TW201632517A

TW201632517A - ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物

Info

Publication number: TW201632517A
Application number: TW105118634A
Authority: TW
Inventors: 馬汀波利; 克里斯多夫博斯; 克利斯汀布洛奇; 畢比雅海曼; 賽瑞席佛林; 喬帝Ｔ威廉斯
Original assignee: 艾克泰聯製藥有限公司
Priority date: 2011-11-08
Filing date: 2012-11-07
Publication date: 2016-09-16
Also published as: EA024106B1; IL232462A0; NZ625896A; EA201400553A1; CN103917538A; JP2014532753A; IN2014CN04127A; SI2776430T1; EP2776430B1; DK2776430T3; HRP20160678T1; CN103917538B; MY167791A; KR20140096338A; CL2014000659A1; BR112014010617A8; BR112014010617A2; BR112014010617B1; TWI565703B; ZA201404189B

Abstract

本發明係關於式(I)之2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶醯胺衍生物 □(其中Ar1、Q及R1至R5如說明書中所闡述)、其製備、其醫藥上可接受之鹽及其作為藥物之用途、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為食慾素(orexin)受體拮抗劑之用途。

Description

2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶醯胺衍生物

本發明係關於式(I)之新穎2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶醯胺衍生物及其作為藥物之用途。本發明亦係關於相關態樣，包含製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及其作為食慾素(orexin)受體拮抗劑、尤其作為食慾素-1受體拮抗劑之用途。

食慾素(食慾素A或OX-A及食慾素B或OX-B)係在1998年由兩個研究組所發現之神經肽，食慾素A係33胺基酸肽且食慾素B係28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。食慾素係在外側下丘腦之離散神經元中產生並與G-蛋白偶合受體(OX₁及OX₂受體)結合。食慾素-1受體(OX₁)對於OX-A具有選擇性，且食慾素-2受體(OX₂)能夠結合OX-A以及OX-B。食慾素受體拮抗劑係新穎類型之神經系統或精神治療藥物。其在動物及人類中之作用模式涉及阻斷腦中之食慾素-1及食慾素-2受體二者(雙重拮抗劑)，或個別且選擇性地阻斷食慾素-1或食慾素-2受體(選擇性拮抗劑)。發現食慾素刺激大鼠之食物消耗，此表明該等肽具有在調控進食行為之中樞反饋機制中作為介體之生理學作用(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。

另一方面，食慾素神經肽及食慾素受體在調控晝夜警覺狀態中發揮基本及主要作用。在腦中，食慾素神經元收集關於內部及外部狀態之感覺輸入且將短下丘腦內軸突投射以及長投射發送至許多其他腦區域中。食慾素纖維及受體在基底前腦、邊緣結構及腦幹區域(與調控覺醒、睡眠及情緒反應性相關之區)中之特定分佈表明，食慾素施加作為行為喚醒之調控劑之基本功能；藉由活化促醒細胞放電，食慾素有助於協調所有調控晝夜活動、能量平衡及情緒反應性之腦喚醒系統。此作用開闢了用於在醫學上解決下列段落中所闡述可能與食慾素能功能障礙相關之諸多心理健康病症之較大治療機會[例如參見：Tsujino N及Sakurai T,「Orexin/hypocretin：a neuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis,and reward systems.」，Pharmacol Rev.2009,61：162-176；及Carter ME等人，「The brain hypocretins and their receptors：mediators of allostatic arousal.」，Curr Op Pharmacol.2009,9：39-45]。亦觀察到，食慾素調節睡眠及覺醒狀態，此開闢了失眠及其他睡眠病症之潛在新穎治療方式(Chemelli R.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。

人類記憶包括多個具有不同操作原理及不同潛在神經元基質之系統。有意識、陳述性記憶能力與無意識、非陳述性記憶能力組之間具有重大差別。陳述性記憶進一步再分為語意記憶及情節記憶。非陳述性記憶進一步再分為引導學習及知覺學習、關於技能及習慣之程序性記憶、聯想性學習及非聯想性學習及一些其他記憶。語意記憶係指關於世界之一般知識，而情節記憶係事件之自傳式記憶。程序性記憶係指實施基於技能之操作(運動技能)之能力。長期記憶係在多階段過程期間經由涉及不同腦結構之逐步變化所確立，其始自學習或記憶獲取或形成。隨後，鞏固所學習之事情可穩定記憶。在恢復長期記憶時，其可返回不穩定狀態，其中原始內容可有所更新、改變或破壞。隨後，重新鞏固可再次穩定記憶。在末期階段，長期記憶可抵抗破壞。長期記憶在概念及解剖學上與工作記憶不同，後者係維持暫時性記憶限定量資訊之能力。行為研究已表明，人腦在某些關鍵時間間隔處鞏固長期記憶。記憶鞏固之初始階段可發生於在我們接觸新觀點或學習經歷之後之最初數分鐘內。下一及可能最重要階段可發生於較長時間段中，例如在睡眠期間；實際上，某些鞏固過程已表明具有睡眠依賴性[R.Stickgold等人，Sleep-dependent memory consolidation；Nature 2005,437,1272-1278]。據信，學習及記憶過程在各種神經及心理病症(例如智力遲鈍、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或抑鬱)中根本性地受到影響。實際上，記憶損失或記憶獲取缺損係該等疾病之顯著特徵，且尚未出現用以預防此有害過程之有效療法。

此外，來自活體外及活體內研究之解剖學及功能證據表明，內源性食慾素系統與腦之報償路徑之間具有重要之正相互作用[Aston-Jones G等人，Brain Res 2010,1314,74-90；Sharf R等人，Brain Res 2010,1314,130-138]。選擇性藥理學OXR-1阻斷減小了可卡因(cocaine)尋求之暗示及壓力誘導性復發[Boutrel B等人，「Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior.」Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173；Smith RJ等人，「Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.」Eur J Neurosci 2009,30(3),493-503；Smith RJ等人，「Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking.」Neuropharmacology 2010,58(1),179-184]、酒精尋求之暗示誘導性復發[Lawrence AJ等人，Br J Pharmacol 2006,148(6),752-759]及菸鹼自投與[Hollander JA等人，Proc Natl Acad Sci 2008,105(49),19480-19485；LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。食慾素-1受體拮抗作用亦減弱了安非他命(amphetamine)及可卡因誘導性CPP之表現[Gozzi A等人，PLoS One 2011,6(1),e16406；Hutcheson DM等人，Behav Pharmacol 2011,22(2),173-181]，且減小了對於安非他命及可卡因之運動敏感化之表現或發展[Borgland SL等人，Neuron 2006,49(4),589-601；Quarta D等人，「The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization.」Neurochem Int 2010,56(1),11-15]。

藥物在減輕成癮中之效應可在用作動物模型之正常或尤其敏感哺乳動物中進行建模[例如參見Spealman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336；或T.S.Shippenberg,G.F.Koob,「Recent advances in animal models of drug addiction」，Neuropsychopharmacology：The fifth generation of progress；K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(編輯)2002；第97章，第1381-1397頁]。

若干匯合線之證據另外顯示食慾素系統作為急性壓力反應調節劑之直接作用。舉例而言，壓力(亦即心理學壓力或物理壓力)與喚醒及警覺增加有關，喚醒及警覺增加繼而由食慾素控制[Sutcliffe,JG等人，Nat Rev Neurosci 2002,3(5),339-349]。食慾素神經元很可能涉及壓力環境中行為及生理學反應之協同調控[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285：R581-593]。下視丘分泌素/食慾素有助於一些但非全部壓力及喚醒形式之表現[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。壓力反應可引起通常為時間限制性之生理學、心理學及行為變化，該等變化可影響食欲、代謝及進食行為[Chrousos,GP等人，JAMA 1992,267(9),1244-1252]。急性壓力反應可包含行為、自主及內分泌學變化，例如促進警覺提高、性欲降低、心率及血壓增加或使血流重定向以向肌肉、心臟及腦補充能量[Majzoub,JA等人，European Journal of Endocrinology 2006,155(增刊1)S71-S76]。

如上所述，食慾素系統調控諸如睡眠-覺醒循環、能量平衡、情緒及報償等穩態功能。食慾素亦涉及調介對於壓力之急性行為及自主神經系統反應[Zhang W等人，「Multiple components of the defense response depend on orexin：evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.」Auton Neurosci 2006,126-127,139-145]。包含所有類型之抑鬱及雙相病症之情感病症之特徵在於「情感」及感情擾亂以及睡眠問題(失眠以及睡眠過度)、食欲或體重變化及快樂減少及日常活動或對曾經喜歡之活動失去興趣[Liu X等人，Sleep 2007,30(1)：83-90]。因此，存在有力之理由證明擾亂食慾素系統可有助於情感病症之症狀。舉例而言，在人類中存在證據表明，抑鬱患者展示CSF食慾素含量具有遲滯之晝夜變化[Salomon RM等人，Biol Psychiatry 2003,54(2),96-104]。在齧齒類動物抑鬱模型中，亦展示涉及食慾素。舉例而言，大鼠中抑鬱行為狀態之藥理學誘導顯示與下丘腦食慾素含量增加有關[Feng P等人，J Psychopharmacol 2008,22(7)：784-791]。小鼠中抑鬱之慢性壓力模型亦顯示，分子食慾素系統擾亂與抑鬱行為狀態有關且藉由抗抑鬱治療來逆轉該等分子變化[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2)：336-46]。

食慾素系統亦涉及壓力相關性食欲/報償尋求行為(Berridge CW等人，Brain Res 2009,1314,91-102)。在某些情形下，對於壓力之調節效應可與如此一般對於食欲/報償尋求行為之效應互補。舉例而言，OX₁選擇性食慾素受體拮抗劑能夠預防可卡因尋求行為之足部電擊壓力誘導性復發[Boutrel,B等人，Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173]。此外，亦已知壓力在發生於停止服藥期間之戒斷中充當主要角色(Koob,GF等人，Curr Opin Investig Drugs 2010,11(1),63- 71)。

已發現食慾素可增加食物攝入及食欲[Tsujino,N,Sakurai,T,Pharmacol Rev 2009,61(2)162-176]。作為其他環境因素，壓力可有助於暴食行為且引起肥胖症[Adam,TC等人，Physiol Behav 2007,91(4)449-458]。作為人類暴食之臨床相關模型之動物模型闡述於(例如)W.Foulds Mathes等人，Appetite 2009,52,545-553中。

大量最新研究報導，食慾素可在若干其他與喚醒相關之重要功能中發揮作用尤其在有機體必須對環境中之意外壓力物及攻擊作為反應時[Tsujino N及Sakurai T.Pharmacol Rev.2009,61：162-176；Carter ME,Borg JS及deLecea L.,Curr Op Pharmacol.2009,9：39-45；C Boss,C Brisbare-Roch,F Jenck,Journal of Medicinal Chemistry 2009,52：891-903]。食慾素系統與調控情緒、報償及能量穩態之神經網絡相互作用以維持適當警覺狀態。其功能障礙由此可與警覺、喚醒、覺醒狀態或注意力有所擾亂之許多心理健康病症相關。

在原發性失眠適應症進行測試時，化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺(WO 2005/118548)(雙重食慾素受體拮抗劑)在人類中展示臨床效能。在大鼠中，該化合物已展示會降低警醒(其特徵在於積極覺醒及運動有所降低)；且以劑量依賴性方式增加REM及NREM睡眠所耗費之時間[Brisbare等人，Nature Medicine 2007,13,150-155]。該化合物進一步減弱大鼠中對於條件恐懼及新奇暴露之心血管反應[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。其亦在條件恐懼之動物模型(大鼠恐懼驚跳反應範例)中具有活性(WO 2009/047723)，該動物模型涉及恐懼及焦慮疾病(例如焦慮，包含恐懼症及創傷後壓力病症(PTSD))之情緒狀態。此外，在使用此化合物治療之大鼠中已顯示完整陳述性及非陳述性學習及記憶[WO 2007/105177,H Dietrich,F Jenck,Psychopharmacology 2010,212,145-154]。另外，在澱粉樣前體蛋白轉基因小鼠中於急性睡眠限制之後，該化合物降低澱粉樣蛋白-β(Aβ)之腦含量以及Aβ斑塊沈積[JE Kang等人，「Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle」，Science 2009,326(5955)：1005-1007]。假定Aβ在腦細胞外空間中之聚集係阿茲海默氏病之發病機制中之關鍵事件。通常已知之所謂的「澱粉樣級聯假說」將Aβ與阿茲海默氏病及由此認知功能障礙(表示為學習及記憶之缺損)聯繫至一起。該化合物亦展示在小鼠抑鬱模型中慢性投與時誘導抗抑鬱樣活性[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2)：336-46]。另外，該化合物展示會減弱暴露於食物氣味之禁食饑餓大鼠中藉由食慾素A誘導之天然活化[MJ Prud'homme等人，Neuroscience 2009,162(4),1287-1298]。該化合物亦在菸鹼自投與之大鼠模型中顯示藥理學活性[LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。另一雙重食慾素受體拮抗劑N-聯苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙醯基}-L-脯胺醯胺抑制條件強化物之菸鹼復發且減小齧齒類動物中藉由重複安非他命投與誘導之行為(運動敏感化)及分子(轉錄反應)變化[Winrow等人，Neuropharmacology 2009,58(1),185-94]。

WO 2003/002559揭示作為食慾素受體拮抗劑之N-芳醯基環狀胺衍生物(涵蓋嗎啉衍生物)。屬於WO 2003/002559範圍內之特定吡咯啶衍生之食慾素-1選擇性化合物揭示於Langmead等人，Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中：1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-[(S)-2-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮。本發明化合物與WO 2003/002559中所揭示化合物之不同之處在於特定2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶醯胺部分，且尤其在於在嗎啉部分之位置3中存在之特定苄基取代基。

