CN101272783B - 作为大麻素cb1受体的激动剂的(吲哚-3-基)杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的吲哚衍生物或其药物上可接受的盐，其中A、X1、X2、X3、Y、R1、R2、R3和R4都如权利要求书中的定义，涉及包含它们的药物组合物，还涉及所述吲哚衍生物在治疗疼痛中的应用。
Description
本发明涉及吲哚衍生物，涉及包含它们的药物组合物，还涉及这些吲哚衍生物在治疗、特别是治疗疼痛中的应用。
疼痛的治疗通常受到目前可利用的药物疗法的副作用的限制。对于中度到重度疼痛，广泛地应用阿片样物质。这些物质便宜而有效，但是有严重而且可能危及生命的副作用，最显著的是呼吸抑制和肌肉强直。此外，可施用的阿片样物质的剂量受恶心、呕吐、便秘、瘙痒和尿潴留的限制，常常导致患者选择接受次佳的疼痛控制而不愿遭受这些令人痛苦的副作用。另外，这些副作用通常使患者需要长期住院治疗。阿片样物质是高度成瘾性的，所以在很多地区是计划药物(scheduled drugs)。因此需要新的镇痛药，它们与目前使用的产品相比在类镇痛作用剂量下具有改良的副作用轮廓图。
积累的证据表明，大麻素激动剂有可能作为镇痛和抗炎剂。涉及两类大麻素受体，即大麻素CB1受体，它主要位于中枢神经系统内，但是它也被外周神经元表达，所以在较低程度上位于其它外周组织中；以及大麻素CB2受体，它大部分位于免疫细胞内(Howlett，A.C.等，International Union of Pharmacology.XXVII.Classification ofCannabinoid Receptors.Pharmacol.Rev.54，161-202，2002)。虽然CB2受体涉及调节大麻素的免疫和抗炎响应，但是大麻素受体激动剂，特别是在CB1受体处起作用的那些已被提出可用于治疗疼痛(参见Iversen，L.和Chapman，V.Current Opinion in Pharmacology2，50-55，2002以及其中的参考文献)。
美国专利4,939,138(Sterling Drug Inc.)中公开了作为镇痛剂的WIN 55，212-2，(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-[(吗啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并
嗪基]-(1-萘基)甲酮的甲磺酸盐。该化合物是氨烷基吲哚类的原型(Eissenstat，M.A.等，J.Med.Chem.38，3094-3105，1995)，它们是潜在的大麻素CB1受体激动剂，在急性疼痛、持续的炎性疼痛和神经性疼痛的动物模型中能产生与吗啡同等功效的抗伤害感受。
具有模拟大麻性能的氨烷基吲哚类的关键结构特征(Adam，J.andCowley，P.Expert Opin.Ther.Patents，12，1475-1489，2002)是在吲哚部分的1-位的氨烷基取代基，以及在吲哚环3-位的另一大取代基，例如美国专利4,939,138(Sterling Drug Inc.)和更近期的WO02060447(University of Connecticut)中公开的氨烷基吲哚类中的芳酰基，或者WO0158869(Bristol-Myers Squibb)中公开的化合物中的取代的酰氨基。最近，WO0236590(Amrad Operations PTY Ltd.)中公开了作为大麻素受体调节剂且可用作镇痛剂的、在3-位具有取代的
二唑-5-基的1-(氨烷基)吲哚衍生物。
在WO04000832(Akzo Nobel N.V.)中公开了作为调节大麻素受体的镇痛剂的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物。
仍需要具有改良的性能(例如增大的水溶性)、用作治疗剂的大麻素激动剂。
为此，本发明提供了具有通式I的吲哚衍生物或其药物上可接受的盐
式I
其中
A表示5元芳杂环，其中，X1、X2和X3独立地选自N、O、S和CR；
R，如果存在的话，是H、卤素或(C1-4)烷基；
Y是CH2、O、S或SO2；
R1是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN或卤素；
R2是H或(C1-4)烷基；或者
R2与R3和它们连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元环；
R3是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基任选地被OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰、CO-NR5R6、CO-OR7、CN或卤素取代；
R4是CO-NR5R6、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R11或CO-R11；或者
R4是(C1-3)烷基，被CO-NR5R6、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R10、NH-CO-R11、NH-SO2-R12或两个OH基取代；并且任选另外被OH取代；或者
R4与R3和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环被CH2-OH、CO-NR13R14、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R10、NH-CO-R11或NH-SO2-R12取代；或者该环被NH-CO-R11或NH-SO2-R12取代的(C1-3)烷基所取代；
R5，如果存在的话，是H或是任选地被OH、(C1-4)烷氧基或CONR7R8取代的(C1-4)烷基；
R6，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；或者
R6与R5和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环任选地被OH取代；
R7，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；
R8，如果存在的话，是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基；
R9，如果存在的话，是H或是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R10，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；
R11，如果存在的话，是H或是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R12，如果存在的话，是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R13，如果存在的话，是H或是任选地被OH、(C1-4)烷氧基或CONR7R8取代的(C1-4)烷基；
R14，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；或者
R14与CO-NR13R14基所连接的C原子一起形成5-或6-元螺环；
前提条件是，当Y是SO2时，
R4还可能表示H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基任选地被OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰、CN或卤素取代；或者R3与R4和它们连接的N一起形成4-8元环，该还任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环任选地被OH取代；作为大麻素CB1受体的激动剂，它们可用于治疗疼痛，例如围手术期的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症性疼痛以及与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态。
在式I的吲哚衍生物的定义中，如果Y是SO2，那么就通过前提条件确定了更宽的范围。该前提条件与2005年2月28日提出的国际专利申请EP05/050833(AKZO NOBEL N.V.)中对相关的吲哚衍生物(其中，Y是CH2、O或S)的在先描述有关。
如式I定义中应用的5元芳杂环A，表示包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元芳杂环。这意味着用于定义杂环A的X1，X2和X3中至少一个不能是CR。代表性的杂环A衍生自噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、
唑、二唑及其异构体(包括异噻唑、异噻二唑、异
唑和异
二唑)的杂环。优选的杂环A是1，2，4-
二唑(X1是N，X2是O，X3是N)、1，3，4-
二唑(X1是N，X2是N，X3是O)、1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)和噻唑(X1是S，X2是CR，X3是N)。
如式I定义中应用的术语(C1-4)烷基表示具有1-4个碳原子的支化或非支化烷基，例如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-6)烷基同样表示具有1-6个碳原子的支化或非支化烷基，例如己基、戊基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C3-7)环烷基表示具有3-7个碳原子的环烷基，例如环庚基、环己基、环戊基、环丁基和环丙基。
在术语(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基和(C1-4)烷基磺酰中，(C1-4)烷基具有上述定义。
术语卤素表示F、Cl、Br或I。
在式I的定义中，R2可以与R3和它们连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元环。这样的饱和环的实例有氮杂环丁-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-2-基和氮杂
-2-基。
在式I的定义中，R4可以与R3和它们连接的N一起形成一个4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子。这样的环的实例有吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂
-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。优选的是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基。
在式I的定义中，R6可以与R5和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子。这样的环的实例有吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂
-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。优选的是吗啉-4-基。
在式I的吲哚衍生物的定义中，可能多次出现取代基R5、R6、R7和R8。就每次出现来说，其含义独立地选自为这些取代基各自定义的含义。
优选的式I的吲哚衍生物是，其中，R，如果存在的话，是H；Y是CH2、O或SO2；R2是H；或者R2与R3和它们连接的碳原子一起形成5元环。
进一步优选的是式I的化合物，其中，杂环A是1，2，4-
二唑(X1是N，X2是O，X3是N)，1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)，噻唑(X1是S，X2是CR，X3是N)或1，3，4-
二唑(X1是N，X2是N，X3是O)。
更优选的是这样的化合物，其中，杂环A表示1，2，4-
二唑(X1是N，X2是O，X3是N)或1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)，特别是当R3是任选地被OH取代的(C1-6)烷基而且R4是SO2-R8或被CO-NR5R6取代的(C1-3)烷基时；或者当R4与R3和它们连接的N一起形成6元环时，该环被CO-NR13R14取代。
特别优选的本发明的吲哚衍生物是：
-7-氯-3-[(5-{[4-(N-甲基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-氯-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-氯-3-[(5-{[N-(酰氨基)甲基]-N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-氯-3-({5-[(N-{[N-(甲酰氨基)甲基]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-氯-3-({5-[(N-{[N-(2-羟乙基)]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-氯-3-({5-[(N-{2-羟基}乙基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲基}-([1，2，4]-噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
-7-乙基-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
或其药物上可接受的盐。
本发明的吲哚衍生物可通过一般的有机化学领域已知的方法制备。
式I的(吲哚-3-基)杂环衍生物例如可从式II的化合物制备，其中，L是一个离去基，例如卤素或烷基磺酸酯基，通过用式NHR3R4的胺亲核取代所述离去基。其中L是烷基磺酸酯基的式II的化合物可从其中L是羟基的式II的化合物制备，即，在碱例如三乙胺的存在下，通过与烷基磺酰卤反应。
式I的(吲哚-3-基)杂环可通过还原氨化从式III的化合物制备，即，在还原剂例如三乙酸基硼氢化钠的存在下用式NHR3R4的胺进行反应。
本领域熟知的是，应用合适的氧化剂和还原剂通过氧化和还原反应，可将其中L是羟基的式II的化合物与式III的化合物相互转化，例如描述于Burke D.S.，Danheiser，R.L.Handbook of Reagents forOrganic Synthesis：Oxidising and Reducing agents(Wiley：NewYork，1999)。同样，其中L是羟基且R2是氢的式II的化合物，可从其中R15是氢或(C1-4)烷基的式IV的化合物制备，即，应用合适的还原剂通过还原反应来制备。
式II 式III 式IV
式I、式II、式III或式IV的化合物，可应用构建杂环的领域熟知的方法从式V至式XII(包含端点)的化合物制备。这样的方法描述于一般参考书Katritzky，A.R.：Comprehensive heterocyclicchemistry(First Edition，Pergamon Press，1984，尤其见Volume4，Part 3，Five-membered rings with one oxygen，sulfur ornitrogen atom和Volume 6，Part 4B，Five-membered rings with twoor more oxygen，sulfur or nitrogen atoms。
