟甲苯替换4-氟苯乙酮将3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(78mg，0.3mmol)转化为无色胶状的标题化合物(12mg，10％)。MS：m/e＝406.3[M+H]⁺。

实施例56

2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶

按照实施例53所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(78mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(48mg，47％)。MS：m/e＝406.3[M+H]⁺。

实施例57

1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

a)5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑

在1小时内将乙脒的游离碱(622mg，11mmol)[其通过处理乙脒HCl(3g)并且在氢氧化钠(32％，4mL)和二氯甲烷-甲醇(10％)之间分配及时制备]于二氯甲烷(25mL)的溶液加入到4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(1.0g，4mmol)于二氯甲烷(5mL)的溶液中。所获混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤该混合物。之后，用HCl(1N)萃取所获滤出液，用氢氧化钠使合并的有机萃取物碱化并且用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得白色固体状的标题化合物(197mg，23％)。所述初始反应的沉淀物按照与上述相同的步骤处理获得白色固体状的标题化合物(379mg，44％)。MS：m/e＝240.1[M+H]⁺。

b)1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(70mg，0.3mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(30mg，26％)。MS：m/e＝358.1[M+H]⁺。

实施例58

5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例57所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(70mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(38mg，36％)。MS：m/e＝361.4[M+H]⁺。

实施例59

5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例57所述，用4-氟三氟甲苯替换4-氟苯乙酮将5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(70mg，0.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(10mg，9％)。MS：m/e＝384.1[M+H]⁺。

实施例60

2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶

按照实施例57所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(70mg，0.3mmol)转化为白色固体状的标题化合物(45mg，48％)。MS：m/e＝318.1[M+H]⁺。

实施例61

2-[2-环丙基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶

a)4-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例57所述，用环丙胍HCl替换乙脒HCl将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(1.5g，5mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(1.2g，85％)。MS：m/e＝266.3[M+H]⁺。

b)2-[2-环丙基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶

按照实施例60所述，将替换5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的4-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(70mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(50mg，39％)。MS：m/e＝344.1[M+H]⁺。

实施例62

1-{4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

a)2-苄氧基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺

将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(7.0g，25mmol)于氯仿(30mL)的溶液滴入到六亚甲基四胺(3.7g，26mmol)于氯仿(55mL)的溶液中，所获混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物，浓缩滤液获得橙色泡沫(11.1g)，将后者溶于甲醇(110mL)并加入HCl(浓，14mL，105mmol)，所获混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤所获混合物，并且与乙醚一起研磨滤出物。除去形成的沉淀物，浓缩滤液获得棕色胶(6.0g)，然后将后者溶于乙酸乙酯(57mL)并且加入水(28mL)。向该混合物中先加入碳酸氢钠(4.97g，59mmol)，接着滴入苄氧基乙酰氯(4.2g，23mmol)，并且在室温下搅拌所获混合物1小时。然后分离有机层，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得浅棕色固体状的标题化合物(3.45g，38％)。MS：m/e＝365.0[M+H]⁺。

b)4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

在1.5小时内向2-苄氧基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺(3.35g，9mmol)于乙酸(10mL)的回流溶液中分次加入乙酸铵(14.2g，184mmol)。然后在回流下连续加热该混合物2小时，之后使其冷却到室温过夜。然后，将所述混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得浅黄色固体状的标题化合物(2.36g，74％)。MS：m/e＝346.1[M+H]⁺。

c)1-{4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(60mg，0.17mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(17mg，21％)。MS：m/e＝464.1[M+H]⁺。

实施例63

4-[2-苄氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例63所述，用1-氟-4-硝基苯替换4-氟苯乙酮将4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(38mg，0.11mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(41mg，80％)。MS：m/e＝467.0[M+H]⁺。

实施例64

4-[2-苄氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例63所述，用4-氟三氟甲苯替换4-氟苯乙酮将4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(200mg，0.58mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(38mg，13％)。MS：m/e＝490.1[M+H]⁺。

实施例65

4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈

按照实施例63所述，用4-氟苄腈替换4-氟苯乙酮将4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.29mmol)转化为白色泡沫状的标题化合物(106mg，82％)。MS：m/e＝447.4[M+H]⁺。

实施例66

2-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶

按照实施例63所述，用2-氯嘧啶替换4-氟苯乙酮将4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(60mg，0.17mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(30mg，41％)。MS：m/e＝424.3[M+H]⁺。

实施例67

4-(1-苄基-2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例34所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑的4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.29mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(100mg，79％)。MS：m/e＝436.1[M+H]⁺。

实施例68

4-[2-苄氧基甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例67所述，用3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑替换苄基溴将4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.29mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(80mg，63％)。MS：m/e＝441.4[M+H]⁺。

