BR112014010617B1 - Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas do receptor de orexina - Google Patents

Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas do receptor de orexina Download PDF

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Abstract

derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas do receptor de orexina. a presente invenção refere-se aos derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida da fórmula (i) fórmula (i) em que ar1, q, e r1 até r5 são tais como expostos na descrição, à sua preparação, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e ao seu uso como produtos farmacêuticos, às composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (i), e especialmente ao seu uso como antagonistas do receptor de orexina.

Description

[0001] A presente invenção relaciona-se com novos derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e 3- (1,2,3-triazol-2-il)picolinamida das fórmulas (I) e ao seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção também se relaciona com aspectos que incluem processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (I), e seu uso como antagonistas dos receptores de orexina, especialmente como antagonistas do receptor de orexina-1,
[0002] As orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídios encontrados em 1998 por dois grupos de pesquisa, a orexina A é um peptídeo de 33 aminoácidos e a orexina B é um peptídeo de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). As orexinas são produzidas em neurônios distintos do hipotálamo lateral e ligam-se aos receptores acoplados à proteína G (receptores OX1 e OX2). O receptor de orexina-1 (OX1) é seletivo para OX-A, e o receptor de orexina-2 (OX2) é capaz de ligar-se a OX-A bem como a OX-B. Os antagonistas do receptor de orexina são um novo tipo de fármacos do sistema nervoso ou psicotrópicos. A sua modalidade de ação em animais e seres humanos envolve seja o bloqueio do receptor de orexina-1 e orexina-2 receptor (antagonistas duplos), ou bloqueio individual e seletivo quer do receptor de orexina-1 ou da orexina-2 (antagonistas seletivo) no cérebro. As orexinas foram inicialmente encontradas como estimuladoras do consumo de alimentos em ratos sugerindo uma função fisiológica para estes peptídeos como mediadores no mecanismo de realimentação central que regula o comportamento alimentar (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).
[0003] Por outro lado, os neuropeptídios de orexina e os receptores de orexina desempenham uma função essencial e central na regulagem dos estados de vigilância circadianos. No cérebro, os neurônios de orexina coletam a entrada sensorial sobre os estados internos e externos e enviam curtas projeções axonais intra-hipotalâmicas da mesma forma que longas projeções para muitas outras regiões do cérebro. A distribuição particular das fibras e receptores de orexina no prosencéfalo basal, estruturas límbicas e regiões do tronco cerebral - áreas relacionadas com a regulação da vigília, sono e reatividade emocional sugerem que as orexinas exercem funções essenciais como reguladores da excitação comportamental; ativando o disparo das células que promovem a vigília, as orexinas contribuem para orquestrar todos os sistemas de excitação do cérebro que regulam a atividade circadiana, equilíbrio de energia e reatividade emocional. Esta função abre grandes oportunidades terapêuticas para tratar clinicamente numerosos distúrbios de saúde mental possivelmente relacionados com disfunções orexinérgicas [vide, por exemplo: Tsujino N e Sakurai T, "Orexina/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, e reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; e Carter ME et al., "The brain hypocretins e their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45] que estão descritos nas seções seguintes. Observou-se igualmente que as orexinas regulam estados do sono e vigília abrindo potencialmente novas abordagens terapêuticas para a insônia e outros distúrbios do sono (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
[0004] A memória humana é compreendida por múltiplos sistemas que são dotados de diferentes princípios operacionais e diferentes substratos neuronais subjacentes. A distinção principal está entre a capacidade para a memória declarativa consciente e um conjunto de habilidades de memória não-declarativas, inconscientes. A memória declarativa é ainda subdividida em memória semântica e episódica. A memória não-declarativa é ainda subdivivida em aprendizado primordial e perceptual, memória de procedimento para as habilidades e hábitos, associativos e aprendizagem não associativa, e algumas outras. Muito embora a memória semântica se refira ao conhecimento geral àcerca do universo, a memória episódica é memória de eventos autobiográficos. As memórias de procedimentos referem-se à capacidade de realizar operações baseadas em habilidades, tais como, por exemplo, habilidades motoras. A memória de longo prazo é estabilizada durante um processo de vários estágios através de alterações graduais que envolvem diversas estruturaus cerebrais, começando com aprendizado, ou aquisição de memória, ou formação. Subsequentemente, a consolidação do que foi aprendido pode estabilizar memórias. Quando as memórias de longo prazo são recuperadas, elas podem retornar a um estado instável em que o conteúdo original pode ser atualizado, modulado ou interrompido. Subsequentemente, a reconsolidação pode novamente estabilizar as memórias. Em um estágio posterior, a memória de longo prazo pode ser resistente a interrupção. A memória de longo prazo é conceitualmente e anatomicamente diferente da memória operacional, das quais esta última é a capacidade de manter temporariamente uma quantidade limitada de informação na mente. A pesquisa comportamental sugeriu que o cérebro humano consolida a memória de longo prazo sob determinados intervalos de tempo chave. A fase inicial da consolidação de memória pode ocorrer nos primeiros poucos minutos depois que nós somos expostos a uma nova idéia ou experiência de aprendizado. A fase seguinte, e possivelmente a mais importante, pode ocorrer durante um período de tempo mais longo, tal como durante o sono; com efeito, determinados processos de consolidação sugeriram ser dependentes do sono [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. Acredita-se que os processos de aprendizado e memória sejam fundamentalmente afetados em uma variedade de distúrbios neurológicos e mentais, tais como, por exemplo, retardamento mental, doença de Alzheimer ou depressão. Certamente, a perda de memória ou comprometimento da aquisição de memória é uma característica importante de tais doenças, e nenhuma terapia efetiva capaz de prevenir este processo prejudicial emergiu ainda.