本發明提供新穎2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶醯胺衍生物，其係人類食慾素受體、尤其食慾素-1受體之非肽拮抗劑。特定而言，該等化合物可潛在地用於治療與食慾素能功能障礙相關之病症，尤其包括焦慮症、成癮症、情感病症或食欲障礙以及認知功能障礙或睡眠病症。本發明化合物尤其可用於治療與食慾素1受體之功能障礙相關之心理健康疾病或病症。

1)本發明之第一態樣係關於式(I)化合物：

其中Ar¹代表選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中該雜芳基係未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C_1-3)氟烷基及(C_1-3)氟烷氧基；R¹代表一選自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、羥基及鹵素之可選取代基； R²代表氫、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、鹵素或氰基；R³代表氫、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-3)氟烷基或鹵素；R⁴代表氫、(C_1-4)烷基、(C_1-3)氟烷基或鹵素；R⁵代表一位於嗎啉環之任一環碳原子上之可選取代基，其中該取代基獨立地係甲基或乙基；且Q代表CR⁶；或若R²係(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基，則Q代表CR⁶或N；其中R⁶代表氫、氟或甲基。

2)第二實施例係關於如實施例1)之化合物，其中式(I)化合物之嗎啉環：

係選自由以下組成之群之環： Ar¹代表選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中該雜芳基未經取代或經(C_1-4)烷基單取代(尤其係未經取代，或若該雜芳基係嘧啶基則視情況經甲基單取代)；R¹代表一選自甲基、甲氧基、羥基及鹵素之可選取代基；R²代表氫、甲基、甲氧基、鹵素或氰基；R³代表氫、甲基、甲氧基、三氟烷基或鹵素；R⁴代表氫、甲基、三氟烷基或鹵素；Q代表CR⁶；或若R²係甲基，則Q代表CR⁶或N；其中 R⁶代表氫、氟或甲基。

3)另一實施例係關於如實施例1)或2)之化合物，其中式(I)化合物之嗎啉環：

係選自由以下組成之群之環：

4)另一實施例係關於如實施例1)或2)之化合物，其中式(I)化合物之嗎啉環：代表或。

5)另一實施例係關於如實施例1)或2)之化合物，其中式(I)化合物之嗎啉環：代表。

6)本發明之第二態樣係關於實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(II)化合物

其中Ar¹代表選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中該雜芳基係未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C_1-3)氟烷基及(C_1-3)氟烷氧基；R¹代表一選自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基及鹵素之可選取代基；R²代表氫、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、鹵素或氰基；R³代表氫、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或鹵素；R⁴代表氫或鹵素；Q代表CH；或若R²係(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基，則Q代表CH、CF或N。

7)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表吡咯-1-基、吡唑-1-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-1-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及噠嗪-3-基，該等基團未經取代或經(C_1-4)烷基(尤其係甲基)單取代。

8)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表吡咯-1-基、吡唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、噁唑-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及噠嗪-3-基，該等基團未經取代或單取代，其中該等取代基係獨立地選自(C_1-4)烷基。

9)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡咯基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻吩基、2-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻嗪基；其中該雜芳基未經取代，或若該雜芳基係嘧啶基則視情況經甲基單取代。

10)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡唑基、三唑基、噁二唑基及嘧啶基；其中該雜芳基未經取代，或若該雜芳基係嘧啶基則視情況經甲基單取代。

11)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表吡咯-1-基、吡唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及噠嗪-3-基，該等基團未經取代，或若係嘧啶-2-基則視情況經甲基單取代。

12)一較佳實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表吡唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]噁二唑-3-基及嘧啶-2-基，該等基團未經取代，或若係嘧啶-2-基則視情況經甲基單取代。

13)另一較佳實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表未經取代之[1,2,4]噁二唑-3-基或未經取代之[1,2,3]三唑-2-基。

14)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表未經取代之吡唑-1-基或未經取代之[1,2,3]三唑-2-基。

15)另一較佳實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中Ar¹代表未經取代之[1,2,3]三唑-2-基。

16)另一實施例係關於如實施例1)至15)中任一項之化合物，其中R¹不存在，或R¹代表(C_1-4)烷氧基(尤其係甲氧基)。

17)另一實施例係關於如實施例1)至15)中任一項之化合物，其中R¹不存在，或R¹代表苯環之位置4(亦即與-CH₂-基團中連接苯環與分子之其他部分之附接點相對且與Ar¹之附接點相鄰之位置)處之甲氧基。

18)另一實施例係關於如實施例1)至15)中任一項之化合物，其中R¹不存在；或R¹代表苯環之位置2或3處之鹵素(尤其係氟或氯)；或R¹代表苯環之位置2、3或4處之甲基；或R¹代表苯環之位置4處之甲氧基[應理解，-CH₂-基團中連接苯環與分子之其他部分之附接點係位置1，且Ar¹之附接點係苯環中之位置5]。

19)另一實施例係關於如實施例1)至15)中任一項之化合物，其中R¹不存在，或R¹代表苯環之位置2(亦即Ar¹之附接點之對位)處之鹵素(尤其係氟或氯)。

20)另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中R²代表氫、甲基、甲氧基、氰基、氟或氯；R³代表氫、甲基、甲氧基或氟；R⁴代表氫或氟；且Q代表CR⁶；或若R²係甲基，則Q代表CH；或若R²係(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基，則Q代表CH或N。

21)一較佳實施例係關於如實施例1)至5)或7)至19)中任一項之化合物；其中R²代表氫、甲基、甲氧基、氰基、氟或氯；R³代表氫、甲基、三氟甲基、氟或氯；R⁴代表氫、甲基、三氟甲基或氟；且Q代表CR⁶；或若R²係甲基，則Q代表CR⁶或N；其中R⁶代表氫、氟或甲基。

22)另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中R²代表氫、甲基、甲氧基、氰基、氟或氯。

23)另一實施例係關於如實施例1)至19)或21)中任一項之化合物，其中R²代表氫、氟或氯。

24)另一實施例係關於如實施例1)至5)、7)至19)、21)或23)中任一項之化合物，其中R³代表氫、甲基、三氟甲基或氯。

25)另一實施例係關於如實施例1)至19)或22)中任一項之化合物，其中R³代表氫、甲基、甲氧基或氟。

26)另一實施例係關於如實施例1)至5)、7)至19)、21)、23)或24)中任一項之化合物，其中R⁴代表氫或甲基。

27)另一實施例係關於如實施例1)至19)、22)或25)中任一項之化合物，其中R⁴代表氫或氟。

28)另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中R²、R³及R⁴代表氫；或R²代表甲基且R³及R⁴代表氫；或R²代表甲氧基且R³及R⁴代表氫；或R²代表氯且R³及R⁴代表氫；或R³代表甲基，且R²及R⁴代表氫；或R²及R³代表甲基且R⁴代表氫；或R²代表甲氧基，R³代表甲基或甲氧基且R⁴代表氫。

29)另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物，其中Q代表CH；或若R²係(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基，則Q代表CH或N。

30)另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物，其中R²係甲基且Q代表N。

31)另一實施例係關於如實施例1)至5)、7)至19)、21)、23)、24)或26)中任一項之化合物，其中Q代表CR⁶；其中R⁶代表氫、氟或甲基。

32)一較佳實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物，其中Q代表CH。

33)另一較佳實施例係關於如實施例1)至5)或7)至19)中任一項之化合物，其中R²代表氫或氯；R³代表氫、氯、甲基或三氟甲基，R⁴代表氫或甲基；且Q代表CH。

34)另一較佳實施例係關於如實施例1)至5)或7)至19)中任一項之化合物，其中基團

係獨立地選自下列基團A)至F)之基團：A) B) C) D) E) F) 其中上述基團A)至F)中之每一者形成特定子實施例。

35)另一較佳實施例係關於如實施例1)至5)或7)至19)中任一項之化合物，其中基團

係選自由下列基團A)及B)組成之群之基團：A) B) 其中基團A)及B)各自形成特定子實施例

36)另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中基團

係選自由以下組成之群之基團：

37)另一實施例係關於如實施例1)至5)或20)至36)中任一項之化合物，其中基團

係獨立地選自下列基團A)至H)之基團：A) B) C) D) E) F) G) H) 其中基團A)至F)及尤其基團A)至D)各種形成較佳子實施例。

38)另一實施例係關於如實施例1)至6)或20)至36)中任一項之化合物，其中基團

係獨立地選自由下列基團A)、B)及C)中之任一者組成之群之基團：A) B) C)

39)一較佳實施例係關於如實施例1)至6)或20)至36)中任一項之化合物，其中基團

40)另一較佳實施例係關於如實施例1)至6)或20)至36)中任一項之化合物，其中基團

係選自由下列基團A)及B)組成之群之基團：A) B)

41)本發明因此係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物、如實施例6)中所定義之式(II)化合物；或考慮到各別依賴性藉由如實施例2)至40)中任一項之特性進一步限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑尤其在治療與食慾素能功能障礙相關之心理健康病症中之用途，該等病症如下文所定義且尤其選自焦慮症、成癮症、情感病症及食欲障礙。為避免任何疑問，特定而言，與式(I)及(II)化合物相關之下列實施例由此皆有可能且意欲涵蓋且藉此以個別形式具體揭示：2+1,5+1,7+1,7+2+1,7+5+1,12+1,12+2+1,12+5+1,13+1,13+2+1,13+5+1,15+1,15+2+1,15+5+1,19+1,19+2+1,19+5+1,19+7+1,19+7+2+1,19+7+5+1,19+12+1,19+12+2+1,19+12+5+1,19+13+1,19+13+2+1,19+13+5+1,19+15+1,19+15+2+1,19+15+5+1,21+1,21+2+1,21+5+1,21+7+1,21+7+2+1,21+7+5+1,21+12+1,21+12+2+1,21+12+5+1,21+13+1,21+13+2+1,21+13+5+1,21+15+1,21+15+2+1,21+15+5+1,21+19+1,21+19+2+1,21+19+5+1,21+19+7+1,21+19+7+2+1,21+19+7+5+1,21+19+12+1,21+19+12+2+1,21+19+12+5+1,21+19+13+1,21+19+13+2+1,21+19+13+5+1,21+19+15+1,21+19+15+2+1,21+19+15+5+1,32+1,32+2+1,32+5+1,32+7+1,32+7+2+1,32+7+5+1,32+12+1,32+12+2+1,32+12+5+1,32+13+1,32+13+2+1,32+13+5+1,32+15+1,32+15+2+1,32+15+5+1,32+19+1,32+19+2+1,32+19+5+1,32+19+7+1,32+19+7+2+1,32+19+7+5+1,32+19+12+1,32+19+12+2+1,32+19+12+5+1,32+19+13+1,32+19+13+2+1,32+19+13+5+1,32+19+15+1,32+19+15+2+1,32+19+15+5+1,32+21+1,32+21+2+1,32+21+5+1,32+21+7+1,32+21+7+2+1,32+21+7+5+1,32+21+12+1,32+21+12+2+1,32+21+12+5+1,32+21+13+1,32+21+13+2+1,32+21+13+5+1, 32+21+15+1,32+21+15+2+1,32+21+15+5+1,32+21+19+1,32+21+19+2+1,32+21+19+5+1,32+21+19+7+1,32+21+19+7+2+1,32+21+19+7+5+1,32+21+19+12+1,32+21+19+12+2+1,32+21+19+12+5+1,32+21+19+13+1,32+21+19+13+2+1,32+21+19+13+5+1,32+21+19+15+1,32+21+19+15+2+1,32+21+19+15+5+1,33+1,33+2+1,33+5+1,33+7+1,33+7+2+1,33+7+5+1,33+12+1,33+12+2+1,33+12+5+1,33+13+1,33+13+2+1,33+13+5+1,33+15+1,33+15+2+1,33+15+5+1,33+19+1,33+19+2+1,33+19+5+1,33+19+7+1,33+19+7+2+1,33+19+7+5+1,33+19+12+1,33+19+12+2+1,33+19+12+5+1,33+19+13+1,33+19+13+2+1,33+19+13+5+1,33+19+15+1,33+19+15+2+1,33+19+15+5+1,34+1,34+2+1,34+5+1,34+7+1,34+7+2+1,34+7+5+1,34+12+1,34+12+2+1,34+12+5+1,34+13+1,34+13+2+1,34+13+5+1,34+15+1,34+15+2+1,34+15+5+1,34+19+1,34+19+2+1,34+19+5+1,34+19+7+1,34+19+7+2+1,34+19+7+5+1,34+19+12+1,34+19+12+2+1,34+19+12+5+1,34+19+13+1,34+19+13+2+1,34+19+13+5+1,34+19+15+1,34+19+15+2+1,34+19+15+5+1,35+1,35+2+1,35+5+1,35+7+1,35+7+2+1,35+7+5+1,35+12+1,35+12+2+1,35+12+5+1,35+13+1,35+13+2+1,35+13+5+1,35+15+1,35+15+2+1,35+15+5+1,35+19+1,35+19+2+1,35+19+5+1,35+19+7+1,35+19+7+2+1,35+19+7+5+1,35+19+12+1,35+19+12+2+1,35+19+12+5+1,35+19+13+1,35+19+13+2+1,35+19+13+5+1,35+19+15+1,35+19+15+2+1,35+19+15+5+1；37+1,37+2+1,37+5+1,37+21+1,37+21+2+1,37+21+5+1,37+32+1,37+32+2+1,37+32+5+1,37+33+1,37+33+2+1,37+33+5+1,37+34+1,37+34+2+1,37+34+5+1,37+35+1,37+35+2+1,37+35+5+1, 38+1,38+2+1,38+5+1,38+21+1,38+21+2+1,38+21+5+1,38+32+1,38+32+2+1,38+32+5+1,38+33+1,38+33+2+1,38+33+5+1,38+34+1,38+34+2+1,38+34+5+1,38+35+1,38+35+2+1,38+35+5+1,40+1,40+2+1,40+5+1,40+21+1,40+21+2+1,40+21+5+1,40+32+1,40+32+2+1,40+32+5+1,40+33+1,40+33+2+1,40+33+5+1,40+34+1,40+34+2+1,40+34+5+1,40+35+1,40+35+2+1,40+35+5+1；6+1,7+6+1,14+6+1,20+6+1,20+7+6+1,20+14+6+1,22+6+1,22+7+6+1,22+14+6+1,25+6+1,25+7+6+1,25+14+6+1,25+22+6+1,25+22+7+6+1,25+22+14+6+1,27+6+1,27+7+6+1,27+14+6+1,27+22+6+1,27+22+7+6+1,27+22+14+6+1,27+25+6+1,27+25+7+6+1,27+25+14+6+1,27+25+22+6+1,27+25+22+7+6+1,27+25+22+14+6+1,28+6+1,28+7+6+1,28+14+6+1,32+6+1,32+7+6+1,32+14+6+1,32+22+6+1,32+22+7+6+1,32+22+14+6+1,32+25+6+1,32+25+7+6+1,32+25+14+6+1,32+25+22+6+1,32+25+22+7+6+1,32+25+22+14+6+1,32+27+6+1,32+27+7+6+1,32+27+14+6+1,32+27+22+6+1,32+27+22+7+6+1,32+27+22+14+6+1,32+27+25+6+1,32+27+25+7+6+1,32+27+25+14+6+1,32+27+25+22+6+1,32+27+25+22+7+6+1,32+27+25+22+14+6+1,32+28+6+1,32+28+7+6+1,32+28+14+6+1,36+6+1,36+7+6+1,36+14+6+1.