式V 式VI 式 式VIII
式IX 式X 式XI 式XII
式V至式XII(包含端点)的化合物，其中，R1、R2、L和Y具有前述含义，而且R15是H或(C1-4)烷基，可从本领域技术人员已知的文献方法或者对文献方法改良的方法制备。
例如，式VI的化合物可从式V的化合物或其活化的衍生物通过在适当溶剂中与氨反应来制备。
式VII的化合物可应用硫化试剂例如五硫化二磷或Lawesson’s试剂从式VI的化合物制备。
备选地，式VII的化合物可从式VIII的化合物通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中与硫代乙酰胺反应来制备。
式VIII的化合物可通过脱水反应从式VI的化合物制备，即，在碱例如三乙胺存在下应用三氟乙酸酐进行反应。
式X的化合物可从式IX的化合物通过在适当溶剂中与羟胺反应来制备。
其中L是NH2的式XI的化合物可从式V的化合物或其活化的衍生物制备，即，通过与氰根离子反应而形成氧代乙腈，接着通过应用还原剂例如氢气在催化剂例如披钯炭存在下，将腈还原成伯胺。
式XII的化合物可通过在适当溶剂中与羟胺反应从式VIII的化合物来制备。
式V的化合物和式XI的化合物可通过式XIII的化合物的酰化来制备。例如，其中R8是氢的式V的化合物可这样制备：在溶剂例如二甲基甲酰胺中应用三氟乙酸酐将式XIII的化合物酰化，接着应用氢氧化钠水溶液在升高的温度下水解。其中L是氯的式XI的化合物可通过应用氯代乙酰氯在碱例如吡啶存在下使式XIII的化合物酰化来制备。式IX的化合物可从式XIII的化合物通过甲酰化来制备，例如应用Vilsmeier反应(关于综述参见Jutz，C.Adv.Org.Chem.9，pt.1，225-342，1976)。
备选地，式V的化合物可应用Wijngaarden等(J.Med.Chem.36，3693-3699，1993)或Hwu等(J.Org.Chem.59，1577-1582，1994)描述的方法或者这些方法的改良方法从式XIV的化合物来制备。
式XIII 式XIV 式XV 式XVI
式XIII的化合物可通过本领域技术人员已知的文献方法或者文献方法的改良方法来制备。例如，式XIII的化合物可这样制备：式XV的化合物的烷基化，用碱例如氢化钠处理，接着与式XVI的烷基化试剂反应，其中，Y具有前述定义，而且L是离去基，例如卤素或烷基磺酸酯基。式XV的化合物可商购，可通过本领域技术人员已知的文献方法或者文献方法的改良方法来制备。
备选地，式XIII的化合物可应用Fischer吲哚合成法或其改良方法(Chem.Rev.69，227-250，1969)从式XIV的化合物制备。
式XIV的化合物可通过本领域技术人员已知的文献方法或者文献方法的改良方法来制备。
式I、式II、式III或式IV的化合物可备选地应用过渡金属催化的偶联反应从式XVII的化合物制备，例如描述于一般文献Hegedus，L.S.lTransition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules(Second Edition，University Science：Sausalito 1999)。
例如，式III的化合物可应用Suzuki反应(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其改良反应，通过其中Y1是卤素的式XVII的化合物与其中Y2是硼酸或硼酸酯的式XVIII的化合物反应制备。
式XVII 式XVIII
式XVII的化合物和式XVIII的化合物可商购，可通过本领域技术人员已知的文献方法或者文献方法的改良方法来制备。例如，其中Y1是溴的式XVII的化合物可应用溴在溶剂例如二甲基甲酰胺中通过式XIII的化合物的溴化来制备。
本领域技术人员应懂得，在上述转化过程中，吲哚氮可暂时用保护基例如芳磺酰基保护，在合成的后一阶段去保护和烷基化。还应懂得，这样的保护基可用来改变中间体的稳定性和吲哚环对亲电子试剂的反应性。合适的保护基描述于Kocienski，P.J.：Protecting Groups，Thieme，Stuttgart；New York，1994。
本领域技术人员同样应懂得，式I的各种(吲哚-3-基)杂环衍生物可通过相应于取代基R3-R4中某些取代基的官能团的合适的转化反应而获得。例如，式I的化合物，其中R3或R4是任选地被OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰、CO-OR7、CONR8R9、卤素或氰基取代的C1至C6线性、支化的或环状的烷基，可通过其中R3或R4是氢的式I化合物，与C1至C6卤代烷或官能化C1至C6卤代烷，在碱(例如碳酸钾)存在下反应而制备。
其中R4是CONR5R6或COOR7或COR11的式I化合物，可通过其中R4是氢的式I化合物与C1至C4酰氯，或者酸酐的异氰酸酯或官能化C1至C4酰氯，在碱(例如三乙胺)存在下反应而制备。
其中R4是SO2R8的式I化合物，可通过其中R4是氢的式I化合物与C1至C4、或C3至C7的烷基或环烷基、磺酰氯或官能化C1至C4烷基磺酰氯，在碱(例如三乙胺)存在下反应而制备。
其中R4是SO2NR9R10的式I化合物，可通过其中R4是氢的式I化合物与硫酰胺或官能化氨磺酰氯，在碱(例如吡啶)存在下反应而制备。
式I的吲哚衍生物及其盐可包含至少一个手性中心，因此作为立体异构体存在，包括对映体和非对映体。本发明在其范围内包括前述立体异构体以及式I的化合物的各R和S对映体及其盐，基本不含，即结合有少于5％，优选少于2％，特别是少于1％的另一对映体，以及这样的对映体以任意比例的混合物，包括含大致等量的两种对映体的外消旋混合物。
借以获得纯立体异构体的不对称合成法或手性分离是本领域熟知的，例如手性诱导的合成或始于可商购的手性底物的合成，或者立体异构体的分离，例如应用在手性介质上的色谱法或者通过应用手性反离子的结晶。
药物上可接受的盐可通过处理式I的化合物的游离碱而获得，即，用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或者有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸处理。
本发明的化合物可呈非溶剂化以及与药物上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，就本发明来说，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式等效。
本发明还提供药物组合物，它包含通式I的吲哚衍生物，或其药物上可接受的盐，掺合了药物上可接受的助剂，并且任选地包含其它治疗剂。术语“可接受的”表示与组合物的其它组分相容并且对它的接受者无害。组合物包括例如适合经口、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、经皮、经肺、局部、或经直肠给药等的那些，全部呈给药的单元剂型。优选的给药途径是经口途径。
就经口给药来说，活性组分可作为独立的单元提供，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、溶液、悬浮液等。
就肠胃外给药来说，本发明的药物组合物可呈单元剂量或多次剂量容器提供，例如呈预定量的注射液，例如呈密封的小瓶和安瓿，还可呈冷冻干燥的(冻干的)状态贮存，在使用前只需添加无菌液态载体，例如水。
与这类药物上可接受的助剂混合后，例如，如标准文献Gennaro，A.R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th Edition，Lippincott Williams & Wilkins，2000，尤其参见Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)所述，可将活性剂压制成固体剂量单元，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊、栓剂或贴剂。使用药物上可接受的液体，可将所述活性剂作为液态组合物应用，例如作为注射制剂，呈溶液、悬浮液、乳液的形式，或者作为喷剂，例如喷鼻剂。
为了制备固体剂量单元，预期应用常规添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可应用不干扰活性化合物的功能的任何药物上可接受的添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物给药的合适的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物，以适当的量应用。就肠胃外给药来说，可应用水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射液，它包含药物上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括与适合所述组合物的包装材料结合的本文前述药物组合物，所述包装材料包括供本文前述应用的组合物的使用说明。
发现本发明的吲哚衍生物是CB1受体的激动剂，如应用CHO细胞在人CB1报道基因检测中测定的。测定受体结合的方法以及测定大麻素受体调节剂的体外生物活性的方法是本领域熟知的。通常，将表达的受体与待测化合物接触，测定功能反应的结合或刺激或抑制。
为了测定功能反应，在合适的宿主细胞内表达编码CB1受体基因、优选是人受体的分离DNA。这样的细胞可能是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也合适。优选的细胞是哺乳动物源的。
构建重组CB1表达细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook等，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，latest edition)。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA实现的。连接另外的序列和构建合适的表达系统的方法迄今都是本领域熟知的。编码所需蛋白质的DNA的部分或全部可应用标准固相技术合成法构建，为了方便连接优选包括限制位点。可对DNA编码序列提供用于包含的编码序列的转录和翻译的适当控制元件。人们熟知，现在已有各种表达系统，它们与各种宿主相容，包括原核宿主例如细菌，以及真核宿主例如酵母，植物细胞，昆虫细胞，哺乳动物细胞，禽类细胞等。
然后使表达受体的细胞与试验化合物接触以观察功能反应的结合，或者刺激或抑制。
备选地，可将包含表达的CB1(或CB2)受体的分离细胞膜用来测定化合物的结合。
为了测定结合，可应用放射性标记的或荧光标记的化合物。最常用的放射标记的大麻素探针是[3H]CP55940，它对于CB1和CB2结合位点具有大致相等的亲和力。
功能CB1兴奋活性可通过检测第二信使反应来测定，例如测定受体介导的cAMP或MAP激酶途径的变化。于是，这种方法包括CB1受体在宿主细胞的细胞表面的表达和所述细胞暴露于测试化合物。然后检测第二信使反应。第二信使的水平将减小或增大，这取决于试验化合物对与受体结合作用的影响。
除了直接测定例如暴露细胞中的cAMP水平之外，还可应用这样的细胞，即，除了用受体编码DNA转染之外还可用编码报道基因的第二DNA转染，它的表达与受体激活相关。通常，报道基因表达可通过响应于第二信使的变化水平的任何应答元件来控制。合适的报道基因例如是LacZ，碱性磷酸酶，萤火虫萤光素酶和绿色荧光蛋白质。这样的反式激活检测的原理是本领域熟知的，例如描述于Stratowa，C.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，Curr.Opin.Biotechnol.6，574(1995)。为了选定对CB1受体的活性兴奋化合物，EC50值必须＜10-5M，优选＜10-7M。
所述化合物可作为镇痛剂用来治疗疼痛，例如围手术期的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症性疼痛以及与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态。
本发明的大麻素激动剂还可能适用于治疗其它障碍，包括多发性硬化、痉挛状态、炎症、青光眼、
心和呕吐、食欲的丧失、睡眠失调、呼吸障碍、变态反应、癫痫、偏头痛、心血管障碍、神经变性障碍、焦虑、创伤性大脑损伤和中风。
所述化合物还可与其它药物结合应用，例如，镇痛药例如阿片样物质，以及非胆固醇类抗炎药物(NSAIDs)，包括COX-2选择性抑制剂。
本发明的化合物可以足够的量给予病人达足够长的时间以减轻症状。例如，对人的剂量水平可在0.001-50mg/kg体重的范围内，优选以0.01-20mg/kg体重的剂量。
通过如下实施例来阐述本发明。
一般方法
-应用Emrys OptimizerTM(Personal Chemistry)进行微波反应，除非另有说明。
-在硅胶上实施急骤柱色谱法。
-应用下述方法进行半制备高压液相色谱(半制备HPLC)：
方法(i)：Waters Xterra(RP18，5μm)30mm×100mm；10-100％乙腈-水，经25分钟梯度；25ml/min；0.1％三氟乙酸缓冲液；通过254nm处的UV来检测。
方法(ii)：Waters Xterra(RP18，5μm)30mm×100mm；10-100％乙腈-水，经25分钟梯度；25ml/min；5mM碳酸氢铵缓冲液，用氨水调节到pH 10；通过254nm处的UV来检测。
以Hz为单位给出1H NMR偶合常数。
中间体的制备。
I：甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯中间体
将对甲苯磺酰氯(29.8g，157mmol)分部分地加到四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇(20.0g，172mmol)和吡啶(25.2ml，313mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中。在室温下将混合物搅拌17h，然后用盐酸水溶液(2M；100ml)骤灭。分离各层，用二氯甲烷(2×100ml)提取水层。合并有机层后真空浓缩。从二氯甲烷∶正庚烷(5∶1)中重结晶而得甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯。进一步通过硅胶柱色谱法纯化母液，用50％二氯甲烷的正庚烷溶液洗脱而得另外量的甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯(总产率41.6g，154mmol)。
II：甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲酯中间体
步骤A：四氢-噻喃-4-腈
