EA024106B1 - Производные 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3-(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к производным 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3-(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида формулы (I)где Ar, Q и R-Rимеют значение, как указано в описании, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и к их применению в качестве лекарственных средств, фармацевтических композиций, содержащих одно или более соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве антагонистов орексинового рецептора.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Изобретение также касается соответствующих аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I), и их использования в качестве антагонистов орексиновых рецепторов, в особенности в качестве антагонистов рецептора орексина-1.

Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) представляют собой нейропептиды, обнаруженные в 1998 г. двумя исследовательскими группами, орексин А представляет собой 33аминокислотный пептид и орексин В представляет собой 28-аминокислотный пептид (Закшш Т. е! а1., Се11, 1998, 92, 573-585). Орексины вырабатываются в дискретных нейронах латерального гипоталамуса и связываются с рецепторами, связанными О-белком (ΘΧι и ОХ₂ рецепторы). Рецептор орексина-1 (ΟΧι) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексина-2 (ОХ₂) способен связывать ОХ-А, а также ОХ-В. Антагонисты рецепторов орексина являются новым типом препаратов для нервной системы или психотропных препаратов. Их механизм действия у животных и людей включает либо блокирование как рецептора орексина-1, так и орексина-2 (двойные антагонисты), либо индивидуальное и селективное блокирование или рецептора орексина-1 или рецептора орексина-2 (селективные антагонисты) в головном мозге. Орексины были первоначально открыты, чтобы стимулировать потребление пищи у крыс, предлагая физиологическую роль для этих пептидов в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Закшш Т. е! а1., Се11, 1998, 92, 573-585).

С другой стороны, нейропептиды орексина и рецепторы орексина играют важную и центральную роль в регулировании циркадных состояний бодрствования. В мозге нейроны орексина собирают сенсорную информацию о внутренних и внешних состояниях, и отправляют короткие внутригипоталамические аксональные импульсы, а также длинные импульсы во многие другие области мозга. Точное распределение волокон и рецепторов орексина в базальных отделах переднего мозга, лимбических структурах и стволовой области мозга - областях, связанных с регулированием бодрствования, сна и эмоциональной реактивности - предполагает, что орексины выполняют важные функции в качестве регуляторов поведения возбуждения; путем активации возбуждения клеток, которые отвечают за стимулирование пробуждения, орексины способствуют контролю всех систем возбуждения мозга, которые регулируют циркадную активность, энергетический баланс и эмоциональную реактивность. Эта роль открывает большие терапевтические возможности для лечения многих психических расстройств с медицинской точки зрения, которые, возможно, связаны с орексинергической дисфункцией [см., например, Т/ирпо N. апй 8акита1 Т., Отех1и/Ьуросгейп: а пеиторерййе а! Юе иНегГасе о£ 81еер, епетду НотеоЧа/Ж. апй ге\\агй 8у81ет8, РНагтасо1 Кеу. 2009, 61:162-176 и Саг!ег М.Е. е! а1., ТНе Ъгат Ьуростейпв апй Шей тесер1от8: теЙ1а1от8 о£ а11о81айс агои8а1, Сигг. Ор РНагтасок 2009, 9: 39-45], которые описаны в следующих разделах. Было также отмечено, что орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая, таким образом, потенциально новые терапевтические подходы к бессоннице и другим нарушениям сна (СНетеШ К.М. е! а1., Се11, 1999, 98, 437-451).

Память человека состоит из множества систем, которые имеют разные принципы работы и разные основные нейронные субстраты. Основное различие является между способностью к сознательной, декларативной памяти и набору бессознательных, недекларативных способностей памяти. Декларативная память подразделяется на семантическую и эпизодическую память. Недекларативная память подразделяется на фиксирование установки и перцептивное учение, процедурную память для навыков и привычек, ассоциативное и не ассоциативное обучения, и некоторые другие. В то время как семантическая память относится к общим знаниям о мире, эпизодическая память является автобиографичной памятью событий. Процедурные воспоминания относятся к способности выполнять операции на основе навыков, таких как, например, двигательные навыки. Долгосрочная память устанавливается в ходе многоэтапного процесса через постепенные изменения с участием различных структур мозга, начиная с обучения или запоминания, или формирования. Впоследствии консолидация того, что было изучено, может стабилизировать воспоминания. Когда долгосрочные воспоминания извлекаются, они могут вернуться в лабильное состояние, в котором оригинальное содержание может быть обновлено, модулируемо или нарушено. Впоследствии восстановление может снова стабилизировать воспоминания. В поздней стадии долговременная память может быть устойчивой к разрушению. Долгосрочная память концептуально и анатомически отличается от рабочей памяти, последняя из которых является способностью поддерживать временно ограниченное количество информации в уме. Исследования поведения показывают, что человеческий мозг объединяет долгосрочную память на определенные ключевые промежутки времени. Начальная фаза консолидации памяти может произойти в первые несколько минут после того, как мы подвержены новой идее или опыту. Следующий и, возможно, самый важный этап может занять более длительный период времени, например, во время сна; на самом деле, некоторые процессы консолидации считаются зависимыми от сна [К. Зйскдо1й е! а1., 31еер-йерепйепк тетогу соп/оййайоп; №тие 2005, 437, 1272-1278]. Обучение и процессы памяти, как полагают, в основном затронуты при различных неврологических и психических расстройствах, таких как, например, умственная отсталость, болезнь Альцгеймера или депрессия.

- 1 024106

В самом деле, потеря памяти или ухудшение запоминания является важной чертой таких заболеваний, и не существует эффективной терапии, чтобы предотвратить появление этого пагубного процесса.

Кроме того, анатомические и функциональные доказательства из исследований ίη νίίτο и ίη νίνο свидетельствуют о важном положительном взаимодействии эндогенной системы орексина с подкреплением путей головного мозга [Άδίοη-ΐοηοδ С. οί а1., Вгат Кек, 2010, 1314, 74-90; §Ьаг1 К. βί а1., Вгат Кек, 2010, 1314, 130-138]. Селективное фармакологическое ОХК-1 блокирование уменьшает индуцированное раздражителями и стрессом восстановление потребности кокаина |Βοι.Ηιό1 В, е1 а1., Κο1β ίοτ ΙινροαίΌΐίη ίη теШаОнд кйекк-шбисеб гетккИетей οί οοοηίηβ-κββίίηβ ЬеНауюг, Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δοί, 2005, 102(52), 19168-19173; διηίΐΐι К.1. еί а1., Ο^еx^η/Ьурοс^еί^η κίβηηΐίηβ аί (Не οΐΌ.χίη 1 гесерЮг геди1а1ек сие-еПсНеб госате-кеектд, Еиг 1. №игоксц 2009, 30(3), 493-503; διηίΟι К.1. е( а1., Ο^еx^η/Ьурοс^еί^η ίκ Г1есеккагу ίοτ топ1е\1-бпуег1 сοса^ηе-κеек^ηд, Nеи^οрка^тасο1οду. 2010, 58(1), 179-184], восстановление потребности в алкоголе |ка\\тег1се А.1. е( а1., Вг 1. ΡΙκιπιγκοΕ 2006, 148(6), 752-759] и самоличного употребления никотина [Ηο11аηбе^ 1.А. е( а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δοί, 2008, 105(49), 19480-19485; Ь^аде М.С. е( а1., Ркус1юр11агта^^ду, 2010, 209(2), 203-212]. Антагонизм рецептора орексина-1 также ослабляет экспрессию амфетамин- и кокаин-индуцированного СРР Ροζζί А. е( а1., ΡΕοδ Оме, 2011, 6(1), е16406; ΗиίсЬеκοη Ό.Μ. е( а1., ВеНау Рката^, 2011, 22(2), 173-181], и снижает экспрессию или развитие опорно-двигательного сенсибилизации к амфетамину и кокаину ρο^^^ δ±. е( а1., Миган, 2006, 49(4), 589-601; ОиаПа Ό. е( а1., ТНе οΐΌ\ίη-1 гесерЮг аηίадοη^κί δВ-334867 гебисек атркеίат^η-еνοкеб бοрат^η ονιί.Πον ίη (Не кНе11 οί (Не писчик асситЬеик! амб бесгеакек (Не е\ргеккюг1 οί атрНе(атт ^^^-Εοη, №игаскет. Ιηί., 2010, 56(1), 11-15].

Эффект препарата для уменьшения пристрастия может быть смоделирован у нормальных или особо уязвимых млекопитающих, используемых в качестве модельных животных [см., например, δреа1таη е( а1., РНагтасЛ ВюсНет. ВеНау., 1999, 64, 321-336 или Τ.δ. δН^рреηЬе^д, С.Р. ΚοοΕ Кесей абуаисек ίη айта1 тοбе1κ οί бгид ί^ίΜίοη ίη Nеи^οрκусНοрНа^тасο1οду: ТНе ЙЙН деηе^аί^οη οί ргодгекк; К.Ь. Эаущ Ό. СНатеу, ЕТ. ^οу1е, С. №тегоН (ебк.) 2002; сНар(ег 97, р. 1381-1397].

Несколько сходящихся линий доказательств, кроме того, демонстрируют прямую роль системы орексина как модулятора острой реакции на стресс. Например, стресс (т.е. психологический стресс или физическая нагрузка) связанный с повышенным возбуждением и вниманием, которые, в свою очередь контролируются орексинами РйсИйе, ЕС. е( а1., Ν;·ιΙ Кеу №игокск 2002, 3(5), 339-349]. Нейроны орексина, вероятно, будут вовлечены в скоординированную регуляцию поведенческих и физиологических реакций в стрессовых условиях [Υ. КауаЬа е( а1., Ат. I. РНукю1. Кеди1. 1йедг, Сотр. РНукю1., 2003, 285:К581-593]. Гипокретин/орексин способствует экспрессии некоторых, но не всех форм стресса и возбуждения [Риг^д Т.М. е( а1., Еиг I. №игоксц 2009, 30(8), 1603-1614]. Стрессовая реакция может привести к драматическим, как правило, ограниченным по времени физиологическим, психологическим и поведенческим изменениям, которые могут повлиять на аппетит, обмен веществ и пищевое поведение [Скгоиκοκ, С.Р. е( а1., 1АМА, 1992, 267(9), 1244-1252]. Острая реакция на стресс может включать поведенческие, вегетативные и эндокринологические изменения, такие как стимуляция повышенного внимания, снижение либидо, увеличение частоты сердечных сокращений и кровяного давления, или перенаправление потока крови, чтобы питать мышцы, сердце и мозг [Μа^ζοиЬ, ЕА. е( а1., Риторе/щ 1οιΐΓη;·ι1 οί Еηбοс^^ηο1οду, 2006, 155 (кирр11) δ71-δ76].

Как отмечалось выше, система орексина регулирует гомеостатические функции, такие как циклы сон-бодрствование, энергетический баланс, эмоции и подкрепление навыка. Орексины также участвуют в промежуточном процессе острой поведенческой и автономной реакции нервной системы на стресс [/Найд е( а1., Ми1бр1е сοтрοηеηίκ οί (Не беίеηκе готике береиб οη οΐΌ\ίη: еуибеисе Πόιπ οΐΌ\ίη кгюскοιιΐ тюе ;тб οΐΌ\ίη ηеи^οη-аЬ1аίеб тюе, ΛιιΙοη №игокск 2006, 126-127, 139-145]. Расстройства настроения, в том числе все виды депрессии и биполярные расстройства, характеризуются нарушенным настроением и чувствами, а также проблемами со сном (бессонница, а также повышенная сонливость), изменениями аппетита или веса и уменьшением радости и потерей интереса к повседневной жизни или ранее любимым делам [Ьш X е( а1., δ1еер, 2007, 30(1): 83-90]. Таким образом, существует сильное обоснование, что нарушения в системе орексина могут способствовать симптомам расстройств настроения. Доказательства в организме человека, например, характеризуются тем, что у пациентов с депрессией демонстрируют затупленные циркадные изменения в уровнях орексина СδР [δа1οтοη К.М. е( а1., Вю1. Ркусйаку, 2003, 54(2), 96-104]. В моделях депрессии грызунов также было показано участие орексинов. Фармакологическая индукция поведенческого депрессивного состояния у крыс, например, показала связь с увеличением уровней гипоталамуса орексина |Ре1гд Р. е( а1., 1. ΡκусНοрЬа^тасο1, 2008, 22(7): 784791]. Модель хронического стресса депрессии у мышей также показала связь молекулярных нарушений системы орексина с депрессивными поведенческими состояниями и реверсировании этих молекулярных изменений при лечение антидепрессантами [ΝοΗ^ί е( а1., №игоРкагт, 2011, 61(1-2):336-46].

Система орексина также участвует в аппетитивном поведении, связанном со стрессом/поиске поощрения (Ветбде С.\У. еί а1., Вгат Кек, 2009, 1314, 91-102). В некоторых случаях, модулирующее действие на стресс может быть дополнением к влиянию на аппетитивное поведение/поиск поощрения, как таковые. Например, селективный антагонист рецепторов орексина ΟΧι смог предотвратить стресс от

- 2 024106 удара по лапам, вызванный возобновлением потребности в кокаине [Вои!ге1, В. е! а1., Ргос. Ναΐΐ. Асаб. 8сц 2005, 102(52), 19168-19173]. Кроме того, стресс также известен тем, что играет важную роль в отвыкании, которое происходит во время прекращения приема наркотиков (КооЬ, О.Р. е! а1., Сигг Ορίη 1иуек!1д Отидк, 2010, 11(1), 63-71).

Было обнаружено, что орексины увеличивают аппетит и прием пищи [Ткирио, Ν., 8акигат Т., Рйагтасо1. Кеу., 2009, 61(2) 162-176]. В качестве дополнительного экологического фактора стресс может способствовать разгулу пищевого поведения, и приводит к ожирению [Абат, Т.С. е! а1. РНукю1 Вейау, 2007, 91(4) 449-458]. Животные модели, которые клинически соотносимы с моделями обжорства у людей, описаны, например, в V. Рои1бк Ма!Нек е! а1.; Арреб!е, 2009, 52,545-553.

Ряд недавних исследований сообщают, что орексины могут играть роль в ряде других важных функций, связанных с возбуждением, в особенности, когда организм должен реагировать на неожиданные стрессы и проблемы в окружающей среде [Ткирио Ν. аиб 8акита1 Т. Рйаттасо1 Кеу., 2009, 61:162-176; Сайет М.Е., Вогд 1.8. и беЬесеа Ь., Сигг. Ор Рйагтасо1., 2009, 9: 39-45; С. Вокк, С. ВпкЬате-Косй, Р. 1еиск, 1оитиа1 о! Мебйикб СНепийгу. 2009, 52: 891-903]. Система орексина взаимодействует с нейронными сетями, которые регулируют эмоции, поощрение и энергетический гомеостаз для поддержания надлежащего состояния внимания. Дисфункция в его действии может, таким образом, относится ко многим психических расстройствам, в которых бдительность, возбуждение, бодрствования или внимание нарушены.

Соединение (2К)-2-{(18)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}-^метил-2-фенилацетамида (^02005/118548), двойной антагонист рецепторов орексина, продемонстрировал клиническую эффективность в организме человека при испытании для индикации первичной бессонницы. У крыс было продемонстрировано, что соединение уменьшает бдительность, характеризуется снижением, как активного бодрствования, так и передвижения; и в зависимости от дозы увеличивалось время, проводимое в обоих стадиях быстрого и медленного сна [ВпкЬаге е! а1., №Циге Мебюше 2007,13, 150-155]. Соединение также ослабило сердечно-сосудистые реакции на условный страх и контакт с новым у крыс [Риг1оид Т.М. е! а1., Еиг 1. №итокс1, 2009, 30(8), 1603-1614]. Оно также активно в животной модели условного страха: парадигма потенциального страха у крыс от испуга (^02009/047723), которая относится к эмоциональным состояниям страха и болезням тревожности, таким как тревоги, включая фобии и посттравматические стрессы (РТ8Эк). Кроме того, нетронутыми декларативное и недекларативное изучение и память оказались у крыс, получавших это соединение [^02007/105177, Н. О1е1пс1т Р. 1еиск, РкусЬорйаттасо1оду, 2010, 212, 145-154]. Указанное соединение, кроме того, снижает уровень бета-амилоида в мозге (Αβ), а также отложения Αβ налета после острого ограничения сна в белке-предшественнике амилоида трансгенных мышей [ЕЕ. Каид е! а1., Ату1о1б-Ье!а буиатюк аге геди1а!еб Ьу отехт аиб Не к1еер-\уаке сус1е, Баеисе 2009, 326(5955): 1005-1007].

Накопление Αβ в мозговом внеклеточном пространстве считается одним из важнейших событий в патогенезе болезни Альцгеймера. Так называемый и общеизвестный амилоидный каскад гипотеза связывает Αβ с болезнью Альцгеймера и, таким образом, с когнитивной дисфункцией, выраженной в обесценивании изучения и памяти. Соединение было также вызывало активность, подобную антидепрессанту в мышиной модели депрессии, при постоянном введении [№11е! е! а1., №итоРЬагт, 2011, 61(1-2):336-46]. Кроме того, соединение ослабляло естественную индуцированную активацию орексина Α у голодных крыс, подвергавшихся воздействию пищевых запахов [Мб. Ртиб'Ьотте е! а1., №игокс1еисе, 2009, 162(4), 1287-1298]. Соединение также характеризуется фармакологической активностью в крысиной модели самостоятельного потребления никотина [Ье8аде М.О. е! а1., РкусйорЬаттасо1оду, 2010, 209(2), 203-212]. Другой двойной антагонист рецептора орексина, ^бифенил-2-ил-1-{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)сульфанил]ацетил}-Ь-пролинамид ингибирует возврат к никотину для условного подкрепления и снижения поведенческих (сенсибилизация опорно-двигательного аппарата) и молекулярных (транскрипционные реакции) изменений, вызванных повторным введением амфетамина у грызунов ^тго\у е! а1., №иторЬагтасо1оду, 2009, 58(1),185-94].

\νθ2003/002559 раскрывает производные Ν-ароил циклического амина, которые охватывают производные морфолина в качестве антагонистов рецепторов орексина. Конкретное селективное соединение орексина-1, производное пирролидина в рамках описания ν02003/002559 раскрыто в Ьаидтеаб е! а1., Втй. 1. Рйагтасо1., 2004, 141, 340-346: 1-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-[(8)-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанон. Настоящие соединения отличаются от соединений, раскрытых в ν02003/002559 ввиду конкретного фрагмента 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида и, в частности, в целях настоящего времени, в частности, заместителя бензила в положении 3 фрагмента морфолина.

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида, которые являются непептидными антагонистами рецептора орексина человека, в особенности рецептора орексина-1. Эти соединения, в частности, возможно использовать при лечении расстройств, связанных с орексиновой дисфункцией, включающие в особенности тревожные расстройства, наркоманию, расстройства настроения, или нарушения аппетита, а также когнитивные нарушений или нарушения сна. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть заметно

- 3 024106 полезны для лечения заболеваний психического здоровья или расстройств, связанных с дисфункциями рецептора орексина-1.

1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

где Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно- или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы, которая состоит из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси;

К¹ представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, гидрокси и галогена;

К² представляет собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси, галоген или циано;

К³ представляет собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси, (С_1-3)фторалкил или галоген;

К⁴ представляет собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-3)фторалкил или галоген;

К⁵ представляет собой один необязательный заместитель на любом кольцевом атоме углерода морфолинового кольца, где указанный заместитель независимо представляет собой метил или этил; и

О представляет собой СК⁶ или в случае, когда К² представляет собой (С_1-4)алкил или (С_1-4)алкокси, О представляет собой СК⁶ или Ν, где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил.

2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I)

представляет собой кольцо, выбранное из группы, которая состоит из

Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным или монозамещенным с помощью (С1-4)алкила (в особенности незамещенный, или в случае, когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил, необязательно монозамещенный с помощью метила);

К¹ представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из метила, метокси, гидрокси и галогена;

К² представляет собой водород, метил, метокси, галоген или циано;

К³ представляет собой водород, метил, метокси, трифторалкил или галоген;

К⁴ представляет собой водород, метил, трифторалкил или галоген;

О представляет собой СК⁶ или в случае, когда К² представляет собой метил, О представляет собой СК⁶ или Ν, где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил.

3) Еще один вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I)

представляет собой кольцо, выбранное из группы, которая состоит из

- 4 024106

Л, Хъ X. XX.

α, α, α,

4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I) представляет собой или

5) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I)

представляет собой

6) Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), что также является соединениями формулы (II)

где Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно- или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы, которая состоит из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси;

К¹ представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси и галогена;

К² представляет собой водород, (С_1-4алкил, (С_1-4)алкокси, галоген или циано;

К³ представляет собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси или галоген;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

О представляет собой СН или в случае, когда К² представляет собой (С_1-4)алкил или (С_1-4)алкокси, О представляет собой СН, СР или N.

7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются незамещенными или монозамещенными с помощью (С1-4)алкила (в особенности метил).

8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, оксазол- 5 024106

2-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются незамещенными или монозамещенными, где заместители являются независимо выбранными из (С1_-4)алкила.

9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиофенила, 2-пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, или в случае, когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил, необязательно монозамещенным с помощью метила.

10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пиразолила, триазолила, оксадиазолила и пиримидинила, где указанный гетероарил является незамещенным, или в случае, когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил, необязательно монозамещенным с помощью метила.

11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1.2.4] оксадиазол-3-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются не замещенными, или в случае пиримидин-2-ила, необязательно монозамещенными с помощью метила.

12) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1.2.4] оксадиазол-3-ил и пиримидин-2-ил, где группы являются не замещенными, или в случае пиримидин-2-ила, необязательно монозамещенными с помощью метила.

13) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой незамещенный [1,2,4]оксадиазол-3ил, или незамещенный [1,2,3]триазол-2-ил.

14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой незамещенный пиразол-1-ил, или незамещенный [1,2,3]триазол-2-ил.

15) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Аг¹ представляет собой незамещенный [1,2,3]триазол-2-ил.

16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где К¹ отсутствует или К¹ представляет собой (Сц₄)алкокси (в особенности метокси).

17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где К¹ отсутствует, или К¹ представляет собой метокси в положении 4 фенильного кольца (т.е. в пара-положении к точке присоединения -СН₂- группы, которая присоединяет фенильное кольцо к остальной части молекулы и орто к точке присоединения Аг¹).

18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где К¹ отсутствует; или К¹ представляет собой галоген (в особенности фтор или хлор) в положении 2 или 3 фенильного кольца; или К¹ представляет собой метил в положении 2, 3, или 4 фенильного кольца; или К¹ представляет собой метокси в положении 4 фенильного кольца [следует понимать, как точку присоединения -СН²- группы, которая присоединяет фенильное кольцо к остальной части молекулы, которая находится в положении 1, и точка присоединения Аг¹ находится в положении 5 фенильного кольца].

19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где К¹ отсутствует или К¹ представляет собой галоген (в особенности фтор или хлор) в положении 2 фенильного кольца (т.е. в пара-положении к точке присоединения Аг¹).

20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где К² представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор; К³ представляет собой водород, метил, метокси или фтор; К⁴ обозначает водород или фтор и О представляет собой СК⁶; или в случае, когда К² представляет собой метил, О представляет собой СН; или в случае, когда К² представляет собой (С_!-4)алкил, или (С_!-4)алкокси, О представляет собой СН или N.

21) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), или 7)-19), где К² представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор; К³ представляет собой водород, метил, трифторметил, фтор или хлор; К⁴ обозначает водород, метил, трифторметил или фтор и О представляет собой СК⁶; или в случае, когда К² представляет собой метил, О представляет собой СК⁶ или Ν, где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил.

22) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где К² представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор.

23) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19) или 21), где К² представляет собой водород, фтор или хлор.