在上述列表中，數字係指根據上文所提供編號之實施例，而「+」表示與另一實施例之依賴性。不同個別實施例由逗號分開。換言之，舉例而言，「40+35+5+1」係指依賴於實施例35)、依賴於實施例5)、依賴於實施例1)之實施例40)，亦即實施例「40+35+5+1」對應於藉由實施例5)、35)及40)之所有特徵進一步限制之實施例1)化合物。

式(I)及(II)化合物含有至少一個位於嗎啉部分之位置3處之立體中心。應理解，該對掌性中心之絕對組態如式(I)及(II)中所繪示，亦即其呈絕對(R)組態。

此外，式(I)化合物(尤其係R⁵不為氫之式(I)化合物)及(II)可含有一或多個立體或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)及(II)化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者所習知之方式分離立體異構體之混合物。

本發明亦包含經同位素標記、尤其²H(氘)標記之式(I)及(II)化合物，該等化合物與式(I)及(II)化合物相同，只是一或多個原子各自由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量不同之原子量的原子代替。經同位素標記、尤其²H(氘)標記之式(I)及(II)化合物及其鹽屬於本發明範圍內。使用較重同位素²H(氘)取代氫可得到較大代謝穩定性，從而(例如)增加活體內半衰期或減小劑量需求，或可減小細胞色素P450酶之抑制，從而(例如)改良安全特徵。在本發明之一實施例中，式(I)及(II)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)及(II)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)及(II)化合物可以與下文所闡述方法類似之方法製得，但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變體。

在此專利申請案中，虛線展示所繪製基團之附接點。舉例而言，下文所繪製之基團

代表2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯基。

在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。

若適當且方便，則對式(I)或(II)化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其係醫藥上可接受之鹽)。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。

除非另有清晰闡述之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲統一應用如實施例1)至41)中任一項所定義之式(I)及(II)化合物及(已作必要之修正)整個說明書及申請專利範圍中。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於(及加以組合)如本文所定義任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可代替各別術語。

術語「鹵素」意指氟、氯或溴，較佳係氟或氯。

術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至6個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基。術語「(C_x-y)烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C_1-4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。

術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指烷基如前文所定義之烷基-O-基團。術語「(C_x-y)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。術語(C_1-4)烷氧基意指術語「(C_1-4)烷基」具有先前給定意義之式(C_1-4)烷基-O-基團。烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳者係乙氧基及尤其甲氧基。

術語「氟烷基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷基。術語「(C_x-y)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C_1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。氟烷基之代表性實例包含三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及 2,2,2-三氟乙基。較佳者係(C₁)氟烷基，例如三氟甲基。

術語「氟烷氧基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷氧基。術語「(C_x-y)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C_1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。氟烷氧基之代表性實例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳者係(C₁)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。

代表「選自由以下組成之群之5-或6員雜芳基：吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中該雜芳基未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C_1-3)氟烷基及(C_1-3)氟烷氧基」之Ar¹之特定實例尤其係吡咯基(特定而言係吡咯-1-基)、吡唑基(特定而言係吡唑-1-基)、三唑基(特定而言係[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-1-基)、噁唑基(特定而言係噁唑-2-基)、噻唑基(特定而言係噻唑-2-基)、噁二唑基(特定而言係[1,2,4]噁二唑-3-基)、噻吩基(特定而言係噻吩-2-基)、吡啶基(特定而言係吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基(特定而言係嘧啶-2-基)、吡嗪基(特定而言係吡嗪-2-基)及噠嗪基(特定而言係噠嗪-3-基)。在一子實施例中，特定實例係吡咯-1-基、吡唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、噁唑-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及噠嗪-3-基。在另一子實施例中，特定實例係吡唑-1-基及尤其[1,2,3]三唑-2-基。上述基團可未經取代或如明確定義經取代。尤其而言，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C_1-4)烷基。在一子實施例中，上述基團未經取代或經(C_1-4)烷基(尤其係甲基)單取代。在另一子實施例中，上述基團未經取代，或在嘧啶基之情形下，其未經取代或經(C_1-4)烷基(尤其係甲基)單取代。

42)另一實施例係關於實施例1)之特定式(I)化合物，其係選自下列化合物：[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-吡啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-吡啶-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-吡嗪-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-噠嗪-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-噻唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-噁唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(S)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]三唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡啶-4-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；4-[1,2,3]三唑-2-基-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-羰基]-苯甲腈；(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(2-氟-3-甲氧基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡咯-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；{(R)-3-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；{(R)-3-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡嗪-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-噁唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-噻唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-噻唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-噻吩-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-噻吩-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-噠嗪-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-噠嗪-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(6-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-[(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(6-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；及(3-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮。

43)除上文所列示化合物外，實施例1)之其他特定式(I)化合物係選自由以下組成之群：[(R)-3-(4-羥基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(4-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(4-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3R,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3R,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3R,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3S,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3S,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(3S,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(3S,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(4-甲基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(4-氯-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4,5-二氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2S,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(3-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(2-氟-3-甲氧基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-氟-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4,5-二氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-乙基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-乙基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-2-乙基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(3-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(3-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(2S,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2S,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2S,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,5R)-5-(2-氟-5-噠嗪-3-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-噠嗪-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(2R,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-甲基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(4-甲基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲基-3-噻唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及[(R)-3-(4-氯-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。

44)另一實施例係關於實施例1)之特定式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(2-氯-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3,4-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及[(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。

實施例1)至44)中任一項之式(I)及(II)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(例如尤其係口服)或非經腸投與(包含局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。

醫藥組合物之產生可以任一熟習此項技術者所熟習之方式(例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒惰性治療兼容性固體或液體載劑材料及(若期望)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實現。

本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包括向個體投與醫藥活性量之實施例1)至44)中任一項之式(I)及(II)化合物。

在本發明之一較佳實施例中，投與量包括介於1mg/天與1000mg/天之間、特定而言介於5mg/天與500mg/天之間、更特定而言介於25mg/天與400mg/天之間、尤其介於50mg/天與200mg/天之間。

為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。

實施例1)至44)中任一項之式(I)及(II)化合物可用於預防或治療與食慾素能功能障礙相關之病症。

該等與食慾素能功能障礙相關之病症係需要人類食慾素受體拮抗劑之疾病或病症，尤其係與尤其食慾素1受體之食慾素能功能障礙相關之心理健康疾病或病症。特定而言，可將上述病症定義為包括焦慮症、成癮症、情感病症或食欲障礙、以及認知功能障礙或睡眠病症。上述病症尤其包括焦慮症、成癮症及情感病症，尤其係焦慮症及成癮症。

此外，與食慾素能功能障礙相關之其他病症係選自治療，控制、改善癲癇(包含失神性癲癇)或減小其風險；治療或控制疼痛(包含神經性疼痛)；治療或控制帕金森氏病(Parkinson's disease)；治療或控制精神病(包含急性狂躁及雙相病症)；治療或控制中風、尤其缺血性或出血性中風；阻斷嘔吐反應(亦即噁心及噴吐)；及治療或控制焦躁，該等病症單獨存在或與另一醫學病狀共存。

焦慮症可根據威脅之主要目標或特異性來區分，在極為分散(如在廣泛性焦慮症中)至侷限性(如在恐懼性焦慮(PHOB)或創傷後壓力病症(PTSD)中所遇到)之範圍內。因此，焦慮症可定義為包括廣泛性焦慮症(GAD)、強迫病症(OCDs)、急性壓力病症、創傷後壓力病症(PTSD)、驚恐焦慮症(PAD)(包含驚恐發作)、恐懼性焦慮(PHOB)、特定恐懼症、社交恐懼症(社交焦慮症)、回避、軀體型病症(包含臆想症)、分離焦慮症、由一般醫學病狀所致之焦慮症及物質誘導性焦慮症。在一子實施例中，侷限性威脅誘導性焦慮症之特定實例係恐懼性焦慮或創傷後壓力病症。焦慮症尤其包含廣泛性焦慮症、創傷後壓力病症、強迫病症、驚恐發作、恐懼性焦慮及回避。

成癮症可定義為對一或多種報償刺激物、尤其一種報償刺激物成癮。該報償刺激物可為天然或合成來源。該等報償刺激物之實例係{天然或合成來源；例如可卡因、安非他命、鴉片製劑[天然或(半-)合成來源，例如嗎啡或海洛因]、大麻、酒精、麥司卡林(mescaline)、菸鹼及諸如此類}之物質/藥物，該等物質/藥物可單獨或組合消耗；或{天然來源(例如食物、甜食、脂肪或性及諸如此類)或合成來源[例如賭博或網路/IT(例如過度遊戲或不適當地參與在線社交連網站點或博客)及諸如此類]}之其他報償刺激物。在一子實施例中，將與精神活性物質使用、濫用、尋求及復發相關之成癮症定義為所有類型之心理學或身體成癮及其相關耐受性及依賴性症狀。物質相關性成癮症尤其包含：物質使用病症，例如物質依賴性、物質渴求及物質濫用；物質誘導性病症，例如物質中毒、物質戒斷及物質誘導性譫妄症。表達「預防或治療成癮」(亦即預防性或治癒性治療已診斷為患有成癮或處於發生成癮之風險下之患者)係指減小成癮、尤其減小成癮發作，減弱其維持性，促進戒斷，促進戒酒，或減弱、降低或預防成癮復發之發生(尤其減小成癮發作，促進戒斷，或減弱、降低或預防成癮復發之發生)。

情感病症包含嚴重抑鬱發作、躁狂發作、混合性發作及輕度躁狂發作；抑鬱病症，包含嚴重抑鬱病症、情感惡劣病症；雙相病症，包含雙相I病症、雙相II病症(具有輕度躁狂發作之復發性嚴重抑鬱發作)、循環性感情病症；情感病症，包含由一般醫學病狀所致之情感病症(包含具有抑鬱特徵、具有嚴重抑鬱樣發作、具有躁狂特徵及具有混合特徵之亞型)、物質誘導性情感病症(包含具有抑鬱特徵、具有躁狂特徵及具有混合特徵之亞型)。該等情感病症係尤其嚴重抑鬱發作、嚴重抑鬱病症、由一般醫學病狀所致之情感病症及物質誘導性情感病症。

食欲障礙包括進食病症及飲用病症。進食病症可定義為包括與過量食物攝入有關之進食病症及與其有關之併發症；厭食症；強迫進食病症；肥胖症(由任一病因所致，不論係遺傳病因抑或或環境病因)；肥胖症相關性病症，包含在2型(非胰島素依賴性)糖尿病患者中所觀察到之進食過量及肥胖症；貪食症，包含神經性貪食症；惡病質；及暴食病症。特定進食病症包括代謝功能障礙；食欲控制失調；強迫肥胖症；貪食症或神經性厭食症。在一子實施例中，進食病症可定義為尤其包括神經性厭食症、貪食症、惡病質、暴食病症或強迫肥胖症。飲用病症包含精神病症中之多飲及所有其他類型之過度液體攝入。病理學改變之食物攝入可由食欲(好食或厭食)擾亂；能量平衡(攝入對消耗)改變；食物品質(高脂肪或碳水化合物、高適口性)感知擾亂；食物可得性(無限制飲食或剝奪)擾亂或水分平衡擾亂造成。

認知功能障礙包含在精神病症、神經病症、神經退化病症、心血管病症及免疫病症中短暫或慢性發生亦及在正常、健康、幼小、成人或尤其年老群體中短暫或慢性發生之注意力、學習及尤其記憶功能缺陷。認知功能障礙尤其係關於增強或維持已診斷為患有記憶(尤其陳述性或程序性)減弱係症狀之疾病或病症[特定而言係癡呆(例如額顳骨癡呆或路易體癡呆(dementia with Lewy bodies))或(尤其)阿茲海默氏病]或處於發生該等疾病或病症之風險下之患者的記憶。術語「預防或治療認知功能障礙」尤其係關於增強或維持具有與癡呆(例如額顳骨癡呆或路易體癡呆)或(尤其)阿茲海默氏病有關之認知功能障礙之臨床表現(尤其表現為陳述性記憶之缺陷)之患者的記憶。另外，術語「預防或治療認知功能障礙」亦係關於改良上述患者群體中之任一者中之記憶鞏固。