将四氢-噻喃-4-酮(75g，646mmol)和甲苯磺酰异腈(138.6g，710mmol)在二甲氧基乙烷(2.5L)中的混合物冷却到0℃，滴加叔丁醇钾(145g，1.29mol)在叔丁醇(1.3L)中的溶液。然后让混合物暖至室温并且搅拌3h，随后用乙醚(3L)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×1.5L)洗涤，再在硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂后获得浅棕色油状的四氢-噻喃-4-腈(88.3g，646mmol)。
步骤B：四氢-噻喃-4-羧酸
将四氢-噻喃-4-腈(646mmol)在乙醇(600ml)中的溶液一次性加入氢氧化钠(258.4g，6.46mol)和水(1.1L)的迅速搅拌的混合物中。然后将混合物加热到90℃达2h，冷却到0℃，再用浓盐酸溶液将pH调节到2。随后在真空下除去乙醇，再将悬浮物提取入二氯甲烷(3×1L)。然后将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥，真空蒸发而得四氢-噻喃-4-羧酸，为棕色固体(96g，646mmol)。
步骤C：(四氢-噻喃-4-基)-甲醇
在15min用四氢-噻喃-4-羧酸(646mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液逐滴处理硼烷二甲硫醚络合物(73.5ml，775mmol)的无水四氢呋喃(1.5L)溶液。然后将混合物加热到70℃达2h，冷却到室温，再滴加水骤灭直到停止冒泡。此后添加又-份水(500ml)，接着在真空下除去四氢呋喃。再用稀盐酸溶液酸化残余物，提取入二氯甲烷(3×500ml)。然后在硫酸钠上干燥合并的有机层，并且在真空下除去溶剂，得到棕色油状的(四氢-噻喃-4-基)-甲醇(90.2g，646mmol)。
步骤D：(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-甲醇
用(四氢-噻喃-4-基)-甲醇的甲醇(1.7L)溶液处理高碘酸钠(304g，1.42mol)的水(3L)溶液，再将混合液加热到60℃达3h。随后添加高碘酸钠(10g)，继续加热1h，接着在真空下除去全部挥发物。在振荡下往粒状残余物中依次添加乙醚(2×500ml)，二氯甲烷(2×500ml)和50％(v/v)二氯甲烷的甲醇溶液(2×500ml)。然后处理残余液至用二氯甲烷连续提取达18h，将溶剂与先前的溶剂提取液合并，在硫酸钠上干燥，真空蒸发而得橙色油状的(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-甲醇(106.2g，646mmol)，让它静置结晶。
步骤E：甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲酯
在15min中用对甲苯磺酰氯(244g，1.28mol)逐份处理(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-甲醇(105g，640mmol)，吡啶(155ml，1.92mol)和4-二甲氨基吡啶(2.5g，20.5mmol)的氯仿(1.5L)溶液。将混合液搅拌72h，用水(2×1L)，饱和氯化钠溶液(1L)洗涤，再在硫酸钠上干燥。在真空下除去有机溶剂，再将油状残余物与60％(v/v)正庚烷的乙酸乙酯溶液一起振荡，过滤后得棕色固体。将它溶于最少量的二氯甲烷，通过C盐垫片，用乙酸乙酯(4L)洗脱。然后在真空下除去溶剂直到溶液体积是750ml，再添加正庚烷(1.5L)。随后将形成的悬浮物过滤而得标题化合物，为砂状固体(130g，408mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.80-2.00(3H，m)，2.07-2.15(2H，m)，2.46(s，3H)，2.90-3.09(m，4H)，3.90(2H，d，J 6.3)，7.36(2H，d，J 8.1)和7.78(2H，d，J 8.2)。
实施例1
7-氯-3-({5-[N-(吗啉-1-基甲酰氨基)甲基]氨甲基}-([1，2，4]-
噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
步骤A：7-氯-1H-吲哚-3-羧酸
在氮气中将7-氯吲哚(7.1g，47.0mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液冷却到5℃，再在10min期间添加三氟乙酸酐(7.6ml，54.0mmol)，保持温度低于10℃。在5-10℃下将混合物搅拌2h，然后倾入水(600ml)中。搅拌形成的悬浮液达15mins，再滤出7-氯-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚沉淀物，用水洗涤至中性。将湿的固体物悬浮于4M氢氧化钠水溶液(500ml)，在搅拌下加热至回流1h。将混合物冷却后用乙醚(2×100ml)洗涤。然后用5M盐酸将水相酸化至pH 1，滤出生成的细沉淀物，用水洗涤至中性，干燥后得7-氯-1H-吲哚-3-羧酸，为粉色固体(7.5g，38.0mmol)。
步骤B：1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸
在10℃的氮气中，在10min期间向7-氯-1H-吲哚-3-羧酸(7.5g，38.0mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液内逐份添加氢化钠(矿物油中的60％分散体，3.1g，76.0mmol)，保持温度低于15℃。移去冷却浴，将悬浮物搅拌90mins。添加甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯(14.6g，53.0mmol)。在50℃搅拌下将混合物加热6h。蒸发除去二甲基甲酰胺，将残余物溶于水(500ml)。用二氯甲烷(2×100ml)洗涤该乳液。用5M盐酸将水相酸化至pH 1，再滤出沉淀物，用水洗涤至中性，干燥后而得1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸(15.0g，51.0mmol)，为白色固体。
步骤C：1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰胺
在冰-水冷却下将草酰氯(9.0ml，102mmol)滴加到1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸(15.0g，51.0mmol)和二氯甲烷(300ml)的混合液中，在室温下将所得混合液搅拌18h。蒸发除去二氯甲烷和过量的草酰氯，将所得残余物与二氯甲烷(300ml)混合。添加氨水溶液(200ml)，接着添加碳酸钾(13.5g，102mmol)。将所得混合物搅拌1h。滤出沉淀并且干燥而得1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(8.0g，27.0mmol)，为白色固体。用水(2×100ml)洗涤残余的滤液，在硫酸钠上干燥，再真空浓缩而得1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(5.0g，17.0mmol)，为棕色固体。
步骤D：7-氯-3-([1，3，4]- 
噻唑-2-酮-5-基)-1-(四氢吡喃-4- 基)甲基-1H-吲哚
向1-(四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(8.0g，27.0mmol)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中添加氯羰基亚磺酰氯(4.7ml，55.0mmol)，再将反应混合物在回流下加热3h，随后使它冷却。滤出沉淀物，干燥后而得5-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚)-[1，3，4]-
噻唑-2-酮(5.3g，15.0mmol)，为白色固体。真空浓缩滤液，用5％乙酸乙酯的正庚烷溶液洗涤生成的固体，然后干燥而留下7-氯-3-([1，3，4]-
噻唑-2-酮-5-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(2.6g，7.0mmol)，为粉色固体。
步骤E：7-氯-3-({5-羧酸乙酯}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四 氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-([1，3，4]-
噻唑-2-酮-5-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(0.79g，2.0mmol)的间二甲苯(10ml)悬浮液中添加氰基甲酸乙酯(2.2ml，23mmol)，应用Emrys Optimizer EXPTM在180℃下对反应液进行微波辐射15mins。以相同的规模重复反应十次，合并后在真空下除去溶剂而得7-氯-3-({5-羧酸乙酯}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(7.1g，17mmol)，为白色固体。
步骤F：7-氯-3-({5-羟甲基}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氢 吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-({5-羧酸乙酯}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(7.1g，17.0mmol)在四氢呋喃(80ml)和甲醇(80ml)中的冷却溶液(冰/甲醇浴)逐份添加硼氢化钠(1.9g，50.0mmol)。将反应物搅拌18h，然后用1M盐酸(20ml)骤灭反应。在真空下除去甲醇和四氢呋喃，添加二氯甲烷(200ml)和2M盐酸(50ml)。分离有机物，用盐水(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下除去溶剂。通过急骤柱色谱法纯化生成的残余物，用20％-50％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱而得7-氯-3-({5-羟甲基}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(3.6g，10.0mmol)，为浅粉色固体。
步骤G：甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3- 基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯
向7-氯-3-({5-羟甲基}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(3.6g，10.0mmol)的二氯甲烷(150ml)冷却溶液(冰/甲醇浴)中依次添加甲磺酰氯(0.97ml，12.0mmol)和三乙胺(2.6ml，20.0mmol)。将反应物搅拌1h，然后倾入分液漏斗。用5％碳酸钠水溶液(2×100ml)，盐水(1×100ml)洗涤有机物，在硫酸钠上干燥，再在真空下除去溶剂而得甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(4.6g，10.0mmol)，没有进一步纯化而应用它。
步骤H：7-氯-3-({5-[N-(吗啉-1-基甲酰氨基)甲基]氨甲 基}-([1，2，4]-噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(0.20g，0.45mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)溶液中添加2-氨基-(1-吗啉-4-基)乙酮盐酸盐(0.98g，0.54mmol)和碳酸钾(0.90g，0.68mmol)。在室温下将反应物搅拌18h。用二氯甲烷(8ml)稀释反应物，经5g StrataTM SCX giga管过滤。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发该甲醇的氨溶液而得标题化合物(115mg，0.23mmol)，为游离碱。将该游离碱(0.04g，0.08mmol)溶于二氯甲烷，添加氯化氢(2M的乙醚溶液；1.0ml，2.0mmol)。将混合物真空浓缩，再从30％(v/v)二氯甲烷的乙醚溶液中重结晶而得标题化合物(0.02g，0.037mmol)，作为1∶1的盐酸盐。EsIMS：m/z 490.3[M+H]+。
实施例2
(+/-)-7-氯-3-[(5-{2-羧基吡咯烷-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二
唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
将甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；0.08g，0.18mmol)溶于乙腈(2ml)。添加DL-脯氨酸(0.1g，0.9mmol)，再将混合物在150℃进行微波辐射达20min。将混合物过滤，再通过半制备HPLC(方法i)纯化而得标题化合物，(0.005g，0.009mmol)，为1∶1三氟乙酸盐。EsIMS：m/z 461.0[M+H]+。
实施例3
7-氯-3-[(5-{4-螺[(2-吡咯烷酮)-3-基]哌啶-1-基)甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
将甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；0.10g，0.23mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)和4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.21g，1.1mmol)，添加碳酸钾(0.30g，2.3mmol)。在100℃下将混合物进行微波辐射5min。将混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。通过半制备HPLC(方法ii)纯化而得游离碱形式的标题化合物(0.03g，0.062mmol)。EsIMS：m/z 500.0[M+H]+。
实施例3A
(S)-7-氯-3-[(5-{[({N-甲酰氨基}甲基)-2-甲酰胺]吡咯烷-1-
基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲
哚，盐酸盐
按照实施例3的方法，应用H-Pro-Gly-OH代替4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐制备了7-氯-3-[(5-{[({N-羧基}甲基)-2-甲酰胺]吡咯烷-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚。将7-氯-3-[(5-{[({N-羧基}甲基)-2-甲酰胺]吡咯烷-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(35mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷，添加草酰氯(0.012ml，0.14mmol)并在室温下将反应物搅拌18h。通过蒸发除去二氯甲烷和过量的草酰氯，再将获得的残余物与二氯甲烷(10ml)混合。添加氨水溶液，将反应物搅拌1h。将混合物转移入分液漏斗并用水(2×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。通过半制备HPLC(方法ii)纯化而得游离碱形式的标题化合物(0.008g，0.015mmol)。EsIMS：m/z517.2[M+H]+，[α]D 22+1.7°(c＝0.60mg/ml于甲醇中)。