实施例69

5-甲基-4-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

a)5-甲基-3-苯基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

按照实施例57所述，用苯甲脒HCl替换乙脒HCl将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(1.0g，4mmol)转化为白色固体状的标题化合物(992mg，92％)。MS：m/e＝302.1[M+H]⁺。

b)5-甲基-4-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例68所述，将替换4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑的5-甲基-3-苯基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑(100mg，0.33mmol)转化为无色胶状的标题化合物(43mg，33％)。MS：m/e＝397.1[M+H]⁺。

实施例70

5-甲基-3-苯基-4-(1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

按照实施例3所述，用4-甲基苯基苯基硼酸(120mg，0.88mmol)替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(84mg，60％)。MS：m/e＝316.1[M+H]⁺。

实施例71

N-环丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

a)4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基l-苯甲酸乙酯

按照实施例1所述，用4-氟苯甲酸乙酯(1.54g，10.0mmol)替换4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(2.25g，10.0mmol)转化为为棕色油状的标题化合物。MS：m/e＝374.1[M+H]⁺。

b)4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸

向4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.50g，4.0mmol)于THF(20mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.5g，12mmol)于水(10mL)的溶液中。浓缩所获混合物、酸化并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并蒸发获得浅黄色固体状的标题化合物(1.38g，99％)。MS m/e＝346.1[M+H]⁺。

c)N-环丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

向4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(85.9mg，0.45mmol)和N-羟基苯并三唑(60.7mg，0.45mmol)，接着加入环丙基甲胺(26mg，0.36mmol)和三乙胺(75mg，0.75mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过用乙腈/水[0.1％aq NH₃(25％)]梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化获得白色固体状的标题化合物(14mg，13％)。MS m/e＝398.9[M+H]⁺。

实施例72

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用丙-2-炔基胺替换环丙基甲胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(15mg，13％)。MS：m/e＝382.9[M+H]⁺。

实施例73

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-吗啉-4-基-丙基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，10％)。MS：m/e＝472.0[M+H]⁺。

实施例74

N-环丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用环丙基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，12％)。MS：m/e＝384.9[M+H]⁺。

实施例75

N-环丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用环丁基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，11％)。MS：m/e＝398.9[M+H]⁺。

实施例76

N-环戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用环戊胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，11％)。MS：m/e＝413.0[M+H]⁺。

实施例77

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用四氢-吡喃-4-基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基)-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(16mg，13％)。MS：m/e＝428.9[M+H]⁺。

实施例78

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用吡啶-3-基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(15mg，12％)。MS：m/e＝436.3[M+H]⁺。

实施例79

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用吡啶-4-基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，10％)。MS：m/e＝436.3[M+H]⁺。

实施例80

N-(3-氟-苯基)-4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-氟苯基胺替换环丙基甲基胺将4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，10％)。MS：m/e＝438.9[M+H]⁺。

实施例81

4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-乙氧基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(68mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(8mg，7％)。MS：m/e＝346.5[M+H]⁺。

实施例82

5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-硝基苯基硼酸(120mg，0.88mmol)替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.44mmol)转化为浅黄色泡沫状的标题化合物(113mg，73％)。MS：m/e＝347.1[M+H]⁺。

实施例83

N-环丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

a)3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯

按照实施例3所述，用3-乙氧基羰基苯基硼酸(2.89g，15mmol)替换4-氟苯基硼酸转化4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(2.25g，10.0mmol)，经过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50)后获得浅黄色固体状的标题化合物(1.9g，52％)。MS：m/e＝374.1[M+H]⁺。

b)3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸

按照实施例71b所述，将3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.5g，4.0mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.38g，99％)。MS：m/e＝346.1[M+H]⁺。

c)N-环丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，将替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸的3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(50mg，43％)。MS：m/e＝399.1[M+H]⁺。

实施例84

N-环丙基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丙胺转化为灰白色固体状的标题化合物(53mg，47％)。MS：m/e＝385.0[M+H]⁺。

实施例85

N-环丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丁胺转化为灰白色固体状的标题化合物(52mg，45％)。MS：m/e＝399.1[M+H]⁺。

实施例86

N-环戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环戊胺转化为灰白色固体状的标题化合物(49mg，41％)。MS：m/e＝413.0[M+H]⁺。

实施例87

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将四氢-吡喃-4-基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(52mg，42％)。MS：m/e＝413.0[M+H]⁺。

实施例88

4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2-氯苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(68.2mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(11mg，10％)。MS：m/e＝336.5[M+H]⁺。