睡眠病症包括睡眠異常、深眠狀態、與一般醫學病狀有關之睡眠病症及物質誘導性睡眠病症。特定而言，睡眠異常包含內因性睡眠病症(尤其失眠、呼吸相關性睡眠病症、週期性肢體運動病症及腿不甯症侯群)、外因性睡眠病症及晝夜節律睡眠病症。睡眠異常尤其包含失眠、原發性失眠、特異性失眠、與抑鬱有關之失眠、情緒/情感病症、衰老、阿茲海默氏病或認知缺損；REM睡眠中斷；呼吸相關性睡眠病症；睡眠性呼吸暫停；週期性肢體運動病症(夜發性肌陣攣)、腿不寧症候群、晝夜節律睡眠病症；倒班工作睡眠病症；及時差症候群。深眠狀態包含喚醒病症及睡眠-覺醒過渡病症；深眠狀態尤其包含惡夢病症、夜驚病症及夢遊病症。特定而言，與一般醫學病狀有關之睡眠病症係與諸如心理病症、神經病症、神經性疼痛及心臟及肺疾病等疾病有關之睡眠病症。物質誘導性睡眠病症尤其包含失眠型、深眠狀態型及混合型等亞型，且尤其包含由引起REM睡眠減少(作為副作用)之藥物所致之病狀。睡眠病症尤其包含所有類型之失眠、睡眠相關性張力失調；腿不寧症候群；睡眠呼吸暫停；時差症候群；倒班工作睡眠病症、睡眠相位後移或前移症候群或與精神病症相關之失眠。此外，睡眠病症進一步包含與衰老有關之睡眠病症；慢性失眠之間歇治療；環境性暫時失眠(新環境、噪聲)或由壓力、悲痛、疼痛或病況所致之短期失眠。

在本發明之上下文中，應理解，若某些環境條件(例如壓力或恐懼(其中壓力可為社會來源(例如社會壓力)或物理來源(例如物理壓力)，包含由恐懼引起之壓力))促進或促成前文所定義病症或疾病中之任一者，則本發明化合物可尤其用於治療該環境條件病症或疾病。

本發明亦係關於式(I)及(II)化合物及/或醫藥組合物，該等醫藥組合物包括(作為活性成份)一或多種與一或多種其他醫藥活性成份組合用於治療與食慾素能功能障礙相關之上述病症之式(I)及/或(II)化合物。

式(I)化合物之製備：

式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由下文實驗部分中所給出之方法或藉由類似方法來製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以得到新最終產物來進一步修飾最終產物。該等操作可包含但不限於彼等熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情形下，實施下列反應圖及/或反應步驟之順序可有所變化以促進反應或避免不期望反應產物。

本發明之式(I)化合物可根據下文所概述反應之一般順序製得，其中Q、Ar¹、R¹、R²、R³、R⁴及R⁵如針對式(I)所定義。

藉由使結構1之胺或鹽(例如其鹽酸鹽)與結構2之酸在醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(例如DIPEA或TEA)存在下於溶劑(例如MeCN或DME)中反應來製備式(I)化合物。另一選擇為，可經由結構2之相應醯氯(通常使用諸如草醯氯或亞硫醯氯等氯化試劑製得)來達成偶合。

可藉由下文所闡述合成路徑中之一者來製備結構1之結構。

可以類似於WO 2008047109中所闡述且如反應圖A中所圖解說明之程序的程序來製備結構1之結構。可使用存於二噁烷中之4M HCl或使用TFA進行處理來對經Boc保護之碘苯基丙胺酸衍生物A-1(外消旋或對映異構體富集，其係市面有售或遵循Greenspan等人在J.Med.Chem.2001,44,4524-4534中所闡述之程序製得)實施Boc去保護以得到呈其HCl或TFA鹽A-2形式之相應碘苯基丙胺酸。可使用存於諸如THF等溶劑中之硼烷還原碘苯基丙胺酸A-2(外消旋或對映異構體富集，其係市面有售或如上所述製得)以得到相應胺基醇A-3。使用氯乙醯氯對A-3實施醯化以得到醯胺A-4，使用鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鉀)在溶劑(例如THF)中處理醯胺A-4以提供嗎啉酮A-5。可在採用(例如)銅、鈀或鋅觸媒之金屬催化條件下對A-5實施芳基化以得到A-6型中間體。另一選擇為，將A-5轉化成其相應硼酸或酯隨後實施Suzuki反應以得到A-6型中間體。使用硼烷在溶劑(例如THF)中還原A-6以得到結構1之化合物。

亦可如反應圖B中所圖解說明來製備結構1之化合物。使用硼烷在溶劑(例如THF)中還原嗎啉酮B-1以得到相應嗎啉B-2，可在標準條件下對嗎啉B-2實施boc保護以得到B-3型中間體。可藉由下列若干方法中之一者來對B-3實施芳基化。舉例而言，在上述金屬催化條件下，或另一選擇為，藉由使用雙(戊醯)二硼在溶劑(例如DMSO)中進行處理來將B-3轉化成其相應硼酸頻哪醇酯，隨後實施Suzuki反應。亦可藉由使用氰化鋅在鈀催化條件下於溶劑(例如1,4-二噁烷)中進行處理來將B-3型中間體轉化成其相應氰基衍生物，隨後使用羥胺進行處理且隨後在原甲酸三甲酯中實施環閉合以得到B-4型中間體(其中 Ar¹係1,2,4-噁二唑)。藉由使用存於二噁烷中之4M HCl或使用TFA進行處理來對B-4實施Boc去保護以得到結構1之化合物。

亦可如反應圖C中所圖解說明來製備結構1之化合物。可以類似於反應圖A中所闡述之反應順序的反應順序自對甲氧基苯基丙胺酸來製備中間體C-1。在酸(例如三氟甲磺酸)存在下於溶劑(例如DCM或MeCN)中使用NIS對嗎啉酮C-1實施碘化以得到相應嗎啉酮C-2。可在採用(例如)銅或鈀觸媒之金屬催化條件下對C-2實施芳基化以得到C-3型中間體。另一選擇為，藉由在溶劑(例如DMSO)中使用雙(戊醯)二硼進行處理來將C-2轉化成其相應硼酸頻哪醇酯，隨後使用適當芳基鹵實施Suzuki反應以得到C-3型中間體。在溶劑(例如THF)中使用硼烷還原C-3以得到結構1之化合物。

可如反應圖D中所圖解說明來製備本發明之最終化合物。舉例而言，可以類似於反應圖A中所闡述之反應順序的反應順序自對甲氧基苯基丙胺酸來製備中間體D-1。在溶劑(例如THF)中使用硼烷還原嗎啉酮D-1以得到相應嗎啉D-2。使D-2與結構2之酸在醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU或EDC)及鹼(例如DIPEA或TEA)存在下於溶劑(例如MeCN或DMF)中進行反應以得到D-3型中間體。在酸(例如三氟甲磺酸)存在下於溶劑(例如DCM或MeCN)中對D-3實施碘化以得到D-4型中間體。可在採用(例如)銅或鈀觸媒之金屬催化條件下對D-4實施芳基化以得到最終化合物。另一選擇為，藉由在溶劑(例如DMSO)中使用雙(戊醯)二硼進行處理來將D-4轉化成其相應硼酸頻哪醇酯，隨後使用適當芳基鹵實施Suzuki反應，從而得到最終化合物。

亦可如反應圖G中所圖解說明來製備結構1之化合物。在溶劑(例如THF)中使用硼烷還原市售間鹵代苯甲酸(X=Br或I)G-1以得到相應苄基醇G-2，可在標準條件下使用三溴化磷在溶劑(例如DCM)來對苄基醇G-2實施溴化以得到G-3型苄基溴。隨後如Greenspan等人在J.Med.Chem.2001,44,4524-4534中所闡述使用苄基溴G-3實施Boc-胺基丙二酸酯烷基化之化學作用以得到經Boc保護之鹵代苯基丙胺酸衍生物G-5。可藉由遵循如反應圖A中所闡述之轉變順序來將G-5轉化成結構1之化合物。

亦可如反應圖H中所圖解說明來製備結構1之化合物。使市售α-胺基酯H-1與三甲基乙醛在溶劑(例如DCM)中在脫水劑(例如MgSO₄)存在下進行反應以得到相應亞胺H-2。在溶劑(例如甲苯)中使用苄基溴化H-3(如反應圖G中所闡述製得)對H-2實施烷基化以在亞胺水解之後得到H-4型中間體。可藉由遵循如反應圖A中所闡述之轉變順序將H-4轉化成結構1之化合物。

亦可如反應圖I中所圖解說明來製備結構1之化合物。可遵循Terashima等人在Tetrahedron,1994,50,6221-6238中所闡述之程序對中間體I-1(根據反應圖A、C或G製得)實施Boc保護以得到Boc-嗎啉酮I-2。使I-2與適當烷基-金屬試劑(例如烷基鋰試劑)在溶劑(例如THF)中於-78℃之溫度下進行反應以得到開環酮I-3。藉由使用存於二噁烷中之4M HCl或使用TFA進行處理來對I-3實施Boc去保護以得到I-4型環狀亞胺，隨後可在溶劑(例如MeOH)中使用NaBH₄還原I-4以得到結構1之化合物。

亦可如反應圖J中所圖解說明來製備結構1之化合物。以類似於Kazmierski等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5226-5230中所闡述之程序的程序，可使用氯乙醯氯衍生物對胺基醇J-1(根據反應圖A製得)實施醯化以得到醯胺J-2，在使用鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鉀)在溶劑(例如THF)中處理醯胺J-2後可提供單一順式-對映異構體形式之嗎啉酮J-3。可在採用(例如)銅、鈀或鋅觸媒之金屬催化條件下對J-3實施芳基化以得到J-4型中間體。另一選擇為，將J-3轉化成其相應硼酸或酯隨後實施Suzuki反應以得到J-4型中間體。在溶劑(例如THF)中使用硼烷還原J-4以得到結構1之化合物。

亦可如反應圖K中所圖解說明來製備結構1之化合物。可經由混合酐在溶劑(例如THF)中使用NaBH₄來還原經Boc保護之鹵代苯基丙胺酸衍生物(X=Br或I)K-1(外消旋或對映異構體富集，其係市面有售或如反應圖G中所圖解說明製得)以提供經Boc保護之胺基醇K-2。對K-2實施戴斯-馬丁氧化(Dess-Martin oxidation)以得到相應醛K-3，可使用使用烷基鋅或鎂試劑對K-3實施烷基化以得到2°醇K-4。藉由使用存於二噁烷中之4M HCl或使用TFA進行處理來對K-4實施Boc去保護以得到胺基醇K-5，可藉由遵循上文在反應圖A中所闡述之轉變順序來將K-5轉化成結構1之化合物。

亦可如反應圖L中所圖解說明來製備本發明之最終化合物。舉例而言，可使中間體L-1(X=Br或I)(根據反應圖B製得)與結構2之酸在醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU或EDC)及鹼(例如DIPEA或TEA)存在下於溶劑(例如MeCN或DMF)中進行偶合以得到型中間體L-2。可在採用(例如)銅或鈀觸媒之金屬催化條件下對L-2實施芳基化以得到最終化合物。另一選擇為，藉由在溶劑(例如DMSO)中使用雙(戊醯)二硼進行處理來將L-2轉化成其相應硼酸頻哪醇酯隨後使用適當芳基鹵實施Suzuki反應以得到最終化合物。

結構2之羧酸衍生物在業內已眾所周知，且尤其可遵循WO 2008069997、WO 2008008517、WO 2010048012、WO 2010063662、WO 2010063663、WO 2011050198、WO 2011050200及WO 2011050202中所報導之程序製得。此外，其可以類似於實驗部分中所給出之方法的方法製得。

在式(I)化合物係以對映異構體之混合物形式獲得時，該等對映異構體可利用熟習此項技術者所已知之方法分離：例如藉由形成並分離非對映異構體鹽或藉由在對掌性固定相上實施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。對掌性HPLC之典型條件係洗脫劑A(EtOH，在諸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脫劑B(己烷)之等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min之流速。

提供下列實例以闡述本發明。該等實例僅係闡釋性且不應理解為以任一方式限制本發明。

實驗部分

I.化學

所有溫度皆以℃進行陳述。市售起始材料未經進一步純化即以接收狀態使用。除非另外指定，否則所有反應皆係在氮氣氛下於烘乾之玻璃器具中實施。藉由急驟管柱層析在矽膠上或藉由製備型HPLC來純化化合物。本發明之所闡述化合物之特徵在於)使用下文所列示條件之LC-MS數據(滯留時間t_R係以min形式給出；自質譜所獲得之分子量係以g/mol形式給出)。在本發明化合物呈現為構構形異構體混合物(尤其在其LC-MS光譜中可見時)之情形下，給出最豐富構形異構物之滯留時間。

使用酸性條件之LC-MS

方法A：Agilent 1100系列，具有質譜檢測(MS：Finnigan單四極)。管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm，4.6×50mm)。條件：MeCN[洗脫劑A]；水+0.04% TFA[洗脫劑B]。梯度：95% B→5% B，1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

方法B：Agilent 1100系列，具有質譜檢測(MS：Finnigan單四極)。管柱：Waters XBridge C18(2.5μm，4.6×30mm)。條件： MeCN[洗脫劑A]；水+0.04% TFA[洗脫劑B]。梯度：95% B→5% B，1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

使用鹼性條件之LC-MS

方法C：Agilent 1100系列，具有質譜檢測(MS：Finnigan單四極)。管柱：Zorbax Extend C18(5μm，4.6×50mm)。條件：MeCN[洗脫劑A]；存於水中之13mmol/L NH₃[洗脫劑B]。梯度：95% B→5% B，1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

方法D：Agilent 1100系列，具有質譜檢測(MS：Finnigan單四極)。管柱：Waters XBridge C18(5μm，4.6×50mm)。條件：MeCN[洗脫劑A]；存於水中之13mmol/L NH₃[洗脫劑B]。梯度：95% B→5% B，1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

使用酸性條件之製備型HPLC

方法E：管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。條件：MeCN[洗脫劑A]；水+0.5% HCOOH[洗脫劑B]；梯度：90% B→5% B，6.4min(流速：75mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