- 6 024106

24) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), 7)-19), 21) или 23), где К³ представляет собой водород, метил, трифторметил или хлор.

25) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19) или 22), где К³ представляет собой водород, метил, метокси или фтор.

26) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантор осуществления 1)-5), 7)-19), 21), 23) или 24), где К⁴ представляет собой водород или метил.

27) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), 22) или 25), где К⁴ представляет собой водород или фтор.

28) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов

3 4 2 3 4 осуществления 1)-19), где К , К и К обозначают водород; или К представляет собой метил и К и К обозначают водород; или К² представляет собой метокси и К³ и К⁴ обозначают водород; или К² представляет собой хлор и К³ и К⁴ обозначают водород; или К³ представляет собой метил и К² и К⁴ обозначают водород; или К² и К³ обозначают метил и К⁴ представляет собой водород; или К² представляет собой метокси, К³ представляет собой метил или метокси и К⁴ представляет собой водород.

29) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где О представляет собой СН; или в случае, когда К² представляет собой (С_!-4)алкил или (С_!-4)алкокси, О представляет собой СН или N.

30) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где К² представляет собой метил и О представляет собой N.

31) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), 7)-19), 21), 23), 24) или 26), где О представляет собой СК⁶, где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил.

32) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где О представляет собой СН.

33) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где К² представляет собой водород или хлор; К³ представляет собой водород, хлор, метил или трифторметил; К⁴ обозначают водород или метил и О представляет собой СН.

34) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где группа

представляет собой группу, выбранную из следующих групп А)-Ж):

- 7 024106

где каждая из указанных выше групп А)-Ж) образует отдельный субвариант осуществления.

35) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где группа

представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б):

где группы А) и Б), каждая, образует отдельный субвариант осуществления.

36) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где группа

представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из

37) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 5) или 20)-36), где группа

- 8 024106 представляет собой группу, выбранную из следующих групп А)-И):

где группы А)-Ж) и в особенности группы А)-В), каждая, образует предпочтительный субвариант осуществления.

38) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа

представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из любой из следующих групп А)-В):

- 9 024106

39) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа

представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из любой из следующих групп А)-В):

40) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа

представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б):

41) Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), соединениям формулы (II), как определено в варианте осуществления 6); или к таким соединениям дополнительно ограниченных характеристиками по любому из вариантов осуществления от 2) до 40), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности при лечении психических расстройств, связанных с орексиновой дисфункцией, причем расстройства являются таковыми, которые определены ниже и которые в особенности выбраны из тревожных расстройств, пагубных зависимостей, расстройств настроения и расстройств аппетита. Во избежание каких-либо сомнений, в частности, следующие варианты осуществления, связанные с соединениями формул (I) и (II), таким образом, возможны и предназначены в данном описании, а также специфически раскрыты в индивидуальной форме

- 10 024106

2+1, 5+1, 7+1, 7+2+1, 7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+5+1, 13+1, 13+2+1, 13+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+5+1, 19+1, 19+2+1, 19+5+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+7+5+1, 19+12+1, 19+12+2+1, 19+12+5+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+5+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+5+1, 21 + 1, 21+2+1, 21+5+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+5+1, 21+12+1, 21+12+2+1, 21+12+5+1,21+13+1, 21+13+2+1, 21+13+5+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+5+1, 21 + 19+1, 21+19+2+1, 21+19+5+1, 21+19+7+1, 21+19+7+2+1, 21+19+7+5+1, 21+19+12+1,21+19+12+2+1, 21+19+12+5+1, 21+19+13+1, 21+19+13+2+1, 21+19+13+5+1, 21+19+15+1, 21+19+15+2+1, 21+19+15+5+1,32+1, 32+2+1, 32+5+1, 32+7+1, 32+7+2+1, 32+7+5+1, 32+12+1, 32+12+2+1, 32+12+5+1, 32+13+1, 32+13+2+1,32+13+5+1,32+15+1, 32+15+2+1, 32+15+5+1, 32+19+1, 32+19+2+1, 32+19+5+1, 32+19+7+1, 32+19+7+2+1, 32+19+7+5+1, 32+19+12+1, 32+19+12+2+1, 32+19+12+5+1,32+19+13+1, 32+19+13+2+1, 32+19+13+5+1, 32+19+15+1, 32+19+15+2+1, 32+19+15+5+1, 32+21+1, 32+21+2+1, 32+21+5+1, 32+21+7+1, 32+21+7+2+1, 32+21+7+5+1, 32+21+12+1, 32+21+12+2+1, 32+21+12+5+1, 32+21 + 13+1, 32+21+13+2+1, 32+21+13+5+1, 32+21+15+1, 32+21+15+2+1, 32+21+15+5+1, 32+21+19+1, 32+21+19+2+1, 32+21+19+5+1, 32+21+19+7+1, 32+21+19+7+2+1, 32+21+19+7+5+1, 32+21+19+12+1, 32+21+19+12+2+1, 32+21+19+12+5+1, 32+21+19+13+1, 32+21+19+13+2+1, 32+21 + 19+13+5+1, 32+21+19+15+1, 32+21+19+15+2+1, 32+21+19+15+5+1, 33+1, 33+2+1, 33+5+1, 33+7+1, 33+7+2+1, 33+7+5+1, 33+12+1, 33+12+2+1,33+12+5+1, 33+13+1, 33+13+2+1, 33+13+5+1, 33+15+1, 33+15+2+1, 33+15+5+1, 33+19+1, 33+19+2+1, 33+19+5+1,33+19+7+1, 33+19+7+2+1, 33+19+7+5+1, 33+19+12+1, 33+19+12+2+1, 33+19+12+5+1, 33+19+13+1, 33+19+13+2+1, 33+19+13+5+1, 33+19+15+1, 33+19+15+2+1, 33+19+15+5+1, 34+1, 34+2+1, 34+5+1, 34+7+1, 34+7+2+1,34+7+5+1, 34+12+1, 34+12+2+1, 34+12+5+1, 34+13+1, 34+13+2+1, 34+13+5+1, 34+15+1, 34+15+2+1, 34+15+5+1, 34+19+1, 34+19+2+1, 34+19+5+1, 34+19+7+1, 34+19+7+2+1, 34+19+7+5+1, 34+19+12+1,34+19+12+2+1, 34+19+12+5+1, 34+19+13+1, 34+19+13+2+1,34+19+13+5+1,34+19+15+1, 34+19+15+2+1, 34+19+15+5+1, 35+1, 35+2+1, 35+5+1, 35+7+1, 35+7+2+1, 35+7+5+1, 35+12+1, 35+12+2+1, 35+12+5+1, 35+13+1, 35+13+2+1, 35+13+5+1, 35+15+1, 35+15+2+1, 35+15+5+1, 35+19+1, 35+19+2+1, 35+19+5+1, 35+19+7+1, 35+19+7+2+1, 35+19+7+5+1, 35+19+12+1, 35+19+12+2+1, 35+19+12+5+1, 35+19+13+1, 35+19+13+2+1, 35+19+13+5+1, 35+19+15+1, 35+19+15+2+1, 35+19+15+5+1;

37+1, 37+2+1, 37+5+1, 37+21 + 1, 37+21+2+1, 37+21+5+1, 37+32+1, 37+32+2+1, 37+32+5+1, 37+33+1, 37+33+2+1, 37+33+5+1, 37+34+1, 37+34+2+1, 37+34+5+1, 37+35+1,37+35+2+1, 37+35+5+1, 38+1, 38+2+1, 38+5+1, 38+21+1, 38+21+2+1, 38+21+5+1, 38+32+1, 38+32+2+1, 38+32+5+1, 38+33+1, 38+33+2+1, 38+33+5+1, 38+34+1, 38+34+2+1, 38+34+5+1, 38+35+1, 38+35+2+1, 38+35+5+1, 40+1, 40+2+1, 40+5+1,40+21+1, 40+21+2+1, 40+21+5+1, 40+32+1, 40+32+2+1, 40+32+5+1, 40+33+1, 40+33+2+1, 40+33+5+1, 40+34+1, 40+34+2+1, 40+34+5+1, 40+35+1, 40+35+2+1,40+35+5+1;

6+1, 7+6+1, 14+6+1, 20+6+1, 20+7+6+1, 20+14+6+1, 22+6+1, 22+7+6+1, 22+14+6+1, 25+6+1, 25+7+6+1, 25+14+6+1, 25+22+6+1, 25+22+7+6+1,

- 11 024106

25+22+14+6+1, 27+6+1, 27+7+6+1, 27+14+6+1, 27+22+6+1, 27+22+7+6+1, 27+22+14+6+1, 27+25+6+1, 27+25+7+6+1, 27+25+14+6+1, 27+25+22+6+1, 27+25+22+7+6+1, 27+25+22+14+6+1, 28+6+1, 28+7+6+1, 28+14+6+1, 32+6+1, 32+7+6+1, 32+14+6+1,32+22+6+1, 32+22+7+6+1, 32+22+14+6+1, 32+25+6+1, 32+25+7+6+1, 32+25+14+6+1,32+25+22+6+1, 32+25+22+7+6+1, 32+25+22+14+6+1, 32+27+6+1, 32+27+7+6+1, 32+27+14+6+1, 32+27+22+6+1, 32+27+22+7+6+1, 32+27+22+14+6+1, 32+27+25+6+1, 32+27+25+7+6+1, 32+27+25+14+6+1, 32+27+25+22+6+1, 32+27+25+22+7+6+1, 32+27+25+22+14+6+1, 32+28+6+1,32+28+7+6+1, 32+28+14+6+1, 36+6+1, 36+7+6+1, 36+14+6+1.

В перечне выше цифры относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, поданной выше в то время как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты разделяются запятыми. Другими словами, 40+35+5+1, например, относятся к варианту осуществления 40) в зависимости от варианта осуществления 35), в зависимости от варианта осуществления 5), в зависимости от варианта осуществления 1), то есть вариант осуществления 40+35+5+1 соответствует соединениям варианта осуществления 1) дополнительно ограниченным всеми особенностями вариантов осуществления 5), 35) и 40).

Соединения формул (I) и (II) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, который находится в положении 3 фрагмента морфолина. Понятно, что абсолютная конфигурация указанного хирального центра является таковой, как показано в формулах (I) и (II), то есть абсолютной конфигурацией (К).

Кроме того, соединения формул (I) (в особенности соединения формулы (I) в случае, когда К⁵ не представляет собой водород) и (II) могут содержать один или более стереогенный или асимметричный центр, такой как один или более асимметричный атом углерода. Соединения формул (I) и (II) могут, таким образом, присутствовать в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами, в особенности ²Н (дейтерий), соединения формул (I) и (II), причем соединения являются идентичными соединениям формул (I) и (II) за исключением того, что один или более атом, каждый, был заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Меченные изотопами, в особенности ²Н (дейтерий), соединения формул (I) и (II) их соли и находятся в пределах объема настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, в результате, например, к увеличению ίη-νίνο полураспада или снижению требований дозировки, или может привести к снижению ингибирования ферментов цитохрома Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формул (I) и (II) не являются меченными изотопами, или они являются мечеными лишь одним или несколькими атомами дейтерия. В субварианте осуществления изобретения соединения формул (I) и (II), вообще не являются мечеными изотопами. Меченные изотопами соединения формул (I) и (II) могу быть получены по аналогии со способами, которые были описаны ниже, но с использованием соответствующей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ.

В этой патентной заявке пунктирная линия показывает точку присоединения показанного радикала. Например, радикал, показанный ниже представляет собой 2-([1,2,3]триазол-2-ил)фенильную группу.

Там, где используется множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобное, это означает также отдельное одно соединение, соль, или тому подобное.

Любую ссылку на соединения формулы (I) или (II) следует понимать, как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в случае необходимости и целесообразности.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным, не органическим или органическим кислотам и/или основно-аддитивным солям. Можно сделать ссылку на 8а11 8е1ес1юп Юг Ьамс аги§5, Ш:. I. РЬагт. (1986), 33, 201-217.

Определения, представленные в данном описании, предназначены для применения равномерно к соединениям формул (I) и (II), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-41), и с соответствующими изменениями во всем описании и в формуле изобретения, если только не прямо изложенное

- 12 024106 определение предоставляет более широкое или узкое определение. Вполне понятно, что определение или предпочтительное определение термина обозначает и может заменить соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов, как указано в данном описании.

Термин галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Термин алкил, который используется отдельно или в комбинации, относится к насыщенной прямой или разветвленной алкильной цепочечной группе, которая содержит от одного до шести атомов углерода. Термин (Сх_-У)алкил (х и у, каждый, представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определенно выше, которая содержит от х до у атомов углерода. Например, (С_1-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил.

Термин алкокси, который используется отдельно или в комбинации, относится к алкил-О-группе, где алкильная группа имеет значение, как указано раннее. Термин (Сх_-У)алкокси (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к алкоксильной группе, как указано ранее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С1_-4)алкоксигруппа означает группу формулы (С1_-4)алкил-О-, в которой термин (С_1-4)алкил имеет значение, указанное ранее. Примеры алкоксильных групп представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными являются этокси и в особенности метокси.

Термин фторалкил относится к алкильной группе, как указано раннее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, где один или более (и возможно все) атомы водорода были заменены на фтор. Термин (Сх_-У)фторалкил (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как указано раннее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С_1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкил групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются (С₁)фторалкильные группы, такие как трифторметильная.

Термин фторалкокси относится к алкоксильной группе, как указано раннее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, где один или более (и возможно все) атомы водорода были заменены на фтор. Термин (Суфторалкокси (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкоксильной группе, как указано раннее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С_1-3)фторалкоксильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкоксильных групп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (С₁)фторалкоксильные группы, такие как трифторметоксильная и дифторметоксильная.

Отдельные примеры Аг¹ представляют собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно-, или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы, которая состоит из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси, в частности пирролил (в особенности пиррол-1-ил), пиразолил (в особенности пиразол-1-ил), триазолил (в особенности [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-1-ил), оксазолил (в особенности оксазол-2-ил), тиазолил (в особенности тиазол-2-ил), оксадиазолил (в особенности [1,2,4]оксадиазол-3-ил), тиофенил (в особенности тиофен-2-ил), пиридинил (в особенности пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), пиримидинил (в особенности пиримидин-2-ил), пиразинил (в особенности пиразин-2-ил) и пиридазинил (в особенности пиридазин-3-ил). В субварианте осуществления изобретения, конкретными примерами являются пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, оксазол-2-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, и пиридазин-3-ил. В дополнительном субварианте осуществления изобретения конкретными примерами являются пиразол-1-ил и в особенности [1,2,3]триазол-2-ил. Указанные выше группы могут быть незамещенными или замещенными, как четко определено. В особенности они являются незамещенными, моно-, или ди-замещенными, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила. В субварианте осуществления изобретения указанные выше группы являются незамещенными или монозамещенными посредством (С_1-4)алкила (в особенности метил). В еще одном субварианте осуществления указанные выше группы являются незамещенными или, в случае пиримидинильных групп, незамещенными или монозамещенными посредством (С_1-4)алкила (в особенности метил).

- 13 024106

42) Дополнительный вариант осуществления относится к отдельным соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые являются выбранными из следующих соединений:

[(К.)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метаион;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиридин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 [триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиридин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 [триазо л-2-ил-фени л)-метанон;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиразин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метокси-3-пиридазин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-и л-фенил)-метанон;

[(К.)-3 -(4-м етокси-3 -тиазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-и л] -(2-[ 1,2,3 [триазол2-ил-фенил)-метанон;

[( К )-3 -(4-метокеи-З -оксазол-2-ил-бензи л)-морфолии-4-ил] -(2- [ 1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метокси-3-тиофен-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3[триазол2-ил-фенил)-метанон;

- 14 024106 (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)-метанон;

[(8)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метокси-3-пиразол-1-ил-6ензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазоя-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(3-пиразол-1 -ил-бензил)-морфолин-4-ил)-(2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(2-фтор-3-метил-6-[],2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиразол-1-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил )-[(К)-3-(3-пиридин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиридин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфол и н-4-ил] -метанон;

(4-метил-2-(1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Е.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

- 15 024106 (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3*пиридин-4-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(2-фтор-3-метил-б-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5 -хлор-2- [ 1,2,3 ]триазол-2-нл-фенил)-[(К.)-3 -(3- [ 1,2,3]триазол-2 -ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

4-[1,2,3]триазол-2-ил-3-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4карбонил]-бензонитрил;

(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил] -метанон;

(2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4,5-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(К.)-3-(3- [1,2,3 ]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-метокси-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2· ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фени л)-[(К.)-3 -(3 -п иррол-1 -ил-бензи л)морфолин-4-ил]-метанон;

{(К)-3-[3-(4-метил-пиримидин-2-ил)-бензил]-морфолин-4-ил}-(5-метил-2[1,2,3 ]триазол-2-и л-фени л)-метанон;

{(К)-3-[3-(4-метил-пиримидин-2-ил)-бензил]-морфолин-4-ил}-{2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиразин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(3-оксазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-тиазол-2-ил-беизил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(3-тиазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

- 16 024106 (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-тиофен-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -метаном;

[(К)-3-(3-тиофен-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-{3-пиридазин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(3-пиридазин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон;

(2-фтор-З -метил-6-[ 1,2,3 ] триазол-2-ил-фенил)- [(Е.)-3-(3 -пиримидин-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-мстанон;

(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(6-метил-3-[1,2,3}триазол-2-ил-пиридин-2-ил)-[(К)-3-(3-пиразол-1-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-пиридин-2-ил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфо лин-4-и л] -метанон; и (3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон.

43) В дополнение к вышеперечисленным соединениям дополнительные отдельные соединения (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) являются выбранными из группы, которая состоит из следующих соединений:

[(К)-3 -(4-гидрокси -3 -пиримидин-2-нл-бензил)-морфолин-4-ил] -(2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

- 17 024106 [(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3 -(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2метил-6-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3 -(4-мети л-3-[ 1,2,3]триззол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-мети л-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(4-метил-3 -[1,2,3]триазо л-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-6ензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(ЗК,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(ЗК,5К.)-3-метил-5-(3 -[1,2,3]тряазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил] -(4метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(ЗК.,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(3 8,5 К)-3 -метил-5-(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-6ензи л)-морфолин-4-ил]-(4-мети л2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(33,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(38,5К.)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(38,5К.)-3-метил-5-(3[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3,5 -диметил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-и л-фенил)-[(К)-3 -(3-[ 1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-и л] -метанон;

[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-4-трифторметил-фенил)-метанон;

- 18 024106 (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфоли н-4-и л]-метанон;

(4-фтор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-((К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)*3*(4-метил-3[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4,5-дифтор-2-[ 1,2,3]триазол-2-и л-фенил)- [(К)-3 -(3 - [ 1,2,4]оксадиазол-3 -илбензил)-ыорфолин-4-ил]-метанон;

(4-метил-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(К)-3 -(3 -[ 1,2,4]оксадиазол-3 -илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3-фтор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[ 1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-( 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[ 1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[ 1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-4-трифторметил-фенил)-метанон;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(4-хлор-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4,5-дяфтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-метокси-2-[ 1,2,3 )триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[ 1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-и л] -метанон;

- 19 024106 (3,4-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3 -(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метокси-2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(28,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил2- [ 1,2,3]триазол-2-и л-фени л)-метанон;

[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4,5-диметил-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(2 К, 5 К.)-2-метил-5-{3 [1,2,3 [триазол -2-ил-бензил)-морфолин-4-ил)-метанон;

(3,4-димети л-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(2К,5 К.)-2-метил-5-(3 [1,2,3]триазол-2-ил-6ензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(2К.,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 ]триазол-2-и л-фени л)-метанон;

[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-метил-3 -(3 -[ 1,2,3]триазол-2-и л-бензил)-морфолин-4-ил] -(5-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(5 -хлор-4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3 -[1,2,3 ]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-5 -метокси-2-[ 1,2,3]триазол-2-и л-фенил)- [(К.)-3 -(3- [ 1,2,3 ]триазол-2ил-6ензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолнн-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3 [триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(3-хлор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3 -метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(2К.,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К,5Е.)-2-метил-5 -(3 -пирими дин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5 -метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К.)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

- 20 024106 [(2К.,5К.)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензял)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2· [1,2,3 ]триазол-2-ил-фени л)-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-2-метил-5-(3пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-пиримидин-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К.,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(2К.,5К.)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил](5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К.)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил](2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил](4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К,5Я)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин~4-ил](3-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-нл-фенил)-метанон;

[(К.)-3-{2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолнн-4-ил]-(5-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил )-метанон;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3 ]триазол-2 -ил-фени л)-метанон;

[(К.)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 ]триазол-2-и л-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон·, [(К.)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ия-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

- 21 024106 (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил] -метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-илбензи л)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метокси-2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-феннл)-[(К.)-3-(2-фтор-511,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(2-фтор-З -метокси-6-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5[1.2.3] триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; [(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метокси-4метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(З-хлор-2- [ 1,2,3]трназол-2-ил-фени л)-[(К.)-3-(2-фтор-5 -[1,2,3 ]триазол-2 -илбензил )-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-фтор-6[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1.2.3] триазол-2-ил-4-трифторметил-фенил)-метанон; (4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(2К.,5Е.)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил](5-метил-2-[1,2,3]трназол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-бензил )-2-метил-морфо лин-4-ил] (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К.)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К,5К.)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-нл]-{2[ 1,2,3 ]триазол-2-и л-фени л)-метанон;

[(2К,5К.)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

- 22 024106 [(К.)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазо л-2-ил-фенил )-метанон;

[(К.)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1 ,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2 К.,5 К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-и л-бензил)-2-метил-морфолин-4-и л] -(5 метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К,5 К.)-5-(2-фтор-5 -пиримидин-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил] -(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К.)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-(4метил-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,5К.)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-(3метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-5-(2-фтор-5-пиримидин2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5 К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензнл)-2-метил-морфо лин-4-ил]-метанон;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3 -(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил] -(5 -метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензи л)-морфолин-4-ил] -метанон;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

- 23 024106 [(28,ЗК.)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил2- [ 1,2,3]триазо л-2-и л-фени л)-метанон;

[(28,ЗК)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил·

2- [1,2,3 ]триазол-2-и л-фени л)-метанон;

[(25,ЗК.)-2-метил-3-{3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил· 2-(1,2,3 ]триазол-2-ил-фени л)-метаион;

[(2К.,5К)-5-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-(4метнл-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,ЗК)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(2К.,ЗН.)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метаион;

[(К.)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3,4-диметил2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[{К.)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-хлор-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-хлор-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-феиил)-[(2К.,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метаион;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил-2· [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил )-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(5-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2· [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3ил-бензил )-морфолин-4-ил]-метанон;

- 24 024106 (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5[1.2.4] оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(З-хлор-2- [ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)- [(К.)-3-(2-фтор-5- [1,2,4]оксадиазол-3 ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3,4-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5[1.2.4] оксадиазол-3 -ил-бензил)-морфолин-4-и л] -метанон; [(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-3-трифторметил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-фтор-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К.)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил )-[(2К,5К.)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метанон;

(4-хлор-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)- [(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3 ]триазол-2ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3 -(2-метил-5 -пиразол-1 -ил-бензил )-морфолин-4-и л] -(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(3-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(4-метил-3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фени л)-метанон;

[(К)-3-(4-метил-3-тиазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)-метанон; и [(К.)-3-(4-хлор-3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон.

- 25 024106

44) Дополнительный вариант осуществления относится к отдельным соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые являются выбранными из группы, которая состоит из следующих соединений:

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-4-трифторметил-фенил)-метанон;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3)триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(4-ыетил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К.)-3 -(2-фтор-5- [1,2,3 ]триазол-2-ил-бензи л)-морфодин-4-ил}-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(К)-З-(З-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-бензил )-морфолин-4-и л] -(2-[1,2,3 ]триазол2-ил-4-трифторметил-фенил)-метанон;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К.)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон;

[(К.)-3 -(3 - [ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфояин -4-ил]-(2-[ 1,2,3]триазо л-2ил-фенил)-метанон; и [(2К.,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метил-морфолин-4-ил](2-(1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон.

Соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических композиций для энтерального (например, в частности, перорального) или парентерального введения (в том числе местного применения или ингаляции).

Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием способов, которые известны любому специалисту в данной области техники (см., например, РепипдЮп, ТНс §с1еисе аиб Ргасйсе о£ РНагтасу, 2151 Εάίίίοη (2005), Рай 5, РНагтасеиНса1 МаииТасШгтд [риЬНкНеб Ьу Ырртсой ХУПНапъ & ^νί1Κίη8|) путем приведения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в готовую вводимую галеновую форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Настоящее изобретение также относится к способу для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, указанных здесь, который включает введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество составляет между 1 и 1000 мг в день, особенно между 5 и 500 мг в день, более предпочтительно между 25 и 400 мг в день, в особенности между 50 и 200 мг в день.

Во избежание каких-либо сомнений, если соединения описаны в качестве полезных для профилактики или лечения определенных заболеваний, такие соединения также пригодны для использования в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных заболеваний.

Соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44) являются полезными для профилактики или лечения расстройств, связанных с орексиновыми дисфункция- 26 024106 ми.

Такие расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, представляют собой заболевания или расстройства, где требуется антагонист человеческого рецептора орексина, особенно заболевания психического здоровья или расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, особенно рецептора орексина-1. Указанные расстройства могут, в частности, быть определены, как включающие в себя тревожные расстройства, наркотические зависимости, расстройства настроения, или расстройства аппетита, а также когнитивные дисфункции или нарушения сна. В особенности, указанные выше нарушения включают в себя тревожные расстройства, наркотические зависимости и расстройства настроения, в частности тревожные расстройства и наркотические зависимости.

Кроме того, дополнительные расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, являются выбранными из лечения, борьбы, облегчения или снижения риска эпилепсии, в том числе отсутствия эпилепсии; лечения или контроля боли, в том числе невропатической боли; лечения или борьбы с болезнью Паркинсона; лечения или контроля психоза, в том числе острой мании и биполярного расстройства; лечения или контроля инсульта, особенно ишемического инсульта или геморрагического инсульта; блокирования рвотного ответа, т.е. тошноты и рвоты; и лечения или контроля возбуждения, отдельно или с сопутствующими заболевания.

Тревожные расстройства можно отличить по основному объекту или специфике угрозы, начиная с достаточно распространенных, таких как общее тревожное расстройство, до ограниченных встречающихся фобических тревог (РН0Вк) или посттравматических стрессовых расстройств (РТ8Эк). Тревожные расстройства можно, таким образом, определить теми, которые включают общие тревожные расстройства (ОАЭ), обсессивно-компульсивные расстройства (0СЭк), острые стрессовые расстройства, посттравматические стрессовые расстройства (РТ8Ок), панические расстройства тревожности (РАЭк), включая приступы паники, фобические тревоги (РН0Вк), специфическую фобию, социальную фобию (социальное тревожное расстройство), избегание, соматоформные расстройства, включая ипохондрии, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревожные расстройства из-за общего медицинского состояния, и тревожные расстройства, вызванные веществами. В субварианте осуществления конкретные примеры из описанных тревожных расстройств, вызванных определенными угрозами, представляют собой фобические тревоги или посттравматические стрессовые расстройства. Тревожные расстройства в особенности включают общие тревожные расстройства, посттравматический стресс, обссесивнокомпульсивные расстройства, панические атаки, фобические тревоги и избегание. Наркотическая зависимость может быть определена как зависимость от одного или более поощрительного импульса, в частности от одного поощрительного импульса. Такие поощрительные импульсы могут быть как природного, так и синтетического происхождения. Примерами таких поощрительных импульсов являются вещества/препараты {либо природного, либо синтетического происхождения, такие как кокаин, амфетамины, опиаты [природного или (полу)синтетического происхождения, такие как морфин или героин], конопля, этанол, мескалин, никотин, и т.п.}, причем вещества/препараты могут потребляться в одиночку или в комбинации; или другие поощрительные импульсы {либо природного происхождения (такие как еда, сладкое, жирное, или секс и тому подобное), либо синтетического происхождения [такие как азартные игры, или Интернет/1Т (например, неумеренное участие в азартных играх, или неуместное участие в онлайн социальных сетях или блогах) и т.п.]}. В субварианте осуществления наркотическая зависимость, связанная с употреблением психоактивных веществ, злоупотреблением, поиском и восстановлением зависимости определяется как все виды психологических или физических зависимостей и связанных с ними компонентов терпимости и зависимости.

Наркотическая зависимость, связанная с потреблением веществ, в особенности включает расстройства при употреблении веществ, такие как зависимость от вещества, от психоактивных веществ, тяга и злоупотребление; расстройства, вызванные веществами, такие как интоксикация веществами, вывод вещества, и бред, вызванный веществом. Выражение профилактика или лечение зависимостей (то есть профилактическое или медицинское лечение больных, которые были диагностированы, как имеющие зависимость, или как на те, кто подвержен риску развития зависимости) относится к уменьшению зависимости, в частности уменьшению наступление вредных привычек, к ослаблению их обслуживание, облегчения вывода, облегчения воздержания, или ослабления, снижения или предотвращения возникновения восстановления наркомании (в особенности к уменьшению вредных пристрастий, облегчению вывода, или для ослабления, уменьшения или предотвращения возникновения восстановления пагубной зависимости).

Расстройства настроения включают основной депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимические расстройства; биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (периодические основные депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство; расстройства настроения, включая расстройство настроения из-за общего медицинского состояния (в том числе подтипы с депрессивными чертами, с большими депрессивно-подобными эпизодами, с маниакальными чертами и со смешанными чертами), расстройство настроения, вызванное определенными веществами (в том числе, подтипы с депрессивны- 27 024106 ми чертами, с маниакальными чертами и со смешанными чертами). Такие расстройства настроения представляют собой, в частности, основной депрессивный эпизод, основное депрессивное расстройство, расстройство настроения из-за общего медицинского состояния и расстройство настроения, вызванное определенными веществами.

Расстройства аппетита включают расстройства пищевого поведения и расстройства питья. Расстройства пищевого поведения могут быть определены как включающие расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным приемом пищи и осложнениями, связанными с ними; анорексии; компульсивные расстройства пищевого поведения; ожирение (по любой причине, будь то генетические или обусловленные окружающими условиями причины); расстройства, связанные с ожирением, включая переедание и ожирение, наблюдаемое в типе 2 (не инсулинозависимые) у пациентов-диабетиков; булимии, включая нейрогенную булимию; кахексию; и компульсивное обжорство. Конкретные расстройства пищевого поведения включают метаболические нарушения; дисрегуляцию контроля аппетита; компульсивное ожирение; булимию или анорексию. В субварианте осуществления расстройства пищевого поведения могут быть определены как таковые, которые включают нервную анорексию, булимию, кахексию, компульсивное обжорство, или компульсивное ожирение. Расстройства питья включают патологически усиленную жажду при психиатрических расстройствах и все другие виды чрезмерного потребления жидкости. Патологически измененный прием пищи может привести из нарушению аппетита (тяга или отвращение к еде); измененный энергетический баланс (потребление в сравнении с расходом); нарушается восприятие качества продуктов питания (с высоким содержанием жира или углеводов, высокая вкусовые качества); нарушается доступность продовольствия (неограниченная диета или голодание) или нарушенный водный баланс.

Когнитивные дисфункции включают дефицит в функциях внимания, обучения и в особенности памяти, происходящие временно или хронически при психиатрических, неврологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и иммунных расстройствах, а также происходящие временно или хронически у нормального, здорового, молодого, взрослого или в особенности стареющего населения. Когнитивные дисфункции в особенности связаны с поддержанием или улучшением памяти у пациентов, которые были диагностированы как имеющие, или которые являются подверженными риску развития, заболеваний или нарушений, при которых ухудшается память (в частности, декларативная или процедурная) является симптомом [в особенности деменции, такие как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера]. В частности, термин профилактика или лечения когнитивных нарушений относится к поддержанию или улучшению памяти у пациентов, которые имеют клиническое проявление когнитивной дисфункции, в особенности выраженное в дефиците декларативной памяти, связанной с деменции, такой как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера. Кроме того, термин профилактика или лечение когнитивных дисфункций относится также к улучшению консолидации памяти в любой из вышеуказанных групп пациентов.

Нарушения сна включают диссомнии, парасомнии, расстройства сна, связанные с общим медицинским состоянием и нарушениями сна, вызванными веществами. В частности, диссомнии включают внутренние нарушения сна (в особенности бессонница, расстройства сна, связанные с дыханием, синдром периодичных движений конечностей, синдром беспокойных ног), внешние нарушения сна, и нарушения биологического ритма сна. Диссомнии, в частности, включают бессонницу, первичную бессонницу, идиопатическую бессонницу, бессонницу, связанную с депрессией, расстройствами эмоционального состояния/настроения, старением, болезнью Альцгеймера или когнитивной недостаточностью; прерывания сна во время быстрой фазы сна; нарушения сна, связанные с дыханием; апноэ во время сна; синдром периодичных движений конечностей (ночной миоклонус), синдром беспокойных ног, нарушение биологического ритма сна; расстройство смены работы и сна, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелётов. Парасомнии включают расстройства возбуждения и расстройства перехода сон-бодрствование; в особенности парасомнии включают ночные кошмары, нарушение сна, связанное со страхом, и лунатизм. Нарушения сна, связанные с общим медицинским состоянием, представляют собой, в частности, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психические расстройства, неврологические расстройства, нейропатические боли, и сердечные и легочные заболевания. Нарушения сна, вызванные веществами, включают в особенности подтипы типа бессонницы, типа парасомнии и смешанный тип, и, в частности, включают условия из-за наркотиков, которые вызывают снижение фазы быстрого сна, как побочный эффект. Нарушения сна, в частности, включают все виды бессонницы, дистонии, связанные со сном; синдром беспокойных ног; апноэ во время сна, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелётов; расстройство смены работы и сна, задержка или синдром преждевременной фазы сна, или бессонница, связанная с психическими расстройствами. Кроме того, нарушения сна дополнительно включают нарушения сна, связанные со старением; прерывистым лечением хронической бессонницы; ситуационную переходную бессонницу (новая среда, шум) или кратковременную бессонницу из-за стресса; горя, боли или болезни.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что в случае, когда определенные условия окружающей среды, такие как стресс или страх (где стресс может быть социального происхождения (на- 28 024106 пример, социальный стресс) или физического происхождения (например, физическое напряжение), в том числе стресс, вызванный страхом) облегчают или ускоряют любое из расстройств или заболеваний, указанных раннее, настоящие соединения могут быть особенно полезны для лечения такого экологически обусловленного расстройства или заболевания.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (Ι) и (ΙΙ) и/или к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента одно или более соединение формулы (Ι) и/или (ΙΙ) для использования в лечении вышеуказанных нарушений, связанных с орексиновыми дисфункциями, в комбинации с одним или более дополнительным фармацевтически активным ингредиентом.

Получение соединений формулы (I).

Соединения формулы (Ι) могут быть получены с помощью приведенных ниже способов, с помощью способов, приведенных в экспериментальной части или аналогичных способов. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники, с помощью обычных методик оптимизации. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипулирования заместителей, с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, восстановление, окисление, ацилирование, алкилирование, и реакции гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области техники. В некоторых случаях порядок проведения следующих схем реакций, и/или стадии реакции, может варьироваться для облегчения реакции или чтобы избежать нежелательных продуктов реакции.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены согласно общей последовательности реакций, указанной ниже, где О- Аг¹, К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ имеют значения, указанные для формулы (I)

Соединения формулы (I) получают посредством реакции амина структуры 1 или соли, такой как его гидрохлоридная соль, с кислотой структуры 2 в присутствии агента сочетания амида, такого как ТВТИ, НАТИ, ЕОС, ЭСС или РуВОР и основания, такого как ТЕА или ЭРЕА в растворителе, таком как ΜеСN или ДМФА. Кроме того, соединение может быть получено с помощью соответствующего кислотного хлорида структуры 2, полученного обычным использованием хлорирующего реагента, такого как оксалил хлорид или тионил хлорид.

Соединения структуры 1 могут быть получены с помощью одного из синтетический путей, описанных ниже.

- 29 024106

Схема реакции А

I А-1 ι А-2 ι Α·3 I А-4

Соединения структуры 1 могу быть получены по аналогии с методикой, описанной в ν02008047109, и как проиллюстрировано в схеме реакции А. Вос-защищенное производное йодофенил аланина А-1, рацемически или энантиомерно обогащенное, либо коммерчески доступное или полученное, следуя методике, описанной Огееикрап е! а1. в I. Меб. Сйет., 2001, 44, 4524-45, где Вос-защита может быть осуществлена путем обработки 4 М НС1 в диоксане или с помощью трифторуксусной кислоты с получением соответствующего йодофенил аланина в виде его НС1 или ТФУ соли А-2. Йодофенил аланин А-2, рацемически или энантиомерно обогащенный, либо коммерчески доступный, либо полученный, как описано выше, может быть восстановлен с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ, с получением в соответствующего аминоспирта А-3. Ацилирование А-3 с помощью хлорацетил хлорида обеспечивает амид А-4, который при обработке основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия в растворителе, таком как ТГФ обеспечивает морфолинон А-5. Арилирование А-5 может быть осуществлено при условиях катализа металлом, используя, например, катализаторы меди, палладия или цинка с получением промежуточных веществ типа А-6. В альтернативном варианте, превращение А-5 в его соответствующую бороновую кислоту или сложный эфир с последующей реакцией Сузуки обеспечивает промежуточные вещества типа А-6. Восстановление А-6 с помощью борана в растворителе типа ТГФ дает соединения структуры 1.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции В. Восстановление морфолинона В-1 с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ обеспечивает соответствующий морфолин В-2, который может быть Вос-защищен при стандартных условиях для получения промежуточных веществ типа В-3. Арилирование В-3 может быть осуществлено, следуя одному из нескольких способов, например при условиях катализа металлом, как описано выше, или в альтернативном варианте превращение В-3 в его соответствующий пинаколовый сложный эфир бороновой кислоты посредством обработки с помощью бис-(пинаколато)диборона в растворителе, таком как ДМСО, с последующей реакцией Сузуки. Промежуточные вещества типа В-3 также могут быть превращены в их соответствующие циано производные посредством обработки с помощью цианида цинка при условиях, катализируемых палладием в растворителе, таком как 1,4-диоксан, с последующей обработкой с помощью гидроксиламина и последующим замыканием кольца в триметил ортоформиате с получением промежуточных веществ типа В-4 где Аг¹ представляет собой 1,2,4-оксадиазол. Снятие Вос-защиты с В-4 посредством обработки с помощью 4 М НС1 в диоксане или с помощью ТФУ обеспечивает соединения структуры 1.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции С.

Промежуточное вещество С-1 может быть получено из пара-метоксифенил аланина по аналогии с последовательностью реакции, описанной в схеме реакции А. Йодирование морфолинона С-1 с помощью N18 в присутствии кислоты, такой как трифликовая кислота в растворителе, таком как ЭСМ или МеСN обеспечивает соответствующий морфолинон С-2. Арилирование С-2 может быть осуществлено при условиях

- 30 024106 катализа металлом, используя, например, катализаторы меди, палладия или цинка с получением промежуточных веществ типа С-3. В альтернативном варианте, превращение С-2 в его соответствующий пинаколовый сложный эфир бороновой кислоты посредством обработки с помощью бис-(пинаколато)диборона в растворителе, таком как ДМСО, с последующей реакцией Сузуки с подходящим арилгалогенидом обеспечивает промежуточные вещества типа С-3. Восстановление С-3 с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ обеспечивает соединения структуры 1.

Конечные соединения в соответствии с настоящим изобретением могу быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции Ό. Например, промежуточное вещество Ό-1 может быть получено из пара-метоксифенил аланина по аналогии с последовательностью реакции, описанной в схеме реакции А. Восстановление морфолинона Ό-1 с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает соответствующий морфолин Ό-2. Реакция Ό-2 с кислотой структуры 2 в присутствии агента сочетания амида, такого как ТВТИ, НАТИ или ЕЭС, и основания, такого как ОГРЕА или ТЕА в растворителе, таком как ΜеСN или ДМФА обеспечивает промежуточные вещества типа Ό-3. Йодирование Ό-3 в присутствии кислоты, такой как трифликовая кислота в растворителе, таком как ЭСМ или МеСА обеспечивает промежуточные вещества типа Ό-4. Арилирование Ό-4 может быть осуществлено при условиях катализа металлом, используя, например, катализаторы меди или палладия с получением конечных соединений. В альтернативном варианте, превращение Ό-4 в его соответствующий пинаколовый сложный эфир бороновой кислоты посредством обработки с помощью бис-(пинаколато)диборона в растворителе, таком как ДМСО с последующей реакцией Сузуки с подходящим арилгалогенидом обеспечивает конечные соединения.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции С. Восстановление коммерчески доступной мета-галогенбензойной кислоты (Х=Вг или I) С-1 с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ обеспечивает соответствующий бензиловый спирт С-2, который может быть бромирован при стандартных условиях с помощью фосфор трибромида в растворителе, таком как ЭСМ, с обеспечением бензил бромидов типа С-3. Последующая методика алкилирования Восаминомалоната с помощью бензил бромида С-3, как описано Ο^η^η еί а1. в 1. Меб. СНет., 2001, 44, 4524-4534, обеспечивает Вос-защищенное производное галогенфенил аланина С-5. Превращение С-5 в соединения структуры 1 может быть осуществлено, следуя последовательности превращений, как описано в схеме реакции А.

- 31 024106

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции Н. Реакция коммерчески доступного α-аминного сложного эфира Н-1 с триметилацетальдегидом в растворителе, таком как ЭСМ в присутствии дегидрирующего вещества, такого как М§§0₄ обеспечивает соответствующий имин Н-2. Алкилирование Н-2 с помощью бензил бромидов Н-3, полученных, как описано в схеме реакции С, в растворителе, таком как толуол, обеспечивает после гидролиза иминов промежуточные вещества типа Н-4. Превращение Н-4 в соединения структуры 1 может быть осуществлено, следуя последовательности превращений, как описано в схеме реакции А.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции I. Промежуточное вещество Σ-1, полученное в соответствии со схемами реакции А, С или С, может быть Вос-защищено, следуя методике, описанной ТетакЫта с1 а1. в Тс1гаНсбгоп. 1994, 50, 6221-6238, с получением Вос-морфолинона С2. Реакция С2 с подходящим реагентом алкил-металла, таким как алкил литиевые реагенты в растворителе, таком как ТГФ, при температуре -78°С обеспечивает кетон с открытым кольцом С3. Снятие Вос-защиты С3 посредством обработки с помощью 4 М НС1 в диоксане или с помощью ТФУ приводит к циклическим иминам типа В4, которые могут последовательно быть восстановлены с помощью ЫаВН₄ в растворителе, таком как МеОН, с обеспечением соединения структуры 1.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции 1. По аналогии с методикой, описанной Ка/пиепбб е1 а1. в Вюотд. Меб. СЬет. Ьеб., 2006, 16, 5226-5230, аминоспирт 6-1, полученный в соответствии со схемой реакции А, может быть ацилирован с помощью производных хлорацетил хлорида с обеспечением амида 1-2, который при обработке основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает морфолинон 13 в качестве отдельного цис-диастереомера. Арилирование 1-3 может быть осуществлено при условиях катализа металлом, используя, например, катализаторы меди, палладия или цинка с получением промежуточных веществ типа 1-4. В альтернативном варианте превращение 1-3 в его соответствующую бороновую кислоту или сложный эфир с последующей реакцией Сузуки обеспечивает промежуточные вещества типа 1-4. Восстановление 1-4 с помощью борана в растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает соединения структуры 1.

Соединения структуры 1 также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции К.

Вос-защищенное производное галогенфенил аланина (Х=Вг или I) К-1, рацемически или энантиомерно обогащенное, либо коммерчески доступное или полученное, следуя методике, описанной в схеме реак- 32 024106 ции С, может быть восстановлено с помощью ΝαΒΗ₄ через его смешанный ангидрид в растворителе, таком как ТГФ, с обеспечением Вос-защищенного аминоспирта К-2. Окисление Десса-Мартина К-2 обеспечивает соответствующий альдегид К-3, который может быть алкилирован с помощью алкилцинкового или алкилмагниевого реагента с получением 2° спирта К-4. Снятие Вос-защиты К-4 посредством обработки с помощью 4 М НС1 в диоксане или с помощью ТФУ приводит к аминоспирту К-5, который может быть превращен в соединения структуры 1, следуя последовательности превращений, описанной выше в схеме реакции А.

Конечные соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены, как проиллюстрировано в схеме реакции Ь. Например, промежуточное вещество Ь-1 (Х=Вг или I), полученное в соответствии со схемой реакции В, может подвергаться реакции сочетания с кислотой структуры 2 в присутствии агента сочетания амида, такого как ТВТи, НАТИ или БОС, и основания, такого как ΌΙРЕА или ТЕА, в растворителе, таком как ΜβΟΝ или ДМФА, для получения промежуточных веществ типа Ь-2. Арилирование Ь-2 может быть осуществлено при условиях катализа металлом, используя, например, катализаторы меди или палладия с получением конечных соединений. В альтернативном варианте превращение Ь-2 в его соответствующий пинаколовый сложный эфир бороновой кислоты посредством обработки с помощью бис-(пинаколато)диборона в растворителе, таком как ДМСО, с последующей реакцией Сузуки с подходящим арилгалогенидом, обеспечивает конечные соединения.

Производные карбоновой кислоты структуры 2 являются хорошо известными в уровне техники и могут быть получены, следуя методикам, описанным в №02008069997, №02008008517, №02010048012, №02010063662, №02010063663, №02011050198, №02011050200 и №02011050202. Кроме того, они могут быть получены по аналогии со способами, указанными в экспериментальной части.

Всякий раз, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с помощью способов, известных специалистам в этой области техники, например формированием и разделением диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ над хиральной стационарной фазой, такой как Рсщ5 №Нс1к-01(Р. К) (10 мкм) колонка, Эа1се1 СЫга1се1 0Э-Н (5-10 мкм) колонка, или Э;нсе1 СЫга1Рак ΙΑ (10 мкм), 1С (5 мкм) или АЭ-Н (5 мкм) колонка. Типичные условия хиральной ВЭЖХ являются изократической смесью элюента А (ЕЮН в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламина или диэтиламина) и элюента В (гептан), при скорости потока от 0,8 до 150 мл/мин.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Экспериментальная часть.

1. Химия.

Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества были использовали без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции осуществлялись в посудинах, высушенных в печи, в атмосфере азота. Соединения очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризуются данными ЖХ-МС (время удерживания указано в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра указана в г/моль) с использованием условий, перечисленных ниже. В случае, когда соединения в соответствии с настоящим изобретением получают в виде смеси конформационных изомеров, в частности, видимых в их спектрах ЖХ-МС, указывают время удерживания наиболее распространенного конформера.

ЖХ-МС в условиях кислоты.

Способ А: АдЛеШ 1100 кепек с детектированием масс-спектрометрией (МС: Иишдаи кшд1е цнабгнро1е). Колонка: 2огЬах 8В-ас.] (3.5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

Способ Б: АдЛеШ 1100 кепек с детектированием масс-спектрометрией (МС: Ршшдаи кшд1е цнабгнро1е). Колонка: №а!егк ХВЛЛде С18 (2.5 мкм, 4.6 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

ЖХ-МС в условиях основания.