实施例89

4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例3所述，用2-溴苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(68.2mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(12mg，11％)。MS：m/e＝381.5[M+H]⁺。

实施例90

N-环丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

a)2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯

按照实施例1所述，用2-氟苯甲酸甲酯(1.54g，10.0mmol)替换4-氟苯乙酮将2-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(2.25g，10.0mmol)转化为棕色油状的标题化合物(1.47g，39％)。MS：m/e＝360.1[M+H]⁺。

b)2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸

按照实施例71c所述，将2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(1.5g，4.0mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(1.38g，99％)。MS m/e＝346.1[M+H]⁺。

c)N-环丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，将2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)转化为白色固体状的标题化合物(43mg，37％)。MS m/e＝399.1[M+H]⁺。

实施例91

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将丙-2-炔基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(28mg，25％)。MS：m/e＝383.1[M+H]⁺。

实施例92

N-环丁基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丁胺转化为灰白色固体状的标题化合物(53mg，46％)。MS：m/e＝399.1[M+H]⁺。

实施例93

N-环戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环戊胺转化为灰白色固体状的标题化合物(48mg，40％)。MS：m/e＝413.1[M+H]⁺。

实施例94

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺

按照实施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将四氢-吡喃-4-基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(47mg，37％)。MS：m/e＝429.1[M+H]⁺。

实施例95

4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯

按照实施例1所述，用3-氟苯甲酸乙酯替换4-氟苯乙酮将3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(3.89g，16.0mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(3.34g，53％)。MS：m/e＝391.9[M+H]⁺。

实施例96

N-环丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

a)4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸

按照实施例71b所述，将4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(3.2g，8.2mmol)转化为米黄色固体状的标题化合物(2.82g，95％)。MS m/e＝363.1[M+H]⁺。

b)N-环丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丙基甲基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(59mg，52％)。MS：m/e＝417.0[M+H]⁺。

实施例97

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将丙-2-炔基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(42mg，38％)。MS：m/e＝401.0[M+H]⁺。

实施例98

N-环丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丙胺转化为灰白色固体状的标题化合物(30mg，27％)。MS：m/e＝403.0[M+H]⁺。

实施例99

N-环丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丁胺转化为灰白色固体状的标题化合物(43mg，35％)。MS：m/e＝417.0[M+H]⁺。

实施例100

N-环戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环戊胺转化为灰白色固体状的标题化合物(15mg，13％)。MS：m/e＝431.0[M+H]⁺。

实施例101

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸，将2-羟基-乙基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(34mg，30％)。MS：m/e＝407.0[M+H]⁺。

实施例102

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将2-吗啉-4-基-乙基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，11％)。MS：m/e＝476.1[M+H]⁺。

实施例103

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将3-吗啉-4-基-丙基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(24mg，18％)。MS：m/e＝490.0[M+H]⁺。

实施例104

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(62mg，50％)。MS：m/e＝455.1[M+H]⁺。

实施例105

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将呋喃-2-基甲基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(44mg，36％)。MS：m/e＝443.0[M+H]⁺。

实施例106

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将吡啶-2-基甲基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(16mg，13％)。MS：m/e＝454.0[M+H]⁺。

实施例107

N-(3-氟-苯基)-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将3-氟-苯基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(46mg，37％)。MS：m/e＝457.0[M+H]⁺。

实施例108

N-环丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

a)3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯

按照实施例3所述，用3-乙氧基羰基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸转化3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-异噁唑(2.43g，10mmol)，通过色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶己烷＝20∶10)得到浅黄色固体状的标题化合物(1.26mg，32％)。MS：m/e＝392.1[M+H]⁺。

b)3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸

按照实施例71b所述，将3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(1.25g，3.0mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(0.54g，50％)。MS m/e＝363.1[M+H]⁺。

b)N-环丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丙基甲基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(56mg，48％)。MS：m/e＝417.0[M+H]⁺。

实施例109

N-环丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丙胺转化为灰白色固体状的标题化合物(42mg，38％)。MS：m/e＝403.0[M+H]⁺。

实施例110

N-环丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环丁胺转化为灰白色固体状的标题化合物(44mg，38％)。MS：m/e＝417.0[M+H]⁺。

实施例111

N-环戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环戊胺转化为灰白色固体状的标题化合物(70mg，59％)。MS：m/e＝431.0[M+H]⁺。

实施例112

3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将四氢-吡喃-4-基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(56mg，49％)。MS：m/e＝447.0[M+H]⁺。

实施例113

4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将吡啶-3-基胺转化为灰白色固体状的标题化合物(16mg，12％)。MS：m/e＝453.9[M+H]⁺。