使用鹼性條件之製備型HPLC

方法F：管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。條件：MeCN[洗脫劑A]；水+0.5% NH₄OH(25%水溶液)[洗脫劑B]；梯度：90% B→5% B，6.5min(流速：75mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。

用於對掌性分離之製備型HPLC

使用下列條件將以外消旋形式獲得之最終化合物分離成其對映異構體：管柱：(R,R)Whelk-01 21×250mm，5μM，存於MTBE中之15% MeCN+0.1% DEA(流速：16mL/min)。檢測：UV/Vis。

縮寫(如上文或下文所使用)：

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法A

(R)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸鹽酸鹽(A-7)

將存於4M HCl(存於二噁烷中，63.9mL，256mmol)中之Boc-3-碘-D-苯基丙胺酸(5g，12.8mmol，可自Matrix Scientific及3BSC獲得)之溶液在室溫及氬下攪拌15h。過濾所得懸浮液，使用Et₂O洗滌並在真空中乾燥以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.42min；[M+H]⁺=291.98。

(R)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙烷-1-醇(A-8)

將硼烷THF複合物之1M溶液(197mL,0.197mol)在氬下逐滴添加至存於THF(200mL)中之(R)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸鹽酸鹽A-7(21.5g,65.8mmol)之0℃懸浮液中，且在完成添加之後將反應混合物加熱至70℃保持2h。將反應混合物冷卻至0℃並使用MeOH驟冷，且在攪拌5min之後在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物分配於2M HCl水溶液與MeOH之間並攪拌30min，然後在真空中濃縮。使用額外水稀釋剩餘水相並使用DCM萃取一次。分離各層且使用2M HCl水溶液再洗滌有機相，然後拋棄有機相。合併酸性水相且使用5M NaOH水溶液鹼化並使用DCM(3×)萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到奶油色固體形式之標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.45min；[M+H]⁺=278.03。

2-氯-N-[(R)-1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-乙醯胺(A-9)

在氬下將氯乙醯氯(1.05mL,13.1mmol)逐滴添加至存於THF(50mL)中之(R)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙烷-1-醇A-8(3.03g,10.9mmol)及Et₃N(1.98mL,14.2mmol)之0℃溶液中且將所得懸浮液升溫至室溫並攪拌30min。將反應混合物冷卻回0℃，然後使用水驟冷並在真空中濃縮。使用EtOAc(2×)萃取剩餘水相且使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到奶油色固體形式之標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.71min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=353.75。

(R)-5-(3-碘-苄基)-嗎啉-3-酮(A-10)

在氬下將存於礦物油中之NaH 60%分散液(0.93g,23.2mmol)逐份添加至存於THF(100mL)中之2-氯-N-[(R)-1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-乙醯胺A-9(3.72g,10.5mmol)之0℃溶液中，且將所得懸浮液升溫至室溫並攪拌1h。將反應混合物冷卻回0℃，然後使用水驟冷並在真空中濃縮。使用DCM(3×)萃取剩餘水相且使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之50%至100% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.72min；[M+H+MeCN]⁺=359.01；¹H NMR(CDCl₃)δ_H：7.64(d,J=7.9Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.18(m,1 H),7.10(t,J=7.7Hz,1 H),6.25(s,1 H),4.20(s,2 H),3.91(dd,J₁=11.7Hz,J₂=3.7Hz,1 H),3.76(m,1 H),3.60(dd,J₁=11.7Hz,J₂=6.1Hz,1 H),2.87(dd,J₁=13.6Hz,J₂=6.0Hz,1 H),2.72 (dd,J₁=13.6Hz,J₂=8.5Hz,1 H)。

(R)-5-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-11)

將存於DMF(8mL)中之(R)-5-(3-碘-苄基)-嗎啉-3-酮A-10(1.0g,3.15mmol)、吡唑(322mg,4.73mmol)、K₂CO₃(872mg,6.31mmol)、氯化銅(I)(31mg,0.32mmol)及L-脯胺酸(73mg,0.63mmol)之混合物在氬下加熱至110℃保持24h。將反應混合物冷卻至室溫並分配於水與DCM之間，然後經由矽藻土塞過濾。分離各層且使用DCM(2×)再萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之50%至100% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.51min；[M+H]⁺=257.86。

(R)-3-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉(A-12)

在氬下將硼烷.THF複合物之1M溶液(5.83mL,5.83mmol)逐滴添加至存於THF(7mL)中之(R)-5-(3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮A-11(500mg,1.94mmol)之0℃溶液中，且在完成添加之後將反應混合物加熱至70℃保持2.5h。將反應混合物冷卻至50℃並使用MeOH及2M HCl水溶液驟冷，然後再加熱至70℃再保持1h。在真空中蒸發反應混合物且將殘餘物分配於2M HCl水溶液與EtOAC之間。分離各層且使用2M HCl水溶液再洗滌有機相，然後拋棄有機相。合併酸性水相且使用5M NaOH水溶液鹼化並使用EtOAc(3×)萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到無色油狀物形式之標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.41min；[M+H]⁺=244.07。

(R)-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-13)及(R)-5-(3-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-14)

在氬下，將存於DMF(30mL)中之(R)-5-(3-碘-苄基)-嗎啉-3-酮A- 10(3.94g,12.4mmol)、1H-1,2,3-三唑(1.08mL,18.6mmol)、K₂CO₃(3.43g,24.8mmol)、氯化銅(I)(123mg,1.24mmol)及L-脯胺酸(286mg,2.48mmol)之混合物加熱至110℃保持190h。將反應混合物冷卻至室溫並分配於水與DCM之間，然後經由矽藻土塞過濾。分離各層且使用DCM(2×)再萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之50%至100% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之第一標題化合物。LC-MS B：t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.19；¹H NMR(CDCl₃)δ_H：8.04(m,1 H),7.96(m,1 H),7.85(s,2 H),7.50(m,1 H),7.22(m,1 H),6.19(s,1 H),4.21(s,2 H),3.95(dd,J₁=11.7Hz,J₂=3.7Hz,1 H),3.86(m,1 H),3.64(m,1 H),3.02(m,1 H),2.89(m,1 H)。使用95：5 DCM：MeOH繼續洗脫以提供橙色固體形式之第二標題化合物。LC-MS B：t_R=0.43min；[M+H]⁺=259.20；¹H NMR(CDCl₃)δ_H：8.04(s,1 H),7.89(s,1 H),7.71(s,1 H),7.65(m,1 H),7.54(t,J=7.8Hz,1 H),7.31(d,J=7.6Hz,1 H),6.12(s,1 H),4.21(s,2 H),3.95(dd,J₁=11.7Hz,J₂=3.6Hz,1wH),3.85(m,1 H),3.66(dd,J₁=11.7Hz,J₂=5.8Hz,1 H),3.04(dd,J₁=13.6Hz,J₂=5.7Hz,1 H),2.91(dd,J₁=13.6Hz,J₂=8.6Hz,1 H)。

(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(A-15)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-13來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.52min；[M+H]⁺=245.18。

(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-嗎啉(A-16)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-14來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.46min；[M+H]⁺=245.18。

(R)-5-(3-[1,2,4]三唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-17)

以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自A-10及1H-1,2,4-三唑來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.42min；[M+H]⁺=258.96。

(R)-3-(3-[1,2,4]三唑-1-基-苄基)-嗎啉(A-18)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-17來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.34min；[M+H]⁺=245.08。

(R)-5-(3-吡咯-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-19)

以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自A-10及吡咯來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.64min；[M+H]⁺=257.08。

(R)-3-(3-吡咯-1-基-苄基)-嗎啉(A-20)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-19來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.51min；[M+H]⁺=242.94。

(S)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸鹽酸鹽(A-21)

以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自Boc-3-碘-L-苯基丙胺酸(Matrix Scientific)來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.49min；[M+H+MeCN]⁺=333.88。

(S)-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙烷-1-醇(A-22)

以類似於針對A-8所闡述之程序的程序自A-21來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.52min；[M+H+MeCN]⁺=319.06。

2-氯-N-[(S)-1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-乙醯胺(A-23)

以類似於針對A-9所闡述之程序的程序自A-22來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.71min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=353.70。

(S)-5-(3-碘-苄基)-嗎啉-3-酮(A-24)

以類似於針對A-10所闡述之程序的程序自A-23來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.72min；[M+H+MeCN]⁺=359.01。

(S)-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-25)

以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自A-24來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.65min；[M+H]⁺=259.18。

(S)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(A-26)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-25來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.42min；[M+H]⁺=245.19。

下表1列示A-6型嗎啉酮，該A-6型嗎啉酮係以類似於針對A-13所闡述之反應順序的反應順序自相應經Boc保護之鹵代苯基丙胺酸衍生物G-5製得。在大部分情形下，隨後藉由製備型對掌性HPLC將經分離外消旋嗎啉酮分離成其R-對映異構體及S-對映異構體。

下表2列示以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自相應A-6型中間體製得之結構1之化合物。

(R)-5-(2-甲基-5-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(A-41)

以類似於針對A-11所闡述之反應順序的反應順序自G-32來製備標題化合物，隨後實施製備型對掌性HPLC。LC-MS A：t_R=0.68min；[M+H]⁺=272.14。

(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉(A-42)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自A-41來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=257.99。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法B

(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉(B-5)

以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自A-10來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.50min；[M+H+MeCN]⁺=345.02。

(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-6)

在氬下將存於DCM(4mL)中之Boc₂O(635mg,2.91mmol)之溶液逐滴添加至存於DCM(4mL)中之(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉B-5(864mg,2.85mmol)及Et₃N(0.4mL,2.99mmol)之室溫溶液中且將所得混合物攪拌3h。使用1M檸檬酸水溶液將反應混合物驟冷並再攪拌10min。分離各層且使用DCM將水層再萃取一次。使用1M檸檬酸水溶液及水(2×)洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.95min；[M-Me]⁺=388.82。

(R)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苄基]-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-7)

依次將雙(戊醯)二硼(732mg,2.88mmol)以及乙酸鉀(772mg,7.86mmol)一次性添加至存於DMSO(10mL)中之(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯B-6(1.06g,2.62mmol)之室溫溶液中，且使氬鼓泡通過所得懸浮液1min。然後一次性添加Pd(dppf)Cl₂．DCM(128mg,0.16mmol)且將懸浮液加熱至80℃保持20min。將反應混合物冷卻回至室溫，使用Et₂O稀釋並經由使用Et₂O及少量MeOH沖洗之矽藻土塞過濾。在真空中去除揮發物且將殘餘物溶於Et₂O中並使用水(2×)及NH₄Cl飽和水溶液洗滌。藉由Na₂SO₄乾燥有機相，經由第二矽藻土塞過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=1.01min；[M+H-^tBu]⁺=348.18。

(R)-3-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-8)

在氬下，將2-溴嘧啶(43mg,0.27mmol)一次性添加至存於二噁烷(0.76mL)中之(R)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄基]-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯B-7(100mg,0.25mmol)之室溫溶液中。然後依次添加EtOH(0.38mL)以及2M Na₂CO₃水溶液(0.38mL,0.74mmol)且使氬鼓泡通過所得懸浮液1min。一次性添加Pd(dppf)Cl₂．DCM(12mg,6mol%)且將所得混合物加熱至80℃保持2h。將反應混合物冷卻至室溫，在水中驟冷並經由使用TBME洗滌之矽藻土塞過濾。分離各層並使用TBME(3×)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，經由第二矽藻土塞過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由製備型HPLC(方法E)純化粗產物以得到黃色油狀物形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.79min；[M+H]⁺=356.05。

下表3列示根據針對B-8所闡述之程序自(R)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基- [1,3,2]二氧硼-2-基)-苄基]-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯B-7製得之B-4型中間體。

下表4列示以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自相應B-4型中間體製得之結構1之化合物。

[(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(B-28)

在氬下將存於DMF(1.5mL)中之(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉B-5(100mg,0.33mmol)及DIPEA(57μL,0.33mmol)之溶液添加至存於DMF(1.5ml)中之2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸E-2(62mg,0.33mmol)、TBTU(111mg,0.35mmol)及DIPEA(57μL,0.33mmol)之室溫溶液中且將所得混合物攪拌22h。使用NaHCO₃飽和水溶液將反應混合物驟冷並攪拌10min，然後使用水稀釋並使用DCM(3×)萃取。使用 2M NaOH水溶液(1×)、2M HCl水溶液(1×)及鹽水(1×)洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(方法F)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS D：t_R=0.93min；[M+H]⁺=474.91。

3-[(R)-4-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲醯基)-嗎啉-3-基甲基]-苯甲腈(B-29)

將Pd₂(dba)₃(11mg,0.01mmol)、dppf(7mg,0.01mmol)、H₂O(45μL,2.49mmol)及氰化鋅(73mg,0.62mmol)添加至中存於DMF(2.49mL，約為0.1M溶液)中之[(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮B-28(118mg,0.25mmol)之室溫溶液中，且使氬鼓泡通過反應混合物5min，然後加熱至90℃保持17h。將反應混合物冷卻至室溫並使用NH₄Cl飽和水溶液驟冷，然後使用EtOAc(3×)萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之25%至75% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到黃色固體形式之標題化合物。LC-MS D：t_R=0.81min；[M+H]⁺=374.05。

[(R)-3-(3-碘-苄基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(B-30)

以類似於針對B-28所闡述之程序的程序自B-5及E-3來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.94min；[M+H]⁺=488.85。

3-[(R)-4-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲醯基)-嗎啉-3-基甲基]-苯甲腈(B-31)

以類似於針對B-29所闡述之程序的程序自B-30來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.85min；[M+H]⁺=388.04。

(R)-3-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-嗎啉(B-32)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自C-7來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.48min；[M+H]⁺=334.06。

(R)-3-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-33)

以類似於針對B-6所闡述之程序的程序自B-32來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.91min；[M-Me]⁺=418.86。

(R)-3-(3-氰基-4-甲氧基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-34)

以類似於針對B-29所闡述之程序的程序自B-33來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.76min；[M-Me]⁺=318.13。