Способ В: АдЛеп! 1100 кепек с детектированием масс-спектрометрией (МС: Иишдаи кшд1е цнабгнро1е). Колонка: 2огЬах Ех1еиЛ С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм).

Условия: ΜеСN [элюент А]; 13 ммоль/Ь ХН₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение

- 33 024106

1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

Способ Г: ЛдПсШ 1100 5епе5 с детектированием масс-спектрометрией (МС: Ршшдап 8ш§1е сршйгиро1е). Колонка: \Уа1ег5 ХВпйде С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; 13 ммоль/Ь ΝΗ₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

Препаративная ВЭЖХ в условиях кислоты.

Способ Д. Колонка: \Уа1ег5 ХВпйде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0.5% НСООН [элюент В]; градиент: 90% В 5% В в течение 6.4 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

Препаративная ВЭЖХ в условиях основания.

Способ Ж. Колонка: \Уа1ег5 ХВпйде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0.5% ΝΗ₄ΟΗ (25% водн.) [элюент В]; градиент: 90% В 5% В в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия + МС.

Препаративная ВЭЖХ для хиральных разделений.

Конечные соединения, которые были получены в рацемической форме, разделяют на их энантиомеры, используя следующие условия: колонка: (КР) \УНе1к-01 21x250 мм, 5 мкм, 15% МеСЫ в МТВЕ + 0.1% ΌΕΑ (поток: 16 мл/мин). Детектирование: оптическая спектроскопия.

Аббревиатуры (как используется в данном описании выше и далее): асас - ацетилацетонат, водн. - водный, а!т - атмосфера,

ΒδΑ - бычий сывороточный альбумин,

Вое - бутилоксикарбонил, ί',ΌΙ - карбонил диимидазол, д - дни, йЬа - дибензилиден ацетон,

ЭСС - дициклогексилкарбодиимид,

ЭСМ - дихлорметан,

ΌΕΑ - диэтиламин,

ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин, основание Хюнига, этилдиизопропиламин,

ЭМАР - 4-диметиламинопиридин,

ОМСЭЛ - транс-Ы,Ы-диметилциклогексан-1,2-диамин,

ДМФА - диметилформамид,

ЭМР - периодинан Десса-Мартина,

ДМСО - диметилсульфоксид, йррГ - 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен,

ЕЭС - Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид, экв. - эквивалент(ы),

Е1 - этил,

Εΐ₂Ο - диэтиловый эфир,

ΕΐΟΑο - этилацетат,

Εχ. - пример(ы), ч - час(ы),

НВТИ - О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний гексафторфосфат,

НОВ! - 1-гидроксибензотриазол,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

НУ - условия высокого вакуума, ‘Ви - изобутил, ‘Рт - изопропил,

КО'Ви - трет-бутоксид калия,

ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,

ЬИ - литература,

Ме - метил,

МеСЫ - ацетонитрил,

МеОН - метанол,

МеЫ - метиллитий,

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир, мин - минута(ы), №ΟΑε - ацетат натрия, ^пВиЬ1 - н-бутиллитий,

Ы1§ - Ы-йодсукцинимид,

- 34 024106 ^иРг - н-пропил,

0Ас - ацетат,

Рб(бррГ)С1₂-ОСМ - [1,1'-бис-(дифенилфосфин)-ферроцен]дихлорпалладий(11) комплекс с дихлорметаном,

Р1 - фенил,

РРН - трифенилфосфин, преп. - препаративная,

РуВОР - бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний-гексафтор-фосфат, рац - рацемический,

КТ - комнатная температура, с - секунда(ы), нас. - насыщенный, раств. - раствор,

ТВТи - 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат,

ТЕА - триэтиламин,

ТФУ - трифторуксусная кислота,

ТФУА - трифторуксусный ангидрид,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ТСХ - тонкослойная хроматография,

ТМ8 - триметилсилил, !_К - время удержания.

Общий способ А для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1 гидрохлорид (К)-2-амино-3-(3-йодфенил)пропионовой кислоты (А-7).

Раствор Вос-3-йод-Э-фенилаланина (5 г, 12.8 ммоль, доступный от Ма!пх 8с1еи11Йс и 3 В8С) в 4 М НС1 в диоксане (63.9 мл, 256 ммоль) при атмосфере аргона перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную суспензию фильтровали, промывали с помощью Е!₂0 и сушили ίη уасио с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: !_К=0.42 мин; [М+Н]+=291.98.

(К)-2-Амино -3-(3 -йод-фенил)пропан- 1-ол (А-8).

Боран ТГФ комплекс 1 М раств. (197 мл, 0.197 моль) добавляли по каплям к 0°С суспензии гидрохлорида (К)-2-амино-3-(3-йод-фенил)пропионовой кислоты А-7 (21.5 г, 65.8 ммоль) в ТГФ (200 мл) при атмосфере аргона и после полного добавления реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью МеОН и после перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь упаривали ίη уасио. Остаток разделяли между 2 М водн. НС1 и МеОН и перемешивали в течение 30 мин перед тем, как концентрировали ίη уасио. Оставшуюся водную фазу разбавляли с помощью дополнительной воды и выделяли один раз с помощью ЭСМ. Слои разделяли и органическую фазу промывали еще раз с помощью 2 М водн. НС1 перед отсортировыванием. Кислотные водн. фазы комбинировали и ощелачивали с помощью 5 М водн. №ЮН и выделяли с помощью ЭСМ (3 х). Объединенные органические выдержки сушили над Ν;·ι₂80.·|, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения в виде твердого вещества кремового цвета которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: !_К=0.45 мин; [М+Н]+=278.03.

2-Хлор^-[(К)-1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)этил]ацетамид (А-9).

Хлорацетилхлорид (1.05 мл, 13.1 ммоль) добавляли по каплям к 0°С раствору (К)-2-амино-3-(3-йодфенил)пропан-1-ола А-8 (3.03 г, 10.9 ммоль) и Е^ (1.98 мл, 14.2 ммоль) в ТГФ (50 мл) при атмосфере аргона и полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь обратно охлаждали до 0°С перед тем, как гасили с помощью воды и концентрировали ίη уасио. Оставшуюся водн. фазу выделяли с помощью Е!0Ас (2х) и объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №-1₂80₂, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения в виде твердого вещества кремового цвета, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: !_К=0.71 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=353.75.

(К)-5 -(3 -Йодбензил)морфолин-3 -он (А-10).

NаН 60% дисперсию в минеральном масле (0.93 г, 23.2 ммоль) добавляли по порциям к 0°С раствору 2-хлор-^[(К)-1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)этил]ацетамида А-9 (3.72 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при атмосфере аргона и полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обратно охлаждали до 0°С перед тем, как гасили с помощью воды и концентрировали ίη уасио. Оставшуюся водную фазу выделяли с помощью ЭСМ (3х) и объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №-1₂8 0₂, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 50 до 100% Е!0Ас в гексане) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: !_К=0.72 мин; [М+Н+МеСЖ=359.01; ¹Н ЯМР (СПС1₃) 5_Н: 7.64 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.10 (1,1=7.7 Гц, 1Н), 6.25 (к, 1Н), 4.20 (к, 2Н), 3.91 (бб, ^=11.7 Гц, б₂=3.7 Гц, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 3.60 (бб, ^=11.7 Гц, Д₂=6.1 Гц, 1Н), 2.87 (бб, ^=13.6 Гц, 1₂=6.0 Гц, 1Н), 2.72

- 35 024106 (бб, 1:=13.6 Гц, 12=8.5 Гц, 1Н).

(К)-5-(3-Пиразол-1-ил-бензил)морфолин-3-он (А-11).

Смесь (К)-5-(3-йодбензил)морфолин-3-она А-10 (1.0 г, 3.15 ммоль), пиразола (322 мг, 4.73 ммоль), К₂СО₃ (872 мг, 6.31 ммоль), хлорида медиД) (31 мг, 0.32 ммоль) и Ь-пролина (73 мг, 0.63 ммоль) в ДМФА (8 мл) нагревали при атмосфере аргона до 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЭСМ перед тем, как фильтровали через слой целита. Слои разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ЭСМ (2х). Комбинированные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над МЦО₄, фильтровали и упаривали ίη уас1.ю с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 50 до 100% Е(ОАс в гексане) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.51 мин; [М+Н]+=257.86.

(К)-3 -(3 -Пиразол-1 -ил-бензил)морфолин (А-12).

Боран ТГФ комплекс 1 М раств. (5.83 мл, 5.83 ммоль) добавляли по каплям к 0°С раствору (К)-5-(3пиразол-1-ил-бензил)морфолин-3-она А-11 (500 мг, 1.94 ммоль) в ТГФ (7 мл) при атмосфере аргона и после полного добавления реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 50°С и гасили с помощью МеОН и 2 М водн. НС1 перед тем, как опять нагревали до 70°С в течение последующего 1 ч. Реакционную смесь упаривали ίη уас1.ю и остаток разделяли между 2 М водн. НС1 и Е(ОАс. Слои разделяли и органическую фазу промывали еще раз с помощью 2 М водн. НС1 перед отсортировыванием. Кислотные водн. фазы комбинировали, ощелачивали с помощью 5 М водн. Ν-ОН и выделяли с помощью Е(ОАС (3х). Объединенные органические выдержки сушили над №^О₄, фильтровали и упаривали ίη уас1.ю с получением целевого соединения в виде бесцветного масла, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.41 мин; [М+Н]+=244.07.

(К)-5-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (А-13) и (К)-5-(3-[1,2,3]триазол-1-илбензил)морфолин-3-он (А-14).

Смесь (К)-5-(3-йодбензил)морфолин-3-она А-10 (3.94 г, 12.4 ммоль), 1Н-1,2,3-триазола (1.08 мл, 18.6 ммоль), К₂СО₃ (3.43 г, 24.8 ммоль), хлорида медиД) (123 мг, 1.24 ммоль) и Ь-пролина (286 мг, 2.48 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали при атмосфере аргона до 110°С в течение 190 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЭСМ перед тем, как фильтровали через слой целита. Слои разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ЭСМ (2х). Комбинированные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над №^О₄, фильтровали и упаривали ίη уас1.ю с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 50 до 100% Е(ОАс в гексане) с получением первого целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: ί_Κ - 0.55 мин; [М+Н]+=259.19; ¹Н ЯМР (СЭС1₃) 5_Н: 8.04 (т, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.85 (к, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 4.21 (к, 2Н), 3.95 (бб, 1₁=11.7 Гц, 1₂=3.7 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н). Дальнейшее элюирование с 95:5 ЭСМ:МеОН обеспечило второе целевое соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.43 мин; [М+Н]+=259.20; Ή ЯМР (СПС1₃) 5_Н: 8.04 (к, 1Н), 7.89 (к, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.54 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.31 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.12 (к, I Н), 4.21 (к, 2Н), 3.95 (бб, 1₁=11.7 Гц, 1₂=3.6 Гц, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.66 (бб, 1ι=11.7 Гц, 1₂=5.8 Гц, 1Н), 3.04 (бб, 1₁=13.6 Гц, 1₂=5.7 Гц, 1Н), 2.91 (бб, 1₁=13.6 Гц, 1₂=8.6 Гц, 1Н).

(К)-3-(3-[1,2,3] Триазол-2-ил-бензил)морфолин (А-15).

Целевое соединение получали из А-13 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А: ί_Κ=0.52 мин; [М+Н]+=245.18.

(К)-3-(3-[1,2,3] Триазол-1 -ил-бензил)морфолин (А-16).

Целевое соединение получали из А-14 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А: ί_Κ=0.46 мин; [М+Н]+=245.18.

(К)-5-(3-[1,2,4] Триазол-1 -ил-бензил)морфолин-3 -он (А-17).

Целевое соединение получали из А-10 и 1Н-1,2,4-триазола по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.42 мин; [М+Н]+=258.96.

(К)-3-(3-[1,2,4] Триазол-1 -ил-бензил)морфолин (А-18).

Целевое соединение получали из А-17 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.34 мин; [М+Н]+=245.08.

(К)-5 -(3 -Пиррол-1 -ил-бензил)морфолин-3 -он (А-19).

Целевое соединение получали из А-10 и пиррола по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС В: ί_Κ=0.64 мин; [М+Н]+=257.08.

(К)-3 -(3 -Пиррол-1 -ил-бензил)морфолин (А-20).

Целевое соединение получали из А-19 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В:

ί_Κ=0.51 мин; [М+Н]+=242.94.

Гидрохлорид Р)-2-амино-3-(3-йод-фенил)пропионовой кислоты (А-21).

Целевое соединение получали из Вос-3-йод-Ь-фенилаланина (Ма1п\ δ^η^ΐκ) по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС А: ί_Κ=0.49 мин; [М+Н+МеСМ]+=333.88.

- 36 024106 (8)-2-Амино-3 -(3 -йод-фенил)пропан-1 -ол (А-22).

Целевое соединение получали из А-21 по аналогии с методикой, описанной для А-8. ЖХ-МС А: 0=0.52 мин; [М+Н+МеС^+=319.06.

2-Хлор^-[(8)-1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)этил]ацетамид (А-23).

Целевое соединение получали из А-22 по аналогии с методикой, описанной для А-9. ЖХ-МС А: 0=0.71 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=353.70.

(8)-5-(3 -Йодбензил)морфолин-3 -он (А-24).

Целевое соединение получали из А-23 по аналогии с методикой, описанной для А-10. ЖХ-МС А: 0=0.72 мин; [М+Н+МеС^+=359.01.

(8)-5-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (А-25).

Целевое соединение получали из А-24 по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС А: 0=0.65 мин; [М+Н]+=259.18.

(8)-3-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)морфолин (А-26).

Целевое соединение получали из А-25 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В: 0=0.42 мин; [М+Н]+=245.19.

Поданные в табл. 1 ниже являются морфолинонами типа А-6, полученными из соответствующего Вос-защищенного производного галогенфенил аланина 0-5, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для А-13. В большинстве случаев отделенный рацемический морфолинон последовательно разделяли на его К- и 8-энантиомеры посредством препаративной хиральной ВЭЖХ.

Таблица 1

№	Исходное вещество	Промежуточное вещество	(к [мин] ЖХ-МС Способ	мс- ланные т/ζ [М+Н]+
А- 27	0-30	(/?)-5-(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-илбензил)-морфолин-3 -он	0.68 А	277.08
А- 28	0-31	(Л)-5-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-3 -он	0.72 А	0С1) 293.07
А- 29	0-32	(й)-5-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2- ил-бензил)-морфолин-3-он	0.70 А	273.13
А- 30	0-33	(Л)-5-(3-хлор-5-[ 1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-3-он	0.64 В	га 293.07
А- 31	0-34	ραζ/-5-(3-φτορ-5-[1,2,3 ]триазол-2-илбензил)-морфолин-3 -он	0.70 А	277.12
А- 32	0-35	рац-5-(2-фтор-3 -[ 1,2,3]триазол-2-илбензил)-морфолин-3-он	0.50 В	277.21
А- 33	0-36	(Я)-5-(4-метил-3-[ 1,2,3]триазол-2ил-бензил)-морфолин-3-он	0.56 В	273.31

Поданные в табл. 2 ниже являются соединениями структуры 1, полученными из соответствующих промежуточных веществ типа А-6, по аналогии с методикой, описанной для А-12.

Таблица 2

№	Исходное вещество	Морфолин 1	/к [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные ш/ζ |М+НГ
А-34	А-27	(Л)-3-(2-фтор-5- [ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин	0.53 А	263.10
А-35	А-28	(Л)-3 -(2-хлор-5- [ 1,2,3]триазол-2-и л-бензил)морфолин	0.56 А	С3С1) 279.10
А-36	А-29	(Л)-3-(2-метил-5- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин	0.56 А	259.18
А-37	А-30	(А)-3-(3-хлор-5- [ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)морфолин	0.58 А	320.09 [М(35С1)+Н+МеСТ4]+
А-38	А-31	рог/-3-(3-фтор-5- [ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолнн	0.54 А	304.13 [Μ+Η+ΜβΟΝ]^
А-39	А-32	ргщ-3-(2-фтор-3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин	0.39 В	263.22
А-40	А-33	(Л)-3-(4-метил-3- [ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин	0.44 В	259.02

- 37 024106 (К)-5 -(2-Метил-5 -пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-3 -он (А-41).

Целевое соединение получали из С-32 по аналогии с последовательностью реакции, описанной для А-11 с последующей препаративной хиральной ВЭЖХ. ЖХ-МС А: Ц=0.68 мин; [М+Н]+=272.14.

(К)-3-(2-Метил-5-пиразол-1-ил-бензил)морфолин (А-42).

Целевое соединение получали из А-41 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А: Ц=0.55 мин; [М+Н]+=257.99.

Общий способ В для синтеза 3-бензилморфолиной структуры 1.

(К)-3-(3-Йодбензил)морфолин (В-5).

Целевое соединение получали из А-10 по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС В: ¢=0.50 мин; [М+Н+МеСЫ]+=345.02.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-йодбензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В-6).

Раствор Вос₂О (635 мг, 2.91 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли по каплям к КТ раствору (К)-3-(3йодбензил)морфолина В-5 (864 мг, 2.85 ммоль) и Εΐ₃Ν (0.4 мл, 2.99 ммоль) в ΌΟΜ (4 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 1 М водн. лимонной кислоты и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Слои разделяли и водн. слой снова выделяли один раз с помощью ΌΟΜ. Объединенные органические выдержки промывали с помощью 1 М водн. лимонной кислоты и воды (2х), сушили над Ν;·ι₂δΟ₄. фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: ¢=0.95 мин; [М-Ме]+=388.82.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензил]морфолин-4-карбоновой кислоты (В-7).

бис-(Пинаколато)диборон (732 мг, 2.88 ммоль) с последующим добавлением ацетата калия (772 мг, 7.86 ммоль) добавляли в одной порции к КТ раствору сложного трет-бутилового эфира (К)-3-(3йодбензил)морфолин-4-карбоновой кислоты В-6 (1.06 г, 2.62 ммоль) в ДМСО (10 мл) и аргон барботировали через полученную суспензию в течение 1 мин. Р0(0ррГ)С1₂-ЭСМ (128 мг, 0.16 ммоль) затем добавляли в одной порции и суспензию нагревали до 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь обратно охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Εΐ₂Ο и фильтровали через слой целита полоскали с помощью Εΐ₂Ο и небольшого количества МеОН. Летучие компоненты удаляли ίη уасио и остаток растворяли Εΐ₂Ο и промывали с помощью воды (2х) и нас. водн. ΝΗ₄Ο раствора. Органическую фазу сушили над Ν;·ι₂δΟ.·|, фильтровали через второй слой целита и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: ¢=1.01 мин; |М+Н-'Ви|'=348.18.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В-8).

2-Бромпиримидин (43 мг, 0.27 ммоль) добавляли в одной порции к КТ раствору сложного третбутилового эфира (К)-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-4карбоновой кислоты В-7 (100 мг, 0.25 ммоль) в диоксане (0.76 мл) при атмосфере аргона. ΕΐΟΗ (0.38 мл) затем добавляли с последующим 2 М водн. Ν;·ι₂ί'.Ό₃ (0.38 мл, 0.74 ммоль) и аргон барботировали через полученную суспензию в течение 1 мин. РД(ДррГ)С1₂₂ОСМ (12 мг, 6 моль%) добавляли в одной порции и полученная смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили в воду и фильтровали через слой целита, промывая с помощью ТВМЕ. Слои разделяли и водную фазу выделяли с помощью ТВМЕ (3х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над ΝαΤΟ.-μ фильтровали через второй слой целита и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Е) с получением целевого соединения в виде желтого масла. ЖХ-МС В: ¢=0.79 мин; [М+Н]+=356.05.

Поданные в табл. 3 ниже являются промежуточными веществами типа В-4, полученными из сложного трет-бутилового эфира (К)-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-4карбоновой кислоты В-7 согласно методике, описанной для В-8.

- 38 024106

Таблица 3

№	Арил галогенид	Промежуточное вещество	ίκ [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные πι/ζ [М+НГ
В-9	а ό	сложный трет-бутиловый эфир (7?)-3-(3-пиридин-2-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.60 В	355.03
В-10	Вг 6	сложный трет-бутиловый эфир (Д)-З-(З-ииридин-З-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.59 В	355.11
В-11	ό N	сложный трет-бутиловый эфир (Д)-3-(3-пиридин-4-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.57 В	355.14
В-12	а ν^ν XX	сложный трет-бутиловый эфир (Д)-3-[3-(4-метилпиримидин-2-ил)-бензил]морфолин -4-карбоновой кислоты	0.85 В	369.51
В-13	а νΧ Χν	сложный трет-бутиловый эфир (Л)-3-(3-пиразин-2-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.77 В	356.03
В-14	Вг νΧ) \=/	сложный трет-бутиловый эфир (Д)-3-(3-оксазол-2-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.79 В	345.04
В-15	Вг νΧ	сложный трет-бутиловый эфир (7г)-3-(3-тиазол-2-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.84 В	361.01
В-16	Вг ό	сложный трет-бутиловый эфир (Л)-3-(3-тиофен-2-илбензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.97 В	345.00 [М-Ме]+
В-17	Вг ά	сложный трет-бутиловый эфир (Л)-З-(З-пиридазин-Зил-бензил)-морфолин-4карбоновой кислоты	0.68 В	356.05

Поданные в табл. 4 ниже являются соединениями структуры 1, полученными из соответствующих промежуточных веществ типа В-4, по аналогии с методикой, описанной для А-7.

- 39 024106

Таблица 4

№	Исходное вещество	Морфолин 1	ίκ [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные т/ζ [м+нГ
В-18	В-8	(Л)-3-(3-пиримидин-2-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.40 В	256.18
В-19	В-9	(Д)-3-(3-пиридин-2-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.31 в	255.08
В-20	В-10	(Л)-З-(З-пиридин-З-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.28 В	296.11 [М+Н+МеСБ]+
В-21	В-11	(Л)-3-(3-пиридин-4-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.27 В	255.16
В-22	В-12	СЙ)-3-[3-(4-метилпиримидин-2-ил)-бензил]морфолип гидрохлорид	0.44 В	270.08
В-23	В-13	(Л)-3-(3-пиразин-2-ил- бензилрморфолин гидрохлорид	0.39 В	256.07
В-24	В-14	(Л)-3-(3-оксазол-2-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.41 В	245.08
В-25	В-15	(1?)-3-(3-тиазол-2-ил-бензил)морфолин гидрохлорид	0.45 В	261.19
В-26	В-16	(Д)-3-(3-тиофен-2-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.56 В	301.19 [М+Н+МеСЬГГ
В-27	В-17	(Л)-З-(З-пиридазин-З-ил- бензил)-морфолин гидрохлорид	0.35 В	297.23

[(К)-3-(3-Йодбензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (В-28).

Раствор (К)-3-(3-йодбензил)морфолина В-5 (100 мг, 0.33 ммоль) и ЭРЕА (57 мкл, 0.33 ммоль) в

ДМФА (1.5 мл) добавляли к КТ раствору 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты Е-2 (62 мг, 0.33 ммоль), ТВТИ (111 мг, 0.35 ммоль) и ЭРЕА (57 мкл, 0.33 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. NаНСΟз и перемешивали в течение 10 мин перед тем, как разбавляли с помощью воды и выделяли с помощью ЭСМ (3х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью 2 М водн. ΝαΟΗ (1х), 2 М водн. НС1 (1х) и солевого раствора (1х), сушили над №₂δΟ₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Р) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Ό: =0.93 мин; [М+Н]+=474.91.

3-[(К)-4-(2-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензоил)морфолин-3-илметил]бензонитрил (В-29).