实施例114

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用4-氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(10mg，10％)。MS：m/e＝338.7[M+H]⁺。

实施例115

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用4-溴苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(15mg，13％)。MS：m/e＝399.6[M+H]⁺。

实施例116

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈

按照实施例3所述，用4-氰基苯硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，13％)。MS：m/e＝345.3[M+H]⁺。

实施例117

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶

按照实施例3所述，用4-吡啶基硼酸(4-pyridylboronicboronic acid)替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(18mg，19％)。MS：m/e＝321.5[M+H]⁺。

实施例118

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑

按照实施例3所述，用间甲苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(17mg，17％)。MS：m/e＝334.3[M+H]⁺。

实施例119

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，12％)。MS：m/e＝338.3[M+H]⁺。

实施例120

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-氯苯硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3m mol)转化为灰白色固体状的标题化合物(5mg，4％)。MS：m/e＝354.6[M+H]⁺。

实施例121

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3-溴苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，12％)。MS：m/e＝399.4[M+H]⁺。

实施例122

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈

按照实施例3所述，用3-氰基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，13％)。MS：m/e＝345.6[M+H]⁺。

实施例123

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用3-三氟甲基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(72.9mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(13mg，11％)。MS：m/e＝388.6[M+H]⁺。

实施例124

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶

按照实施例3所述，用3-吡啶基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(18mg，19％)。MS：m/e＝321.4[M+H]⁺。

实施例125

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯

按照实施例1所述，用4-氟苯甲酸甲酯(1.54g，10.0mmol)替换4-氟苯乙酮将3，4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-异噁唑(100mg，0.41mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(56mg，36％)。MS：m/e＝377.9[M+H]⁺。

实施例126

N-环戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

a)4-{4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸

按照实施例71b所述，将4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(56mg，84％)。MS m/e＝363.1[M+H]⁺。

b)N-环戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺

按照实施例71c所述，用4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(56mg，0.17mmol)替换4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸将环戊胺转化为灰白色固体状的标题化合物(54mg，76％)。MS：m/e＝430.1[M+H]⁺。

实施例127

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用2-三氟甲基苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟-苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(19mg，16％)。MS：m/e＝388.4[M+H]⁺。

实施例128

4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，4-二氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟-苯基)-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(16mg，15％)。MS：m/e＝356.4[M+H]⁺。

实施例129

4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，5-二氟苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(氟-苯基)-异噁唑(72.9mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，13％)。MS：m/e＝356.2[M+H]⁺。

实施例130

4-[1-(3，5-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑

按照实施例3所述，用3，5-二氯苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(16mg，14％)。MS：m/e＝389.3[M+H]⁺。

实施例131

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例3所述，用4-甲基-5-硝基-苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(73mg，0.3mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(14mg，12％)。MS：m/e＝379.2[M+H]⁺。

实施例132

1-(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-异噁唑(100mg，0.39mmol)替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑将4-氟苯乙酮转化为灰白色固体状的标题化合物(63mg，43％)。MS：m/e＝362.1[M+H]⁺。

实施例133

5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-异噁唑(100mg，0.39mmol)替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑将1-氟-4-三氟甲基-苯转化为灰白色固体状的标题化合物(52mg，33％)。MS：m/e＝402.1[M+H]⁺。

实施例134

5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-异噁唑(100mg，0.39mmol)替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑将1-氟-4-硝基-苯转化为灰白色固体状的标题化合物(43mg，28％)。MS：m/e＝379.1.1[M+H]⁺。

实施例135

1-{4-[4-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

a)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4甲酸乙酯

在环境温度下于2分钟内向N-羟基苯甲酰亚胺酰氯(TetrahedronLetters，2006，47，1457，2006；500mg，3.21mmol)和环丙基-丙炔酸乙酯(Organic Syntheses，1988，66，173；515mg，3.21mmol)于乙醚(5mL)的溶液中滴加三乙胺(0.54ml，3.86mmol)，并且在该温度下搅拌该反应混合物3天。所获得的悬浮液用叔丁基甲基醚(5mL)和水(10mL)稀释。水层用叔丁基甲基醚(10mL)萃取，有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。通过硫酸钠干燥并且通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝98∶2-80∶20)获得无色液体状的标题化合物(414mg，50％)。MS：m/e＝258.1[M+H]⁺。

b)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸

向5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯(408mg，1.58mmol)于乙醇(4mL)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，3.17mL，3.17mmol)，并且在80℃下搅拌该混合物3小时。蒸馏除去乙醇，残留物用水(5mL)稀释并且用HCl水溶液(1N)酸化到pH＝1。过滤所获得的悬浮液，并且用水洗涤以获得白色固体状的标题化合物(314mg，86％)。MS：m/e＝230.3[M+H]⁺。