实施例4
(R)-7-氯-3-[(5-{[3-N-乙酰氨基]吡咯烷-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
将甲磺酸3-(1-{四氢吡喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；100mg，0.227mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，添加3(R)-(+)-乙酰氨基吡咯烷(0.145g，1.14mmol)，在100℃下将混合物进行微波辐射3min。然后用二氯甲烷稀释反应物，再转移入分液漏斗，用碳酸氢钠水溶液洗涤后用硫酸镁干燥有机层。将混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下除去溶剂而得标题化合物(70.1mg，0.148mmol)。EsIMS：m/z：474.0[M+H]，[α]D 22+28.8°(c＝2.60mg/ml于甲醇中)。
实施例4A
7-氯-3-[(5-{2-(R)-[羟甲基]吡咯烷-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
按照实施例4的方法制备了标题化合物，再根据HPLC(方法ii)纯化，应用L-(+)-脯氨醇代替3-乙酰氨基吡咯烷。EsIMS：m/z：447.0[M+H]
实施例5
7-甲氧基-3-[(5-{[(N-甲酰氨基)甲基]甲氨基}甲 基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，三 氟乙酸盐。
将按照实施例1的方法应用7-甲氧基吲哚代替7-氯吲哚制备的甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-甲氧基-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(106mg，0.25mmol)溶于乙腈(2ml)，再转入微波管。添加N-甲基甘氨酰胺盐酸盐(53mg，1.26mmol)和碳酸钾(174mg，1.26mmol)，在150℃下应用Emrys Optimizer EXPTM将反应混合物进行微波辐射30mins。通过半制备HPLC(方法i)纯化该游离碱而得1∶1三氟乙酸盐形式的标题化合物(17.4mg，0.03mmol)。EsIMS：m/z 452.1[M+Na]+，429.8[M+H]+
实施例6
7-氯-3-[(5-{N-[2-甲基亚磺酰氨基]亚乙氨基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
在160℃下将甲磺酸3-[7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-基]-([1，2，4]-噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；44mg，0.10mmol)、碳酸钾(55mg，0.4mmol)和N-(甲烷亚磺酰氨基)乙二胺盐酸盐(35mg，0.20mmol)于四氢呋喃(2ml)/乙腈(2ml)中的混合物进行微波辐射10mins。将反应混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩该甲醇氨溶液，并且通过柱色谱法纯化获得的残余物，先用67-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液，后用10％(v/v)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得标题化合物的游离碱。通过在该游离碱的乙醚(5ml)溶液中添加氯化氢(1M的乙醚溶液；1ml)而生成盐酸盐。将混合物真空浓缩而得1∶1盐酸盐形式的标题化合物(10mg，0.022mmol)。EsIMS：m/z506.0[M+Na]+，484.4[M+H]+。
实施例6A
7-氯-3-[(5-{[(N-甲酰氨基)甲基]氨基}甲基)-([1，2，4]-噻二
唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
按照实施例6的方法，应用甘氨酰胺盐酸盐代替N-(甲烷亚磺酰氨基)乙二胺盐酸盐制备了标题化合物。EsIMS：m/z 442.1[M+Na]+，420.0[M+H]+。
实施例7
7-氯-3-({5-[(N-{2-甲氧基}乙基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲
基}-([1，2，4]-噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在160℃下将甲磺酸3-[7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-基]-([1，2，4]-噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；60mg，0.14mmol)和2-甲氧基乙胺(41mg，0.54mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物进行微波辐射10mins。将反应混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩该甲醇氨溶液，并且通过柱色谱法纯化获得的残余物，用0-10％(v/v)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得7-氯-3-[(5-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基})-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(58mg，0.14mmol)。在室温下将7-氯-3-[(5-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基})-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(58mg，0.14mmol)、三乙胺(17mg，0.17mmol)和甲磺酰氯(19mg，0.17mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物搅拌18h。用甲醇(0.5ml)骤灭过量的甲磺酰氯，并且通过柱色谱法纯化上述混合物，用33-67％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱而得标题化合物(37mg，0.074mmol)。EsIMS：m/z 521.0[M+Na]+，499.1[M+H]+。
实施例7A
7-氯-3-[(5-{[(N-{甲酰氨基}甲基)]-(N-{2-甲氧基乙基磺酰})
氨基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-
吲哚
按照实施例7的方法应用7-氯-3-[(5-{N-[(甲酰氨基)甲基]氨基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，(实施例6A)和2-甲氧基乙磺酰氯代替甲磺酰氯制备了标题化合物。EsIMS：m/z 564.0[M+Na]+，542.0[M+H]+。
实施例8
7-氯-3-[(5-{N-[(2-亚磺酰氨基)-2-甲氧基乙基]亚乙氨基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
在0℃下向N-(2-叔丁氧羰基)-乙二胺(0.63ml，4.00mmol)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)于二氯甲烷(10ml)的溶液中添加2-甲氧基乙磺酰氯(761mg，4.80mmol)，并且在室温下将混合物搅拌3h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，再真空浓缩而得N-(2-叔丁氧羰基氨乙基)-2-甲氧基乙磺酰胺。在室温下将N-(2-叔丁氧羰基氨乙基)-2-甲氧基乙磺酰胺和5N HCl(8ml)在甲醇(8ml)中的混合物搅拌2h，然后在50℃下搅拌1h，再真空浓缩而得N-(2-氨乙基)-2-甲氧基乙磺酰胺盐酸盐。按照实施例6的方法应用甲磺酸3-[7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-基]-([1，2，4]-噻二唑-5-基甲酯和N-(2-氨乙基)-2-甲氧基乙磺酰胺盐酸盐制备了标题化合物的游离碱。通过制备LCMS纯化获得的标题化合物的粗游离碱而得标题化合物的三氟乙酸盐。EsIMS：m/z 528.0[M+H]+。
实施例9
7-乙基-3-[(5-{[N-(甲酰氨基)甲基]-N-甲氨基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
将按照实施例1，应用7-乙基吲哚代替7-氯吲哚制备的甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(30mg，0.07mmol)溶于5ml微波管内的无水二氯甲烷(1ml)中，添加碳酸钾(70mg，0.51mmol)，接着添加N-甲基甘氨酰胺盐酸盐(26mg，0.21mmol)。在微波炉内100℃下将混合物加热3mins。冷却到室温后，将混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，用水洗涤，在硫酸镁上干燥后真空蒸发。在2g SCX柱和2g Si-基Isolute柱上纯化该粗油，用50％-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱。将所述游离碱转化为它的盐酸盐，即，通过将它溶于无水二氯甲烷，再添加2M HCl的乙醚溶液而得标题化合物：(7.9mg，0.017mmol)。EsIMS：m/z 428.1[M+H]+。
实施例10
(+/-)-7-乙基-3-[(5-{[3-甲磺酰]吡咯烷-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
将按照实施例1，应用7-乙基吲哚代替7-氯吲哚制备的甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(60mg，0.14mmol)溶于5ml微波管内的无水二氯甲烷(1ml)中，接着是(+/-)-3-(甲磺酰)吡咯烷(104mg，0.7mmol)。在微波炉内100℃下将混合物加热3mins(固定的保持时间接通)。冷却到室温后，用二氯甲烷稀释混合物，随后用水洗涤再在硫酸镁上干燥。蒸发至干后，用2g Si-基Isolute柱纯化粗产物，用50％-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱。合并包含产物的各级分，蒸发至干后进一步在2g StrataTM SCX柱上纯化。将游离碱转化为它的盐酸盐，即，通过将它溶于无水二氯甲烷，再添加2M HCl的乙醚溶液，获得标题化合物：(8.0mg，0.015mmol)。EsIMS：m/z 489.1[M+H]+。
实施例10A
7-乙基-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，
按照实施例1，应用甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯代替3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯，并且以4-[({2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶代替2-氨基-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐制备了标题化合物。EsIMS：m/z 512.3[M+H]+。
实施例11
(+/-)-7-乙基-3-[(5-{[2-羟甲基]吗啉-4-基}甲基)-([1，2，4]-
噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，
将甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(60mg，0.14mmol)溶于5ml微波管内的无水乙腈(1.5ml)中，接着是(+/-)-2-羟甲基吗啉三氟乙酸盐(207mg，0.9mmol)、碳酸钾(200mg，1.47mmol)和碘化钾(150mg；0.9mmol)。在微波炉内160℃下将混合物加热5mins。冷却到室温后，将混合物蒸发至干，再将残余物分配在二氯甲烷和水之间。分离水相，再次用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥有机相后蒸发至干。用2g Si-基Isolute柱纯化粗产物，用50％-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱。合并包含产物的各级分，蒸发至干后进-步在2g SCX柱上纯化。将游离碱转化为它的盐酸盐，即，通过将它溶于无水二氯甲烷，再添加2M HCl的乙醚溶液，获得标题化合物：(44.3mg，0.09mmol)。
EsIMS：m/z 457.4[M+H]+。
进-步应用实施例5的方法制备下列化合物，应用备选的胺代替N-甲基甘氨酰胺盐酸盐，反应时间为5mins代替30mins，并且按照实 施例10的方法纯化。
实施例12
7-乙基-3-[(5-{N-[4-(甲酰氨基)甲基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，
应用哌啶-4-N-甲基羧酸酰胺制备了标题化合物。EsIMS：m/z482.1[M+H]+。
实施例12A
7-乙基-3-[(5-{[S)-(甲基羧酸酯)甲基]-N-(1-羟甲基)甲氨
基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲
哚，
应用(S)-N-甲基-丝氨酸制备了标题化合物。EsIMS：m/z473.0[M+H]+。
实施例12B
7-乙基-3-[(5-{[N-(2，3-二羟基丙基)]甲氨基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，
应用N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)胺制备了标题化合物。EsIMS：m/z 445.4[M+H]+。
实施例13
(S)-7-氯-3-[(5-{[3-N-(2-羟乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基