[0005] Além disso, evidência tanto anatômica quanto funcional a partir de estudos in vitro e in vivo sugere uma interação positiva importante do sistema de orexina endógeno com os mecanismos de recompensa do cérebro [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. O bloqueio seletivo de OXR-1 farmacológico reduziu o restabelecimento da procura de cocaína induzida por cue- e estresse [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior". Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexina/hypocretin signaling at the orexina 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking". Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexina/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking". Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], restabelecimento da procura de álcool induzido por cue [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] e auto administração de nicotina [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. O antagonismo ao receptor de orexina-1 também atenuou a expressão de CPP induzida por anfetamina e cocaina [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], e reduziu a expressão ou desenvolvimento da sensibilização locomotora à anfetamina e cocaina [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexina-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamina-evoked dopamina outfluxo in the shell of the nucleus accumbens e decreases the expression of amphetamina sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].
[0006] O efeito de um fármaco no sentido de diminuir as dependências pode ser modelado em mamíferos normais ou particularmente sensíveis usados como modelos de animais [vide, por exemplo, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; ou T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397].
[0007] Além disso, diversas linhas de evidência convergentes demonstram um papel direto do sistema de orexina como modulador da resposta ao estresse agudo. Por exemplo, o estresse (ou seja, estresse psicológico ou stresse físico) está associado com aumento da excitação e vigilância que por sua vez é controlado pelas orexinas [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. Os neurônios de orexina são propensos a se envolverem na regulação coordinada das respostas comportamentais e fisiológicas em ambientes estressantes [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. A hipocretina / orexina contribuem para a expressão de algumas, mas não todas, formas de estresse e excitação [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. A resposta do estresse pode conduzir a mudanças fisiológicas, psicológicas e comportamentais drásticas, usualmente por tempo limitado, que podem afetar o apetite, metabolismo e comportamento alimentar [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. A resposta ao estresse agudo pode incluir mudanças comportamentais, autonômicas e endocrinológicas, tais como promover a vigilância aumentada, libido diminuído, aumento da freqüência cardíaca e da pressão arterial, ou um redirecionamento do fluxo de sangue para alimentar os músculos, coração e cérebro [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76].
[0008] Tal como salientado anteriormente o sistema de orexina regula funções homeostáticas tais como ciclo de vigília-sono, equilíbrio de energia, emoções e retribuição. As orexinas também estão envolvidas na mediação da resposta do sistema nervoso autônomo e comportamental agudo ao estresse [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexina: evidence from orexina knockout mice e orexina neuron- ablated mice". Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Os transtornos de humor incluindo todos os tipos de depressão e transtorno bipolar são caracterizados por “humor” e sentimentos perturbados, da mesma forma que por problemas de sono (insônia bem como hipersônia), alterações no apetite ou peso e prazer reduzido e perda de interesse em atividades diárias ou uma vez usufruídas [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. Deste modo, há uma forte razão para que os distúrbios no sistema de orexina possam contribuir para os sintomas dos distúrbios de humor. Existe a evidência em seres humanos, por exemplo, de que pacientes deprimidos exibem variação diurna diminuída nos níveis de orexina de CSF [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. Nos modelos de depressão de roedores, as orexinas também mostraram estar envolvidas. A indução farmacológica de um estado comportamental depressivo em ratos, por exemplo, revelou uma associação com níveis aumentados de orexina hipotalâmica [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. Um modelo de estresse crônico de depressão em camundongos também demonstrou uma associação de perturbações do sistema de orexina molecular orexina com estados comportamentais deprimidos e uma reversão destas mudanças moleculares por meio de tratamento antidepressivo [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].
[0009] O sistema de orexina também está envolvido no comportamento de procura de retribuição/apetitivo relacionado com estresse (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). De acordo com determinados casos, um efeito modulador no estresse pode ser complementar a um efeito no comportamento de procura de retribuição/apetitivo como tal. Por exemplo, um antagonista ao receptor de orexina seletivo de OX1 foi capaz de prevenir o comportamento de reposição da procura por cocaína induzido por estresse de choque nas patas [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. Além disso, também é sabido que o estresse desempenha uma parte integral na retirada que ocorre durante a cessação do consumo de drogas (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).
[0010] Constatou-se que as orexinas aumentam a ingestão de alimentos e o apetite [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. Como um fator ambiental adicional, o estresse pode constribuir para promover a compulsão do comportamento alimentarss, e conduzir à obesidade [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458]. Modelos de animais que são modelos clinicamente relevantes para a compulsão de alimentação em seres humanos encontram-se descritos, por exemplo, em W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553,
[0011] Uma série de estudos recentes relatam que as orexinas podem desempenhar um papel em diversas outras funções importantes relativas ao despertar, especialmente quando um organismo deve reagir a tensões e desafios inesperados no ambiente [Tsujino N e Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS e deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. O sistema de orexina interage com redes neurais que regulam a emoção, retribuição e homeostase da energia para manter estados de vigilância apropriados. As disfunções na sua função podem deste modo relacionar-se a muitos distúrbios de saúde mental nos quais a vigilância, a excitação, a vigília ou atenção é perturbada.