Рй₂(ЬЬа)з (11 мг, 0.01 ммоль), άρρί (7 мг, 0.01 ммоль), Н₂О (45 мкл, 2.49 ммоль) и цианид цинка (73 мг, 0.62 ммоль) добавляли к КТ раствору [(К)-3-(3-йодбензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона В-28 (118 мг, 0.25 ммоль) в ДМФА (2.49 мл, ~0.1 М раств.) и аргон барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как ее нагревали до 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью нас. водн. ΝΗ₄0 перед тем, как выделяли с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические выдержки сушили над Ν;·ι₂8Ο₄. фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 25 до 75% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС Ό: 0=0.81 мин; [М+Н]+=374.05.

[(К)-3-(3-Йодбензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (В-30).

Целевое соединение получали из В-5 и Е-3 по аналогии с методикой, описанной для В-28. ЖХ-МС

Ό: 1_К=0.94 мин; [М+Н]+=488.85.

3-[(К)-4-(5-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензоил)морфолин-3-илметил]бензонитрил (В-31).

Целевое соединение получали из В-30 по аналогии с методикой, описанной для В-29. ЖХ-МС Ό:

1_К=0.85 мин; [М+Н]+=388.04.

(К)-3 -(3 -Йод-4-метоксибензил)морфолин (В-32).

Целевое соединение получали из С-7 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В: 1_К=0.48 мин; [М+Н]+=334.06.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-йод-4-метоксибензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В33).

Целевое соединение получали из В-32 по аналогии с методикой, описанной для В-6. ЖХ-МС В: 1_К=0.91 мин; [М-Ме]+=418.86.

- 40 024106

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-циано-4-метоксибензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В-34).

Целевое соединение получали из В-33 по аналогии с методикой, описанной для В-29. ЖХ-МС В: Ц=0.76 мин; [М-Ме]+=318.13.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4карбоновой кислоты (В-35).

Целевое соединение получали из В-34 по аналогии с методикой, описанной для примера 1. ЖХ-МС В: Ц=0.72 мин; [М+Н-‘Ви]+=320.04.

(К)-3-(4-Метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-36).

Целевое соединение получали из В-35 по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС В: 1_К=0.37 мин; [М+Н]+=276.11.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-цианобензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В-37).

Целевое соединение получали из В-6 по аналогии с методикой, описанной для В-29. ЖХ-МС В: Ц=0.77 мин; [М-Ме]+=288.18.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-карбоновой кислоты (В-38).

Целевое соединение получали из В-37 по аналогии с методикой, описанной для примера 1. ЖХ-МС А: Ц=0.88 мин; [М+Н-Ви]+=290.01.

(К)-3-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-39).

Целевое соединение получали из В-38 по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС В: 1_К=0.37 мин; [М+Н]+=276.11.

(К)-3-(2-Фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-40).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫта1 ОнсЧ). по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-39. ЖХ-МС А: 4^=0.51 мин; [М+Н]⁺=264.13.

Рац-3-(4-метил-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-41).

Целевое соединение получали из С-36 по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-39. ЖХ-МС А: Ц=0.54 мин; [М+Н]+=260.21.

Рац-3 -(4-хлор-3-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-42).

Целевое соединение получали из С-37 по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-39. ЖХ-МС А: Ц=0.53 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=321.13.

(К)-3-(2-Фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (В-43).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫта1 Цией) или С-30, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-18. ЖХ-МС А: Ц=0.52 мин; [М+Н]+=273.85.

(К)-3-(2-Фтор-5-(пиридазин-3-ил)бензил)морфолин гидрохлорид (В-44).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫта1 Цией) или С-30, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-18, замещая 2бромпиримидин на 3-бромпиридазин бромгидрат. ЖХ-МС А: (<=0.48 мин; [М+Н+МеСЫ]+=315.22.

Примеры соединений 1 и 2.

Пример 1. [(К)-3 -(3-[1,2,4]Оксадиазол-3 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон.

Стадия 1.

Гидроксиламин ~50% в Н₂О (72 мкл, 1.17 ммоль) добавляли к КТ суспензии 3-[(К)-4-(2[1,2,3]триазол-2-ил-бензоил)морфолин-3-илметил]бензонитрила В-29 (30 мг, 0.08 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и полученную суспензию нагревали до 70°С в течение 45 мин. Летучие компоненты удаляли ίη уасио и твердое промежуточное вещество гидроксиамидина использовали непосредственно в стадии 2.

Стадия 2.

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 мг, 5 моль%) добавляли к раствору твердого гидроксиамидина из стадии 1 в триметил ортоформате (1 мл) и полученную смесь нагревали до 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита (элюирование с ЕЮАс) с получением сырого продукта, который последовательно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Р) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Ό: Ц=0.82 мин; [М+Н]+=417.03.

Пример 2.

(5-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанон

Целевое соединение получали из В-31 по аналогии с методикой, описанной для примера 1. ЖХ-МС

Ό: ΐρ=0.82 мин; [М+Н]+=431.02.

Общий способ С для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

(К)-2-Амино-3 -(4-метоксифенил)пропан-1 -ол (С-4).

- 41 024106

Целевое соединение получали из п-метокси-Э-фенил аланина по аналогии с методикой, описанной для А-8. ЖХ-МС Α: Ц=0.43 мин; [М+Н]+=182.29.

2-Хлор-И-[(К)-1-гидроксиметил-2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид (С-5).

Целевое соединение получали из С-4 по аналогии с методикой, описанной для А-9. ЖХ-МС Α: 1_к=0.61 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=257.88.

(К)-5-(4-Метоксибензил)морфолин-3-он (С-6).

Целевое соединение получали из С-5 по аналогии с методикой, описанной для А-10. ЖХ-МС Α: 0=0.62 мин; [М+Н+МеСЫ]+=263.17.

(К)-5-(3-Йод-4-метоксибензил)морфолин-3-он (С-7).

Раствор N18 (559 мг, 2.49 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли по каплям к КТ раствору (К)-5-(4метоксибензил)морфолин-3-она С-6 (500 мг, 2.26 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (220 мкл, 2.49 ммоль) в ЭС'М (3 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин. Реакцию гасили с помощью нас. водн. NаНСΟз и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью воды (2х), сушили над №ι₂Μ, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 50 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС В: 0=0.62 мин; [М+Н+МеСЛ]⁺=388.95.

(К)-5-(4-Метокси-3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-3-он (С-8).

Смесь (К)-5-(3-йод-4-метоксибензил)морфолин-3-она С-7 (60 мг, 0.17 ммоль), пиразола (18 мг, 0.30 ммоль), К₂СО₃ (48 мг, 0.35 ммоль), хлорида меди(1) (1.7 мг, 0.02 ммоль) и Ь-пролина (4 мг, 0.04 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревали при атмосфере аргона до 110°С в течение 168 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЭС'М перед тем, как фильтровали через слой целита. Слои разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ЭС'М (2х). Комбинированные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта который очищали с помощью флэш-хроматографии (Вю1аде 8Р1, 10 г δΝΑΡ^αΠπύ^; элюирование с 95:5 ЭСМ:МеОН) с получением целевого соединения в виде коричневого масла. ЖХ-МС В: 0=0.53 мин; [М+Н]+=288.16.

(К)-3-(4-Метокси-3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин (С-9).

Целевое соединение получали из С-8 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В: 0=0.44 мин; [М+Н]+=273.91.

Общий способ Ό для синтеза примеров соединений формулы (I).

(К)-3-(4-Метоксибензил)морфолин (Ό-5).

Целевое соединение получали из С-6 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС В: 0=0.38 мин; [М+Н]+=208.27.

[(К)-3-(4-Метоксибензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (Ό-6).

Целевое соединение получали из Ό-5 и Е-2 по аналогии с методикой, описанной для В-28. ЖХ-МС В: 0=0.72 мин; [М+Н]+=378.99.

[(К)-3-(3-Йод-4-метоксибензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (Ό-7).

Целевое соединение получали из Ό-6 по аналогии с методикой, описанной для С-7. ЖХ-МС В: 0=0.80 мин; [М+Н]+=504.81.

{(К)-3-[4-Метокси-3 -(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-4-ил}-(2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (Ό-8).

Целевое соединение получали из Ό-7 по аналогии с методикой, описанной для В-7. ЖХ-МС В: 0=0.81 мин; [М+Н]+=505.02.

Примеры соединений 3-10.

Арилгалогенид (0.20 ммоль) с последующим добавлением К₂СО₃ (82 мг, 0.60 ммоль) добавляли постепенно в одной порции к КТ раствору {(К)-3-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензил]морфолин-4-ил}-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона Ό-8 (100 мг, 0.20 ммоль) в диоксане (1.8 мл) и Н₂О (0.9 мл) при атмосфере аргона. Полученную смесь дегазировали с помощью аргона в течение 1 мин перед тем, как Рй(РРЬ₃)₄ (12 мг, 0.01 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью воды. Полученную суспензию пропускали через фильтр разделителя фаз, выделяя с помощью ЭС'М (2х). Объединенные органические выдержки фильтровали через слой целита и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Е) для получения желаемого продукта.

Поданные в табл. 5 ниже являются примерами соединений, полученными из Ό-8 в соответствии с вышеприведенной процедурой Сузуки.

- 42 024106

Таблица 5

Пример №	Арил галогенид	Соединение формулы (1)	/и [мин] ЖХ-МС Способ	мс- данные ш/ζ [М+НГ
3	Вг ό	[(Л)-3-(4-метокси-3-пиридик-2-илбензил)-морфолин-4-ил] -(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.54 В	455.94
4	Вг ό	[(Л)-3-(4-метокси-3-пиридин-3-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.56 В	455.95
5	Вг νΧ ХД	[(Л)-3-(4-метокси-3-пиримидин-2-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.59 В	456.93
6	а νΧ М	[(й)-3-(4-метокси-3-пиразин-2-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.66 В	456.93
7	Вг а	[(Л)-3-(4-метокси-3-пиридазин-3-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.61 в	456.94
8	Вг νΧ \=/	[{Д)-3-(4-метокси-3-тиазол-2-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [1,2,3]триазоя-2-ил-феиил)-метанон	0.74 В	461,90
9	Вг \=/	[(Я)-3-(4-метокси-3-оксазол-2-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.63 в	445.92
10	Вг ^3	[(Л)-3-(4-метокси-3-тиофен-2-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(2- [1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон	0.85 в	460.91

Общий способ Е для синтеза о-триазолокарбоновых кислот структуры 2.

2-Фтор-3-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Е-1).

Целевое соединение получали по аналогии с методикой, описанной в \УО2008/069997.

С§₂СО₃ (6.98 г, 21.4 ммоль) добавляли по порциям к КТ раствору 2-фтор-6-йод-3-метилбензойной кислоты (3.0 г, 10.7 ммоль) в ДМФА (15 мл) при атмосфере аргона с последующим 1Н-1,2,3-триазолом (1.24 мл, 21.4 ммоль) и Си(1)1 (103 мг, 0.536 ммоль) и полученную синюю суспензию перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 2 М водн. НС1 и фильтровали через слой целита перед тем, как выделяли с помощью ЭСМ (3х). Комбинированные органические фазовые слои сушили над №-ьЗО.'|. фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Е) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС В: 1_К=0.55 мин; [М+Н]+=222.01.

Поданные в табл. 6 ниже являются о-триазолокарбоновыми кислотами структуры 2, если не указано иное, полученными из соответствующей коммерчески доступной йодо-карбоновой кислоты, в соответствии с вышеуказанными методиками.

- 43 024106

Таблица 6

№	Карбоновая кислота 2	[мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные ш/ζ [М+НГ
Е-2	2-(2Я-1,23-триазол-2-ил)бензойная кислота	0.55 А	190.08
Е-3	5-метил-2-(2Я- 1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.53 В	204.13
Е-4	4-метил-2-(2//-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.53 В	204.23
Е-5	5-хлор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.66 А	(”С1) 224.3
Е-6	4,5-диметил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойиая кислота	0.59 В	218.09
Е-7	5-фтор-2-(2//-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.49 В	208.32
Ю81	4-фтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.51 В	208.16
Е-9	2-фтор-3-метокси-6-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)беизойная кислота	0.48 В	238.01
Е-10	5-метокси-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.49 В	220.19
Е-11*	5-метокси-4-метил-2-(2Я-1,2,3-триазол2-ил)бензойная кислота	0.68 А	234.05
Е-12	4,5-диметокси-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.46 В	250.03
Е-13	5-циано-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.46 В	Нет ионизации
Е-14	6-метил-3-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)пиколиновая кислота	0.30 В	205.35
Ёй?	3-фтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.56 А	208.08
Е-16*	3,5-диметил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.66 А	218.10
Е-17	4-хлор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.66 А	Геб 224,10
Е-18	4-метокси-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.60 А	220.05
Е-19’	4-фтор-5-метокси-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.64 А	238.1
Е-20	3,4-диметил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.65 А	218.30
Ё-21’	2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)-4(трифторметил)бензойная кислота	0.72 А	Нет ионизации
Ь22*	4-хлор-5-метокси-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.70 А	Р’с!) 254.01
Е-23	3-хлор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.61 А	(^С!) 224.09
Е-24’	4,5-дифтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойиая кислота	0.56 В	Нет ионизации
Е-25	2-метил-6-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.51 В	204.41
Е-26	2-фтор-6-(2Я-1,2,3-триазол-2ил)бензойная кислота	0.46 В	208.21

# Получают из соответствующей о-бром-карбоновой кислоты.

Соответствующую о-бром-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной ниже.

Синтез 2-бром-замещенных бензойных кислот осуществляли по аналогии с описанными способами (ТеПаЬебгои ЬеЬег5, 2009, 50, 1267-1269, I. Огд. СЬет, 2007, 72, 9786-9789).

2-Бром-5-метокси-4-метилбензойная кислота Вг₂ (0.74 мл, 14.4 ммоль) добавляли к КТ суспензии 3метокси-4-метилбензойной кислоты (2.0 г, 12 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (15 мл) и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, полоскали с помощью холодной воды (40 мл) с получением 2-бром-5-метокси-4метилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества, которое используется далее без очистки. ЖХМС Α: ΐ_κ=0.76 мин, [М+Н]+=нет ионизации. ¹Н ЯМР (ДМСО) δ_Η: 7.49 (5, 1Н), 7.29 (5, 1Н), 3.82 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н).

- 44 024106

2-Бром-4-фтор-5-метоксибензойная кислота.

Целевое соединение получали из 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты по аналогии с описанным выше способом. ЖХ-МС А: 1_К=0.72 мин, [М+Н]+=нет ионизации. ¹Н ЯМР (ДМСО) δ_Η: 13.52 (Ь5, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 4.01 (5, 3Н).

2-Бром-3,5-диметилбензойная кислота.

Целевое соединение получали из 3,5-диметилбензойной кислоты по аналогии с описанным выше способом. ЖХ-МС А: 1_К=0.75 мин, [М+Н]+=нет ионизации. ^!Н ЯМР (ДМСО) δ_Η: 7.56 (5, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 2.27 (5, 3Н).

2- Бром-4-хлор-5-метоксибензойная кислота.

Целевое соединение получали из 4-хлор-3-метоксибензойной кислоты по аналогии с описанным выше способом. ЖХ-МС А: 1_К=0.77 мин, [М+Н]+=нет ионизации. ¹Н ЯМР (ДМСО) δ_Η: 13.60 (Ь5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 3.91 (5, 3Н).

3- Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Е-27).

Стадия 1.

К₂СО₃ (8.18 г, 59.2 ммоль) добавляли к КТ раствору 2-фтор-3-метилбензонитрила (4.0 г, 29.6 ммоль) и 1Н-1,2,3-триазола (1.72 мл, 29.6 ммоль) в ДМФА (80 мл) и полученную суспензию нагревали до 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью воды перед тем, как выделяли с помощью Е1ОАс (3х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали ίη тасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 33 до 50% Е1ОАс в гексане) с получением 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: 1_К=0.62 мин; [М+Н]+=185.16.

Стадия 2.

М водн. ЫаОН (10 мл, 40.2 ммоль) добавляли к КТ раствору 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензонитрила (1.48 г, 8.04 ммоль) в МеОН (15 мл) и полученную смесь нагревали до 90°С в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью воды перед тем, как органический растворитель удаляли ίη тасио. Оставшуюся водную фазу подкисляли с помощью 1 М водн. НС1 и выделяли с помощью Е1ОАс (3х). Комбинированные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали ίη тасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: 1_К=0.50 мин; [М+Н]+=186.17.

5-Хлор-4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Е-28).

С5₂СО₃ (742 мг, 2.28 ммоль) добавляли по порциям к КТ раствору сложного метилового эфира 2бром-5-хлор-4-метилбензойной кислоты (300 мг, 1.14 ммоль) в ДМФА (3 мл) с последующим 1Н-1,2,3триазолом (0.1 мл, 1.71 ммоль), Си^Д (13 мг, 0.068 ммоль) и ЭМСЭЛ (40 мкл, 0.23 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили с помощью 2 М водн. НС1 и выделяли с помощью Е1ОАс (3х). Комбинированные органические фазовые слои сушили над №-ь8О.'|. фильтровали и упаривали ίη тасио с получением сырого продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Е) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС А: 1_К=0.72 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=238.01.

2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-3 -(трифторметил)бензойная кислота (Е-29)/

Целевое соединение получали из 2-йод-3-(трифторметил)бензонитрила по аналогии с методикой, описанной для Е-27. ЖХ-МС А: 1_К=0.68 мин; [М+Н]+=нет ионизации; ¹Н ЯМР (ДМСО) δ^ 12.01 (т, 1Н), 8.20 (т, 2Н), 8.10 (5, 2Н), 7.95 (т, 1Н).

Общий способ С для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

(2-Фтор-5-йод-фенил)метанол (С-6).

Боран ТГФ комплекс 1 М раств. (94 мл, 94 ммоль) добавляли по каплям к 0°С суспензии 2-фтор-5йодобензойной кислоты (10 г, 37.6 ммоль) в ТГФ (60 мл) при атмосфере аргона и после полного добавления реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью МеОН и после перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь упаривали ίη тасио. Остаток разделяли между 2 М водн. НС1 и МеОН и перемешивали в течение 30 мин при 50°С перед тем, как концентрировали ίη тасио. Оставшуюся водную фазу разбавляли с помощью дополнительной воды и выделяли с помощью ЭСМ (3х). Объединенные органические выдержки сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали ίη тасио с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: 1_К=0.66 мин; [М+Н+Ыа]+=275.99; ¹Н ЯМР (ДМСО) δ^ 7.77 (άά, ί₁=7.0 Гц, Э₂=2.3 Гц, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.01 (άά, ί₁=10.1 Гц, Ц=8.6 Гц, 1Н), 5.38 (1, 1=5.8 Гц, 1Н), 4.52 (ά, 1=5.8 Гц, 2Н).

Поданные в табл. 7 ниже являются промежуточными веществами типа С-2, полученными из соответствующей коммерчески доступной карбоновой кислоты, в соответствии с методикой, описанной выше.

- 45 024106

Таблица 7

№	Промежуточное вещество	<К [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные ш/ζ [Μ+Η+ΝβΓ
О-7	(2-хлор-5-йод-фенил)-метанол	0.79 А	Нет ионизации
О-8	(5-йод-2-метил-фенил)-метанол	0.77 А	272.09
0-9	(3-хлор-5-йод-фенил)-метанол	0.75 В	Нет ионизации
С-10	(З-бром-5 -фтор-фенил )-метанол	0.72 А	Нет ионизации
0-11	(2-фтор-3-йод-фенил)-метанол	0.64 В	276.04
0-12	(3-йод-4-метил-фенил)-метанол	0.70 В	272.14
С-13	(4-хлор-3-йод-фенил)-метанол	0.70 В	(31С1) 291.83

2-Бромметил-1-фтор-4-йод-бензол (О-14).

Трибромид фосфора 1.0 М раств. в ЭСМ (18.9 мл, 18.9 ммоль) добавляли по каплям к 0°С раствору (2-фтор-5-йод-фенил)метанола О-6 (9.52 г, 37.8 ммоль) в ЭСМ (215 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч перед тем, как гасили с помощью воды. Слои разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ЭСМ (2х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №-ь8О₄, фильтровали и упаривали ш уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с 5% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: !_К=0.92 мин; нет ионизации; ¹Н ЯМР (ДМСО) δ_Η: 7.93 (йй, £=7.1 Гц, й₂=2.3 Гц, 1Н), 7.74 (ййй, £=8.6 Гц, £,=4.9 Гц, й₃=2.3 Гц, 1Н), 7.10 (йй, £=10.0 Гц, .£=8.7 Гц, 1Н), 4.66 (8, 2Н).

Поданные в табл. 8 ниже являются промежуточными веществами типа О-3, полученными из соответствующего бензилового спирта О-2, в соответствии с методикой, описанной выше.

Таблица 8

№	Промежуточное вещество	/к [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные ш/ζ [М+НГ
0-15	2-бромметил-1 -хлор-4-йодбензол	0.96 А	Нет ионизации
0-16	2-бромметил-4-йод-1 -метилбензол	0.96 А	Нет ионизации
0-17	1 -бромметил-З-хлор-5-йодбензол	1.01 В	Нет ионизации
0-18	1 -бром-З-бромметил-5-фторбензол	0.92 А	Нет ионизации
0-19	1 -бромметил-2-фтор-З -йодбеязол	0,90 В	Нет ионизации
0-20	4-бромметил-2-йод-1 -метилбензол	0.97 В	Нет ионизации
0-21	4-бромметил-1 -хлор-2-йодбензол	0.94 А	Нет ионизации

Сложный диэтиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-фтор-5-йодбензил)малоновой кислоты (О-22).

Раствор диэтил(Вос-амино)малоната (6.96 г, 25.3 ммоль, или коммерчески доступный или полученный посредством стандартной Вос-защиты диэтиламиномалонат гидрохлорида) в ДМФА (7 мл) добавляли по каплям к 0°С суспензии гидрида натрия (0.926 г, 23.2 ммоль) в ДМФА (45 мл) в атмосфере Ν₂ и затем раствор 2-бромметил-1-фтор-4-йод-бензола О-14 (6.62 г, 21.1 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли к суспензии. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь выделяли с помощью ЭСМ (3х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали ш уасио с получением сырого продукта в виде белого твердого вещества, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: !_К=1.05 мин; [М+Н]+=510.02.

Поданные в табл. 9 ниже являются промежуточными веществами типа О-4, полученные из соответствующего бензил бромида О-3, в соответствии с методикой, описанной выше.

- 46 024106

Таблица 9

Л»	Промежуточное вещество	[мни] ЖХ-МС Способ	МС-данные т/ζ ΙΜ+ΗΓ
С-23	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-2-(2-хлор-5 йод-бензил)-малоновой кислоты	1.07 А	(”С1) 526.02
0-24	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-2-(5-йод-2метил-бензил)-малоновой кислоты	1.07 А	506.00
0-25	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбонил амино-2-(3-хлор-5йод-бензил)-малоновой кислоты	1.12 В	(”С1) 526.14
0-26	сложный диэтиловый эфир 2-(3бром-5-фтор-бензил)-2-третбутоксикарбоннламино-малоновой кислоты	1.05 А	Нет ионизации
0-27	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-2-(2-фтор-3йод-бензил)-малоновой кислоты	1.03 В	509,92
0-28	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбонилам ино-2-(3-йод-4метил-бензил)-малоновой кислоты	1.08 В	506.04
0-29	сложный диэтиловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-2-(4-хлор-3йод-бензил)-малоновой кислоты	1.06 А	(С1) 469,88

Рац-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-фтор-5-йод-фенил)пропионовая кислота (С-30).