-1H-吲哚，盐酸盐
步骤A：7-氯-1-[(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚
用氢化钠(60％分散体，矿物油中；17.8g，444mmol)逐份处理7-氯吲哚(45g，296mmol)的二甲基甲酰胺(450ml)溶液。在室温下将混合物搅拌30分钟。然后在15分钟期间逐份添加甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲酯(95.45g，300mmol)，并且在室温下将混合物搅拌72h。用水(2L)骤灭反应，滤出沉淀物，用水(3×300ml)洗涤，随后干燥而得标题化合物，为无色固体(79g，266mmol)。
步骤B：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚 -3-羧酸
在氮气氛下的丙酮/冰浴中冷却1-[(1，1-二氧代六氢噻喃-4基)甲基]-7-氯-1H-吲哚(79g，266mmol)的二甲基甲酰胺(800ml)溶液，滴加三氟乙酸酐(74.3ml，532mmol)，保持温度低于5℃。让混合物暖至室温并且保持搅拌2h，然后用水(3L)骤灭。滤出生成的7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚沉淀物，用水(3×700ml)洗涤。将湿的固体物悬浮于乙醇(500ml)，添加4M氢氧化钠水溶液(500ml)，再在搅拌下将混合物加热至回流达2h。冷却该混合物，在真空下除去乙醇。添加水(500ml)和正庚烷(200ml)，再用5M盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2。滤出悬浮物，用水(3×500ml)洗涤后干燥而得标题化合物，为浅棕色固体(70g，205mmol)。
步骤C：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚 -3-甲酰胺
在氮气氛中，将7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4基)甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(70g，205mmol)的四氢呋喃(750ml)溶液冷却到0℃，滴加草酰氯(23ml，266mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，在真空下蒸发挥发性组分，再将残余物悬浮于二氯甲烷。将所得混合物缓慢地(在3分钟期间)加到氢氧化铵(33％水溶液，750ml)和碳酸钾(56.5g，410mmol)的冷却的(0℃)混合液中。将形成的两相悬浮液搅拌1h。然后在真空下除去二氯甲烷，再用盐酸水溶液将pH调节到8-9。随后滤出悬浮物，用水(2×300ml)，正庚烷(2×300ml)和乙醚(2×300ml)洗涤后干燥而得砂状固态标题化合物(66.5g，195mmol)。
步骤D：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲 基]-3-([1，3，4]- 
噻唑-2-酮-5-基)-1H-吲哚
在氮气氛中，将7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(10.0g，29.3mmol)和氯代羰基亚磺酰氯(5.05ml，60.9mmol)在四氢呋喃(150ml)中的混合物在搅拌下缓慢地回流3h。真空浓缩反应混合物，冷却后滤出固体。将该固体溶于丙酮，再将混合物真空浓缩，冷却后滤出生成的浅黄色固体，干燥而得标题化合物(8.7g，21.8mmol)。
步骤E：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-[(5-乙 氧羰 基)-([1，2，4]噻二唑-3-基)]-1H-吲哚；与7-氯-3-氰基 -1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚的约1∶1混合物
将7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-([1，3，4]-
噻唑-2-酮-5-基)-1H-吲哚(8.3g，20.8mmol)和氰基甲酸乙酯(20ml，202mmol)于混合二甲苯(200ml)中的混合物在剧烈回流下加热3h。将所得溶液真空浓缩，冷却后用正庚烷稀释直到不再产生沉淀。滤出形成的固体，用正庚烷洗涤后干燥而得标题混合物，为浅黄色固体(8.2g)
步骤F：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-[(5-羟 甲基)-([1，2，4]噻二唑-3-基)]-1H-吲哚
在室温下5分钟期间，向上述7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-[(5-乙基羧基)-([1，2，4]噻二唑-3-基)]-1H-吲哚和7-氯-3-氰基-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(8.0g)的混合物在二氯甲烷/甲醇(1∶1；240ml)的溶液中逐份添加硼氢化钠(1.34g，35.4mmol)。将反应物搅拌15分钟。然后添加丙酮(20ml)，再将混合物搅拌5分钟。真空浓缩该混合物至小量的体积，用水稀释直到不再产生沉淀。滤出沉淀物，用水洗涤后风干。将固体溶于二氯甲烷(200ml)，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥后过滤。将溶液真空浓缩。标题化合物在静置时结晶析出，将它滤出(4.5g，10.9mmol)。再浓缩滤液使从前一步骤残留下来的腈结晶，7-氯-3-氰基-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(1.7g)。
步骤G：7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-{5-[(甲 磺酰氧基)甲基]-([1，2，4]-噻二唑-3-基)}-1H-吲哚
向7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-[(5-羟甲基)-([1，2，4]噻二唑-3-基)]-1H-吲哚(4.5g，10.9mmol)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中添加N，N-二异丙基乙胺(3.7ml，21.4mmol)，随后在2-3分钟期间滴加甲磺酰氯(1.01ml，13.1mmol)。将反应物搅拌15分钟，然后用冰冷的水骤灭反应，再搅拌10分钟。分离各层，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥后过滤。在真空下除去溶剂，将残余物从丙酮中重结晶而得标题化合物，为粉色固体(4.2g，8.6mmol)。
步骤H：(S)-7-氯-3-[(5-{[3-N-(2-羟乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基} 甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲 基-1H-吲哚，盐酸盐
将7-氯-1-[(1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基)甲基]-3-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-([1，2，4]-噻二唑-3-基)}-1H-吲哚(245mg，0.5mmol)、(S)-N-(2-羟乙基)3-哌啶甲酰胺(103mg，0.6mmol)[从商品(S)-Boc-3-哌啶甲酸和乙醇胺通过标准的酰胺偶合制备的]和碳酸钾(103mg，0.75mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在回流下加热5h。反应完毕时，再添加(S)-N-(2-羟乙基)3-哌啶甲酰胺(40mg)，继续回流2h。滤出无机物后，在真空下除去溶剂，再将残余物在二氯甲烷和水之间分配。然后将粗产物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩该甲醇氨溶液，再通过柱色谱法纯化获得的残余物，用4-6％(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液洗脱而得标题化合物的游离碱。在该游离碱的二氯甲烷(5ml)溶液中添加氯化氢(1M的乙醚溶液)，接着从二氯甲烷加痕量甲醇与乙醚中沉淀两次而得标题化合物，为非晶态固体，225mg(0.37mmol)。EsIMS：m/z566.5[M+H]+。[α]D-3.37°(c＝1.78mg/mL于甲醇中)。
实施例13A
7-氯-3-[(5-{[4-(N-甲基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲
基-1H-吲哚，盐酸盐
按照实施例13的方法，在步骤H中应用哌啶-4-N-甲基羧酸酰胺代替(S)-N-(2-羟乙基)3-哌啶甲酰胺制备了标题化合物，反应时间是2h，再通过水洗出和接着从丙酮中结晶而纯化。EsIMS：m/z 536.5，538.5[M+H]+
实施例14
7-氯-3-[(5-{[4-羟基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-
基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
将7-氯-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基甲基)-3{-[5-[(甲磺酰氧基)甲基]-([1，2，4]-噻二唑-3-基)-1H-吲哚(98mg，0.2mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)，添加二异丙基乙胺(69μl，0.4mmol)和4-羟基-哌啶(26mg，0.26mmol)，将混合物温热至40℃达3h。将溶液冷却到室温，缓慢地添加水而使产物作为可过滤的半固体沉淀析出。在二氧化硅上将粗产物进行色谱处理，用乙醇的二氯甲烷溶液4％(v/v)洗脱。转化为盐酸盐，接着从含有痕量甲醇与乙醚的二氯甲烷中沉淀析出而得标题化合物，为非晶态固体，(55mg，0.11mmol)。EsIMS：m/z 495.4，497.4[M+H]+
实施例14A
7-氯-3-[(5-{N-(2-甲氧基)乙基]甲氨基}甲基)-([1，2，4]-噻
二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
应用N-2-(甲氧基乙基)甲胺代替4-羟基-哌啶制备了标题化合物。EsIMS：m/z 483.3，485.3[M+H]+
实施例14B
7-氯-3-[(5-{[N-(2-羟基)乙基]甲氨基]甲基)-([1，2，4]-噻二
唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
应用2-甲氨基-乙醇代替4-羟基-哌啶制备了标题化合物。EsIMS：m/z 469.5，471.5[M+H]+
实施例14C
7-乙基-3-[(5-{[4-(甲基亚磺酰氨基)甲基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐
酸盐
应用甲磺酸3-(1-四氢吡喃-4-基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-([1，2，4]噻二唑-5-基甲酯按照实施例1，应用7-乙基吲哚代替7-氯吲哚，并且按照实施例14应用N-(2-叔丁氧羰基)-4-氨甲基-哌啶代替4-羟基-哌啶制备了标题化合物。应用三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温下除去N-(2-叔丁氧羰基)-基。随后在室温下用甲磺酰氯(13.8μl，0.18mmol)在二氯甲烷和DIPEA(56μl，0.3mmol)中的溶液处理三氟乙酸盐，在二氧化硅上进行色谱处理而得标题化合物。EsIMS：m/z 532.0[M+H]+
实施例15
7-氯-3-({5-[(N-{2-羟基}乙基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲
基}-([1，2，4]-噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
将甲磺酸3-[7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-基]-[1，2，4]-噻二唑-5-基甲酯(实施例1；步骤1G；300mg，0.68mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(114mg，0.82mmol)和三乙胺(206mg，2.04mmol)在四氢呋喃(4ml)中的混合物在160℃下进行微波辐射10分钟。将反应混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将该甲醇氨溶液真空浓缩而得7-氯-3-[(5-{[(羧酸乙酯)甲基]氨基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(144mg，0.32mmol)。将7-氯-3-[(5-{[(羧酸乙酯)甲基]氨基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(60mg，0.13mmol)、三乙胺(19mg，0.19mmol)和甲磺酰氯(18mg，0.16mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h。用乙醇(0.5ml)骤灭过量的甲磺酰氯，再通过柱色谱法纯化该混合物，用33-60％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱后而得7-氯-3-[(5-[({羧酸乙酯}甲基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(46mg，0.87mmol)。向7-氯-3-[(5-[({羧酸乙酯}甲基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(35mg，0.066mmol)于四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)的混合液的溶液中添加硼氢化钠(10mg，0.27mmol)，接着在室温下将混合物搅拌18h。用5N HCl(0.1ml)骤冷反应混合物后真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，先用33-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液，后用10％(v/v)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得标题化合物(19mg，0.039mmol)。EsIMS：m/z 507.0[M+Na]+，485.1[M+H]+。