[0012] O composto (2R) -2 -{(1S) -6,7 - dimetoxi -1 -[2 -(4 -trifluorometil -fenil) -etil] -3,4 - diidro -1H -isoquinolin -2 -il} -N -metil -2 -fenil - acetamida (WO2005/118548), um antagonista do receptor de orexina duplo, demonstrou eficácia clínica em seres humanos quando testado quanto à indicação de insónia primária. Em ratos, o composto demonstrou diminuir o estado de alerta, caracterizado por diminuições tanto em vigília ativa quanto em locomoção; e dependentemente da dose aumenta o tempo gasto em sono tanto de REM quanto de NREM [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. O composto atenuou ainda as respostas cardiovasculares ao medo condicionado e exposição a novidade em ratos [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. O mesmo também é ativo em um modelo de animal de medo condicionado: o paradigma potenciado pelo medo-sobressalto em ratos (WO2009/047723) que fica incluído neste contexto por referência na sua totalidade, relaciona-se com os estados emocionais das doenças de ansiedade e medo tais como ansiedades que incluem fobias e distúrbios de estresse pós-traumáticos (PTSDs). Além disso, aprendizado e memória intacta declarativa e não-declarativa foi demonstrada em ratos tratados com este composto [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. Além disso, o referido composto diminuiu os níveis cerebrais do amilóide-beta (Aβ) da mesma forma que deposição de placas Aβ depois de restrição aguda em camundongos transgênicos com proteína precursora amilóide [JE Kang et al., "Amyloidbeta dynamics are regulated by orexina e the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. O acúmulo das Aβ no espaço extracelular cerebral é a hipótese de ser um evento da maior importância na patogênese da doença de Alzheimer. A chamada e de um modo geral conhecida “hipótese amilóide em cascata” encadeia Aβ à doença de Alzheimer e, deste modo, à disfunção cognitiva, expressa como deficiência de aprendizagem e memória. O composto também demonstrou induzir atividade semelhante a antidepressora em um modelo de depressão de camundongo, quando administrado cronicamente [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336- 46]. Além disso, o composto demonstrou atenuar a ativação natural induzida pela orexina A em ratos famintos em jejum expostos a odores de alimentos [MJ Prud’homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. O composto também exibiu atividade farmacológica em um modelo de rato de auto-administração de nicotina [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Outro antagonista do receptor de orexina duplo, N -bifenil -2 -il -1 -{[(1 -metil -1H -benzimidazol -2 -il) sulfanil]acetil} -L -prolinamida, inibiu a reintegração de nicotina por um reforçador condicionado e reduziu as alterações comportamentais (sensibilização locomotora) e moleculares (responstas de transcrição) induzidas pela administração de anfetamina repetida em roedores [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].
[0013] A WO2003/002559 expõe derivados de N- aroil cíclico aminas que abrangem derivados de morfolina como antagonistas do receptor de orexina. Um composto seletivo de orexina-1 derivado de pirrolidina particular dentro do escopo da WO2003/002559 encontra-se exposto em Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346: 1 -(5 -(2 -flúor -fenil) -2 -metil -tiazol -4 -il) -1 -[(S) - 2 -(5 -fenil -[1,3,4]oxadiazol -2 -ilmetil) -pirrolidin -1 -il) -metanona. Os presentes compostos são diferentes dos compostos expostos na WO2003/002559 em vista da fração 2 - (1,2,3 -triazol -2 -il)benzamida e 3 -(1,2,3 -triazol -2 - il)picolinamida particular e notavelmente em vista do presente substituinte benzílico especial na posição 3 da fração de morfolina.
[0014] A presente invenção proporciona novos derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida e de 3-(1,2,3- triazol-2-il)picolinamida, os quais são antagonistas não peptídicos dos receptores de orexina humana, especialmente o receptor de orexina-1, Estes compostos são em particular de uso potencial no tratamento de distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas, que compreendem especialmente distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência, distúrbios de humor, ou distúrbios de apetite, da mesma forma que disfunções cognitivas ou distúrbios do sono. De uma forma notável, os compostos da presente invenção podem ser de utilidade para tratar enfermidades de saúde mental ou distúrbios relativos a disfunções do receptor de orexina 1,
[0015] 1) Um primeiro aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
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em que Ar1representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o dito heteroarila é não substituído, mono-, ou di-substituído, em que os substituintes são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, halogênio, ciano, (C1-3)fluoroalquila, e (C1- 3)fluoroalcoxila; R1representa um substituinte opcional selecionados a partir de (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, hidroxila, e halogênio; R2 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, halogênio, ou ciano; R3 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, (C1-3)fluoroalquila, ou halogênio; R4 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1-3)fluoroalquila, ou halogênio; R5representa um substituinte opcional em qualquer átomo de carbono de anel do anel de morfolina, em que o dito substituinte independentemente é compreendido por metil ou etil; e Q representa CR6; ou, no caso em que R2é (C1-4)alquila ou (C1-4)alcoxila, Q representa CR6ou N; em que R6representa hidrogênio, flúor ou metila.
[0016] 2) Uma segunda concretização refere-se aos compostos de acordo com a concretização 1), em que O anel de morfolina dos compostos da fórmula (I):
Figure img0002
é um anel selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure img0003
Ar1representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o dito heteroarila é não substituído ou mono substituído por (C1-4)alquila (especialmente não substituído, ou no caso de dito heteroarila ser pirimidinila, opcionalmente mono substituído por metila); R1representa um substituinte opcional selecionado a partir de metila, metoxila, hidroxila, e halogênio; R2representa hidrogênio, metila, metoxila, halogênio, ou ciano; R3 representa hidrogênio, metil, metoxi, trifluoroalquila, ou halogênio; R4 representa hidrogênio, metil, trifluoroalquila, ou halogênio; Q representa CR6; ou, no caso de R2ser metila, Q representa CR6ou N; em que R6representa hidrogênio, flúor ou metila.
[0017] 3) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com as concretizações 1) ou 2), em que o anel de morfolina dos compostos da fórmula (I):
Figure img0004
selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure img0005
[0018] 4) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com as concretizações 1) ou 2), em que o anel de morfolina dos compostos da fórmula (I):
Figure img0006
[0019] 5) Outra concretização mais refere-se aos compostos de acordo com as concretizações 1) ou 2), em que o anel de morfolina dos compostos da fórmula (I):
Figure img0007
[0020] 6) Um Segundo aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1) os quais também são compostos da fórmula (II)
Figure img0008
em que Ar1representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o dito heteroarila é não substituído, mono-, ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, halogênio, ciano, (C1-3)fluoroalquila, e (C1-3)fluoroalcoxila; R1representa um substituinte opcional selecionado a partir de (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, e halogênio; R2representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, halogênio, ou ciano; R3representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxila, ou halogênio; R4representa hidrogênio, ou halogênio; Q representa CH; ou, no caso em que R2é (C1-4)alquila ou (C1-4)alcoxila, Q representa CH, CF ou N.