c)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

将5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(3.72g，16mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.53g，26mmol)、N-甲基吗啉(2.85mL，26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(198mg，2mmol)于二氯甲烷(50mL)和DMF(10mL)的混合物冷却到0℃。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.73g，19mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物倒入盐酸(1N)中并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发以留下浅黄色油状物。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得无色油状的标题化合物(4.03g，91％)。MS：m/e＝273.0[M+H]⁺。

d)1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮

在-78℃下于5分钟内向冷却到-78℃的5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(4.00g，14.7mmol)于THF(42mL)的溶液中滴加甲基溴化镁(3M，于乙醚，9.80mL，29.4mmol)溶液，然后移去冷浴使该反应混合物经2.5小时温热到室温。然后再将该反应混合物冷却到-78℃，用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，使其温热到室温，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发以提供浅黄色固体状的标题化合物(3.2g，94％)。MS：m/e＝228.3[M+H]⁺。

e)2-溴-1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮

在48℃下于10分钟内向1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(3.34g，14.6mmol)于四氯化碳(9.7mL)和AcOH(0.4mL)的溶液中加入溴(0.79mL，14.6mmol)于四氯化碳(7.8mL)的溶液，同时保持温度低于50℃。添加后，使该反应混合物冷却到室温并倒入冰-水(50mL)中。进行层分离，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶100∶0-80∶20)获得灰白色固体状的标题化合物(4.29g，95％)。MS m/e(EI)：305.0/307.0[M]。

f)5-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑

按照实施例1e所述，将替换2-溴-1-(3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(2.0g，7mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(0.7g，43％)。MS：m/e＝252.1[M+H]⁺。

g)1-{4-[4-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮

按照实施例1f所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑的5-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(75mg，0.3mmol)转化为黄色胶状的标题化合物(64mg，58％)。MS：m/e＝370.0[M+H]⁺。

实施例136

5-环丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

按照实施例13所述，将替换4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑的5-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-异噁唑(75mg，0.3mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(89mg，80％)。MS：m/e＝373.1[M+H]⁺。

实施例137

[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑-5-基]-甲醇

a)5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯

按照实施例36c所述，用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯替换乙酰丙酮将(E)-和/或(Z)-N-羟基-苯甲酰亚胺酰氯(14.04g，90mmol)转化为标题化合物粗产物(18.76g)，其呈灰白色固体状而且不经进一步纯化直接用于下一步骤。

b)5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸

按照实施例71b所述，将5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯(18.7g，76mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(12.87g，73％，经两个步骤)。MS：m/e＝232.0[M+H]⁺。

c)5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸盐酸盐

5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(10.0g，43.0mmol)于亚硫酰氯(20mL)的悬浮液在60℃下加热3小时。所获得的混合物在减压下浓缩以获得浅黄色液体状的标题化合物粗产物(11.16g，100％)。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

d)2-溴-1-(5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)乙酮

在冰浴冷却温度下，向5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸盐酸盐(11.16g，44mmol)于无水醚(350mL)的溶液中加入重氮甲烷于醚(0.1N，100mL)中的溶液。该反应在0℃下搅拌2小时。然后在冰浴冷却温度下将氢溴酸溶液(＞40wt％，100mL)滴入所述反应溶液。在添加完成后，分离有机层，水相用醚萃取。合并的醚溶液用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发获得浅黄色液体状的标题化合物(12.83g，94％)。MS：m/e＝310.0/311.9[M+H]⁺。

e)3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑

2-溴-1-(5-甲氧基甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)乙酮(12.8g，41mmol)于甲酰胺(30mL)的溶液在氮气氛下于170℃下加热3小时。在反应混合物冷却到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)。过滤形成的沉淀物，用醚洗涤并干燥以获得棕色固体状的标题化合物(7.27g，70％)。MS：m/e＝255.9[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

按照实施例3所述，用苯基硼酸替换4-氟苯基硼酸将3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑(38.2mg，0.15mmol)转化，通过制备型HPLC得到灰白色固体状的标题化合物(30.0mg，61％)。MS：m/e＝332.0[M+H]⁺。

g)[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑-5-基]-甲醇

在干冰-丙酮冷却的温度下，向搅拌的1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮(147mg，0.44mmol)于无水二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢加入三溴化硼(334mg，1.33mmol)。添加完成后，所获得的混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后升温到室温持续35分钟。所述反应用饱和碳酸氢钠溶液停止反应。分离有机层，水相用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液通过硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC纯化获得灰白色固体状的标题化合物(98mg，70％)。MS：m/e＝318.0[M+H]⁺。