(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-35)

以類似於針對實例1所闡述之程序的程序自B-34來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.72min；[M+H-^tBu]⁺=320.04。

(R)-3-(4-甲氧基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-36)

以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自B-35來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.37min；[M+H]⁺=276.11。

(R)-3-(3-氰基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-37)

以類似於針對B-29所闡述之程序的程序自B-6來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.77min；[M-Me]⁺=288.18。

(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(B-38)

以類似於針對實例1所闡述之程序的程序自B-37來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.88min；[M+H-^tBu]⁺=290.01。

(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-39)

以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自B-38來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.37min；[M+H]⁺=276.11。

(R)-3-(2-氟-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-40)

以類似於針對製備B-39所闡述之反應順序的反應順序自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)來製備標題化合物。LC- MS A：t_R=0.51min；[M+H]⁺=264.13。

外消旋-3-(4-甲基-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-41)

以類似於針對製備B-39所闡述之反應順序的反應順序自G-36來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.54min；[M+H]⁺=260.21。

外消旋-3-(4-氯-3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-42)

以類似於針對製備B-39所闡述之反應順序的反應順序自G-37來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.53min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=321.13。

(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(B-43)

以類似於針對製備B-18所闡述之反應順序的反應順序自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)或G-30來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.52min；[M+H]⁺=273.85。

(R)-3-(2-氟-5-(噠嗪-3-基)苄基)嗎啉鹽酸鹽(B-44)

以類似於針對製備B-18所闡述之反應順序的反應順序使用2-溴嘧啶替代3-溴噠嗪氫溴化物自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)或G-30來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.48min；[M+H+MeCN]⁺=315.22。

實例化合物1及2

實例1：[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

步驟1：將存於H₂O中之約50%羥胺(72μL,1.17mmol)添加至存於EtOH(1mL)中之3-[(R)-4-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲醯基)-嗎啉-3-基甲基]-苯甲腈B-29(30mg,0.08mmol)之室溫懸浮液中且將所得懸浮液加熱至70℃保持45min。在真空中去除揮發物且將粗製羥基脒中間體直接用於步驟2中。

步驟2：將一水合對甲苯磺酸(1mg,5mol%)添加至存於原甲酸三甲酯(1mL)中之來自步驟1之粗製羥基脒之溶液中且將所得混合物加熱至100℃保持15min。將反應混合物冷卻至室溫並經由二氧化矽塞(使用EtOAc洗脫)過濾以得到粗產物，隨後藉由製備型HPLC(方法F)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS D：t_R=0.82min；[M+H]⁺=417.03。

實例2：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮

以類似於針對實例1所闡述之程序的程序自B-31來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.82min；[M+H]⁺=431.02。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法C

(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1-醇(C-4)

以類似於針對A-8所闡述之程序的程序自對甲氧基-D-苯基丙胺酸來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.43min；[M+H]⁺=182.29。

2-氯-N-[(R)-1-羥甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙醯胺(C-5)

以類似於針對A-9所闡述之程序的程序自C-4來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.61min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=257.88。

(R)-5-(4-甲氧基-苄基)-嗎啉-3-酮(C-6)

以類似於針對A-10所闡述之程序的程序自C-5來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.62min；[M+H+MeCN]⁺=263.17。

(R)-5-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-嗎啉-3-酮(C-7)

在氬下將存於DCM(3mL)中之NIS(559mg,2.49mmol)之溶液逐滴添加至存於DCM(3mL)中之(R)-5-(4-甲氧基-苄基)-嗎啉-3-酮C-6(500mg,2.26mmol)及三氟甲烷磺酸(220μL,2.49mmol)之室溫溶液中且將所得混合物攪拌40min。使用NaHCO₃飽和水溶液終止反應並分離各層。使用水(2×)洗滌有機層，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之50%至100% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到淺黃色固體形式之標題化合物。 LC-MS B：t_R=0.62min；[M+H+MeCN]⁺=388.95。

(R)-5-(4-甲氧基-3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉-3-酮(C-8)

在氬下將存於DMF(1mL)中之(R)-5-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-嗎啉-3-酮C-7(60mg,0.17mmol)、吡唑(18mg,0.30mmol)、K₂CO₃(48mg,0.35mmol)、氯化銅(I)(1.7mg,0.02mmol)及L-脯胺酸(4mg,0.04mmol)之混合物加熱至110℃保持168h。將反應混合物冷卻至室溫並分配於水與DCM之間，然後經由矽藻土塞過濾。分離各層且使用DCM(2×)再萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(Biotage SP1，10g SNAP-柱，使用95：5 DCM：MeOH洗脫)純化粗產物以得到褐色油狀物形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.53min；[M+H]⁺=288.16。

(R)-3-(4-甲氧基-3-吡唑-1-基-苄基)-嗎啉(C-9)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自C-8來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.44min；[M+H]⁺=273.91。

合成式(I)之實例化合物之一般方法D

(R)-3-(4-甲氧基-苄基)-嗎啉(D-5)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自C-6來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.38min；[M+H]⁺=208.27。

[(R)-3-(4-甲氧基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(D-6)

以類似於針對B-28所闡述之程序的程序自D-5及E-2來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.72min；[M+H]⁺=378.99。

[(R)-3-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(D-7)

以類似於針對C-7所闡述之程序的程序自D-6來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.80min；[M+H]⁺=504.81。

{(R)-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(D-8)

以類似於針對B-7所闡述之程序的程序自D-7來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.81min；[M+H]⁺=505.02。

實例化合物3至10

在氬下，依次將芳基鹵(0.20mmol)以及K₂CO₃(82mg,0.60mmol)一次性連續添加至存於二噁烷(1.8mL)及H₂O(0.9mL)中之{(R)-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮D-8(100mg,0.20mmol)之室溫溶液中。使用氬將所得混合物脫氣1min，然後添加Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)且將反應混合物加熱至90℃保持1h。將反應混合物冷卻至室溫並使用水驟冷。使所得懸浮液通過使用DCM(2×)萃取之相分離過濾器。經由矽藻土塞過濾合併之有機萃取物並在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗產物以得到期望產物。

下表5列示根據上述Suzuki程序自D-8製得之實例化合物。

合成結構2之鄰三唑并甲酸之一般方法E

2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(E-1)

以類似於WO 2008/069997中所闡述之程序的程序來製備標題化合物。

在氬下將Cs₂CO₃(6.98g,21.4mmol)逐份添加至存於DMF(15mL)中之2-氟-6-碘-3-甲基-苯甲酸(3.0g,10.7mmol)之室溫溶液中，隨後添加1H-1,2,3-三唑(1.24mL,21.4mmol)及Cu(I)I(103mg,0.536mmol)，且將所得藍色懸浮液在80℃下攪拌過夜。使用2M HCl水溶液將反應混合物驟冷並經由矽藻土塞過濾，然後使用DCM(3×)萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由製備型HPLC(方法E)純化粗產物以得到淺黃色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.55min；[M+H]⁺=222.01。

下表6列示結構2之鄰三唑并甲酸，除非另有所述，否則該等o-三唑并甲酸係根據上述程序自相應市售碘-羧酸製得。

^#自相應鄰溴-甲酸製得

相應鄰溴-甲酸係根據下述程序製得

以類似於所闡述方法(Tetrahedron Letters,2009,50,1267-1269,J.Org.Chem,2007,72,9786-9789)之方法來合成2-溴取代之苯甲酸。

2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯甲酸

將Br₂(0.74mL,14.4mmol)添加至存於乙酸(15mL)及水(15mL)中之3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2.0g,12mmol)之室溫懸浮液中且將所得混合物加熱至60℃保持2h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾(使用冷水(40mL)沖洗)以得到白色固體2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸，其未經進一步純化即使用。LC-MS A：t_R=0.76min；[M+H]⁺=無離子化。¹H NMR(DMSO)δ_H：7.49(s,1 H),7.29(s,1 H),3.82(s,3 H),2.17(s,3 H)。

2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸

以類似於上述方法之方法自4-氟-3-甲氧基苯甲酸來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.72min；[M+H]⁺=無離子化。¹H NMR(DMSO)δ_H：13.52(bs,1 H),7.77(dd,1 H),7.44(dd,1 H),4.01(s,3 H)。

2-溴-3,5-二甲基-苯甲酸

以類似於上述方法之方法自3,5-二甲基-苯甲酸來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.75min；[M+H]⁺=無離子化。¹H NMR(DMSO)δ_H：7.56(s,1 H),7.28(m,2 H),2.36(s,3 H),2.27(s,3 H)。

2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸

以類似於上述方法之方法自4-氯-3-甲氧基苯甲酸來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.77min；[M+H]⁺=無離子化。¹H NMR(DMSO) δ_H：13.60(bs,1 H),7.82(s,1 H),7.47(s,1 H),3.91(s,3 H)。

3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(E-27)

步驟1：將K₂CO₃(8.18g,59.2mmol)添加至存於DMF(80mL)中之2-氟-3-甲基苯甲腈(4.0g,29.6mmol)及1H-1,2,3-三唑(1.72mL,29.6mmol)之室溫溶液中且將所得懸浮液加熱至120℃保持4h。將反應混合物冷卻至室溫並使用水驟冷，然後使用EtOAc(3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之33%至50% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到白色固體3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈。LC-MS B：t_R=0.62min；[M+H]⁺=185.16。

步驟2：將4M NaOH水溶液(10mL,40.2mmol)添加至存於MeOH(15mL)中之3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈(1.48g,8.04mmol)之室溫溶液中且將所得混合物加熱至90℃保持50h。將反應混合物冷卻至室溫並使用水稀釋，然後在真空中去除有機溶劑。使用1M HCl水溶液酸化剩餘水相並使用EtOAc(3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.50min；[M+H]⁺=186.17。

5-氯-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(E-28)

將Cs₂CO₃(742mg,2.28mmol)逐份添加至存於DMF(3mL)中之2-溴-5-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(300mg,1.14mmol)之室溫溶液中，隨後添加1H-1,2,3-三唑(0.1mL,1.71mmol)、Cu(I)I(13mg,0.068mmol)及DMCDA(40μL,0.23mmol)。將所得懸浮液加熱至120℃保持4h。將反應混合物冷卻至室溫，使用2M HCl水溶液驟冷並使用EtOAc(3×)萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由製備型HPLC(方法E)純化粗產物以得到淺黃色固體形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.72min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=238.01。

2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(E-29)

以類似於針對E-27所闡述之程序的程序自2-碘-3-(三氟甲基)苯甲腈來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.68min；[M+H]⁺=無離子化；¹H NMR(DMSO)δ_H：12.01(m,1 H),8.20(m,2 H),8.10(s,2 H),7.95(m,1 H)。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法G

(2-氟-5-碘-苯基)-甲醇(G-6)

在氬下將硼烷THF複合物之1M溶液(94mL,94mmol)逐滴添加至存於THF(60mL)中之2-氟-5-碘苯甲酸(10g,37.6mmol)之0℃懸浮液中，且在完成添加之後將反應混合物加熱至70℃保持2h。將反應混合物冷卻至0℃並使用MeOH驟冷，且在攪拌5min之後在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物分配於2M HCl水溶液與MeOH之間並在50℃下攪拌30min，然後在真空中濃縮。使用額外水稀釋剩餘水相並使用DCM(3×)萃取。乾燥(Na₂SO₄)合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到黃色固體形式之標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.66min；[M+H+Na]⁺=275.99；¹H NMR(DMSO)δ_H：7.77(dd,J₁=7.0Hz,J₂=2.3Hz,1 H),7.64(m,1 H),7.01(dd,J₁=10.1Hz,J₂=8.6Hz,1 H),5.38(t,J=5.8Hz,1 H),4.52(d,J=5.8Hz,2 H)。

下表7列示根據上述程序自相應市售羧酸製得之G-2型中間體。

2-溴甲基-1-氟-4-碘-苯(G-14)

將存於DCM中之1.0M三溴化磷溶液(18.9mL,18.9mmol)逐滴添加至存於DCM(215mL)中之(2-氟-5-碘-苯基)-甲醇G-6(9.52g,37.8mmol)之0℃溶液中且將所得混合物攪拌1h，然後使用水驟冷。分離各層且使用DCM(2×)再萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.92min；無離子化；¹H NMR(DMSO)δ_H：7.93(dd,J₁=7.1Hz,J₂=2.3Hz,1 H),7.74(ddd,J₁=8.6Hz,J₂=4.9Hz,J₃=2.3Hz,1 H),7.10(dd,J₁=10.0Hz,J₂=8.7Hz,1 H),4.66(s,2 H)。

下表8列示根據上述程序自相應苄基醇G-2製得之G-3型中間體。

2-第三丁氧基羰基胺基-2-(2-氟-5-碘-苄基)-丙二酸二乙基酯(G-22)

在N₂下將存於DMF(7mL)中之(Boc-胺基)丙二酸二乙基酯(6.96g，25.3mmol，其係市面有售或藉由胺基丙二酸二乙基酯鹽酸鹽之習用Boc保護製得)之溶液逐滴添加至存於DMF(45mL)中之氫化鈉(0.926g,23.2mmol)之0℃懸浮液中，且然後向懸浮液中添加存於DMF(30mL)中之2-溴甲基-1-氟-4-碘-苯G-14(6.62g,21.1mmol)之溶液。將所得溶液升溫至室溫並攪拌1h。藉由添加水來終止反應且使用DCM(3×)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到白色固體形式之粗產物，該粗產物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=1.05min；[M+H]⁺=510.02。

下表9列示根據上述程序自相應苄基溴G-3製得之G-4型中間體。

外消旋-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(2-氟-5-碘-苯基)-丙酸(G-30)