[0021] 7) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa pirrol-1-il, pirazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-2-il, [1,2,4]triazol-1- il, oxazol-2-il, tiazol-2-il, [1,2,4]oxadiazol-3-il, tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, e piridazin-3-il, grupos estes que não são substituídos ou são mono-substituídos por (C1-4)alquila (especialmente metila)).
[0022] 8) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa pirrol-1-il, pirazol-1-il, [1,2,3]triazol-2-il, oxazol-2-il, tiofen-2-il, piridin-2- il, piridin-3-il, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, e piridazin-3-il, grupos estes que não são substituídos ou são mono-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-4)alquila.
[0023] 9) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiofenila, 2-piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o dito heteroarila é não substituído, ou no caso de o dito heteroarila ser pirimidinila, opcionalmente mono- substituído por metila.
[0024] 10) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de pirazolila, triazolila, oxadiazolila, e pirimidinila; em que o dito heteroarila é não substituído, ou no caso do dito heteroarila ser pirimidinila, opcionalmente mono- substituído por metila.
[0025] 11) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa pirrol-1-il, pirazol-1-il, [1,2,3]triazol-2-il, [1,2,4]oxadiazol-3-il, tiofen-2-il, piridin-2-il, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, e piridazin-3- il, grupos esses que são não substituídos, ou no caso de pirimidin-2-il, opcionalmente mono-substituídos por metila.
[0026] 12) Uma concretização preferida refere- se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa pirazol-1- il, [1,2,3]triazol-2-il, [1,2,4]oxadiazol-3-il, e pirimidin-2-il, grupos esses que são não substituído, ou no caso de pirimidin-2-il, opcionalmente mono-substituídos por metila.
[0027] 13) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa [1,2,4]oxadiazol-3-il não substituído, ou [1,2,3]triazol-2- il não substituído.
[0028] 14) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa pirazol-1-il não substituído, ou [1,2,3]triazol-2-il não substituído.
[0029] 15) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), em que Ar1representa [1,2,3]triazol-2-il não substituído.
[0030] 16) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 15), em que R1está ausente, ou R1representa (C1-4)alcoxialquila (especialmente metoxila).
[0031] 17) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 15), em que R1está ausente, ou R1representa metoxila na posição 4 do anel de fenila (ou seja, na posição para em relação ao ponto de ligação do grupo -CH2- que liga o anel de fenila ao resto da molécula e ortho em relação ao ponto de ligação de Ar1).
[0032] 18) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 15), em que R1está ausente; ou R1representa halogênio (especialmente flúor ou cloro) na posição 2 ou 3 do anel de fenila; ou R1representa metila na posição 2, 3, ou 4 do anel de fenila; ou R1representa metoxila na posição 4 do anel de fenila [ficando entendido que o ponto de ligação do grupo -CH2- que liga o anel de fenila ao restante da molécula é a posição 1, e o ponto de ligação de Ar1é na posição 5 do anel de fenila].
[0033] 19) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 15), em que R1está ausente, ou R1representa halogênio (especialmente flúor ou cloro) na posição 2 do anel de fenila (ou seja, na posição para ao ponto de ligação de Ar1).
[0034] 20) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19), em que R2representa hidrogênio, metila, metoxila, ciano, flúor, ou cloro; R3representa hidrogênio, metila, metoxila, ou flúor; R4representam hidrogênio, ou flúor; e Q representa CR6; ou, no caso de R2ser metila, Q representa CH; ou, no caso de R2ser (C1-4)alquila ou (C1- 4)alcoxila, Q representa CH, ou N.
[0035] 21) Uma concretização preferida refere- se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), ou 7) até 19); em que R2 representa hidrogênio, metila, metoxila, ciano, flúor, ou cloro; R3representa hidrogênio, metila, trifluorometila, flúor, ou cloro; R4representa hidrogênio, metil, trifluorometil, ou flúor; e Q representa CR6; ou, no caso de R2ser metila, Q representa CR6ou N; em que R6 representa hidrogênio, flúor ou metila.
[0036] 22) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19), em que R2representa hidrogênio, metila, metoxila, ciano, flúor, ou cloro.
[0037] 23) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19) ou 21), em que R2representa hidrogênio, flúor, ou cloro.
[0038] 24) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), 7) até 19), 21) ou 23), em que R3representa hidrogênio, metila, trifluorometila, ou cloro.
[0039] 25) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19), ou 22), em que R3representa hidrogênio, metila, metoxila, ou flúor.
[0040] 26) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), 7) até 19), 21), 23), ou 24), em que R4representa hidrogênio ou metila.
[0041] 27) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19), 22) ou 25), em que R4representa hidrogênio, ou flúor.
[0042] 28) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19), em que R2, R3e R4representam hidrogênio; ou R2 representa metila, e R3e R4representam hidrogênio; ou R2 representa metoxila, e R3e R4representam hidrogênio; ou R2 representa cloro, e R3e R4representam hidrogênio; ou R3 representa metila, e R2e R4representam hidrogênio; ou R2e R3representa metila, e R4representa hidrogênio; ou R2 representa metoxila, R3representa metila ou metoxila, e R4 representa hidrogênio.
[0043] 29) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 28), em que Q representa CH; ou, no caso de R2ser (C1-4)alquila ou (C1-4)alcoxila, Q representa CH, ou N.
[0044] 30) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 28), em que R2é metila e Q representa N.
[0045] 31) Out ra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), 7) até 19), 21), 23), 24), ou 26), em que Q representa CR6; em que R6representa hidrogênio, flúor ou metila.
[0046] 32) Uma concretização preferida refere- se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 28), em que Q representa CH.
[0047] 33) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), ou 7) até 19), em que R2 representa hidrogênio ou cloro; R3representa hidrogênio, cloro, metila ou trifluorometila, R4representa hidrogênio ou metila; e Q representa CH.