实施例138

{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑-5-基}-甲醇

a)5-甲氧基甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1-H-咪唑-4-基]异噁唑

按照实施例1f所述，用1-氟-4-三氟甲基-苯替换1-(4-氟苯基)-乙酮将3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑(127.6mg，0.50mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(125mg，63％)。MS：m/e＝400.1[M+H]⁺。

b)[3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑-5-基}-甲醇

按照实施例137g所述，将5-甲氧基甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1-H-咪唑-4-基]异噁唑(200mg，0.5mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(146mg，81％)。MS：m/e＝386.3[M+H]⁺。

实施例139

4-[4-(5-羟甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈

a)4-[4-(5-甲氢基甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]苄腈

按照实施例1f所述，用4-氟苄腈替换1-(4-氟苯基)-乙酮将3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑(128mg，0.50mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(75mg，42％)。MS：m/e＝357.0[M+H]⁺。

b)4-[4-(5-羟甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈

按照实施例137g所述，将1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮(178mg，0.5mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(140mg，83％)。MS：m/e＝343.4[M+H]⁺。

实施例140

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

在干冰-丙酮冷却的温度下，向搅拌的1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮(239mg，0.61mmol)于无水二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢加入三溴化硼(0.17mL，0.3mmol)。添加完成后，所获得的混合物在-78℃下搅拌15分钟，在-15℃下搅拌35分钟，然后升温到室温持续20分钟。所述反应用饱和碳酸氢钠(30mL)停止反应。分离有机层，水相用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC纯化获得灰白色固体状的标题化合物(35mg，15％)。MS：m/e＝378.0[M+H]⁺。

实施例141

{3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑-5-基}-甲醇

按照实施例140所述，将替换1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮的3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑(417mg，1.13mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(460mg，95％)。MS：m/e＝403.9[M+H]⁺。

实施例142

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

a)3-(4-氟-苯基)-5-甲氢基甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯

按照实施例36c所述，用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯替换乙酰丙酮将(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺酰氯(12.1g，70mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(13.8g，74％)。MS：m/e＝266.0[M+H]⁺。

b)3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-甲酸

按照实施例71b所述，将3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(13.8g，52.3mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(12.1g，92％)。MS：m/e＝252.0[M+H]⁺。

c)3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-甲酸盐酸盐

向3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-甲酸(2.51g，10.0mmol)于亚硫酰氯(4.0mL)的悬浮液中滴入两滴DMF，所获得的反应混合物在60℃下加热3小时。在冷却到室温后，在减压下浓缩该混合物以提供标题化合物粗产物(2.7g，100％)，该产物呈浅黄色液体状且不经进一步纯化在下一步骤直接使用。

d)2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]乙酮

在冰浴冷却的温度下，向3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-甲酸盐酸盐(2.7g，10.0mmol)于二氯甲烷(50mL)的溶液中加入重氮甲烷于醚(0.1N，100mL)的溶液。该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时并且在冷藏室内于0℃下静置过夜。在冰浴冷却温度下将氢溴酸水溶液(＞40wt％，70mL)滴入到该反应溶液。添加完成后，所获得的混合物在0℃下搅拌0.5小时，使其升温到室温并搅拌1.5小时。分离有机层，水相用醚萃取。合并的醚溶液用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发获得浅黄色液体状的标题化合物(3.8g)。MS：m/e＝328.0/330.4[M+H]⁺。

e)3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑

将2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]乙酮(3.7g)于甲酰胺(20mL)的溶液在氮气氛下于150℃下加热16小时。在反应混合物冷却到室温后，加入饱和碳酸氢钠(40mL)。过滤形成的沉淀，用水、冷乙酸乙酯洗涤并干燥以获得浅黄色固体状的标题化合物(1.82g，72％经过步骤d和e)。MS：m/e＝274.3[M+H]⁺。

f)1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮

3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑(273mg，1.0mmol)、1-(4-氟苯基)-乙酮(212mg，1.5mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)于DMF(4mL)的混合物在120℃下搅拌16小时。在冷却到室温后，将获得的溶液倒入冷水中并且搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀物，用水、己烷洗涤，干燥获得浅棕色固体状的标题化合物(330mg，79％)。MS：m/e＝392.5[M+H]⁺。

实施例143

3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑

按照实施例142f所述，用1-氟-4-三氟甲基苯替换1-(4-氟苯基)-乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-异噁唑(546mg，2.0mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(520mg，57％)。MS：m/e＝418.4[M+H]⁺。