Суспензию сложного диэтилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-фтор-5йодбензил)малоновой кислоты С-22 в ΕΐΟΗ (113 мл) нагревали до 40°С и воду (50 мл) затем добавляли, получая легко перемешиваемую эмульсию. 1 М водн. №ΟΗ (93 мл) аккуратно добавляли и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие компоненты удаляли ίη уасио. Оставшуюся водную фазу выделяли один раз с помощью ТВМЕ и эту выдержку удаляли. Водный слой подкисляли с помощью 25% водн. НС1 и выделяли с помощью ТВМЕ (2х). Комбинированные органические фазовые слои промывали с помощью воды, сушили над №2δΟ4, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 25 до 50% ΕίΟΑс в гексане) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС В: У 0.80 мин; [М-Ме]+=394.95.

Поданные в табл. 10 ниже являются промежуточными веществами типа С-5, полученными из соответствующего производного малоновой кислоты С-4, в соответствии с методикой, описанной выше.

Таблица 10

№	Промежуточное вещество	/в [мин] ЖХ-МС Способ	МС-данные т/ζ ГМ-Ме1+
0-31	/>аг/-2-трет-бутоксикарбониламино3-(2-хлор-5-йод-фенил)пропионовая кислота	0.88 А	(С1) 410.85
0-32	ряЧ'2-трет-бутоксикарбониламино3 -(5-йод-2-метил-фенил)пропионовая кислота	0.88 А	390.91
0-33	ρβίί-2-трет-бутоксикарбониламино3-(3-хлор-5-йод-фенил)пропионовая кислота	0.87 В	¢41)410.80
0-34	роц-3-(3-бром-5-фтор-фенил)-2трет-бутоксикарбониламинопропионовая кислота	0.85 А	(7“Вг) 347.01
0-35	/><п/-2-трет-бутоксикарбониламино3-(2-фтор-3 -йод-фенил)пропионовая кислота	0.79 В	394.92
0-36	/?аг/-2-трст-бутоксикарбониламино3-(3-йод-4-метил-фенил)пропионовая кислота	0.84 В	391,00
0-37	рш/-2-трет-бутоксикарбониламино3-(4-хлор-3-йод-фенил)пропионовая кислота	0.84 В	¢4()410.87

Общий способ Н для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

Сложный этиловый эфир рац-2-амино-3-(3-йод-фенил)-2-метилпропионовой кислоты (Н-5).

- 47 024106

Стадия 1.

Суспензию гидрохлорида сложного этилового эфира ОЬ-аланина (10 г, 65.1 ммоль) в ЭСМ (150 мл) промывали с помощью 2 М водн. №ЮН и слои разделяли. Органическую фазу сушили над №₂80₄, фильтровали и фильтрат охлаждали до 0°С перед Мд§0₄ гидратом (11.3 г) с последующим добавлением пивальдегида (7.72 г, 89.6 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали ίη уасио с получением рац-этил 2((2,2-диметилпропилиден)амино)пропаноата, который используется далее без очистки.

Стадия 2.

3-Йодбензил бромид (14.4 г, 48.6 ммоль) добавляли к КТ раствору рац-этил 2-((2,2диметилпропилиден)амино)пропаноата (10 г, 48.6 ммоль) из описанного выше в толуоле (100 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь охлаждали до -10°С перед тем, как К0^!Ви (10.9 г, 97.2 ммоль) добавляли по порциям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч перед тем, как гасили с помощью воды. Толуол упаривали ίη уасио и оставшуюся водную фазу выделяли с помощью ЕЮАС (3х). Объединенные органические выдержки сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Остаток перемешивали в 1 М водн. НС1 в течение ночи после чего ЖХ-МС показывала желаемый продукт. ЕЮАс добавляли и смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как слои разделяли. Органическую фазу отсортировывали и водную фазу ощелачивали с помощью 2 М водн. №ЮН и вновь выделяли с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические выдержки сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС Ό: !_К=0.88 мин; [М+Н+МеСК]+=375.06.

Рац-2-амино-3 -(3 -йод-фенил)-2-метилпропан-1 -ол (Н-6).

ВН3 ТГФ комплекс 1 М раств. в ТГФ (9 мл, 9 ммоль) добавляли по каплям к 0°С раствору сложного этилового эфира рац-2-амино-3-(3-йод-фенил)-2-метилпропионовой кислоты Н-5 (1.2 г, 3.6 моль) в ТГФ (10 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С перед тем, как нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью МеОН перед тем, как упаривали ίη уасио. Остаток разделяли между 2 М водн. НС1 и ТВМЕ и перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ТВМЕ (2х) и объединенные органические выдержки отсортировывали. Водный слой ощелачивали с помощью 2 М водн. №ЮН и вновь выделяли с помощью ЭСМ (3х). Объединенные ЭСМ выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №ь80₊ фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Ό: !_К=0.74 мин; [М+Н+МеСК]+=333.02.

Рац-2-хлор-^[1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)-1-метилэтил]ацетамид (Н-7).

№0Н 1 М водн. раств. (10 мл) с последующим добавлением №ЮН 32% (270 мкл) к 0°С раствору рац-2-амино-3-(3-йод-фенил)-2-метилпропан-1-ола Н-6 (850 мг, 2.92 ммоль) в ЭСМ (10 мл). По прошествии 10 мин раствор хлорацетил хлорида (261 мл, 3.21 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси, которая поддерживала температуру ниже 5°С. Полученную суспензию нагревали до 35°С в течение 30 мин после чего посредством ЖХ-МС происходило полное образование продукта. Слои разделяли и водный слой выделяли с помощью ЭСМ (2х). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №ь80₊ фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС А: !_К=0.79 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=367.91.

Рац-5-(3-йодбензил)-5-метилморфолин-3-он (Н-8) Раствор рац-2-хлор-^[1-гидроксиметил-2-(3йод-фенил)-1-метилэтил]ацетамида Н-7 (1.0 г, 2.7 ммоль) в ТГФ (13 мл) добавляли по каплям к КТ раствору К0^!Ви (6.8 мл, 6.8 ммоль, 1 М раств. в ТГФ) при атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакцию гасили с помощью 1 М водн. НС1, разбавляли с помощью воды и концентрировали ίη уасио. Оставшуюся водную фазу выделяли с помощью ЭСМ (3х) и объединенные органические выдержки сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС А: 1_К=0.75 мин; [М+Н+МеСК]+=373.02.

Рац-5-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (Н-9) ЭМСЭА (85 мкл, 0.538 ммоль) с последующим добавлением 1#-1,2,3-триазола (0.31 мл, 5.38 ммоль) к смеси рац-5-(3-йодбензил)-5метилморфолин-3-она Н-8 (890 мг, 2.69 ммоль), Ск₂С0₃ (1.75 г, 5.38 ммоль) и Си1 (77 мг, 0.40 ммоль) в ДМФА (5 мл) при атмосфере аргона и полученную синюю суспензию нагревали до 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед тем, как гасили с помощью воды и фильтровали над целитом, полоскали с помощью воды и ЭСМ. Слои разделяли и водную фазу снова выделяли с помощью ЭСМ (2). Объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 75 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло коричневого цвета. ЖХ-МС А: 1_К=0.69 мин; [М+Н]+=273.21.

- 48 024106

Рац-3 -метил-3 -(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (Н-10).

Целевое соединение получали из Н-9 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А: !_К=0.55 мин; [М+Н]+=259.07.

Общий способ I для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

Сложный трет-бутиловый эфир (К)-3-оксо-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-карбоновой кислоты Ю-5).

Вос₂О (1.79 г, 8.19 ммоль) добавляли в одной порции к КТ раствору (К)-5-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)морфолин-3-она А-13 (1.06 г, 4.09 ммоль) и ОМАР (51 мг, 0.41 ммоль) в Е!зN:МеСN 3:1 (16 мл) при атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!0Ас, переносили в делительную воронку и промывали в избытке 3% водн. НС1, нас. водн. NаНСΟз и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением целевого соединения, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС В: !_К=0.81 мин; [М+Н-Вос]+=259.17.

Сложный трет-бутиловый эфир [(К)-2-(2-оксопропокси)-1-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)этил]карбаминовой кислоты Ю-6).

МеЫ 1.6 М в Е!₂0 (3.6 мл, 5.82 ммоль) добавляли по каплям к -78°С раствору сложного третбутилового эфира (К)-3-оксо-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-карбоновой кислоты Ь5 (1.49 г, 4.16 ммоль) в ТГФ (15 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. ΝΉ₄Ο, нагревали до КТ и растворитель удаляли ίη уасио. Оставшийся водный слой выделяли с помощью Е!0Ас (3х) и объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №-ь80₊ фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование от 20 до 50% Е!0Ас в гексане) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС В: !_К=0.81 мин; [М+НВос]+=259.17.

(3К,5К)-3-Метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин Д-7) и (38,5К)-3-метил-5-(3[1.2.3] триазол-2-ил-бензил)морфолин 0>8).

Стадия 1.

Сложный трет-бутиловый эфир [(К)-2-(2-оксопропокси)-1-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)этил]карбаминовой кислоты Ю-6) (500 мг, 1.34 ммоль) растворяли ТФУ (5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали ίη уасио и использовали непосредственно в стадии 2.

Стадия 2.

Вос-отщепленное промежуточное вещество из описанного выше растворяли МеОН (10 мл) и охлаждали до 0°С. Боргидрид натрия (52 мг, 1.37 ммоль) затем добавляли и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и растворитель упаривали ίη уасио. Оставшуюся водную фазу выделяли один раз с помощью ЭСМ и эту выдержку отсортировывали. Водный слой ощелачивали помощью 5 М водн. №ЮН и вновь выделяли с помощью ЭСМ (3х). Объединенные основные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над №₂80₄, фильтровали и упаривали ίη уасио с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирование с95:5 ЭСМ:Ме0Н) с получением первого целевого соединения в виде бесцветного масла. ЖХ-МС А: !_К=0.55 мин; [М+Н]+=259.20. Дальнейшее элюирование обеспечило второе целевое соединение (главный продукт) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС А: !_К=0.54 мин; [М+Н]+=259.21.

Общий способ I для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

(Κ)-Ν-[(Κ)-1 -(3 -Йодбензил)-2-гидроксиэтил] -2-хлорпропионамид и (8)-Ν-(Κ)-1 -(3-йодбензил)-2гидроксиэтил]-2-хлорпропионамид (1-5).

Целевые соединения получали в виде смеси диастереомеров из А-8 и рац-2-хлорпропаноил хлорида по аналогии с методикой, описанной для Н-7. ЖХ-МС А: !_К=0.76 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=367.98.

(2К,5К)-5-(3-Йодбензил)-2-метилморфолин-3-он (1-6).

Целевое соединение получали в виде одного цис-стереомера из 1-5 по аналогии с методикой, описанной для Н-8. ЖХ-МС А: !_К=0.76 мин; [М+Н+МеСЖ=373.04.

(2К,5К)-2-Метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (1-7) и (28,5К)-2-метил-5-(3[1.2.3] триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (1-8).

Целевые соединения получали из 1-6 по аналогии с методикой, описанной для Н-9. 1-7 ЖХ-МС А: !_К=0.69 мин; [М+Н]+=273.11. .1-8 (побочный продукт) ЖХ-МС А: !_К=0.70 мин; [М+Н]+=273.14.

(2К,5К)-2-Метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (1-9).

Целевое соединение получали из 1-7 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А:

!_К=0.57 мин; [М+Н]+=259.07.

(28,5К)-2-Метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (1-10).

Целевое соединение получали из 1-8 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХ-МС А:

!_К=0.55 мин; [М+Н]+=259.07.

- 49 024106 (2К,5К)-2-Этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (Л-11).

Целевое соединение получали из А-8 и рац-2-хлорбутаноил хлорида по аналогии с последовательностью реакции, описанной для Л-9. ЖХ-МС А: ¢=0.59 мин; [М+Н]+=273.17.

(2К,5К)-5-(2-Фтор-5-[1,2,3)триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин (Л-12).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫга1 ЦиекЛ) или С-30, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения Л-9. ЖХ-МС А: ¢=0.57 мин; [М+Н]+=277.11.

(2К,5К)-5-(2-Фтор-5-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)-2-метилморфолин (Л-13).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫга1 ЦиекЛ), по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения Л-9 и А-16. ЖХ-МС А: 1^=0.50 мин; [М+Н+МеСЩ⁺=318.14.

(2К,5К)-2-Метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин гидрохлорид (Л-14).

Целевое соединение получали из А-8 и рац-2-хлорпропаноил хлорида, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-18. ЖХ-МС А: ¢=0.53 мин; [М+Н]+=270.14.

(2К, 5К)-5 -(2-Фтор-5 -пиримидин-2 -ил-бензил)-2 -метилморфолин гидрохлорид (Л-15).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (СЫга1 ЦиекЛ) и рац-2-хлорпропаноил хлорида, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-18. ЖХ-МС А: ¢=0.56 мин; [М+Н]+=288.24.

(2К,5К)-5-(2-Фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)-2-метилморфолин гидрохлорид (Л-16).

Целевое соединение получали из (К)-2-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ол (СЫга1 ЦиекЛ) и рац-2-хлорпропаноил хлорида, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения В-18 замещая 2-бромпиримидин на 3-бромпиридазин бромгидрат. ЖХ-МС А: 1^=0.52 мин; [М+Н]+=288.25.

Общий способ К для синтеза 3-бензилморфолинов структуры 1.

Сложный трет-бутиловый эфир [(К)-1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)этил]карбаминовой кислоты (К-9).

Раствор Вос-3-йод-Э-фенилаланина (6.32 г,16.2 ммоль) и 4-метилморфолина (1.87 мл, 17 моль) в ТГФ (13 мл) добавляли по каплям к -15°С раствору изобутил хлорформиата (2.22 мл, 17 ммоль) в ТГФ (13 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Холодную реакционную смесь фильтровали и фильтрационный кейк ополаскивали ТГФ. Фильтрат добавляли по каплям к 0°С раствору NаΒΗ₄ (0.92 г, 24.2 ммоль) в диметилацетамиде (7 мл), полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обратно охлаждали до 0°С и гасили с помощью 1 М водн. лимонной кислоты. Дополнительную воду добавляли и смесь концентрировали ίη уасио. Оставшуюся водную фазу подкисляли с помощью 1 М водн. НС1 перед тем, как фильтровали. Фильтрационный кейк ополаскивали водой и сушили под НУ с получением целевого соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое используется далее без очистки. ЖХ-МС А: ¢=0.84 мин; [ММе]+=362.93.

Сложный трет-бутиловый эфир [(К)-1-формил-2-(3-йод-фенил)этил]карбаминовой кислоты (К-10).

Раствор сложного трет-бутилового эфира [(К)-1-гидроксиметил-2-(3-йод-фенил)этил]карбаминовой кислоты К-9 (5.32 г, 14.1 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли по каплям к КТ суспензии ΌΜΡ (6.78 г, 15.5 ммоль) в ЭСМ (40 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакцию гасили с помощью 20% водн. NаΗСΟз и 10% водн. №₂δ₂Ο₃ и перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли и водный слой выделяли с помощью ЭСМ (2х).

Объединенные органические выдержки промывали с помощью 1 М водн. НС1, солевого раствора, сушили над Νη₂8Ο₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт последовательно растирали в порошок с помощью небольшого количества ЭСМ с получением целевого соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС А: ¢=0.87 мин; [М+Н]+=нет ионизации.

Сложный трет-бутиловый эфир [(1К,2§)-2-гидрокси-1-(3-йодбензил)пропил]карбаминовой кислоты и сложный трет-бутиловый эфир [(1К,2К)-2-гидрокси-1-(3-йодбензил)пропил]карбаминовой кислоты (К11).

Метилмагний бромид 3.0 М раств. в Εΐ₂Ο (8.4 мл, 25.2 ммоль) добавляли по каплям к -78°С раствору сложного трет-бутилового эфира [(К)-1-формил-2-(3-йод-фенил)этил]карбаминовая кислота К-10 (4.72 г, 12.6 ммоль) в ТГФ (100 мл) и полученную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакцию гасили с помощью нас. водн. ΝΗ₄Ο и летучие компоненты удаляли ίη уасио. Оставшуюся водную фазу выделяли с помощью ЭСМ (3х) и объединенные органические выдержки промывали с помощью солевого раствора, сушили над Νη₂8Ο₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии (элюирование от 25 до 50% ΕΐΟАс в гексане) с получением целевых соединений в виде 1:1 смеси диастереомеров. ЖХ-МС А: ¢=0.88 мин; [М+Н]+=376.97.

(2§,3К)-3-Амино-4-(3-йод-фенил)бутан-2-ол гидрохлорид и (2К,3К)-3-амино-4-(3-йод-фенил)бутан2-ол гидрохлорид (К-12).

- 50 024106

Целевые соединения получали из К-11 по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС А: 1_К=0.55 мин; [М+Н+МеС^+=333.10.

2-Хлор^-[(1К,2§)-2-гидрокси-1-(3-йодбензил)пропил]ацетамид и 2-хлор^-[(1К,2К)-2-гидрокси-1(3 -йодбензил)пропил] ацетамид (К-13).

Целевые соединения получали из К-12 и хлорацетил хлорида по аналогии с методикой, описанной для Н-7. ЖХ-МС А: 1_К=0.75 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=367.91.

(5К,6§)-5-(3-Йодбензил)-6-метилморфолин-3-он и (5К,6К)-5-(3-йодбензил)-6-метилморфолин-3-он (К-14).

Целевые соединения получали из К-13 по аналогии с методикой, описанной для Н-8. ЖХ-МС А: 1_К=0.76 мин; [М+Н+МеСИ]+=372.92.

(5К,6К)-6-Метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он и (К,6§)-6-метил-5-(3[1.2.3] триазол-2-ил-бензил)морфолин-3-он (К-15 & К-16).

Целевые соединения получали из К-14 по аналогии с методикой, описанной для Н-9 и два диастереомера были последовательно разделены с помощью флэш-хроматографии (элюирование с градиентом от 50 до 70% ЕЮАс в гексане). К-15 или К-16 ЖХ-МС А: 1_К=0.70 мин; [М+Н]+=273.18. К-16 или К-15 ЖХ-МС А: 1_К=0.69 мин; [М+Н]+=273.27.

(2К,3К)-2-Метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (К-17).

Целевое соединение получали из К-15 или К-16 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХМС А: 1_К=0.55 мин; [М+Н]+=259.21 или 1_К=0.56 мин; [М+Н]+=259.30.

(2§,3К)-2-Метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин (К-18).

Целевое соединение получали из К-16 или К-15 по аналогии с методикой, описанной для А-12. ЖХМС А: 1_К=0.56 мин; [М+Н]+=259.30 или 1_К=0.55 мин; [М+Н]+=259.21.

Общий способ Ь для синтеза примеров соединений формулы (I).

Рац-{3-[4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-4-ил}-(2[1.2.3] триазол-2-ил-фенил)метанон (К-3).

Целевое соединение получали из рац-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-йод-4-метилфенил)пропионовой кислоты С-36, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения Ό-8. ЖХ-МС В: 1_К=0.96 мин; [М+Н]+=489.12.

Рац-(-{3-[4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-4-ил}-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон (К-4).

Целевое соединение получали из рац-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-хлор-3-йодфенил)пропионовой кислоты С-37, по аналогии с последовательностью реакции, описанной для получения Ό-8. ЖХ-МС А: 1_К=0.93 мин; [М(³⁵С1)+Н]+=508.96.

Примеры соединений 11-54.

Общий способ Р-1 для синтеза примеров соединений формулы (I).

ТВТи (34 мг, 0.11 ммоль) добавляли к КТ раствору требуемой кислоты 2 (0.1 ммоль) и ЭРЕА (25 мкл, 0.15 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) и после перемешивания в течение 5 мин раствор требуемого амина 1 в виде его свободного основания или НС1 соли (0.1 ммоль) и ЭРЕА (25 мкл, 0.15 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли. Полученную смесь перемешивали вплоть до 4 дней перед тем, как очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (способ Р) для получения желаемого продукта.

Общий способ Р-2 для синтеза примеров соединений формулы (I).

Свежеприготовленный раствор соответствующего кислотного хлорида карбоновой кислоты 2 (0.11 ммоль) в МеСN (0.5 мл) добавляли к раствору требуемого амина 1 в виде его свободного основания или НС1 соли (0.1 ммоль) и Εΐ₃Ν (0.2 ммоль) в МеСN (0.5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 4 дней. Реакционную смесь последовательно очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (способ Р) для получения желаемого продукта. Примеры соединений полученные в соответствии с общим способом Р-2 включают примеры 68-74.

Поданные в табл. 11 и 12 ниже являются примерами соединений, полученными в соответствии с вышеуказанными способами Р-1 и Р-2, из соответствующего амина 1, получали, как описано выше, и соответствующей карбоновой кислоты 2, получали, как описано выше.