[0048] 34) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), ou 7) até 19), em que o grupo
Figure img0009
é compreendido por um grupo selecionado independentemente a partir dos seguintes grupos A) até F):
Figure img0010
Figure img0011
em que cada um dos grupos expostos anteriormente A) até F) forma uma sub-concretização particular.
[0049] 35) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), ou 7) até 19), em que o grupo
Figure img0012
é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste dos seguintes grupos A) e B):
Figure img0013
em que cada um dos grupos A) e B) forma uma sub- concretização particular.
[0050] 36) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 19) em que o grupo
Figure img0014
é compreendido por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure img0015
[0051] 37) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 5), ou 20) até 36), em que o grupo
Figure img0016
é compreendido por um grupo selecionado independentemente a partir dos seguintes grupos A) até H):
Figure img0017
Figure img0018
em que os grupos A) até F), e especialmente cada um dos grupos A) até D), forma uma sub-concretização preferida.
[0052] 38) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), ou 20) até 36), em que o grupo
Figure img0019
é compreendido por um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de qualquer um dos seguintes grupos A), B) e C):
Figure img0020
[0053] 39) Uma concretização preferida refere- se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), ou 20) até 36), em que o grupo
Figure img0021
é compreendido por um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de qualquer um dos seguintes grupos A), B) e C):
Figure img0022
[0054] 40) Outra concretização preferida refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 6), ou 20) até 36), em que o grupo
Figure img0023
é compreendido por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste dos seguintes grupos A) e B):
Figure img0024
[0055] 41) A invenção, deste modo, refere-se aos compostos da fórmula (I) tal como definida na concretização 1), compostos da fórmula (II) tal como definida na concretização 6); ou aos compostos ainda limitados pelas características de qualquer uma das concretizações 2) até 40), sob consideração de suas respectivas dependências; aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso desses compostos como medicamentos especialmente no tratamento de distúrbios de saúde mental relativos a disfunções orexinérgicas, distúrbios esses que são tais como definidos adiante e os quais são selecionados especialmente a p a rt i r de distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência, distúrbios de humor, e distúrbios de apetite. Para evitar qualquer dúvida, especialmente as seguintes concretizações relativas aos compostos das fórmulas (I) e (II) são deste modo possíveis e pretendidos e com isto especificamente expostos de forma individualizada: 2+1, 5+1, 7+1, 7+2+1, 7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+5+1, 13+1, 13+2+1, 13+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+5+1, 19+1, 19+2+1, 19+5+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+7+5+1, 19+12+1, 19+12+2+1, 19+12+5+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+5+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+5+1, 21+1, 21+2+1, 21+5+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+5+1, 21+12+1, 21+12+2+1, 21+12+5+1, 21+13+1, 21+13+2+1, 21+13+5+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+5+1, 21+19+1, 21+19+2+1, 21+19+5+1, 21+19+7+1, 21+19+7+2+1, 21+19+7+5+1, 21+19+12+1, 21+19+12+2+1, 21+19+12+5+1, 21+19+13+1, 21+19+13+2+1, 21+19+13+5+1, 21+19+15+1, 21+19+15+2+1, 21+19+15+5+1, 32+1, 32+2+1, 32+5+1, 32+7+1, 32+7+2+1, 32+7+5+1, 32+12+1, 32+12+2+1, 32+12+5+1, 32+13+1, 32+13+2+1, 32+13+5+1, 32+15+1, 32+15+2+1, 32+15+5+1, 32+19+1, 32+19+2+1, 32+19+5+1, 32+19+7+1, 32+19+7+2+1, 32+19+7+5+1, 32+19+12+1, 32+19+12+2+1, 32+19+12+5+1, 32+19+13+1, 32+19+13+2+1, 32+19+13+5+1, 32+19+15+1, 32+19+15+2+1, 32+19+15+5+1, 32+21+1, 32+21+2+1, 32+21+5+1, 32+21+7+1, 32+21+7+2+1, 32+21+7+5+1, 32+21+12+1, 32+21+12+2+1, 32+21+12+5+1, 32+21+13+1, 32+21+13+2+1, 32+21+13+5+1, 32+21+15+1, 32+21+15+2+1, 32+21+15+5+1, 32+21+19+1, 32+21+19+2+1, 32+21+19+5+1, 32+21+19+7+1, 32+21+19+7+2+1, 32+21+19+7+5+1, 32+21+19+12+1, 32+21+19+12+2+1, 32+21+19+12+5+1, 32+21+19+13+1, 32+21+19+13+2+1, 32+21+19+13+5+1, 32+21+19+15+1, 32+21+19+15+2+1, 32+21+19+15+5+1, 33+1, 33+2+1, 33+5+1, 33+7+1, 33+7+2+1, 33+7+5+1, 33+12+1, 33+12+2+1, 33+12+5+1, 33+13+1, 33+13+2+1, 33+13+5+1, 33+15+1, 33+15+2+1, 33+15+5+1, 33+19+1, 33+19+2+1, 33+19+5+1, 33+19+7+1, 33+19+7+2+1, 33+19+7+5+1, 33+19+12+1, 33+19+12+2+1, 33+19+12+5+1, 33+19+13+1, 33+19+13+2+1, 33+19+13+5+1, 33+19+15+1, 33+19+15+2+1, 33+19+15+5+1, 34+1, 34+2+1, 34+5+1, 34+7+1, 34+7+2+1, 34+7+5+1, 34+12+1, 34+12+2+1, 34+12+5+1, 34+13+1, 34+13+2+1, 34+13+5+1, 34+15+1, 34+15+2+1, 34+15+5+1, 34+19+1, 34+19+2+1, 34+19+5+1, 34+19+7+1, 34+19+7+2+1, 