实施例144

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯

a)4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯

向4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可商业获得)(6.0g，210mmol)于DMSO(40mL)的溶液中加入水(0.4mL)，所获混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发该混合物。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得黄色泡沫状的化合物(3.79g)。在0℃下向乙酸铵(3.77g，16mmol)于水(4mL)和乙腈(40mL)的混合物中加入2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(7.77g，65mmol)于乙腈(100mL)的混合物，然后在2分钟内向所获混合物中加入黄色泡沫体(3.77g)。所获混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后经30分钟升温到室温。该反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥并蒸发以留下橙色固体。在萃取期间形成沉淀，通过过滤除去该沉淀，接着用水洗涤，之后溶于乙酸乙酯，通过硫酸钠干燥和蒸发留下白色固体。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得白色固体状的标题化合物(2.67g，58％)。MS：m/e＝284.0[M+H]⁺。

b)4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯

按照实施例3所述，用苯基苯基硼酸(86mg，0.71mmol)替换4-氟苯基硼酸将替换4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑的4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(100mg，0.44mmol)转化为白色固体状的标题化合物(815mg，12％)。MS：m/e＝360.0[M+H]⁺。

实施例145

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

在-78℃下，向5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑(950mg，2.6mmol)于THF(50mL)的溶液中加入BuLi(1.6M，于己烷中，2.4mL，3.9mmol)，所获混合物经20分钟升温到-25℃，然后再冷却到-78℃。然后加入氯甲酸乙酯(474mg，4.4mmol)并且使获得的混合物经3小时升温到-25℃，之后升温到0℃，随后加水。然后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得灰白色泡沫状的标题化合物(232mg，18％)。MS：m/e＝442.5[M+H]⁺。

实施例146

4-(2-苄氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例144b所述，将替换4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯的4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.29mmol)转化为无色胶状的标题化合物(8.8mg，7％)。MS：m/e＝422.3[M+H]⁺。

实施例147

[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇

在0℃下向4-[2-苄氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(200mg，0.43mmol)于DCM(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.98mL)和三氟甲磺酸(0.06mL)，将所获混合物剧烈搅拌3小时。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并且搅拌30分钟。然后过滤所获得的沉淀物，用水洗涤，然后干燥以获得白色固体状的标题化合物(91mg，56％)。MS：m/e＝377.4[M+H]⁺。

实施例148

4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

在0℃下向[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(50mg，0.13mmol)于DCM(5mL)的溶液中加入三乙胺(92.6μL，0.66mmol)和甲磺酰氯(30.97μL，0.40mmol)，所获混合物经3小时升温到室温，然后连续搅拌2小时。之后，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并且用DCM萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得黄色泡沫状的标题化合物(37mg，70％)。MS：m/e＝395.0[M+H]⁺。

实施例149

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛

向[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(50mg，0.13mmol)于DCM(3mL)的溶液中加入氧化锰(IV)(46mg，0.5mmol)，所获混合物在室温下搅拌5小时。该混合物然后通过dicalite(一种过滤机预涂层)过滤并且用DCM洗涤。加入另一部分氧化锰(IV)(46mg，0.5mmol)并且搅拌该混合物过夜，然后加入另一部分氧化锰(IV)(120mg，1.3mmol)并且搅拌混合物5小时。然后，所述混合物通过dicalite过滤、用DCM洗涤并且蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得黄色胶状的标题化合物(16.4mg，33％)。MS：m/e＝375.3[M+H]⁺。

实施例150

4-[2-甲氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

向4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(50mg，0.13mmol)于甲醇(1mL)的溶液中加入甲醇钠溶液(5.4M，于MeOH中，23.5μL，0.13mmol)并且在室温下搅拌所获混合物过夜。然后将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得黄色固体状的标题化合物(27mg，55％)。MS：m/e＝391.1[M+H]⁺。

实施例151

4-[2-乙氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例150所述，用溶于乙醇的乙醇钠替换溶于甲醇的甲醇胺将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(50mg，0.13mmol)转化为黄色固体状的标题化合物(47mg，92％)。MS：m/e＝405.5[M+H]⁺。

实施例152

[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

向4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(50mg，0.13mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入4-(3-氨基丙基)吗啉(36.5mg，0.25mmol)和KI(4.2mg，0.03mmol)，所获混合物在80℃下加热2小时。冷却到室温后，将该混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机层用盐水和水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-80∶20)获得黄色胶状的标题化合物(47mg，74％)。MS：m/e＝503.4[M+H]⁺。

实施例153

5-甲基-4-[2-(4-甲基-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑

将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(50mg，0.13mmol)于DMF(0.5mL)的溶液加入到含有溶于DMF(0.5mL)的4-甲基苄基醇(15.5mg，0.13mmol)的NaH(55％在油中，5.5mg，0.13mmol)于DMF(0.5mL)的悬浮液中，并且在室温下搅拌所获混合物2小时。将该混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，然后通过硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得黄色胶状的标题化合物。MS：m/e＝481.3[M+H]⁺。