实施例16
7-氯-1-(环己基)甲基-3-({4-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]甲
基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1H-吲哚，盐酸盐
步骤A：7-氯-1-环己基甲基吲哚
在0℃下的氮气氛中，向7-氯吲哚(4.91g，32.4mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中，1.43g，35.6mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。在0℃下添加环己基甲基溴(5.0ml，35.6mmol)。在室温下将混合物搅拌18h。向反应混合物中添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中，358mg，8.94mmol)。搅拌15mins以后，添加环己基甲基溴(1.25ml，8.96mmol)。在搅拌下将混合物在70℃下加热1.5h。冷却到室温后，将混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷提取水层，再用盐水洗涤合并后的有机层，在硫酸钠上干燥后真空浓缩。通过柱色谱法纯化获得的残余物，用0-5％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱而得7-氯-1-环己基甲基吲哚(8.1g，32.0mmol)。
步骤B：7-氯-1-(环己基)甲基-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚
在氮气氛中，将7-氯-1-环己基甲基吲哚(8.1g，32.0mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液冷却到0℃，添加三氟乙酸酐(4.1ml，36.0mmol)。在室温下将混合物搅拌4h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层，再用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用正庚烷洗涤获得的晶体而得7-氯-1-(环己基)甲基-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚(8.6g，25.0mmol)。
步骤C：7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸
在85℃下将7-氯-1-(环己基)甲基-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚(8.6g，25.0mmol)和4N NaOH(60ml)在乙醇(40ml)中的混合物搅拌18h。将混合物真空浓缩后用5N HCl酸化残余物，然后在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷提取水层，再用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用正庚烷洗涤获得的晶体而得7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸(6.4g，21.9mmol)。
步骤D：7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺
在冰-水冷却下将草酰氯(4.95g，39.0mmol)滴加到7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸(6.4g，21.9mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。再在室温下将所得混合物搅拌20h。通过蒸发除去二氯甲烷和过量的草酰氯，再将获得的残余物与二氯甲烷(100ml)混合。在冰-水浴冷却下将氨水(33％，50ml)和碳酸钾(6.05g，43.8mmol)加到上述混合物中。在室温下搅拌2h后，将反应混合物真空浓缩，然后先用水，再用正庚烷洗涤获得的固体，随后在减压下干燥而得7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(6.4g，22.0mmol)。
步骤E：7-氯-3-[4-(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(环己基)甲基-1H-吲 哚
在室温下将7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(1.74g，6.0mmol)、Lawesson’s试剂(4.85g，12.0mmol)、甲苯(150ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，再通过柱色谱法纯化获得的残余物，用20-50％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱而得7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-硫代羧酸酰胺(1.38g，4.50mmol)。在40℃下将7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-硫代羧酸酰胺(921mg，3.00mmol)、1，3-二氯丙酮(571mg，4.50mmol)在甲苯(30ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，随后用10％二氯甲烷(v/v)的正庚烷溶液洗涤获得的晶体而得7-氯-3-[4-(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(环己基)甲基-1H-吲哚(587mg，1.55mmol)。
步骤F：7-氯-1-(环己基)甲基-3-({4-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]甲 基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1H-吲哚
将7-氯-3-[4-(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(环己基)甲基-1H-吲哚(140mg，0.37mmol)、4-(羟甲基)哌啶(85mg，0.74mmol)、碳酸钾(56mg，0.41mmol)、碘化钠(55mg，0.37mmol)和乙腈(3ml)的混合物在160℃下进行微波辐射5min。将反应混合物滤过5g StrataTM SCXgiga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩该甲醇氨溶液，随后通过柱色谱法纯化获得的残余物，用0-25％(v/v)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱后获得标题化合物的游离碱。通过将氯化氢(1M的乙醚溶液；2ml)加到该游离碱的乙醚(10ml)溶液中而实现盐酸盐形成。将该混合物真空浓缩而得1∶1盐酸盐形式的标题化合物(167mg，0.36mmol)。EsIMS：m/z 458.4[M+H]+。
实施例16A
7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-3-(4-{[N-(甲酰氨基)甲基-N-甲
氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1H-吲哚
将7-氯-3-[4-(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(按照实施例16中所述，应用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯代替环己基甲基溴制备的)(40mg，0.10mmol)、N-甲基甘氨酰胺盐酸盐(18.4mg，0.15mmol)、二异丙基乙胺(35μl，0.21mmol)和碘化钠(16mg，0.10mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物于160℃下进行微波辐射5min。将反应混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用二氯甲烷洗涤该管，再用10％(2M氨的甲醇溶液)于二氯甲烷中的溶液洗脱。通过柱色谱法纯化该产物，用3∶97(v/v)(2M氨的甲醇溶液)∶二氯甲烷洗脱而得标题化合物(39mg，0.09mmol)。EsIMS：m/z 433.5，435.4[M+H]+。
实施例17
7-氯-3-[(5-{4-[羟甲基]哌啶-1-基)甲基)-([1，3，4]-
二唑-2-
基)]-1-(环己基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
向1-环己基甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸(如实施例16中那样制备的；(2.0g，6.8mmol)的二氯甲烷(60ml)悬浮液中添加草酰氯(1.2ml，14mmol)，将反应物搅拌2h后放置过夜。在真空下除去溶剂和过量的反应物。将所得残余物溶于二氯甲烷(10ml)，随后在5mins期间滴加到溶于乙醚(60ml)的水合肼(1.7ml，34mmol)的冷却溶液(冰/甲醇浴)中。然后将反应混合物继续搅拌40mins，再在真空下使它的体积减小一半后过滤。进一步浓缩滤液，将所得沉淀物过滤。合并沉淀物，真空干燥后得1-环己基甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(2.3g，7mmol)。
向1-环己基甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(0.71g，2.3mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中添加碳酸钾(1.6g，11mmol)，并且将反应物搅拌1h。在干冰/乙醇浴中冷却反应混合物，添加氯乙酰氯(0.2ml，3.0mmol)，再将反应物搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，让反应物冷却到室温。用9∶1(v/v)二氯甲烷∶甲醇(3×20ml)提取反应混合物，合并有机相，用盐水(1×30ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，随后在真空下除去溶剂而得1-环己基甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸N′-(2-氯乙酰)酰肼(0.6g，2.0mmol)。
向1-环己基甲基-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸N′-(2-氯乙酰)酰肼(0.6g，2.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中添加(甲氧羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵，内盐(0.78g，3.0mmol)，随后在150℃下将形成的混合物进行微波辐射15mins。用甲醇骤冷反应混合物后蒸发溶剂。通过急骤色谱法纯化所得残余物，应用33-50％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱而得7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，3，4]-二唑-2-基]-1-(环己基)甲基-1H-吲哚(0.48g，1.0mmol)，为黄色固体。
向7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，3，4]-
二唑-2-基]-1-(环己基)甲基-1H-吲哚(0.08g，0.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中添加4-哌啶甲醇(0.13g，1.0mmol)，再在100℃下将反应混合物进行微波辐射20mins。通过半制备HPLC(方法ii)纯化形成的混合物而得游离碱形式的标题化合物(10mg，0.02mmol)。将该游离碱溶于二氯甲烷后添加氯化氢(2M的乙醚溶液；1.0ml，2.0mmol)。通过蒸发除去过量的反应物和溶剂而留下标题化合物(1∶1盐酸盐)，为白色固体。EsIMS：m/z 443.3[M+H]+
实施例18
(5)-7-氯-3-[(5-{N-甲磺酰}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]-
二唑
-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
步骤A：(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2-基)-([1，2]- 二酰肼)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在室温下将1-(四氢吡喃)甲基-7-氯-3-(羧酸酰肼)-1H-吲哚(按照实施例17应用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯代替环己基甲基溴制备的)(1.0g，3.2mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.8g，4.7mmol)、二异丙基乙胺(1.6ml，9.1mmol)和N-Boc-[L]-脯氨酸(756mg，3.52mmol)在二氯甲烷(35ml)中的混合物搅拌16h。然后依次用HCl水溶液和饱和碳酸氢盐溶液洗涤反应混合物，再真空浓缩二氯甲烷。这样获得(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2-基)-([1，2]-二酰肼)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(2.5g，50.0mmol)，为棕色树胶状物。
步骤B：(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2- 基)-([1，3，4]- 
二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在200℃下将(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2-基)-([1，2]-二酰肼)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(2.5g，5mmol)和Burgess试剂(1.43g，10mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物应用Emrys Optimizer EXPTM分五批进行微波辐射各5min。真空浓缩反应混合物，随后直接通过急骤柱色谱法纯化获得的残余物，依次用正庚烷、乙醚和二氯甲烷洗脱而得(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]-