34+19+7+5+1, 34+19+12+1, 34+19+12+2+1, 34+19+12+5+1, 34+19+13+1, 34+19+13+2+1, 34+19+13+5+1, 34+19+15+1, 34+19+15+2+1, 34+19+15+5+1, 35+1, 35+2+1, 35+5+1, 35+7+1, 35+7+2+1, 35+7+5+1, 35+12+1, 35+12+2+1, 35+12+5+1, 35+13+1, 35+13+2+1, 35+13+5+1, 35+15+1, 35+15+2+1, 35+15+5+1, 35+19+1, 35+19+2+1, 35+19+5+1, 35+19+7+1, 35+19+7+2+1, 35+19+7+5+1, 35+19+12+1, 35+19+12+2+1, 35+19+12+5+1, 35+19+13+1, 35+19+13+2+1, 35+19+13+5+1, 35+19+15+1, 35+19+15+2+1, 35+19+15+5+1; 37+1, 37+2+1, 37+5+1, 37+21+1, 37+21+2+1, 37+21+5+1, 37+32+1, 37+32+2+1, 37+32+5+1, 37+33+1, 37+33+2+1, 37+33+5+1, 37+34+1, 37+34+2+1, 37+34+5+1, 37+35+1, 37+35+2+1, 37+35+5+1, 38+1, 38+2+1, 38+5+1, 38+21+1, 38+21+2+1, 38+21+5+1, 38+32+1, 38+32+2+1, 38+32+5+1, 38+33+1, 38+33+2+1, 38+33+5+1, 38+34+1, 38+34+2+1, 38+34+5+1, 38+35+1, 38+35+2+1, 38+35+5+1, 40+1, 40+2+1, 40+5+1, 40+21+1, 40+21+2+1, 40+21+5+1, 40+32+1, 40+32+2+1, 40+32+5+1, 40+33+1, 40+33+2+1, 40+33+5+1, 40+34+1, 40+34+2+1, 40+34+5+1, 40+35+1, 40+35+2+1, 40+35+5+1; 6+1, 7+6+1, 14+6+1, 20+6+1, 20+7+6+1, 20+14+6+1, 22+6+1, 22+7+6+1, 22+14+6+1, 25+6+1, 25+7+6+1, 25+14+6+1, 25+22+6+1, 25+22+7+6+1, 25+22+14+6+1, 27+6+1, 27+7+6+1, 27+14+6+1, 27+22+6+1, 27+22+7+6+1, 27+22+14+6+1, 27+25+6+1, 27+25+7+6+1, 27+25+14+6+1, 27+25+22+6+1, 27+25+22+7+6+1, 27+25+22+14+6+1, 28+6+1, 28+7+6+1, 28+14+6+1, 32+6+1, 32+7+6+1, 32+14+6+1, 32+22+6+1, 32+22+7+6+1, 32+22+14+6+1, 32+25+6+1, 32+25+7+6+1, 32+25+14+6+1, 32+25+22+6+1, 32+25+22+7+6+1, 32+25+22+14+6+1, 32+27+6+1, 32+27+7+6+1, 32+27+14+6+1, 32+27+22+6+1, 32+27+22+7+6+1, 32+27+22+14+6+1, 32+27+25+6+1, 32+27+25+7+6+1, 32+27+25+14+6+1, 32+27+25+22+6+1, 32+27+25+22+7+6+1, 32+27+25+22+14+6+1, 32+28+6+1, 32+28+7+6+1, 32+28+14+6+1, 36+6+1, 36+7+6+1, 36+14+6+1,
[0056] Na list a exposta anteriormente os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração proporcionada anteriormente enquanto que o “ + ” indica a dependência a partir de outra concretização. As diferentes concreti zações individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “40+35+5+1”, por exemplo, refere-se à concretização 40) dependente da concretização 35), dependente da concretização 5), dependente da concretização 1), ou seja, a concretização “40+35+5+1” corresponde aos compostos da concretização 1) ainda limitados por todos os aspectos das concretizações 5), 35), e 40).
[0057] Os compostos das fórmulas (I) e (II) contêm pelo menos um centro estereogênico que está situado na posição 3 da fração de morfolina. É compreendido que a configuração absoluta do dito centro quiral é gtal como se encontra ilustrada na fórmula (I) e (II), ou seja, está na configuração (R) absoluta.
[0058] Além disso, os compostos da fórmula (I) [especialmente os compostos da fórmula (I) no caso de R5 ser outro que não hidrogênio] e (II) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Deste modo, os compostos das fórmulas (I) e (II) podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou de preferência na forma de estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira que é conhecida das pessoas versadas na técnica.
[0059] A presente invenção também inclui compostos rotulados isotopicamente, especialmente compostos rotulados 2H (deutério) das fórmulas (I) e (II), compostos esses que são idênticos aos compostos das fórmulas (I) e (II) com a exceção de que cada um de um ou mais átomos foram substituídos por um átomo que é dotado do mesmo número atômico, mas de uma massa de uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrrada na natureza. Os compostos rotulados isotopicamente, especialmente os compostos rotulados 2H (deutério) das fórmulas (I) e (II) e os seus sais estão dentro do escopo da presente invenção. A substituição de hidrogênio pelo isótopo 2H (deutério) mais pesado pode conduzir a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em semi-vida in-vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida, ou pode conduzir a inibição reduzida das enzimas do citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança aperfeiçoado. De acordo com uma concretização da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (II) não são rotulados isotopicamente, ou eles são rotulados somente com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma subconcretização, os compostos das fórmulas (I) e (II) não são rotulados isotopicamente de forma alguma. Os compostos rotulados isotopicamente das fórmulas (I) e (II) podem ser preparados em analogia aos métodos que se encontram descritos mais adiante, mas usando a variação isotópica apropriada dos reagentes ou materiais de partida adequados.
[0060] Neste pedido de patente, uma linha tracejada mostra o ponto de ligação do radical traçado. Por exemplo, o radical traçado abaixo
Figure img0025
representa um grupo 2 -([1,2,3]triazol -2 -il) -fenila.
[0061] Onde se utilize a forma plural para os compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhadas, pretende-se que fique entendido também um único composto, sal, ou assemelhado.