实施例154

4-[2-(4-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例153所述，用4-氟苄基醇替换4-甲基苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(50mg，0.13mmol)转化为黄色胶状的标题化合物(22mg，36％)。MS：m/e＝485.5[M+H]⁺。

实施例155

4-[2-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例153所述，用4-氯苄基醇替换4-甲基苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(28mg，22％)。MS：m/e＝501.3[M+H]⁺。

实施例156

4-[2-(4-溴-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例153所述，用4-溴苄基醇替换4-甲基苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(21mg，15％)。MS：m/e＝545.3/547.3[M+H]⁺。

实施例157

4-[2-(3-氯-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例153所述，用3-氯苄基醇和KI(8.4mg，0.05mmol)替换4-甲基苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(76mg，60％)。MS：m/e＝501.4[M+H]⁺。

实施例158

4-[2-(3-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例157所述，用3-氟苄基醇替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(70mg，57％)。MS：m/e＝485.5[M+H]⁺。

实施例159

4-[2-(3-溴-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例157所述，用3-溴苄基醇替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色胶状的标题化合物(84mg，61％)。MS：m/e＝545.3/547.3[M+H]⁺。

实施例160

4-[2-(2-氟-苄氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑

按照实施例157所述，用2-氟苄基醇替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色泡沫状的标题化合物(75mg，61％)。MS：m/e＝485.5[M+H]⁺。

实施例161

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶

按照实施例157所述，用2-(羟甲基)吡啶替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色泡沫状的标题化合物(75mg，56％)。MS：m/e＝468.5[M+H]⁺。

实施例162

2-甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶

按照实施例157所述，用6-甲基-2-吡啶甲醇替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色泡沫状的标题化合物(72mg，53％)。MS：m/e＝482.5[M+H]⁺。

实施例163

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶

按照实施例157所述，用3-(羟甲基)吡啶替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(89mg，75％)。MS：m/e＝468.0[M+H]⁺。

实施例164

5-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-2-三氟甲基-吡啶

按照实施例157所述，用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醇替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅黄色固体状的标题化合物(72mg，53％)。MS：m/e＝536.5[M+H]⁺。

实施例165

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶

按照实施例157所述，用4-(羟甲基)吡啶替换3-氯苄基醇将4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(100mg，0.25mmol)转化为浅棕色固体状的标题化合物(43mg，36％)。MS：m/e＝468.1[M+H]⁺。

Claims

1.式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物及其可药用酸加成盐，

其中

R¹-R³彼此独立地为氢或卤素；

n 为0、1、2或3；

m 为0或1；

o 为1、2或3。

2. 如权利要求1的式I化合物及其可药用酸加成盐，其中

R¹-R³彼此独立地为氢或卤素；

R⁴为氢或低级烷基；

R⁶为氢、环烷基、芳基或任选被低级烷氧基-芳基取代的低级烷基；m为0或1。

3.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为未取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

4.根据权利要求3的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶，

2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑，

2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，

2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，

4-(1-苄基-2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，

[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑-5-基]-甲醇，

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯或

4-(2-苄氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑。

5.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被一个或多个卤素取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

6.根据权利要求5的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑，

7.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被一个或多个氰基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

8.根据权利要求7的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，

3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈或

4-[4-(5-羟甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈。

9.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被硝基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

10.根据权利要求9的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-环丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛，

11.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

12.根据权利要求11的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

5-甲基-3-苯基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-异噁唑或

13.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被低级烷氧基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

14.根据权利要求13的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑，

4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。

15.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被低级烷基硫烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

16.根据权利要求15的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其为5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑。

17.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被卤素取代的低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

18.根据权利要求17的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，

19.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被-(CO)-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

20.根据权利要求19的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其选自：

1-{4-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-异噁唑，

1-{4-[4-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，

1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-异噁唑-4-基]-咪]唑-1-基}-苯基)-乙酮。

21.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被-(CO)-O-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

22.根据权利要求21的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其为

3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯，

23.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被-NH-(CO)-O-低级烷基取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基。

24.根据权利要求23的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其为{4-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。

25.根据权利要求1的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R⁵为被-C(O)-NH-R’取代的-(CH₂)_m-芳基或-(CH₂)_m-杂芳基，其中的R’为被卤素或羟基取代的低级炔基或低级烷基，或为任选被卤素取代的-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-杂芳基或-(CH₂)_n-芳基。

26.根据权利要求25的式I芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中所述化合物为：