- 51 024106

Таблица 11

Пример №	Амин 1	Кислота 2	Соединение формулы(1)
11	А-15	Е-3	(5 -метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-[(Я)-3 -(3[ 1,2,3]триазол-2-ил-беизи л)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.85 мин; [М+НГ = 430.05
12	А-15	Е-2	[(й)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4нл]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС В; 1к = 0.73 мин; [М+Нр = 416.0
13	А-26	Е-2	[(5)-3-(3-(1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС 0:1Е = 0.85 мин; [М+Н]+ = 416.05
14	С-9	Е-2	[(Л)-3-(4-метокси-3-пиразол-1-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метавон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.82 мин; [М+Нр = 444.99
15	А-16	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3[ 1,2,3]триазол-1 -ил-бензил)-морфолин-4-и л] метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0-79 мин; [М+Нр = 430.00
16	А-12	Е-2	[(Д)-З-(З -пиразол-1 -и л-бензил)-морфо лин-4-и л] (2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.83 мин; [М+Н]+ = 415.07
17	В-18	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3- пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ; 1к = 0.82 мин; [М+Нр = 441.06
18	В-18	Е-2	[(Л)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил)-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.82 мин; ГМ+Нр = 426.96
19	А-12	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3пиразол-1-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС О; 1К » 0.83 мин; [М+Нр = 429.04
20	А-12	Е-7	(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3пиразол-1-нл-бензнл)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ; 1ц = 0.85 мин; [М+Н]+ = 433.02
21	А-12	Е-1	(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]трназол-2-ил-фенил)- [(Я)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанои; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.90 мин; ГМ+НГ = 447.02
22	А-12	Е-4	(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Я)-3-(3пиразол-1-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС О: 1к = 0.83 мин; [М+Нр = 429.02
23	А-18	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ял-фенил)-[(Д)-3-(3[1,2,4]триазол-1 -ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.78 мин; [М+Нр = 430.03
24	В-19	Е-3	(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2 -ил-фенил )-[(Л)-3-(3пиридин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.84 мин; [М+НГ = 440.04
25	В-20	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(/? )-3-(3пиридин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.80 мин; [М+НГ = 440.07
26	А-15	Е-7	(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.87 мин; [М+Нр = 434.02
27	А-15	Е-4	(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.87 мин; [М+Н]+ = 430.05
28	В-21	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3пиридин-4-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.79 мин; [М+Н]+ = 440.06
29	А-15	Е-1	(2-фтор-З -метил-6- [1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)[(й)-3 -(3- [ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.93 мин; [М+Нр = 448.05

- 52 024106

30	А-15	Е-5	(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС П: 1ц = 0.87 мин; [М(33С1)+Н]+ = 449.99
31	А-15	Е-13	4-[ 1,2,3]триазол-2-ил-3-[(А)-3-(3-[1,2,3]триазол-2ил-бензил)-морфолин-4-карбонил]-бензо нитрил; ЖХ-МС ϋ: Хк = 0.80 мин; (М+НГ = 441.04
32	А-15	Е-10	(5 -метокси-2-[ 1,2,3]триазол-2-и л-фени л)-[(Л)-3 -(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.86 мин; (М+НГ = 446.05
33	А-15	Е-9	(2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(Л)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.86 мин; [М+НГ = 464.07
34	А-15	Е-12	(4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)3-(3-(1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.81 мин; (М+НГ = 476.09
35	А-15	Е-6	(4,5-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3- (3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанои; ЖХ-МС ϋ: (к = 0.88 мин; (М+НГ = 444.09
36	А-15	Е-8	(4-фтор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.85 мин; |М+НГ = 434.06
37	А-15	В-11	(5-метокси-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)[(/?)-3 -(3 -[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4и л]-метанон; ЖХ-МС О: ίκ = 0.90 мин; [М+НГ = 460.06
38	А-20	Е-3	(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3пиррол-1 -ил-бензил)-морфолнн-4-нл]-метанон; ЖХ-МС В: 1н = 0.84 мин; (М+НГ = 427.94
39	В-22	Е-3	{(Д)-3-[3-(4-метил-пиримидин-2-ил)-бензил]морфолин-4-нл}-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС 0:1Е = 0.86 мни; [М+НГ = 455.07
40	В-22	Е-2	{(Я)-3-[3-(4-метил-пиримидин-2-ил)-бензил]- морфолин-4-ил}-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метанон; ЖХ-МС Э: 1ц = 0.85 мин; [М+НГ = 441.04
41	В-23	Е-3	{5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3пиразин-2-нл-бензил)-морфолнн-4-ил]-метанон; ЖХ-МС Ό: 1ц = 0.79 мин; (М+НГ = 441.05
42	В-24	Е-2	[(Д)-3-(3-оксазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.81 мин; [М+Н] = 416.04

- 53 024106

43	В-25	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3тиазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: Ικ = 0.87 мин; [М+НГ = 445.99
44	В-25	Е-2	[(Д)-3-(3-тиазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил )-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1Е = 0.85 мин; [М+Н]* = 432.00
45	В-26	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-и л-фени л)-[(Д)-3-(3тиофен-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.97 мин; [М+НГ = 445.01
46	В-26	Е-2	[(Д)-3-(3-тиофен-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-(2[1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К - 0.94 мин; [М+Н]* = 431.00
47	В-27	Е-3	(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3пиридазин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.78 мин; [М+Н]* = 441,05
48	В-27	Е-2	[(Л)-3-(3-пиридазин-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил](2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.75 мин; [М+НГ = 426.92
49	В-18	Е-1	(2-фтор-3-метил-б-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)[(Д)-3 -(3 -пиримидин-2-ил-бензи л)-морфолин-4ил]-метанон; ЖХ-МС 0:1К = 0.85 мин; [М+НГ = 458.93
50	В-18	Е-10	(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3- пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС й: 1й = 0.83 мин; [М+НГ « 456.96
51	В-18	Е-5	(5-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-нл-фенил)-[(Д)-3-(3- пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ - 0.84 мин; [М(35С1)+Н1+ = 460.99
52	А-15	Е-14	(6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-пирнднн-2-ил)- [(Д)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.82 мин; [М+НГ = 431.06
53	А-12	Е-14	(6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-пиридин-2-ил)[(Д)-З-(З-пиразол-1 -ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.80 мин; [М+Н]+ = 430.03
54	А-15	Е-15	(3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС О: 1К = 0.84 мин; [М+Н]+ = 434.04

Пример соединения 55.

[(К)-3-(4-Гидрокси-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон.

Бор трибромид 1 М раств. в ЭСМ (0.8 мл, 0.8 ммоль) добавляли к -78°С раствору [(К)-3-(4-метокси3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона примера 5 (72 мг, 0.16 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и после полного добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили с помощью нас. водн. ЫаНСО₃ и слои разделяли. Водный слой выделяли с помощью ЭСМ (2х) и объединенные органические выдержки сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали ίη уасио. Сырой продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ Р) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Ό: (<=0.80 мин; [М+Н]⁺=443.03.

Примеры соединений 56-191.

- 54 024106

Таблица 12

Пример №	Амин 1	Кислота 2	Соединение формулы(1)
56	А-34	Е-3	[£К)-3-(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил )морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: »Е = 0.87 мин; [М+Н]+ = 448.07
57	А-34	Е-2	|(Д)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон; ЖХ-МС ϋ: - 0.86 мин; [М+Н]+ = 434.06
58	В-36	Е-3	[(Л)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-(5-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: = 0.85 мин; [М+Н]* = 416.05
59	В-36	Е-2	[(Д)-3-(4-метокеи-3-[1,2,4]оксадиазол-3-илбензил)-морфолин-4-ил]-(2-[ 1,2,3 ]триазо л-2-и лфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: (к = 0.78 мин; [М+НГ = 447.04
60	В-36	Е-4	[(Л)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил- бензил)-морфолин-4-ил]-(4-метил-2- [1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Э; 1К = 0.82 мин; [М+НГ = 461.06
61	В-36	Е-8	(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(й)-3-(4- метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.81 мин; [М+Н]* = 465.04

- 55 024106

62	А-34	Е-4	[(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС Ώ: (к = 0.90 мин; [М+Нр = 448.09
63	В-36	Е-25	[(й)-3 -(4-метокси-3-[ 1,2,4]оксадиазол-3-и лбензил)-морфолин-4-ил]-(2-метил-б[ 1,2,3]триазол-2-и л-фенил)-метанон; ЖХ-МС Э: 1К = 0.75 мин; [М+Н]+ = 461.07
64	А-15	Е-27	(3-метил-2-[ 1,2,3 ] триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3 [ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: ί„ = 0.86 мин; [М+Нр = 430.09
65	А-40	Е-3	[(й)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- феиил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίΛ = 0.87 мин; [М+НГ = 444.06
66	А-40	Е-2	[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,ЗЗтриазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил}-(2-[ 1,2,3] триазол-2-ил-фенил)метанон; ЖХ-МС 0:1к = 0.86 мин; [М+Нр = 430.04
67	А-40	Е-4	[{Д)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.88 мин; (М+Н]+ = 444.10
68	1-7	Е-2	[(ЗЛ,5Л)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.88 мин; ГМ+Нр = 430.09
69	1-7	Е-4	[(ЗД,5й)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Ώ: 1К = 0.92 мин; ΓΜ+НГ = 444.13
70	1-7	Е-27	[(ЗЛ,5Д)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1в = 0-90 мин; ГМ+Н]+ = 444.14
71	1-8	Е-4	[(35,5/()-3 -метил-5-(3 -[ 1,2,3 ]триазо л-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС П: 1к - 0.92 мин; ГМ+Нр = 444.08
72	1-8	Е-27	[(35,5й)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -(3 -метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метакон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.91 мин; [М+Нр = 444.12
73	1-8	Е-3	[(35,5й)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1к = 0.92 мин; [М+Нр = 444.15

- 56 024106

74	1-8	Е-6	(4,5-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)[(3$,5Л)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфоли н-4-и л] -метанон; ЖХ-МС ϋ: о = 0.95 мин; (М+НГ = 457.82
75	А-15	Е-16	(3,5-диметил-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил )-[(й)-3 (3-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: О = 0.90 мин; [М+Н]+ = 444.14
76	А-15	Е-21	[(А)-3-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4ил]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-4-трифторметилфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: О = 0.92 мин; (М+НГ = 484.13
77	А-15	Е-17	(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ: О = 0.89 мин; [М(35С1)+Н]+ = 450.07
78	А-15	Е-19	(4-фтор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)[(А)-3 -(3-( 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.88 мин; (М+Н]+ = 464.11
79*	В-41	Е-6	(4,5-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3(4-мети л-3- [ 1,2,4] оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС А: (к = 0.90 мин; ГМ+Н]+ = 459.11
80	В-39	Е-24	(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3- (3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.85 мин; (М+Н]+ = 453.07
81	В-39	Е-4	(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС А: О = 0.85 мин; (М+Н]+ = 431.10
82	В-39	Е-15	(3-фтор-2-[ 1,2,3]трназол-2-и л-фенил)-[(Л)-3-(3 [1,2,4] оксадиазол-3-кл-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС А: 1Е = 0.90 мин; (М+Н]+ = 460.06
83	В-39	Е-27	(3“Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3- [1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.83 мин; [М+Н]+ = 431.09
84	В-39	Е-5	(5-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(й)-3-(3- [1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-нл]- метанон; ЖХ-МС А: о = 0.87 мин; [М(35С1)+НГ = 451.04
85	В-39	Е-6	(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Л)-3- (3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС А: О = 0.87 мин; [М+Н]+ = 445.13

- 57 024106

86	В-39	Е-17	(4-хлор-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3 -(3 - [1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС А: = 0,87 мин; (М(35С1)+Н]+ = 451.09
87	В-39	Е-21	[(А)-3-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-4- трифторметил-фенил)-метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.89 мин; [М+Н]+ = 485.09
88	В-39	Е-7	(5 -фтор-2- [1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3 -(3[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС А: 1а = 0.82 мин; (М+Н1+ = 435.02
89	В-39	Е-16	(3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3(3-( 1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин-4ил]-метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.86 мин; [М+НГ = 445.09
90*	В-42	Е-2	[(К.)-3-(4-хлор-3-[1,2,4]охсадиазол-3-нл-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.84 мин; [М(35С1)+Н]+ = 451.04
91	А-15	Е-24	(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3(3-(1,2,3 ]триазол-2-и л-бензил)-морфолин-4-ил]меганон; ЖХ-МС Р. (к = 0.87 мин; ГМ+Н]+ = 452.11
92	А-15	Е-20	(3,4-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолик-4-ил]метанои; ЖХ-МС Р: 1Е = 0.89 мин; (М+Н1+ = 444.16
93	А-15	Е-18	(4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(3- [1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС Р: 1Е = 0.85 мин; (М+нГ = 446.13
94	А-34	Е-20	(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфолин4-ил]-метанон; ЖХ-МС Р: 1к = 0.90 мин; [М+Н]+ = 462.17
95	А-34	Е-18	[(А)-3-(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1К = 0.86 мин; (М+НГ = 464.11
96	3-10	Е-4	[(25,5А)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-6ензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1к = 0.90 мин; [М+Н]+ = 444.18
97	1-9	Е-27	[(2А,5А)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1к = 0.91 мин; [М+Н]+ = 444.13

- 58 024106

98	1-9	Е-6	(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(2Л,5Л)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: (к = 0.91 мин; [М+НГ = 458.00
99	1-9	Е-20	(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(2/?,5Л)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4~ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ; 1К = 0.94 мин; [М+Н]+ = 457.91
100	1-9	Е-2	[(2Я,5/?)-2-метил-5-(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолип-4-ил]-(2- [ 1,2,3]триазо л-2-ил-фенил)метанон; ЖХ-МС ϋ; = 0,86 мин; [М+НГ = 430.17
101	1-9	Б-4	[(2Д,5Л)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ; 1а = 0.89 мин; [М+НГ = 444.19
102*	Н-10	Е-3	[(Л)-3-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС А: 1и = 0.94 мин; [М+НГ = 444.11
103	А-15	Е-28	(5-хлор-4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [{Д)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.90 мин; [М(35С1)+Н)+ = 464.18
104	А-15	Е-22	(4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(Д)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС 0:1Е “ 0.92 мин; [М(35С1)+НГ = 480.16
105	А-37	Е-4	[(Д)-З-(З -хлор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-нл-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.95 мин; [М(35С1)+Н]+ = 464.16
106	А-37	Е-27	[(Л)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС О; 1а = 0.94 мин; [М(35С1)+Н]+ = 464.17
107	А-15	Е-23	(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(3[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил]метанон; ЖХ-МС ϋ: 1а = 0.87 мин; [М(35С1)+Н]+ = 449.73
108	1-14	Е-2	[(2Л,5Л)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метанон; ЖХ-МС ϋ. ίκ = 0.82 мин; [М+НГ = 441.16
109	1-14	Е-3	[(2Л,5Д)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.86 мин; [М+Н]+ = 455.15

- 59 024106

110	1-14	Е-4	[(21?,5Я)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 0 = 0.85 мин; [М+Н)+ = 455.16
111	1-14	Е-27	[(2Л,5Л)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Ώ: 0 = 0.88 мин; [М+Н]+ = 455,14
112	1-14	Е-20	(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(2Д,5Л)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.91 мин; [М+Н]* - 469.19
113	1-14	Е-5	(5-хлор-2-[ 1,2,3 )триазол-2-ил-феннл)-[(2Л,5Л)-2- метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС О: 0 = 0.87 мин; [М(35С1)+НГ = 475.13
114	1-14	Е-17	(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Л,5Л)-2- метнл-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС 0 = 0.89 мин; [М(35С1)+Н]+ - 475.13
115	1-12	Е-3	[(2Я,5Я)-5-(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)2-метил-морфолин-4-ил]-(5-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС О; 0 = 0.90 мин; [М+НГ = 462.15
116	1-12	Е-2	[(2Д,5Л)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензнл)2-метил-морфолин-4-ил]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 0 = 0.90 мин; [М+Н]+ = 448.15
117	1-12	Е-4	[(2Л,5Л)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)2-метил-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Ω: 0 = 0.90 мин; [М+Н1* = 462.18
118	1-12	Е-27	[(2Л,5Л)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- 2-метил-морфолин-4-ил]-(3-метил-2- [1,2,3 ]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Э: 0 = 0.92 мин; [М+Н]+ = 462,15
11»	А-36	Е-3	[(Д)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 0 = 0.90 мин; [М+Н]+ = 4444.18
120	А-35	Е-4	[(Л)-3-(2-хлор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензнл)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2, 3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС П: 0 = 0.92 мин; [М(35С1)+Н]* - 464.07
121	А-36	Е-2	[(Л)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метанон; ЖХ-МС 0 = 0,87 мин; [М+НГ = 430.20

- 60 024106

122	А-35	Е-27	[(А)-3-(2-х лор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС Э: 1а = 0.92 мин; ГМ(35С1)+НГ = 464.11
123	А-36	Е-4	[(/?)-3-(2-метил-5-[1,2,3]трназол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1а = 0.92 мин; ГМ+Н]+ = 444.36
124	А-36	Е-27	[(А)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.90 мин; [М+НГ = 444.22
125	А-35	Е-3	[(А)-3 -(2-хлор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС О: 1ц = 0.91 мин; [М(35С1)+НГ = 464.12
126	А-35	Е-2	[(А)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-нл]-(2-[1,2,3]триазол-2-ия-фенил)- метанон; ЖХ-МС И: 1й = 0.89 мин; [М(35С1)+Н]+ = 450.09
127	А-34	Е-27	[(й)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ. 1к = 0.88 мин; [М+Н]+ = 448.14
128	А-34	Е-6	(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)-морфолин4-ил]-метанон; ЖХ-МС Ό: 1к = 0.90 мин; [М+Н]+ = 462.14
129	А-34	Е-5	(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(2- фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ; 1к = 0.89 мин; (М(35С1)+НГ = 468.10
130	А-34	Е-17	(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(2- фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- нл]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.90 мин; [М{35С1)+Н]+ = 468.09
131	А-34	Е-10	[(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1а = 0.89 мин; ГМ+НГ = 464.16
132	А-34	Е-1	(2-фтор-3-метил-6-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]трназол-2-йл-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС Б: 1К = 0.89 мин; [М+Н]+ = 466.15
133	А-34	Е-9	(2-фтор-3-метокси-6-[ 1,2,3]триазол-2 -ил-фенил )- [(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС β; Ικ = 0.87 мин; (М+Н]+ = 482.16

- 61 024106

134	А-34	Е-11	[(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метокси-4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.92 мин; [М+Н1+ = 478.17
135	А-34	Е-23	(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(2- фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0-88 мин; [М(35С1)+Н]+ = 468.10
136	А-34	Е-26	[(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.87 мин; (М+НГ - 452.08
137	А-34	Е-24	(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3- (2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин- 4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.89 мин; [М+НГ = 470.14
138	А-34	Е-21	[(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил -бензил )- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-4- трифторметил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.93 мин; [М+Н1+ = 502.11
139	А-34	Е-22	(4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- [(А)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС О: 1ц = 0.93 мин; [М(35С1)+Н]+ = 498.13
140	1-13	Е-3	[(2А,5А)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1 -ил-бензил)- 2-метил-морфолин-4-ил]-(5-метил-2- [1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.80 мин; [М+Н2ОГ = 479.20
141	1-13	Е-4	[(2А,5А)-5-(2-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-бензил)2-метнл-морфолин-4-ил]-(4-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС β: 1ц = 0.81 мин; [Μ+Η2θΓ - 479.21
142	1-11	Е-3	[(2А,5А)-2-Этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС В: (к - 0.94 мин; [М+НГ = 457.93
143	1-11	Е-2	((2А,5А)-2-Этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[ 1,2,3]триазол-2-кл-фенил)метанон; ЖХ-МС В: 1а = 0.91 мин; [М+НГ = 444.14
144	1-11	Е-4	[(2А,5А)-2-Этнл-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метнл-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС В: 1я » 0.44 мин; [М+Н]+ = 457.95
145*	А-38	Е-2	[(А )-3 -(3 -фтор-5- [ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)- метанон; ЖХ-МС В. 1к = 0.88 мин; [М+Н]+ = 434.24

- 62 024106

146*	А-38	Е-4	[(Л)-3-(3-фтор-5-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1Е = 0.90 мин; ГМ+Щ+ = 448.27
147	Л-15	Е-3	[(2Я,5Д)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2метил-морфолнн-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: ΐκ = 0.88 мин; [М+Н1+ = 473.18
148	Л-15	Е-2	[(2Д,5Д)-5-(2-фтор-5-пиримидик-2-ил-бензил)-2метил-морфолин-4-ил]-(2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: Ικ = 0.88 мин; [М+Н]+ = 459.06
149	Л-15	Е-4	[{2Д,5Д)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бепзил)-2метил-морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС 0; 1Е = 0.88 мин; [М+НГ = 473.14
150	Л-15	Е-27	[(2Я,5Д)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2- метил-морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол- 2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Ω: 1Е « 0.90 мин; [М+Н]+ = 473.13
151	Л-15	Е-20	(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2 -ил-фенил )- [(2Д,5Л)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2- метил-морфолин-4-нл]-метанон; ЖХ-МС О: 1Е = 0.92 мин; [М+НГ = 487.17
152	Л-15	Е-5	(5-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5Д)-5- (2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метил- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: ΐκ = 0.90 мин; ГМ(35С1)+НГ = 493.10
153	Л-15	Е-17	(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5Д)-5(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил] -метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.91 мин; ГМ(35С1)+НГ = 493.08
154	Л-15	Е-23	(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5Д)-5- (2-фтор-5-пиримидин-2-ил-6ензил)-2-метил- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС Ώ: 1к = 0.89 мни; ГМ(35С1)+Н]+ = 493.07
155	В-43	Е-3	[(Д)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензия)- морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.85 мин; [М+НГ = 458.89
156	В-43	Е-4	[(Д)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС 0:1К = 0.87 мии; [М+НГ = 459.07
157	В-43	Е-27	[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС 13: ίκ = 0.85 мин; [М+Н]+ = 458.81

- 63 024106

158	В-43	Е-20	(3,4-диметил-2-[ 1,2,3]триазол-2-и л-фени л)-[(Л)-3- (2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС 0: ίκ = 0.88 мин; [М+НГ = 473.17
159	В-43	Е-5	(5-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(2фтор-5 -пиримидин-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил] метанон; ЖХ-МС ϋ: 1Е = 0.87 мин; ГМ(33С1)+НГ = 479.06
160	В-43	Е-17	(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(2фтор-5 -пиримидин-2-ил-бензи л)-морфолин-4-ил] метанон; ЖХ-МС ϋ: ΐκ = 0.88 мин; [М(35С1)+НГ = 479.08
161	В-43	Е-23	(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3-(2- фтор-5-пиримидин-2-ил-6ензил)-морфолин-4-ил]- метанон; ЖХ-МС ϋ; ΐκ = 0.86 мин; [М(33С1)+Н]+ = 479.11
162	К-18	Е-3	[(25,ЗД)-2-метил-3-(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2- [1,2,3 ]триазол-2-и лфенил)-метанон или [(2А,ЗЛ)-2-мстил-3-(3[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4-ил] -(5метил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-ил-фени л)-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.90 мин; [М+Н]+ = 444.15
163	К-18	Е-4	[(25\ЗД)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2- [1,2,3 ]триазол-2 -илфенил)-метанон или [(2Д,ЗЛ)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-мети л-2- [1,2,3 ]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС Е>: 1К = 0.91 мин; [М+Н1+ = 444.13
164	К-18	Е-27	[(25,ЗЯ)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3]трназол-2-илфенил)-метанон или [(2Д,ЗД)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ; 1К = 0.89 мин; [М+НГ = 444.14
165	1-16	Е-4	[(2Д,5Д)-5-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)-2метил-морфолин-4-и л]-(4-метил-2- [1,2,3 [триазол2-ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1я = 0.79 мин; [М+НГ = 473.16
166	В-44	Е-4	[(А)-3-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензнл)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС Ρ; ίκ = 0.76 мин; [М+НГ = 459.03

- 64 024106

167	К-17	Е-3	[(2Я,ЗД)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон или [(25,ЗЯ)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС О; 1к = 0,90 мин; [М+Н]+ = 444.09
168	К-17	Е-4	[(2Я,ЗЛ)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон или [(25,ЗЛ)-2-метил-3-{3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-м етил-2-[ 1,2,3 ]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: (к = 0.91 мин; [М+НГ = 444.16
169	А-35	Е-20	[(Л)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфояин-4-ил]-(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2- ил-фенил)-метанон; ЖХ-МС Э: 1К = 0.94 мин; [М(35С1)+Н1+ = 478.11
170	А-35	Е-17	[(Д)-3 -(2-хлор-5 -[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: ίκ = 0.95 мин; [М(’5С1)+НГ = 484.06
171	А-35	Е-23	[(Я)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1к = 0.91 мин; [М(35С1)+нГ = 484.03
172	1-9	Е-23	(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5.К)-2метил-5-(3-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.91 мин; ГМ(35С1)+НГ = 464.07
173	1-12	Е-23	(3 -хлор-2- [ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Л, 5К)-5(2-фтор-5- [ 1,2,3]триазол-2-нл-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1ц = 0.92 мин; [М(33С1)+Н1+ = 482.10
174	В-40	Е-3	[(Λ)-3-(2-φτορ-5-[ 1,2,4]оксадиазоп-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС А; 1ц = 0.85 мин; ГМ+Н]+ = 449.11
175	В-40	Е-4	[(Л)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-6ензил)- морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС А: 1ц = 0.86 мин; [М+Н]+ = 449.11
176	В-40	Е-5	(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-феннл)-[(Й)-3-(2фтор-5-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин4-ил]-метанон; ЖХ-МС А: 1ц = 0.86 мин; [М(35С1)+Н1+ = 469.07

- 65 024106

177	В-40	Е-27	[(Д)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин -4-ил]-(3 -метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.85 мин; [М+НГ = 449.10
178	В-40	Е17	(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(й)-3-(2- фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин- 4-ил]-метанон; ЖХ-МС Α; 1к = 0.88 мин; [М(35С1)+Н]* = 469.04
179	В-40	Е-6	(4,5-диметил-2-[ 1,2,3]трназол-2-ил-фенил)-[(й)-3(2-фтор-5-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-бензил)морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС А; 1к = 0.88 мин; [М+Н]+ = 463.11
180	В-40	Е-23	(3-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(А)-3-(2- фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)-морфолин- 4-ил]-метанон; ЖХ-МС А: 1К = 0.86 мин; [М(33С1)+Н]* = 469.04
181	В-40	Е-20	(3,4-днметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(Д)-3- (2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС А: 1к = 0.88 мин; [М+Н]* - 463.12
182	А-15	Е-29	[(Д)-3-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)-морфолии-4- ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-3-трифторметил- фенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: <к = 0.89 мин; [М+Н]* = 484.18
183*	А-39	Е-4	[(Д)-3-(2-фтор-3 -[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-и л] -(4-метил-2-[ 1,2,3]трназол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.82 мин; [М+Н]* = 448.14
184	1-9	Е-5	(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5Д)-2- метнл-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин- 4-ил]-метанон; ЖХ-МС Р: (к = 0.90 мин; [М(35С1)+Н]* = 464.13
185	1-9	Е-17	(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-феиил)-[(2Д,5Д)-2- метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин- 4-ил]-метанон; ЖХ-МС О; 1к = 0.92 мин; [М(35С1)+Н1* - 464.14
186	1-12	Е-5	(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2А,5Д)-5(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС ϋ: 1К = 0.92 мин; [М(35С1)+НГ = 482.13
187	1-12	Е-17	(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2Д,5Д)-5(2-фтор-5-[ 1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-метанон; ЖХ-МС Ρ: ικ = 0.93 мин; [М(35С1)+Н]* = 482.10
188	А-42	Е-3	[(Д)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанои; ЖХ-МС Р: (к = 0.85 мин; [М+Н]* = 443.16
189	А-42	Е-4	[(Д)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)-метанон; ЖХ-МС Р: 1к = 0.87 мин; [М+Н]* = 443.14
190	А-42	Е-27	[(Д)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)- морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- фенил)-метанон; ЖХ-МС 0:1к - 0.86 мин; [М+Н1* = 443.18
191	А-36	Е-17	(4-хлор-2-[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2- метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-морфолин-4- ил]-метанон; ЖХ-МС А; ίκ = 0.94 мин; [М(35С1)+Н]* = 464.11

*Первоначально получали в виде рацемата и разделяли, следуя препаративной хиральной ВЭЖХ.