將存於EtOH(113mL)中之2-第三丁氧基羰基胺基-2-(2-氟-5-碘-苄基)-丙二酸二乙基酯G-22之懸浮液加熱至40℃且然後添加水(50mL)以得到可易於攪拌之乳液。小心添加1M NaOH水溶液(93mL)且將反應混合物加熱至100℃保持16h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物。使用TBME將剩餘水相萃取一次且拋棄此萃取物。使用25%HCl水溶液酸化水層並使用TBME(2×)萃取。使用水洗滌合併之有機層，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用存於己烷中之25%至50% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.80min；[M-Me]⁺=394.95。

下表10列示根據上述程序自相應丙二酸衍生物G-4製得之G-5型中間體。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法H

外消旋-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(H-5)

步驟1：使用2M NaOH水溶液洗滌存於DCM(150mL)中之DL-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(10g,65.1mmol)之懸浮液且分離各層。藉由Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且將濾液冷卻至0℃，然後依次添加水合MgSO₄(11.3g)以及新戊醛(7.72g,89.6mmol)且將所得混合物升溫至室溫並攪拌16h。過濾反應混合物並在真空中蒸發以得到外消旋-2-((2,2-二甲基亞丙基)胺基)丙酸乙酯，其未經進一步純化即使用。

步驟2：在氬下將3-碘苄基溴(14.4g,48.6mmol)添加至上文中存於甲苯(100mL)中之外消旋-2-((2,2-二甲基亞丙基)胺基)丙酸乙酯(10g,48.6mmol)之室溫溶液中且將所得混合物冷卻至-10℃，然後逐份添加KO^tBu(10.9g,97.2mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌4h，然後使用水驟冷。在真空中蒸發甲苯且使用EtOAc(3×)萃取剩餘水相。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發。在1M HCl水溶液中過夜攪拌殘餘物，然後LCMS展示期望產物。添加EtOAc且將混合物攪拌30min，然後分離各層。拋棄有機相且使用2M NaOH水溶液鹼化水相並使用EtOAc(3×)再萃取。藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS D：t_R=0.88min；[M+H+MeCN]⁺=375.06。

外消旋-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇(H-6)

在氬下將存於THF中之BH₃.THF複合物之1M溶液(9mL,9mmol)逐滴添加至存於THF(10mL)中之外消旋-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯H-5(1.2g,3.6mol)之0℃溶液中且將所得混合物在0℃下攪拌5min，然後升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並使用MeOH驟冷，然後在真空中蒸發。將殘餘物分配於2M HCl水溶液與TBME之間並攪拌30min。分離各相且使用TBME(2×)再萃取水相並拋棄合併之有機萃取物。使用2M NaOH水溶液鹼化水層並使用DCM(3×)再萃取。使用鹽水洗滌合併之DCM萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS D：t_R=0.74min；[M+H+MeCN]⁺=333.02。

外消旋-2-氯-N-[1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺(H-7)

依次將NaOH 1M水溶液(10mL)以及32% NaOH(270μL)添加至存於DCM(10mL)中之外消旋-2-胺基-3-(3-碘-苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇H-6(850mg,2.92mmol)之0℃溶液中。10min之後，將存於DCM(10mL)中之氯乙醯氯(261mL,3.21mmol)之溶液逐滴添加至反應混合物中且將溫度維持於5℃以下。將所得懸浮液加熱至35℃保持30min，然後藉由LCMS觀察到完全形成產物。分離各層且使用DCM(2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS A：t_R=0.79min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=367.91。

外消旋-5-(3-碘-苄基)-5-甲基-嗎啉-3-酮(H-8)

在氬下將存於THF(13mL)中之外消旋-2-氯-N-[1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺H-7(1.0g,2.7mmol)之溶液逐滴添加至KO^tBu(6.8mL，6.8mmol，存於THF中之1M溶液)之室溫溶液中且將反應混合物攪拌20min。使用1M HCl水溶液終止反應，使用水稀釋並在真空中濃縮。使用DCM(3×)萃取剩餘水相且藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS A：t_R=0.75min；[M+H+MeCN]⁺=373.02。

外消旋-5-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(H-9)

在氬下依次將DMCDA(85μL,0.538mmol)以及1H-1,2,3-三唑(0.31mL,5.38mmol)添加至存於DMF(5mL)中之外消旋-5-(3-碘-苄基)-5-甲基-嗎啉-3-酮H-8(890mg,2.69mmol)、Cs₂CO₃(1.75g,5.38mmol)及CuI(77mg,0.40mmol)之混合物中且將所得藍色懸浮液加熱至120℃保持18h。將反應混合物冷卻至室溫，然後使用水驟冷並藉由使用水及DCM沖洗之矽藻土過濾。分離各層且使用DCM(2×)再萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由急驟層析(使用存於己烷中之75%至100% EtOAc之梯度洗脫)純化粗產物以得到淺褐色固體形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.69min；[M+H]⁺=273.21。

外消旋-3-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(H-10)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自H-9來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.07。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法I

(R)-3-側氧基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(I-5)

在氬下將Boc₂O(1.79g,8.19mmol)一次性添加至存於Et₃N：MeCN 3：1(16mL)中之(R)-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮A-13(1.06g,4.09mmol)及DMAP(51mg,0.41mmol)之室溫溶液中且將所得混合物攪拌1.5h。使用EtOAc稀釋反應混合物，轉移至分液漏斗中並3% HCl水溶液、NaHCO₃飽和水溶液及鹽水連續洗滌。藉由Na₂SO₄乾燥有機相，過濾並在真空中蒸發以得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS B：t_R=0.81min；[M+H-Boc]⁺=259.17。

[(R)-2-(2-側氧基-丙氧基)-1-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(I-6)

將存於Et₂O中之1.6M MeLi(3.6mL,5.82mmol)逐滴添加至存於THF(15mL)中之(R)-3-側氧基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯I-5(1.49g,4.16mmol)之-78℃溶液中且將所得混合物在-78℃下攪拌3h。使用NH₄Cl飽和水溶液將反應混合物驟冷，升溫至室溫且在真空中去除溶劑。使用EtOAc(3×)萃取剩餘水層且使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由急驟層析(使用存於己烷中之20%至50% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到黃色固體形式之標題化合物。LC-MS B：t_R=0.81min；[M+H-Boc]⁺=259.17。

(3R,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(I-7)及(3S,5R)-3-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(I-8)

步驟1：在0℃下將[(R)-2-(2-側氧基-丙氧基)-1-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(I-6)(500mg,1.34mmol)溶於TFA(5mL)中並攪拌1h。在真空中蒸發反應混合物並直接用於步驟2中。

步驟2：將上述Boc解離中間體溶於MeOH(10mL)中並冷卻至0℃。然後添加硼氫化鈉(52mg,1.37mmol)且將所得混合物攪拌1h。使用水驟冷反應混合物且在真空中蒸發溶劑。使用DCM將剩餘水相萃取一次且拋棄此萃取物。使用5M NaOH水溶液鹼化水層並使用DCM(3×)再萃取。使用鹽水洗滌合併之鹼性有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到粗產物，藉由急驟層析(使用95：5 DCM：MeOH洗脫)純化粗產物以得到無色油狀物形式之第一標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.20。繼續洗脫以提供無色油狀物形式之第二標題化合物(主要產物)。LC-MS A：t_R=0.54min；[M+H]⁺=259.21。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法J

(R)-N-[(R)-1-(3-碘-苄基)-2-羥基-乙基]-2-氯-丙醯胺及(S)-N-[(R)-1-(3-碘-苄基)-2-羥基-乙基]-2-氯-丙醯胺(J-5)

以類似於針對H-7所闡述之程序的程序自A-8及外消旋-2-氯丙醯氯來製備呈對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.76min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=367.98。

(2R,5R)-5-(3-碘-苄基)-2-甲基-嗎啉-3-酮(J-6)

以類似於針對H-8所闡述之程序的程序自J-5來製備呈單一順式-立體異構體形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.76min；[M+H+MeCN]⁺=373.04。

(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(J-7)及(2S,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(J-8)

以類似於針對H-9所闡述之程序的程序自J-6來製備標題化合物。J-7 LC-MS A：t_R=0.69min；[M+H]⁺=273.11。J-8(次要產物)LC-MS A：t_R=0.70min；[M+H]⁺=273.14。

(2R,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(J-9)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自J-7來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.57min；[M+H]⁺=259.07。

(2S,5R)-2-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(J-10)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自J-8來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.07。

(2R,5R)-2-乙基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(J-11)

以類似於針對J-9所闡述之反應順序的反應順序自A-8及外消旋-2-氯丁醯氯來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.59min；[M+H]⁺=273.17。

(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉(J-12)

以類似於針對製備J-9所闡述之反應順序的反應順序自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)或G-30來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.57min；[M+H]⁺=277.11。

(2R,5R)-5-(2-氟-5-[1,2,3]三唑-1-基-苄基)-2-甲基-嗎啉(J-13)

以類似於針對製備J-9及A-16所闡述之反應順序的反應順序自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.50min；[M+H+MeCN]⁺=318.14。

(2R,5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉鹽酸鹽(J-14)

以類似於針對製備B-18所闡述之反應順序的反應順序自A-8及外消旋-2-氯丙醯氯來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.53min；[M+H]⁺=270.14。

(2R,5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-苄基)-2-甲基-嗎啉鹽酸鹽(J-15)

以類似於針對製備B-18所闡述之反應順序的反應順序自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇(Chiral Quest)及外消旋-2-氯丙醯氯來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.56min；[M+H]⁺=288.24。

(2R,5R)-5-(2-氟-5-噠嗪-3-基-苄基)-2-甲基-嗎啉鹽酸鹽(J-16)

以類似於針對製備B-18所闡述之反應順序的反應順序使用2-溴嘧啶替代3-溴噠嗪氫溴化物自(R)-2-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-醇 (Chiral Quest)及外消旋-2-氯丙醯氯來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.52min；[M+H]⁺=288.25。

合成結構1之3-苄基嗎啉之一般方法K

[(R)-1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(K-9)

將存於THF(13mL)中之Boc-3-碘-D-苯基丙胺酸(6.32g,16.2mmol)及4-甲基-嗎啉(1.87ml,17mol)之溶液逐滴添加至存於THF(13mL)中之氯甲酸異丁基酯(2.22mL,17mmol)之-15℃溶液中且將所得懸浮液攪拌1h。過濾冷反應混合物且使用THF沖洗濾餅。將濾液逐滴添加至存於二甲基乙醯胺(7mL)中之NaBH₄(0.92g,24.2mmol)之0℃溶液中且將所得懸浮液升溫至室溫並攪拌1h。將反應混合物冷卻回0℃並使用1M檸檬酸水溶液驟冷。添加額外水且將混合物在真空中濃縮。使用1M HCl水溶液酸化剩餘水相，然後過濾。使用水沖洗濾餅並在HV下乾燥以得到橙色固體形式之標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。LC-MS A：t_R=0.84min；[M-Me]⁺=362.93。

[(R)-1-甲醯基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(K-10)

將存於DCM(100mL)中之[(R)-1-羥甲基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯K-9(5.32g,14.1mmol)之溶液逐滴添加至存於DCM(40mL)中之DMP(6.78g,15.5mmol)之室溫懸浮液中且將所得混合物攪拌1.5h。使用20% NaHCO₃水溶液及10% Na₂S₂O₃水溶液終止反應並攪拌1h。分離各層且使用DCM(2×)萃取水層。使用1M HCl水溶液、鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。隨後使用DCM研磨粗產物以得到橙色固體形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.87min；[M+H]⁺=無離子化。

[(1R,2S)-2-羥基-1-(3-碘-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯及[(1R,2R)-2-羥基-1-(3-碘-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯(K-11)

將存於Et₂O中之3.0M甲基溴化鎂溶液(8.4mL,25.2mmol)逐滴添加至存於THF(100mL)中之[(R)-1-甲醯基-2-(3-碘-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯K-10(4.72g,12.6mmol)之-78℃溶液中且將所得混合物升溫至0℃並攪拌15min。使用NH₄Cl飽和水溶液終止反應且在真空中去除揮發物。使用DCM(3×)萃取剩餘水相且使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由急驟層析(使用存於己烷中之25%至50% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到呈約1：1非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS A：t_R=0.88min；[M+H]⁺=376.97。

(2S,3R)-3-胺基-4-(3-碘-苯基)-丁烷-2-醇鹽酸鹽及(2R,3R)-3-胺基-4-(3-碘-苯基)-丁烷-2-醇鹽酸鹽(K-12)

以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自K-11來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H+MeCN]⁺=333.10。

2-氯-N-[(1R,2S)-2-羥基-1-(3-碘-苄基)-丙基]-乙醯胺及2-氯-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3-碘-苄基)-丙基]-乙醯胺(K-13)

以類似於針對H-7所闡述之程序的程序自K-12及氯乙醯氯來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.75min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=367.91。

(5R,6S)-5-(3-碘-苄基)-6-甲基-嗎啉-3-酮及(5R,6R)-5-(3-碘-苄基)-6-甲基-嗎啉-3-酮(K-14)

以類似於針對H-8所闡述之程序的程序自K-13來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.76min；[M+H+MeCN]⁺=372.92。

(5R,6R)-6-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮及(5R,6S)-6-甲基-5-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-3-酮(K-15 & K-16)

以類似於針對H-9所闡述之程序的程序自K-14來製備標題化合物且隨後藉由急驟層析(使用存於己烷中之50%至70% EtOAc之梯度洗脫)分離兩種非對映異構體。K-15或K16 LC-MS A：t_R=0.70min； [M+H]⁺=273.18。K-16或K-15 LC-MS A：t_R=0.69min；[M+H]⁺=273.27。

(2R,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(K-17)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自K-15或K-16來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.21或t_R=0.56min；[M+H]⁺=259.30。

(2S,3R)-2-甲基-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉(K-18)

以類似於針對A-12所闡述之程序的程序自K-16或K-15來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.56min；[M+H]⁺=259.30或t_R=0.55min；[M+H]⁺=259.21。

合成式(I)之實例化合物之一般方法L

外消旋-{3-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(L-3)