二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(1.0g，2.0mmol)。
步骤C：(S)-7-氯-3-[(5-{N-甲磺酰}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]- 二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在室温下将(S)-7-氯-3-[(5-{N-叔丁氧羰基}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]-
二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(210mg，0.43mmol)和三氟乙酸(1ml，13.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌30mins。真空浓缩反应混合物，再将获得的残余物加到三乙胺(93μl，0.66mmol)、甲磺酰氯(21μl，0.3mmol)和二甲氨基吡啶(2mg，0.018mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合液中，让它在室温下搅拌16h。用2M HCl水溶液(20ml)洗涤有机物，在硫酸镁上干燥，过滤，再在真空下除去溶剂。用急骤色谱法直接纯化获得的残余物，用二氯甲烷洗脱，最后用乙醇和水重结晶而得标题化合物(25mg，0.048mmol)，为固体物。EsIMS：465.0m/z[M+H]+
实施例18A
(S)-7-氯-3-[(5-{N-(甲酰氨基)乙基}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]-
二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
应用异氰酸乙酯制备了标题化合物。EsIMS：480.0m/z[M+Na]+，[α]D 22-40.0°(c＝2.55mg/ml于甲醇中)。
实施例18B
(S)-7-氯-3-[(5-{N-环丙烷磺酰}吡咯烷-2-基)-([1，3，4]-
二
唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
应用环丙烷磺酰氯制备了标题化合物。EsIMS：513.0m/z[M+Na]+，[α]D 22-56.0°(c＝1.0mg/ml于甲醇中)。
按照实施例18的方法，应用N-Boc-[D]-脯氨酸代替N-Boc-[L]-脯氨酸制备了下列化合物。
实施例18C
(R)-7-氯-3-[(5-{N-(N′，N′-二甲基亚磺酰氨基)}吡咯烷-2-
基)-([1，3，4]-
二唑-2-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
应用二甲基氨磺酰氯制备了标题化合物。EsIMS：516.0m/z[M+Na]+，[α]D 22+58.8°(c＝1.40mg/ml于甲醇中)。
实施例19
7-氯-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲
基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸
盐
步骤A：7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-腈
用压力平衡漏斗(pressure equalising funnel)将磷酰氯(9.6ml，103mmol)滴加到7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(20.0g，68.3mmol)在二甲基甲酰胺(200ml)中的冷却(5-10℃)溶液中。磷酰氯滴加完毕之后，将反应物搅拌10mins后暖至室温，又搅拌30mins。然后将反应混合物倾入冰冷的水(2000ml)中，滤出形成的沉淀并用水洗涤。再将滤饼溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂。将产生的固体从乙醚中结晶而得7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-腈(12.9g，46.9mmol)，为白色固体。
步骤B：7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-甲脒
向7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-腈(12.9g，46.9mmol)在乙醇(280ml)和二异丙基乙胺(16.7ml，96.0mmol)的悬浮液中添加盐酸羟胺(6.8g，121.4mmol)。将反应混合物暖至回流并且搅拌6h，随后冷却到室温，再在真空下除去溶剂。将固体溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂。将产生的固体从乙醚中结晶而得7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-甲脒(13.1g，42.5mmol)，为灰白色固体。
步骤C：7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4] 
二唑-3-基)]-1-(四氢 吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
将分子筛(5.3g)加到7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-甲脒(5.3g，17.2mmol)在四氢呋喃(150ml)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物搅拌60mins。逐份添加氢化钠(2.8g，116.6mmol)，让反应混合物继续搅拌60mins，然后暖至40℃达30mins。接着将反应物冷却到-70℃(干冰/丙酮浴)，再利用压力平衡漏斗滴加氯代乙酰氯(2.8ml，35.2mmol)。然后让反应物暖至室温，又搅拌4h后通过添加水(5ml)骤冷反应，过滤后在真空下除去溶剂。将固体溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂。通过急骤柱色谱法纯化产生的残余物，用1％(v/v)乙醇的二氯甲烷至3％(v/v)乙醇的二氯甲烷洗脱。合并包含产物的各级分，在真空下除去溶剂，将形成的固体从乙醚中重结晶而得7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(4.1g，11.2mmol)，为白色固体。
步骤D：7-氯-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基} 甲基)-([1，2，4] 
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(0.25g，0.68mmol)的乙腈(2ml)溶液中添加哌啶-4-羧酸(2-羟乙基)酰胺(0.24g，1.36mmol)和碳酸钾(0.15g，1.05mmol)。在室温下将反应物搅拌72h，随后用二氯甲烷(8ml)稀释，滤过20g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将该甲醇氨溶液蒸发至干。将残余物再溶于二氯甲烷，用碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂。将固体溶于二氯甲烷，再添加氯化氢(2M乙醚溶液)。将所得盐酸盐从乙醇和乙醚混合液中沉淀而得1∶1盐酸盐形式的标题化合物(190mg，0.38mmol)。EsIMS：m/z 502.3[M+H]+。
实施例20
7-氯-3-[(5-{[N-(甲酰氨基)甲基]-N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐
向7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施例19；步骤C；1.5g，4.09mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)溶液中添加N-甲基甘氨酰胺盐酸盐(1.0g，8.19mmol)和碳酸钾(3.4g，24.6mmol)。在室温下将反应物搅拌18h，随后用二氯甲烷(10ml)稀释，滤过20g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将该甲醇氨溶液蒸发至干。将残余物再溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂。通过急骤柱色谱法纯化产生的残余物，用2％(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将固体溶于二氯甲烷，添加氯化氢(2M乙醚溶液)。将所得盐酸盐从丙酮中结晶而得1∶1盐酸盐形式的标题化合物(1.24g，2.73mmol)。EsIMS：m/z 418.3[M+H]+。
实施例20A
7-氯-3-({5-[(N-{[N-(甲酰氨基)甲基]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨
基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在氮气氛中将7-氯-3-[(5-{[N-(甲酰氨基)甲基]-N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐(1.19g，2.6mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液冷却到0℃并且添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中；420mg，10.5mmol)。让混合物暖至室温，并且在室温下搅拌1h。然后添加2-氯乙酰胺(257mg，2.7mmol)，再将混合物搅拌4天。将反应混合物滤过20g StrataTM SCXgiga管，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤该管，随后用10％(2M氨于甲醇中)的二氯甲烷溶液洗脱。通过柱色谱法纯化产物，用5∶95(v/v)(2M氨于甲醇中)∶二氯甲烷洗脱而得标题化合物(32mg，0.07mmol)。EsIMS：m/z 475.3[M+H]+
实施例20B
7-氯-3-({5-[(N-{[N-(2-羟乙基)]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨基]
甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
步骤A：7-氯-3-({5-[(N-{甲氧羰基}甲基)-N-甲氨基]甲
基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施例19；步骤C；1.0g，2.7mmol)的乙腈(50ml)溶液中添加肌氨酸甲酯盐酸盐(754mg，5.4mmol)和二异丙基乙胺(0.94ml，5.4mmol)。在60℃搅拌下将混合物加热18h。然后将混合物真空浓缩，再将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，在硫酸钠上干燥后在真空下除去溶剂而得棕色油状的7-氯-3-({5-[(N-{甲氧羰基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(1.2g，2.7mmol)。
步骤B：7-氯-3-({5-[(N-{羧基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-({5-[(N-{甲氧羰基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(1.2g，2.7mmol)的甲醇(20ml)和水(2ml)的溶液中添加氢氧化钠(146mg，3.6mmol)。在60℃搅拌下将混合物加热2h。将混合物真空浓缩后滤过20gStrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，随后用2M氨的甲醇溶液洗脱而得7-氯-3-({5-[(N-{羧基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，为浅黄色粉末(750mg，1.8mmol)。
步骤C：7-氯-3-({5-[(N-{[N-(2-羟乙基)]甲酰氨基}甲基)-N-甲
氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
向7-氯-3-({5-[(N-{羧基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(500mg，1.2mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中添加二异丙基乙胺(0.65ml，4.8mmol)和乙醇胺(0.29ml，4.8mmol)。将混合物冷却到0℃，接着滴加1-丙基膦酸环酐(50％的乙酸乙酯溶液；1.42ml，2.4mmol)。让混合物暖至室温并且搅拌1h。然后用二氯甲烷(30ml)稀释混合物，用碳酸钠溶液(5％w/v于水中；50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥后除去溶剂。通过急骤柱色谱法纯化残余物，用2∶98(v/v)甲醇∶二氯甲烷洗脱而得无色油状物。与乙醚一起研磨后获得标题化合物，为白色固体(269mg，0.6mmol)。EsIMS：m/z 462.1[M+H]+
实施例21
(S)-7-氯-3-({5-[N-(1-甲酰氨基-2-羟乙基)-N-甲氨基]甲
基}-[1，2，4]-
二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸
盐
将7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施例19；步骤C；29mg，0.08mmol)、碳酸钠(9mg，0.09mmol)、碘化钠(12mg，0.08mmol)和N-甲基-L-丝氨酰胺(14mg，0.12mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在160℃下进行微波辐射5mins。将反应混合物滤过5g StrataTM SCX giga管。用甲醇洗涤该管，随后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将该甲醇氨溶液真空浓缩，再通过柱色谱法纯化获得的残余物，先用50-100％(v/v)乙酸乙酯的正庚烷溶液，后用10％(v/v)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得标题化合物的游离碱。通过将氯化氢(1M乙醚溶液；1ml)加到该游离碱的乙醚(5ml)溶液中实现盐酸盐形成。将混合物真空浓缩而得1∶1盐酸盐形式的标题化合物(24mg)。EsIMS：m/z 470.5[M+Na]+，448.3[M+H]+，[α]D 22+3.1°(c＝2.75mg/ml于甲醇中)。