Примеры соединений 192-194.

Пример 192. [(К)-3-(4-Метил-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон.

Целевое соединение получали из Ь-3 по аналогии с методикой, описанной для примера 5, и разделяли, следуя препаративной хиральной ВЭЖХ. ЖХ-МС А: !_К=0.79 мин; [М+Н]+=441.09.

- 66 024106

Пример 193. [(К)-3-(4-Метил-3-тиазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон.

Целевое соединение получали из Ь-3 по аналогии с методикой, описанной для примера 8, и разделяли, следуя препаративной хиральной ВЭЖХ. ЖХ-МС А: Г=0.86 мин; [М+Н]+=446.10.

Пример 194. [(К)-3-(4-Хлор-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон.

Целевое соединение получали из Ь-4 по аналогии с методикой, описанной для примера 5, и разделяли, следуя препаративной хиральной ВЭЖХ. ЖХ-МС Ό: Г=0.81 мин; [М+Н]+=461.07.

Эталонные соединения.

Этал. соединение 1, этал. соединение 2, этал. соединение 3, этал. соединение 4.

Эталонное соединение 1. [(8)-2-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)пирролидин-1-ил]-(2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанон.

Стадия 1.

(8)-Тетрагидропирроло[1,2-с][1,2,3]оксатиазол 1,1-диоксид получали из коммерчески доступного Ьпролинола, следуя методике, описанной для примера 2 в И8 5130432. “Н ЯМР (СЭС1₃) δ_Η: 4.58 (άά, Э₃=8.6 Гц, Ь=6.9 Гц, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.07 (άά, ^=8.7 Гц, Ь=6.0 Гц, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.30 (άΐ, ^=11.2 Гц, ί₂=7.1 Гц, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н).

Стадия 2.

(8)-2-(3-Иодбензил)пирролидин получали из 1,3-дийодбензола и (§)-тетрагидропирроло[1,2с][1,2,3]оксатиазол 1,1-диоксида по аналогии с методикой, описанной для примера 4 в И8 5,130,432. ЖХМС Α: Г=0.57 мин; [М+Н]+=287.99.

Стадия 3.

Сложный трет-бутиловый эфир (§)-2-(3-йодбензил)пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из (8)-2-(3-йодбензил)пирролидина по аналогии с методикой, описанной для В-6. ЖХ-МС Α: Г=1.02 мин; [М+Н]+=387.91.

Стадия 4. Сложный трет-бутиловый эфир (§)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пирролидин-1карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира (8)-2-(3-йодбензил)пирролидин-1карбоновой кислоты и 1Н-1,2,3-триазола по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС Α: Г=0.97 мин; [М+Н-‘Ви]+=273.16.

Стадия 5.

2-(3-(§)-1-Пирролидин-2-илметилфенил)-2Н-[1,2,3]триазол гидрохлорид получали из сложного трет-бутилового эфира (8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пирролидин-1-карбоновой кислоты по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС Α: ΐ_κ=0.55 мин; [М+Н]+=229.19.

Стадия 6.

Целевое соединение получали из 2-(3-(§)-1-пирролидин-2-илметилфенил)-2Н-[1,2,3]триазол гидрохлорида и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты Е-2, следуя методике, описанной для В-28. ЖХМС Ό: ΐρ=0.92 мин; [М+Н]+=400.19.

Эталонное соединение 2. (5-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)пирролидин-1-ил]метанон.

Целевое соединение получали из 2-(3-(§)-1-пирролидин-2-илметил-фенил)-2Н-[1,2,3]триазол гидрохлорида и 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты Е-3, следуя методике, описанной для В-28. ЖХ-МС Ό: Г=0.96 мин; [М+Н]+=414.21.

Эталонное соединение 3. [(§)-2-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)пиперидин-1-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)метанон.

Стадия 1.

Сложный бензиловый эфир (§)-2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты получали из коммерчески доступной (§)-1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной для А-8. ЖХ-МС В: Г=0.67 мин; [М+Н]+=250.24.

- 67 024106

Стадия 2. (§)-1-Пиперидин-2-ил-метанол.

Раствор сложного бензилового эфира (8)-2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (4.33 г, 17 ммоль) в МеОН (50 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин перед 10%-ным палладием на активированном угле (185 мг, 1 моль%), добавляли и атмосфера аргона затем была заменена на водород (водород барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего смесь фильтровали над набивкой целита, промывая с помощью дополнительного МеОН и фильтрат упаривали ίη уасио. Сырой продукт появлялся в виде масла светло-желтого цвета и далее подвергался очистке. ЖХ-МС В: ΐ_κ=0.12 мин; [М+Н]+=116.22.

Стадия 3.

(8)-Гексагидро-[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридин 1,1-диоксид получали из (8)-1-пиперидин-2-илметанола по аналогии с методикой, описанной для примера 2 в И8 5130432. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ_Η: 4.60 (т, 1Н), 4.21 (т 1Н), 3.62 (т 1Н), 3.47 (т 1Н), 2.81 (т, 1Н), 1.90 (т, 3 Н), 1.67 (т, 1Н), 1.39 (т, 2Н).

Стадия 4.

(8)-2-(3-Иодбензил)пиперидин получали из 1,3-дийодобензола и (§)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридин 1,1-диоксида по аналогии с методикой, описанной для примера 4 в И8 5130432. ЖХ-МС В: Ц=0.54 мин; [М+Н]+=302.07.

Стадия 5.

Сложный трет-бутиловый эфир (§)-2-(3-йодбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из (8)-2-(3-йодбензил)пиперидина по аналогии с методикой, описанной для В-6. ЖХ-МС В: (<=1.08 мин; [М-Ме]⁺=386.86.

Стадия 6.

Сложный трет-бутиловый эфир (§)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира (8)-2-(3-йодбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1Н-1,2,3-триазола по аналогии с методикой, описанной для А-13. ЖХ-МС С: ΐρ=1.05 мин; [М+Н-‘Ви]+=287.08.

Стадия 7.

(8)-2-(3-[1,2,3]Триазол-2-ил-бензил)пиперидин гидрохлорид получали из сложного трет-бутилового эфира (8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по аналогии с методикой, описанной для А-7. ЖХ-МС С: 1р=0.90 мин; [М+Н]+=243.17.

Стадия 8.

Целевое соединение получали из (8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пиперидин гидрохлорида и 2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты Е-2, следуя методике, описанной в течение В-28. ЖХ-МС Ό: 1_К=0.91 мин; [М+Н]+=414.05.

Эталонное соединение 4. (5-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)пиперидин-1-ил]метанон.

Целевое соединение получали из (8)-2-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)пиперидин гидрохлорида и 5метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты Е-3, следуя методике, описанной в течение В-28. ЖХ-МС Ό: ΐρ=0.94 мин; [М+Н]+=427.92.

II. Биологические анализы.

Антагонистические активности на оба рецептора орексина были измерены в течение каждого примера соединения с помощью следующей процедуры.

Ιη νίΐΓΟ анализ. Внутриклеточные измерения кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецептор орексина-1 человека и рецептор орексина-2 орексина, соответственно выращивают в культуральной среде (Нат Р-12 с Ьглютамином), которая содержит 300 мкг/мл С418, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (РС8). Клетки высевали при 20'000 клеток/лунка в 384-луночных черных стерильных плитах с прозрачным дном (Сгешег). Осемененные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂.

Орексин-А человека в качестве агониста получали в виде 1 мМ маточного раствора в МеОН: вода (1:1), разбавленного в НВ§§, с содержанием 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), ЫаНСО₃: 0.375 г/л и 20 мМ НЕРЕ8 в течение использования в анализе при конечной концентрации 3 нМ.

Антагонисты получали в виде 10 мМ маточного раствора в ДМСО, затем разбавляли в 384луночных планшетах с использованием ДМСО с последующей передачей разведений в НВ§§, с содержанием 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), ЫаНСО₃: 0.375 г/л и 20 мМ НЕРЕ8. В день анализа 50 мкл окрашивающего буфера (НВ§§, с содержанием 1% РС8, 20 мМ НЕРЕ8, ЫаНСО₃: 0.375 г/л, 5 мМ пробенецида (§1дта) и 3 мкм флуоресцентного индикатора кальция йио-4 АМ (1 мМ маточного раствора в ДМСО, с содержанием 10% плюроника) добавляли в каждую лунку. 384-луночные планшеты инкубировали в течение 50 мин при 37°С в 5% СО₂ с последующим уравновешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин перед измерением.

В флуоресцентном экспонированном планшете-ридере (РЬ1РК Те!га, молекулярные устройства), антагонисты добавляли в планшет в объеме 10 мкл/лунка, инкубировали в течение 120 мин и в конце до- 68 024106 бавляли 10 мкл/лунка агониста. Флуоресценцию измеряли в каждой лунке с интервалом в 1 с и высоту каждого пика флуоресценции по сравнению с высотой пика флуоресценции, индуцированной 3 нм орексина-А с носителем на месте антагониста. Значение 1С₅₀ (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% реакции агониста) определяется и может быть нормализовано с помощью полученного значения 1С₅₀ от эталонного соединения на планшете. Оптимизированные условия были достигнуты путем регулирования скорости пипетки и режима расщепления клеток. Расчетные значения 1С₅₀ могут колебаться в зависимости от ежедневного проведения анализа клеток. Колебания такого рода известны специалистам в данной области техники. В случае, когда значения 1С₅₀ были определены несколько раз для одного и того же соединения, было выведено среднее геометрическое. Антагонистические активности примеров соединений приведены в табл. 13 и 14.

Таблица 13

Пример	1С5» 0X1 [нм!	1С5» 0X2 [нм!	Пример	1С50 0X1 [нм!	1С5О 0X2 [нм!	Пример	1С50 0X1 [нм]	1С50 0X2 [нм]
1	40	803	21	2	1649	41	8	1043
2	7	406	22	3	318	42	34	2009
3	4	3340	23	34	4780	43	0.3	273
4	6	1880	24	3	1030	44	2	457
5	4	2950	25	И	1400	45	0.1	119
6	12	1940	26	21	822	46	0.5	163
7	26	6090	27	2	274	47	13	2380
8	1	335	28	43	2107	48	39	4440
9	2	468	29	4	333	49	3	582
10	0.5	31	30	4	199	50	2	942
11	2	196	31	33	360	51	3	229
12	17	1235	32	7	489	52	43	1630
13	966	4439	33	14	1200	53	27	3404
14	3	905	34	5	1230	54	46	1824
15	24	3160	35	1	25
16	30	1822	36	41	889
17	2	396	37	4	209	Этал. 1	4	40
18	22	1892	38	1	131	Этал.2	0.5	8
19	2	369	39	5	231	Этал. 3	1	12
20	25	1527	40	34	762	Этал. 4	0.3	2

Таблица 14

Пример	1С50 0X1 [нм]	1С5« 0X2 [нм]	Пример	1СИ ОХ1 [нм]	1С5„ 0X2 [нм]	Пример	1С50 0X1 [нм]	1С5О 0X2 [нм]
55	27	2010	102	25	1508	149	4	263
56	4	837	103	0.7	47	150	9	506
57	48	2736	104	3	117	151	8	818
58	0.7	42	105	2	101	152	4	129
59	1	80	106	3	335	153	3	85
60	0.7	34	107	5	435	154	13	447

- 69 024106

Анализ ингибирования СУР3Л4.

Анализ ингибирования СУР3Л4 проводили с использованием микросом печени человека и тестостерона 6в-гидроксилирования в качестве Р450 изоформ-специфического маркера. В общем объеме 150 мкл ¹⁴С-тестостерон при конечной концентрации 40 мкм в 100 мМ фосфатного буфера (рН 7,4) инкубировали в 96-луночном планшете с 0,3 мг/мл микросом печени человека в термомиксере Эппендорфа при 37°С и 400 об/мин. 1.0 мкл-аликвоты 150-кратно концентрировали соединения маточного раствора, подготовленного в ДМСО, добавляли с получением конечных концентраций ингибитора 0, 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10, 25 и 50 мкм. Реакцию инициировали добавлением 15 мкл ΝΑΌΡΗ-регенерирующей системы, содержащей глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, и прекращали по прошествии 7 мин с помощью 75 мклаликвоты метанола. После центрифугирования при 465 г и 4°С в течение 20 мин 50 мкл-аликвоту супернатанта подвергали ВЭЖХ в соответствии со способом, описанным ниже. Общая концентрация ДМСО в анализе, в том числе контролей, без ингибитора составила 1%.

- 70 024106

Никардипин был обработан параллельно в качестве эталонного ингибитора СУР3А4 активности при конечных концентрациях 0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0, 10, 25 и 50 мкм. Их маточные растворы получали в

ДМСО.

Хроматографическое разделение тестостерона и 6в-гидрокситестостерона осуществляли на РЬепотепех Ьипа С18(2) колонке (5 мкм, 2.0 х 10 мм) при КТ со скоростью потока 0.6 мл/мин. Мобильные фазы состояли из 1% водной муравьиной кислоты (фаза А) и метанола (фаза В) с использованием градиента в способе в течение 0.9 мин общего времени выполнения. При использовании хроматографических условий 6 β-гидроксиметаболит характеризовался временем удержания в 0.6 мин.

Количественная оценка 6в-гидрокситестостерона проводили с использованием квадрупольного масс-спектрометра, оснащенного интерфейсом ионного распыления, работающего в режиме положительных ионов. Параметры массового детектора были установлены следующим образом: напряжение в капилляре 5 кВ, вспомогательный газ 40 фунт/кв.дюйм, газ для соударений 3 мм рт. ст., и температуры передачи капилляров 420°С. Массовый переход использовали для 6в-гидрокситестостерона от 305,1 до 269,3 со временем сканирования 30 мс.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестировали в приведенным выше анализе СУР3А4 и значения ингибирования для эталонных соединений и конкретные примеры соединений приведены в табл. 15.

Таблица 15

Пример	СУРЗА4 1С50 [мкм]	Пример	СУРЗА4 1С5« [мкм]	Пример	СУРЗА4 1С50 [мкм]]	Пример	СУРЗА4 1С5О [мкм]
1	>50	51	20	106	14	154	24
2	43	52	>50	107	22	155	30
3	21	53	>50	108	46	156	>50
4	1.2	54	>50	109	43	158	40
5	>50	56	33	110	>50	159	17
6	26	57	20	111	40	160	17
7	>50	58	42	112	>50	161	33
8	3.2	59	32	113	26	163	14
9	8.4	60	41	114	35	165	20
11	43	61	42	115	24	166	19
12	30	62	29	116	21	168	8.5
14	>50	64	33	117	23	169	29
15	14	65	22	118	23	170	9.8
16	43	66	36	119	19	171	13
17	33	67	25	120	19	172	23
18	39	68	24	121	18	173	21
19	32	71	14	122	18	174	50
20	25	73	6.8	123	27	175	35
21	20	75	15	124	22	176	22
22	41	76	7.5	125	22	178	24
23	6	77	16	126	17	179	29
24	>50	78	22	127	30	180	36
26	24	81	33	129	26	181	36
27	31	83	25	130	20	182	14
28	0.3	84	21	131	35	183	>50
29	39	85	25	132	19	184	19

- 71 024106

30	17	87	15	133	37	185	20
31	>50	90	21	134	19	186	19
32	>50	91	17	135	30	187	14
33	>50	92	44	138	7.4	188	14
34	>50	93	>50	139	13	189	17
35	20	94	30	141	19	190	26
36	36	95	49	142	9.2	191	14
37	17	96	28	143	9.1	192	>50
39	18	97	11	144	9.6	193	0.6
42	5.1	98	9.7	145	22
43	1.2	99	9.6	146	40
44	2	100	13	147	28
47	6	101	9.7	149	31	Этал. 1	5.5
48	9.6	102	17	150	32	Этал. 2	3.3
49	21	104	13	152	15	Этал. 3	6.1
50	>50	105	21	153	18	Этал. 4	7.7

Измерение мозга и системной концентрации после приема внутрь.

Для того чтобы оценить проникновение в мозг, концентрация соединения измеряется в плазме ([Р]), и мозг ([В]), отбирали на пробы по прошествии 1 или 3 ч (или в различные моменты времени) после перорального введения (100 мг/кг) самцам крыс линии Вистар (η=3). Соединения являются приготовленными либо в 100% РЕС 400 или 10% РЕС 400/90% МС 0.5%. Образцы собирали у того же животного в тот же момент времени (+/-5 мин). Образцы крови отбирали из полой каудальной вены в контейнеры с БИТА в качестве антикоагулянта и центрифугировали, с получением плазмы. Образцы мозга собирали после сердечной перфузии 10 мл 0.9% №С1 и гомогенизировали в одном объеме холодного фосфатного буфера (рН 7.4). Все образцы выделяли с помощью метанола и анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Концентрации определяли с помощью калибровочных кривых. Интер-индивидуальные вариации между тремя крысами были ограничены. Отдельные соединения в соответствии с настоящим изобретением анализировали, как описано выше, показали концентрации в мозгу ([В]), как показано в табл. 16 ниже, где соединения примеров 11-37 и 94 были приготовлены в 100% РЕС 400 и отобраны на 3 ч.

Все остальные примеры ниже были приготовлены в 10% ПЭГ 400/90% МС 0.5% и отбирали на образцы через 1 ч.

Таблица 16

Пример	[В1 [нг/г]	Пример	|В] [нг/г]	Пример	1»1 [нг/г]	Пример	[В[ [нг/г[
11	46	30	1869	77	1609	120	5133
12	11888	35	59	87	1875	130	5833
16	160	37	881	92	1971	156	613
21	36	62	4423	94	654
27	5500	64	2371	100	529
29	423	76	1376	116	5933

Claims (16)

1. Соединение формулы (I)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где морфолиновое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из группы, которая состоит из

Аг¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным или монозамещенным с помощью (С1_-4)алкила;

К¹ представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из метила, метокси, гидрокси и галогена;

К² представляет собой водород, метил, метокси, галоген или циано;

К³ представляет собой водород, метил, метокси, трифторалкил или галоген;

К⁴ представляет собой водород, метил, трифторалкил или галоген;

О представляет собой СК⁶ или в случае, когда К² представляет собой метил, О представляет собой СК⁶ или Ν; где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где морфолиновое кольцо соединений формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где Аг¹ представляет собой пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил и пиримидин-2-ил, где группы являются незамещенными, или в случае пиримидин-2-ила - необязательно монозамещенными с помощью метила; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где К² представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор; К³ представляет собой водород, метил, трифторметил, фтор или хлор; К⁴ обозначает водород, метил, трифторметил или фтор и О представляет собой СК⁶ или в случае, когда К² представляет собой метил, О представляет собой СК⁶ или Ν, где К⁶ представляет собой водород, фтор или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где О представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где К² представляет собой водород или хлор; К³ представляет собой водород, хлор, метил или трифторметил; К⁴ обозначает водород или метил и О представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль.

- 73 024106

7. Соединение по п.1, где группа представляет собой группу, независимо выбранную из следующих групп А)-Ж):

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.2, где группа представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б):

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 или 7, где группа

- 74 024106 представляет собой группу, выбранную из следующих групп А)-И):

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1 или 8, где группа

- 75 024106 представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б):

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая состоит из [(К)-3 -(3-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиридин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиридин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-пиразин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; [(К)-3 -(4-метокси-3 -пиридазин-3 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-тиазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-оксазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-тиофен-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(8)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3 -(4-метокси-3 -пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3 -(3 -пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиридин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиридин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиридин-4-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

4-[1,2,3]триазол-2-ил-3-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-карбонил]бензонитрила;

(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]ме- 76 024106 танона;

(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метокси-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиррол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

{(К)-3-[3-(4-метилпиримидин-2-ил)бензил]морфолин-4-ил}-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

{(К)-3-[3-(4-метилпиримидин-2-ил)бензил]морфолин-4-ил}-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиразин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона; [(К)-3 -(3 -оксазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-тиазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3 -(3 -тиазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-тиофен-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(3-тиофен-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиридазин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3 -(3 -пиридазин-3 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3 -(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона; (6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-пиридин-2-ил)-[(К)-3 -(3-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-пиридин-2-ил)-[(К)-3 -(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона и (3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая состоит из [(К)-3-(4-гидрокси-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин4-ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-метил-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(3К,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(3К,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(3К,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

- 77 024106 [(38,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(38,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(38,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(3§,5К)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-4-трифторметилфенил)метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4-фтор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(4-метил-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-4-трифторметилфенил)метанона;

(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(4-хлор-3-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(28,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(К)-3-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил- 78 024106 фенил)метанона;

(5-хлор-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(2-[1.2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1.2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метокси-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2- 79 024106 ил-фенил)метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-4-трифторметилфенил)метанона;

(4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-2-этил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(2-[1.2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2ил-фенил)метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3 -(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3 -(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3 -(2-фтор-5-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(28,3К)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(28,3К)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(28,3К)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2- 80 024106 ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-пиридазин-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(2К,3К)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(2К,3К)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1.2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-бензил)морфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3 -(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил] -(2-[1,2,3]триазол-2-ил-3 -трифторметилфенил)метанона;

[(К)-3-(2-фтор-3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(2К,5К)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)-2-метилморфолин-4-ил]метанона;

[(К)-3-(2-метил-5-пиразол-1-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3 -(2-метил-5 -пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3 -(2-метил-5 -пиразол-1 -ил-бензил)морфолин-4-ил] -(3 -метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил)морфолин-4ил]метанона;

[(К)-3-(4-метил-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона;

[(К)-3-(4-метил-3-тиазол-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона и [(К)-3-(4-хлор-3-пиримидин-2-ил-бензил)морфолин-4-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона; или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(К)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-илбензил)морфолин-4-ил]метанон или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагонистов рецептора орексина 1, которая содержит в качестве активного ингредиента одно или более соединений, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически

- 81 024106 инертный эксципиент.

15. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов рецептора орексина 1.

16. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, которая состоит из тревожных расстройств и пагубных зависимостей, и для ослабления реакции на стресс.