以類似於針對製備D-8所闡述之反應順序的反應順序自外消旋-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-碘-4-甲基-苯基)-丙酸G-36來製備標題化合物。LC-MS B：t_R=0.96min；[M+H]⁺=489.12。

外消旋-{3-[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苄基]-嗎啉-4-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(L-4)

以類似於針對製備D-8所闡述之反應順序的反應順序自外消旋-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸G-37來製備標題化合物。LC-MS A：t_R=0.93min；[M(³⁵Cl)+H]⁺=508.96。

實例化合物11至54

合成式(I)之實例化合物之一般方法F-1

將TBTU(34mg,0.11mmol)添加至存於DMF(0.5mL)中之所需酸2(0.1mmol)及DIPEA(25μL,0.15mmol)之室溫溶液中，且在攪拌5min之後添加存於DMF(0.5mL)中之所需胺1(呈其游離鹼或HCl鹽形式， 0.1mmol)及DIPEA(25μL,0.15mmol)之溶液。將所得混合物攪拌至多4d，然後直接藉由製備型HPLC(方法F)純化以得到期望產物。

合成式(I)之實例化合物之一般方法F-2

將存於MeCN(0.5mL)中之甲酸2(0.11mmol)之相應醯氯新製溶液添加至存於MeCN(0.5mL)中之所需胺1(呈其游離鹼或HCl鹽形式，0.1mmol)及Et₃N(0.2mmol)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌至多4d。隨後直接藉由製備型HPLC(方法F)純化反應混合物以得到期望產物。根據一般方法F-2製得之實例化合物包含實例68至74。

下表11及12列示根據上述方法F-1及F-2自相應胺1(如上所述製得)及相應甲酸2(如上所述製得)製得之實例化合物。

實例化合物55：

[(R)-3-(4-羥基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

將存於DCM中之1M三溴化硼溶液(0.8mL,0.8mmol)添加至存於DCM(5mL)中之[(R)-3-(4-甲氧基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(實例5，72mg，0.16mmol)之-78℃溶液中且在完成添加之後將反應混合物升溫至室溫並攪拌6h。使用NaHCO₃飽和水溶液終止反應且分離各層。使用DCM(2×)萃取水層且藉由Na₂SO₄乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(方法F)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物。LC-MS D：t_R=0.80min；[M+H]⁺=443.03。

實例化合物56至191

*最初製得外消旋物且遵循製備型對掌性HPLC進行分離

實例化合物192至194

實例192：[(R)-3-(4-甲基-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

以類似於針對實例5所闡述之程序的程序自L-3來製備標題化合物且遵循製備型對掌性HPLC進行分離。LC-MS A：t_R=0.79min；[M+H]⁺=441.09。

實例193：[(R)-3-(4-甲基-3-噻唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

以類似於針對實例8所闡述之程序的程序自L-3來製備標題化合物且遵循製備型對掌性HPLC進行分離。LC-MS A：t_R=0.86min；[M+H]⁺=446.10。

實例194：[(R)-3-(4-氯-3-嘧啶-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

以類似於針對實例5所闡述之程序的程序自L-4來製備標題化合物且遵循製備型對掌性HPLC進行分離。LC-MS D：t_R=0.81min；[M+H]⁺=461.07。

參考化合物

參考化合物1：[(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-吡咯啶-1-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

步驟1：遵循US5,130,432中針對實例2所闡述之程序自市售L-脯胺醇來製備(S)-四氫-吡咯并[1,2-c][1,2,3]氧雜噻唑1,1-二氧化物。¹H NMR(CDCl₃)δ_H：4.58(dd,J₁=8.6Hz,J₂=6.9Hz,1 H),4.30(m,1 H),4.07(dd,J₁=8.7Hz,J₂=6.0Hz,1 H),3.72(m,1 H),3.30(dt,J₁=11.2Hz,J₂=7.1Hz,1 H),2.21(m,1 H),1.99(m,2 H),1.85(m,1 H)。

步驟2：以類似於US5,130,432中針對實例4所闡述之程序自1,3-二碘苯及(S)-四氫-吡咯并[1,2-c][1,2,3]氧雜噻唑1,1-二氧化物來製備(S)-2-(3-碘-苄基)-吡咯啶。LC-MS A：t_R=0.57min；[M+H]⁺=287.99。

步驟3：以類似於針對B-6所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-碘-苄基)-吡咯啶來製備(S)-2-(3-碘-苄基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。LC-MS A：t_R=1.02min；[M+H]⁺=387.91。

步驟4：以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-碘-苄基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及1H-1,2,3-三唑來製備(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。LC-MS A：t_R=0.97min；[M+H-^tBu]⁺=273.16。

步驟5：以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來製備2-(3-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑鹽酸鹽。LC-MS A：t_R=0.55min；[M+H]⁺=229.19。

步驟6：遵循針對B-28所闡述之程序的程序自2-(3-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑鹽酸鹽及2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸E-2來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.92min；[M+H]⁺=400.19。

參考化合物2：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-吡咯啶-1-基]-甲酮

遵循針對B-28所闡述之程序的程序自2-(3-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑鹽酸鹽及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸E-3來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.96min；[M+H]⁺=414.21。

參考化合物3：[(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶-1-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

步驟1：遵循針對A-8所闡述之程序的程序自市售(S)-1-((苄氧基)羰基)六氫吡啶-2-甲酸來製備(S)-2-羥甲基-六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。LC-MS B：t_R=0.67min；[M+H]⁺=250.24。

步驟2：(S)-1-六氫吡啶-2-基-甲醇；使用氬將存於MeOH(50mL)中之(S)-2-羥甲基-六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(4.33g,17mmol)之溶液脫氣5min，然後添加位於活性碳上之10%鈀(185mg,1mol%)且然後使用氫代替氬氣氛(使氫鼓泡通過反應混合物5min)。將反應混合物在室溫下攪拌4h，然後藉由使用額外MeOH洗滌之矽藻土墊過濾混合物且在真空中蒸發濾液。粗產物表現為淺黃色油狀物且並不進一步純化。LC-MS B：t_R=0.12min；[M+H]⁺=116.22。

步驟3：以類似於US5,130,432中針對實例2所闡述之程序的程序自(S)-1-六氫吡啶-2-基-甲醇來製備(S)-六氫-[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a]吡啶1,1-二氧化物。¹H NMR(CDCl₃)δ_H：4.60(m,1 H),4.21(m,1 H),3.62(m,1 H),3.47(m,1 H),2.81(m,1 H),1.90(m,3 H),1.67(m,1 H),1.39(m,2 H)。

步驟4：以類似於US5,130,432中針對實例4所闡述之程序的程序自1,3-二碘苯及(S)-六氫-[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a]吡啶1,1-二氧化物來製備(S)-2-(3-碘-苄基)-六氫吡啶。LC-MS B：t_R=0.54min；[M+H]⁺=302.07。

步驟5：以類似於針對B-6所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-碘-苄基)-六氫吡啶來製備(S)-2-(3-碘-苄基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LC-MS B：t_R=1.08min；[M-Me]⁺=386.86。

步驟6：以類似於針對A-13所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-碘-苄基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及1H-1,2,3-三唑來製備(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LC-MS C：t_R=1.05min；[M+H-^tBu]⁺=287.08。

步驟7：以類似於針對A-7所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶鹽酸鹽。LC-MS C：t_R=0.90min；[M+H]⁺=243.17。

步驟8：遵循針對B-28所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶鹽酸鹽及2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸E-2來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.91min；[M+H]⁺=414.05。

參考化合物4：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶-1-基]-甲酮

遵循針對B-28所闡述之程序的程序自(S)-2-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-六氫吡啶鹽酸鹽及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸E-3來製備標題化合物。LC-MS D：t_R=0.94min；[M+H]⁺=427.92。

II. 生物分析

使用下列程序量測每一實例化合物對於兩種食慾素受體之拮抗活性：

活體外分析：細胞內鈣量測：

使分別表現人類食慾素-1受體及人類食慾素-2受體之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞在含有300μg/mL G418、100U/mL青黴素(penicillin)、100μg/mL鏈黴素(streptomycin)及10%熱鈍化胎牛血清(FCS)之培養基(具有L-麩醯胺酸之Ham F-12)中生長。以20,000個細胞/孔將細胞接種至384孔黑色透明底部無菌板(Greiner)中。將已接種之該等板在37℃下於5% CO₂中培育過夜。

作為激動劑之人類食慾素-A係作為存於MeOH：水(1：1)中之1mM儲備溶液製備，將其稀釋於含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/L NaHCO₃及20mM HEPES之HBSS中以使得用於分析之最終濃度為3nM。

拮抗劑係作為存於DMSO中之10mM儲備溶液製備，然後使用DMSO稀釋於384孔板中，隨後將稀釋液轉移至含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/L NaHCO₃及20mM HEPES之HBSS中。在分析當天，向每一孔中添加50μL染色緩衝液(HBSS，含有1% FCS、20mM HEPES、0.375g/L NaHCO₃、5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)及3μM螢光鈣指示劑氟-4AM(含有10%普流羅尼(pluronic)之存於DMSO中之1mM儲備溶液))。將384孔細胞板在37℃下於5% CO₂中培育50min，隨後在量測之前在室溫下平衡30min。

在螢光成像板讀數儀(FLIPR Tetra，Molecular Devices)內，將拮抗劑以10μL/孔之體積添加至板中，培育120min且最後添加10μL/孔之激動劑。每隔1秒量測每一孔之螢光，並將每一螢光峰之高度與藉由含有媒劑代替拮抗劑之3nM食慾素-A所誘導之螢光峰高度進行比較。測定IC₅₀值(抑制50%之激動反應所需之化合物濃度)且可使用板上參考化合物之所獲得IC₅₀值進行正規化。藉由調節移液速度及細胞裂解方案來達成優化條件。所計算IC₅₀值可端視日細胞分析性能而波動。彼等熟習此項技術者已知此類波動。在已針對相同化合物測定IC₅₀值若干次之情形下，給出幾何平均值。實例化合物之拮抗活性展示於表13及14中。

CYP3A4抑制分析

使用人類肝微粒體及6β-羥基睪固酮作為P450同型異構體特異性標記物實施CYP3A4抑制分析。在150μL之總體積中，將存於100mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之¹⁴C-睪固酮(最終濃度為40μM)與0.3mg/mL人類肝微粒體在埃彭道夫熱混合器(Eppendorf thermomixer)中在37℃及400rpm下於96孔板中一起培育。添加150倍濃化合物儲備溶液之1.0μL等分試樣(在DMSO中製得)以得到0、0.1μM、0.5μM、1.0μM、5.0μM、10μM、25μM及50μM之最終抑制劑濃度。藉由添加15μL含有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶之NADPH再生系統來引發反應且在7min之後使用75μL甲醇等分試樣予以終止。在465g及4℃下離心20min之後，根據下述方法將50μL上清液等分試樣傳送至HPLC。分析(包含無抑制劑之對照)中之總DMSO濃度為1%。

以0、0.1μM、0.5μM、1.0μM、5.0μM、10μM、25μM及50μM之最終濃度使用尼卡地平(nicardipine)作為CYP3A4活性之參考抑制劑實施平行試驗。在DMSO中製備其儲備溶液。

在Phenomenex Luna C18(2)管柱(5μm,2.0×10mm)上於室溫下以0.6mL/min之流速來對睪固酮及6β-羥基睪固酮實施層析分離。流動相係由1%甲酸水溶液(相A)及甲醇(相B)且使用梯度方法以及0.9min總運行時間。使用該等層析條件，6β-羥基代謝物展現0.6min之滯留時間。

使用配備有離子噴射界面且以陽離子模式操作之四極質譜儀來量化6β-羥基睪固酮。質量檢測器之參數設定如下：毛細管電壓為5kV，輔助氣體為40psi，碰撞氣體為3毫托，且毛細管轉移溫度為420℃。用於6β-羥基睪固酮之質量變化為305.1至269.3且掃描時間為30ms。

在上述CYP3A4分析中測試本發明化合物且在表15中給出參考化合物及特定實例化合物之抑制值。

在口服投與之後腦及全身濃度之量測：

為評價腦滲透，在口服投與(100mg/kg)至雄性wistar大鼠(n=3)後1h或3h(或在不同時間點)時採樣之血漿([P])及腦([B])中量測化合物濃度。將化合物調配於100% PEG 400或10% PEG 400/90% MC 0.5%中。在相同動物中於相同時間點(+/- 5min)收集試樣。自尾側腔靜脈將血液採樣至具有EDTA作為抗凝血劑之容器中並離心以得到血漿。在心臟灌注10mL NaCl 0.9%之後對腦進行採樣且均質化至一體積冷磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中。使用MeOH萃取所有試樣並藉由LC-MS/MS分析。藉助校準曲線測定濃度。三個大鼠之間之個體間變化有限。如上文所闡述測試之本發明特定化合物給出如下表16中所展示之腦濃度([B])；其中將實例11-37及94之化合物調配於100% PEG 400中且在3h時採樣。下文所有其他實例皆調配於10% PEG 400/90% MC 0.5%中且在1h時採樣。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療選自由焦慮症、成癮症、情感病症及食欲障礙組成之群之疾病或病症之藥劑；其中該式(I)化合物中：該基團係獨立地選自下列基團A)至H)之基團：A) B) C) D) E) F) G) H) 該基團係獨立地選自下列基團A)至F)之基團：A) B) C) D) E) F) 且該式(I)化合物之該嗎啉環：代表。
如請求項1之用途，其中該式(I)化合物係(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苄基)-嗎啉-4-基]-甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1或2之用途，其中該疾病或病症係成癮症。
如請求項1或2之用途，其中該疾病或病症係焦慮症。
如請求項4之用途，其中該焦慮症係廣泛性焦慮症(GAD)、創傷後壓力病症(PTSD)、強迫病症(OCD)、驚恐發作、恐懼性焦慮(PHOB)或回避。
如請求項4之用途，其中該焦慮症係恐懼性焦慮症或創傷後壓力病症。