实施例22
7-氯-3-[(5-{[N-环丙基磺酰]-N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]-
二
唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
步骤A：7-氯-3-[(5-{N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]- 
二唑-3- 基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
在40℃下将7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施例19；步骤C；700mg，1.9mmol)与8M甲胺乙醇溶液(5.0ml，40mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物搅拌2h。真空浓缩反应混合物，随后通过用甲醇和氨溶液洗脱流过5g StrataTM SCX柱而纯化获得的残余物。将混合物真空浓缩而得棕色油状的7-氯-3-[(5-{N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]-二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(660mg，1.8mmol)。EsIMS：361.1m/z[M+H]+
步骤B：按照实施例18中描述的方法与环丙烷磺酰氯反应而得标题化合物。EsIMS：465.0m/z[M+H]+
实施例22A
7-氯-3-[(5-{N-(N′，N′-二甲基亚磺酰氨基)}-N-甲氨基}甲
基)-([1，2，4]-
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
按照实施例22的方法，应用二甲基氨磺酰氯制备了标题化合物。EsIMS：489.9m/z[M+Na]+
实施例23
7-氯-3-[(5-{[N-(甲酰氨基)乙基]氨基}甲基)-([1，2，4]-
二唑
-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
步骤A：7-氯-3-[(5-氨甲基)-([1，2，4]-
二唑-3-基)]-1-(四氢
吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
将7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施例19；步骤C；500mg，1.4mmol)与2M氨甲醇溶液(3.0ml，6.0mmol)的混合物在120℃下应用Emrys OptimizerEXPTM进行微波辐射20mins。将反应混合物真空浓缩，随后通过用甲醇和氨溶液洗脱流过5g StrataTMSCX柱而纯化获得的残余物。将混合物真空浓缩后溶于二氯甲烷(1ml)，添加2M HCl的乙醚溶液而得7-氯-3-[(5-氨甲基)-([1，2，4]-
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(500mg，1.8mmol)，为盐酸盐。EsIMS：347m/z[M+H]+
步骤B：按照实施例18中描述的方法与异氰酸乙酯反应而得标题化合物。EsIMS：418.1m/z[M+H]+
实施例24
7-氯-3-[(5-{[N-甲氧基甲基甲酰]氨基}甲基)-([1，2，4]-
二唑
-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚
将7-氯-3-[(5-氨甲基)-([1，2，4]-
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚盐酸盐(按实施例23中那样制备的)(50mg，0.14mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(53mg，2.1mmol)、二异丙基乙胺(51μl，9.1mmol)和甲氧基乙酸(15μl，0.15mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌16h。用2M HCl水溶液(20ml)洗涤有机物，在硫酸镁上干燥，过滤，再在真空下除去溶剂。通过半制备HPLC(方法i)纯化而得标题化合物(10mg，0.024mmol)，为固体。EsIMS：419.1m/z[M+H]+
实施例25：
7-氯-3-[(5-{N-(N′，N′-二甲基亚磺酰氨基)}-(N-{2-羟基}乙基氨
基)甲基)-([1，2，4]-
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲
哚
在100℃下应用Emrys Optimizer EXPTM将7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]
二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(实施 例19；步骤C；500mg，1.4mmol)和2-乙醇胺(0.5ml，8.0mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物进行微波辐射60mins。将反应混合物真空浓缩，再通过用甲醇和氨溶液洗脱流过5g StrataTM SCX柱而纯化获得的残余物，获得180mg黄色液体。在室温下将残余物与三甲基氯硅烷(63μl，0.51mmol)，咪唑(35mg，0.51mmol)和二甲氨基吡啶(2mg，0.018mmol)混合30mins。添加水(5ml)，再将反应物真空浓缩。在室温下将残余物和二异丙基乙胺(63μl，0.48mmol)，氯化二甲基氨磺酰氯(20μl，0.27mmol)和二甲氨基吡啶(2mg，0.018mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌16h。用2M HCl水溶液(20ml)洗涤有机物，在硫酸镁上干燥，过滤，再在真空下除去溶剂。通过半制备HPLC(方法i)纯化而得标题化合物(10mg，0.020mmol)，为固体。EsIMS：498.1m/z[M+H]+。
实施例26
体外测定在CHO细胞内表达的人CB1受体处的效能和潜能
将表达人CBl受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和萤光素酶报道基因悬浮于含有青霉素/链霉素(50U/50μg/ml)和两性霉素(1μg/ml)的酚红/无血清DMEM/F-12nut mix，再以每孔3×104个细胞的密度接种入96孔平板(100μl最终体积)。在检测以前将细胞保温一夜(在37℃，5％CO2/95％空气中约18h)。
在F12 Nut Mix中稀释试验化合物(在二甲亚砜中的10mM溶液)而给出从0.11mM至0.11nM范围的贮存液。将这些贮存液(10μl)直接加到相关的孔内。将平板在37℃下保温5h让激动剂诱导萤光素酶的表达。在柔光下，往每个孔中添加LucLite底物(Packard；按照生产商的说明重组的；100μl)。用Top Seal覆盖平板，然后在室温下保温5分钟，接着应用Packard TopCount(单光子计数，0.01分钟计数时间，5分钟计数延迟(count delay))计数。
利用最小平方和方法使“最佳拟合”曲线拟合于每秒计数(CPS)对化合物浓度(M)的曲线，从而获得EC50值。表1示出了对本发明的一些代表性化合物获得的pEC50值。
表1
实施例27
在小鼠中的福尔马林爪试验
用赋形剂和试验化合物的四至五个剂量(通常在0.03、0.1、3和10μmol/kg之间)之一处理六只一组的四至六组小鼠，静脉内给予尾静脉(赋形剂：盐水中的10％吐温-80；注射体积10ml/kg)。该注射5分钟后接着给予20μl的5％福尔马林，将它经皮下给予左后爪的背面。就在给予福尔马林之后立即将动物放入试验箱，并且应用检测装置(自动伤害感受分析仪(ANA)；麻醉学系，加利福尼亚大学，San Diego)开始数据采集，每个箱是独立地进行的。以在两个伤害感受阶段内检测到的计数(舔、抬起、咬和退缩动作)次数来测定感受伤害的行为(Yaksh等，2001)。记录每只小鼠在福尔马林注射后的0和5min之间(阶段1)以及福尔马林注射后的20和30min之间(阶段2)的感受伤害的行为，并且计算计数的量，与赋形剂处理的动物计数的平均数较。一旦获得关于每只小鼠的值，就对每个处理组计算平均值和s.e.m.。然后将抑制百分数数据用来计算阶段1和阶段2的ED50值。
实施例10A，15，19和20的化合物在ED50＜5μmol/kg下抑制阶段2的感受伤害的行为。
Claims (9)
1.具有通式I的吲哚衍生物或其药物上可接受的盐：
其中，
A表示5元芳杂环，其中X1是N或S；
X2是S、O、N或CR；X3是N或O；
R，如果存在的话，是H；
Y是CH2、O或SO2；
R1是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2是H；或者
R2与R3和它们连接的碳原子和氮原子一起形成5元环；
R3是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基任选地被OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰基、CO-NR5R6、CO-OR7、CN或卤素取代；
R4是CO-NR5R6、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R10或CO-R11；或者
R4是(C1-3)烷基，其被CO-NR5R6、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R10、NH-CO-R11、NH-SO2-R12或两个OH基取代；并且任选地另外被OH取代；或者
R4与R3和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环被CH2-OH、CO-NR13R14、CO-OR7、SO2-R8、SO2-NR9R10、NH-CO-R11或NH-SO2-R12取代；或者该环被NH-CO-R11或NH-SO2-R12取代的(C1-3)烷基所取代；
R5，如果存在的话，是H或是任选地被OH、(C1-4)烷氧基或CONR7R8取代的(C1-4)烷基；
R6，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；或者
R6与R5和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环任选地被OH取代；
R7，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；
R8，如果存在的话，是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基；
R9，如果存在的话，是H或是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R10，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；
R11，如果存在的话，是H或是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R12，如果存在的话，是任选地被OH或(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基；
R13，如果存在的话，是H或是任选地被OH、(C1-4)烷氧基或CONR7R8取代的(C1-4)烷基；
R14，如果存在的话，是H或(C1-4)烷基；或者
R14与CO-NR13R14基所连接的C原子一起形成5元或6元螺环；
前提条件是，当Y是SO2时，
R4还可能表示H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基任选地被OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰基、CN或卤素取代；或者R3与R4和它们连接的N一起形成4-8元环，该环任选地含另一个选自O、S和SO2的杂原子，该环任选地被OH取代。
2.权利要求1的吲哚衍生物，其中，杂环A是1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、噻唑或1，3，4-噁二唑。
3.权利要求2的吲哚衍生物，其中，杂环A是1，2，4-噁二唑或1，2，4-噻二唑。
4.权利要求3的吲哚衍生物，其中，
R3是任选地被OH取代的(C1-6)烷基；
R4是SO2-R8；或者
R4是被CO-NR5R6取代的(C1-3)烷基；或者
R4与R3和它们连接的N一起形成6元环，该环被CO-NR13R14取代。
5.权利要求1的吲哚衍生物，它选自：
7-氯-3-[(5-{[4-(N-甲基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-氯-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]噁二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-氯-3-[(5-{[N-(甲酰氨基)甲基]-N-甲氨基}甲基)-([1，2，4]噁二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-氯-3-({5-[(N-{[N-(甲酰氨基)甲基]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-氯-3-({5-[(N-{[N-(2-羟乙基)]甲酰氨基}甲基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-氯-3-({5-[(N-{2-羟基}乙基)-(N-{甲磺酰})氨基]甲基}-([1，2，4]-噻二唑-3-基))-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
7-乙基-3-[(5-{4-[(N-{2-羟基}乙基)甲酰氨基]哌啶-1-基}甲基)-([1，2，4]-噻二唑-3-基)]-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
或其药物上可接受的盐。
6.用于治疗的权利要求1-5任一项的吲哚衍生物。
7.药物组合物，它包含与药物上可接受的助剂掺合的权利要求1-5任一项的吲哚衍生物。
8.权利要求1中定义的式I的(吲哚-3-基)杂环衍生物在制备用于治疗疼痛的药剂中的应用。
9.权利要求8的应用，其中所述药剂用于治疗围手术期的疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，癌症性疼痛以及与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态。
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