[0062] Qualquer referência aos compostos das fórmulas (I) ou (II) deve ser entendida como referindo-se, também, aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) desses compostos, tal como for apropriado e conveniente ou oportuno.
[0063] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a ácidos não tóxicos, inorgânicos ou orgânicos e/ou a sais de adição de base. Pode-se fazer referência a “Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217,
[0064] As definições proporcionadas neste contexto destinam-se a ser aplicadas uniformemente aos compostos das fórmulas (I) e (II) tais como definidos em qualquer uma das concretizações 1) até 41), e, mutatis mutandis, por toda a descrição e nas reivindicações a não ser que definição de outro modo estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou reduzida. É bem entendido que uma definição ou definição preferida de um termo define e pode substituir o respectivo termo independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou de todos os outros termos tais como definidos neste contexto.
[0065] O termo “halogênio” significa flúor, cloro, ou bromo, de preferência flúor ou cloro.
[0066] O termo “alquila”, usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila saturado, de cadeia normal ou ramificada, que contém de um até seis átomos de carbono. O termo “(Cx-y)alquila” (sendo cada um x e y compreendido por um inteiro), refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente, que contém x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-4)alquila contém desde um até quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, n- butilo, isobutil, sec.-butil e terc.-butil. Preferidos são metila e etila. De maior preferência é metila.
[0067] O termo “alcoxila”, usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil -O- em que o grupo alquila é tal como definido anteriormente. O termo “(Cx-y)alcoxila” (sendo cada um x e y compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-4)alcoxila significa um grupo da fórmula (C1-4)alquila-O- em os quais o termo “(C1- 4)alquila” tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos alcoxila são metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec.-butoxila e terc.-butoxila. Preferidos são etoxila e especialmente metoxila.
[0068] O termo “fluoroalquila” refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente que contém de um até três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “(Cx-y)fluoroalquila” (sendo cada um x e y compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalquila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo um grupo (C1-3)fluoroalquila contém desde um até três átomos de carbono em que de um até sete étomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila. Preferidos são os grupos (C1)fluoroalquila tais como trifluorometila.
[0069] O termo “fluoroalcoxila” refere-se a um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que contém de um até três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “(Cx-y)fluoroalcoxila” (sendo cada um x e y compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-3)fluoroalcoxila contém desde um até três átomos de carbono em que de um até sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalcoxila incluem trifluorometoxila, difluorometoxila, 2-fluoroetoxila, 2,2-difluoroetoxila e 2,2,2-trifluoroetoxila. Preferidos são os grupos (C1)fluoroalcoxila tais como trifluorometoxila e difluorometoxila.
[0070] Exemplos particulares de Ar1que representa um "heteroarila de 5- ou 6-elementos selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o dito heteroarila é não substituído, mono-, ou di- substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1- 4)alquila, (C1-4)alcoxila, halogênio, ciano, (C1- 3)fluoroalquila, e (C1-3)fluoroalcoxila" São compreendidos com particularidade por pirrolila (em particular pirrol-1-ila), pirazolila (em particular pirazol-1-ila), triazolila (em particular [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol- 1-ila), oxazolila (em particular oxazol-2-ila), tiazolila (em particular tiazol-2-ila), oxadiazolila (em particular [1,2,4]oxadiazol-3-ila), tiofenila (em particular tiofen-2- ila), piridinila (em particular piridin-2-ila, piridin-3- ila, piridin-4-ila), pirimidinila (em particular pirimidin- 2-ila), pirazinila (em particular pirazin-2-ila), e piridazinila (em particular piridazin-3-ila). De acordo com uma subconcretização, exemplos particulares são compreendidos por pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, oxazol-2-ila, tiofen-2-ila, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, e piridazin-3-ila. De acordo com outra subconcretização, exemplos particulares são compreendidos por pirazol-1-ila, e especialmente [1,2,3]triazol-2-ila. Os grupos mencionados anteriormente podem ser não substituídos ou substituídos tal como definidos explicitamente. Com particularidade, eles são não substituídos, mono-, ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-4)alquila. De acordo com uma subconcretização, os grupos mencionados anteriormente são não substituídos ou mono-substituídos por (C1-4)alquila (especialmente metila). De acordo com outra subconcretização, os grupos mencionados anteriormente são não substituídos, ou, no caso dos grupos pirimidinila, não substituídos ou mono-substituídos por (C1-4)alquila (especialmente metila).
[0071] 42) Outra concretização refere-se aos compostos particulares da fórmula (I) de acordo com a concretização 1) os quais são selecionados a partir dos seguintes compostos: [(R) -3 -(3 -[1,2,4]Oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -piridin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -piridin -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -pirazin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -piridazin -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -tiazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -oxazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -tiofen -2 -il -benzil) morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(S) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -pirazol -1 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -Pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -Pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (2 -Flúor -3 -metil -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (4 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]triazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -piridin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -piridin -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (4 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -piridin -4 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (2 -Flúor -3 -metil -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; 4 -[1,2,3]Triazol -2 -il -3 -[(R) -3 -(3 - [1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolina -4 -carbonil] - benzonitrila; (5 -Metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (2 -Flúor -3 -metoxi -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4,5 -Dimetoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (4 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Metoxi -4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirrol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; {(R) -3 -[3 -(4 -Metil -pirimidin -2 -il) - benzil] -morfolin -4 -il} -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; {(R) -3 -[3 -(4 -Metil -pirimidin -2 -il) - benzil] -morfolin -4 -il} -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirazin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -Oxazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -tiazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -Tiazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -tiofen -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -Tiofen -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -piridazin -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -Piridazin -3 -il -benzil) -morfolin - 4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (2 -Flúor -3 -metil -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (6 -Metil -3 -[1,2,3]triazol -2 -il -piridin -2 - il) -[(R) -3 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (6 -Metil -3 -[1,2,3]triazol -2 -il -piridin -2 - il) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; e (3 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona.
[0072] 43) Adicionalmente aos compostos listados anteriormente, outros compostos particulares da fórmula (I) de acordo com a concretização 1) são selecionados a partir do grupo que consiste de: [(R) -3 -(4 -Hidroxi -3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(4 -metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -metil -6 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(4 -Metil -3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metil -3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(4 -Metil -3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(3R,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(3R,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(3R,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(3S,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(3S,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(3S,5R) -3 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(3S,5R) -3 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (3,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -4 - trifluorometil -fenil) -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (4 -Flúor -5 -metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(4 -metil -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4,5 -Diflúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (3 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (3 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,4]Oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -4 - trifluorometil -fenil) -metanona; (5 -Flúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (3,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(4 -Cloro -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; (4,5 -Diflúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (4 -Metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2S,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Cloro -4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -5 -metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(3 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (2 -Flúor -3 -metil -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (2 -Flúor -3 -metoxi -6 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metoxi -4 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -flúor -6 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4,5 -Diflúor -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -4 - trifluorometil -fenil) -metanona; (4 -Cloro -5 -metoxi -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -1 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -1 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Etil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Etil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(2R,5R) -2 -Etil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(3 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(3 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il - benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il - benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il - benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il - benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -2 - metil -morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -2 - metil -morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -2 - metil -morfolin -4 -il] -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -2 - metil -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -flúor -5 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; [(2S,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2S,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2S,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -piridazin -3 -il - benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -piridazin -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(2R,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(2R,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3,4 -dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - 2 -metil -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4,5 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (3 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -3 - trifluorometil -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -2 -metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - 2 -metil -morfolin -4 -il] -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(2R,5R) -5 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - 2 -metil -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -pirazol -1 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -pirazol -1 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Metil -5 -pirazol -1 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(3 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(2 -metil -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(4 -Metil -3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; [(R) -3 -(4 -Metil -3 -tiazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; e [(R) -3 -(4 -Cloro -3 -pirimidin -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona.
[0073] 44) Outra concretização mais refere -se aos compostos particulares da fórmula (I) de acordo com a concretizaçâo 1) os quais são selecionados a partir do grupo que consiste de: (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (4 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) - 3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -4 - trifluorometil -fenil) -metanona; (4 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 - il] -metanona; [(R) -3 -(2 -Cloro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(4 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,4]Oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -4 - trifluorometil -fenil) -metanona; (5 -Cloro -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (3 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -[(R) -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] - metanona; (3,4 -Dimetil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(2 -flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -metanona; [(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona; e [(2R,5R) -5 -(2 -Flúor -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -2 -metil -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona.
[0074] Os compostos das fórmulas (I) e (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 44) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (tal como especialmente oral) ou administração parenteral (incluindo aplicação tópica ou inalação).
[0075] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide por exemplo Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazer os compostos descritos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos adequados, terapeuticamente compatíveis, não tóxicos, inertes e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0076] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto das fórmulas (I) e (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 44).
[0077] De acordo com uma concretização preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, com particularidade entre 5 mg e 500 mg por dia, com maior particularidade entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.
[0078] Para evitar qualquer dúvida, se os compostos são descritos como sendo de utilidade para a prevenção ou tratamento de determinadas enfermidades, esses compostos são de forma semelhante adequados para o uso na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento das referidas enfermidades.
[0079] Os compostos das fórmulas (I) e (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 44) são de utilidade para a prevenção ou tratamento de distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas.
[0080] Esses distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas são enfermidades ou distúrbios onde é requerido um antagonista de um receptor de orexina humana, especialmente enfermidades ou distúrbios de saúde mental relacionados com disfunções orexinérgicas, especialmente do receptor de orexina 1, Os distúrbios mencionados anteriormente podem ser em particular definidos como compreendendo distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência, distúrbios de humor, ou distúrbios do apetite, da mesma forma que disfunções cognitivas ou distúrbios do sono. Especialmente, os distúrbios mencionados anteriormente compreendem distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência e distúrbios de humor, especialmente distúrbios de ansiedade e distúrbios de dependência.
[0081] Além disso, outros distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas são selecionados a partir do tratamento, controle, melhora ou redução do risco de epilepsia, incluindo ausência de epilepsia; tratamento ou controle de dor, incluindo dor neuropática; tratamento ou controle de doença de Parkinson; tratamento ou controle de psicose incluindo mania aguda e distúrbio bipolar; tratamento ou controle de acidente vascular cerebral, com particularidade acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico; bloqueio de uma resposta emética, ou seja, náusea e vômito; e tratamento ou controle de agitação, em isolamento ou comorbidade com outra condição médica.
[0082] Os distúrbios de ansiedade podem ser diferençados pelo objeto principal ou especificidade de ameaça, variando desde mais difusas, como no transtorno de ansiedade generalizada, até circunscritas tais como encontradas em ansiedades fóbicas (PHOBs) ou distúrbios de estresse pós-traumático (PTSDs). Os distúrbios de ansiedade podem, desta forma, ser definidos como compreendendo distúrbios de ansiedade generalizados (GAD), distúrbios compulsivos obsessivos (OCDs), distúrbios de estresse agudo, distúrbios de estresse pós-traumáticos (PTSDs), distúrbios de ansiedade de pânico (PADs) incluindo ataques de pânico, ansiedades fóbicas (PHOBs), fobia específica, fobia social (distúrbio de ansiedade social), anulação, distúrbios somatoformes incluindo hipocondríase, distúrbio de ansiedade de separação, distúrbios de ansiedade devidos a uma condição clínica geral, e distúrbios de ansiedade induzidos por substâncias. De acordo com uma subconcretização, exemplos particulares de distúrbios de ansiedade induzidos por ameaça circunscrita são ansiedades fóbicas ou distúrbios de estresse pós-traumáticos. Os distúrbios de ansiedade incluem especialmente distúrbios de ansiedade generalizados, distúrbios de estresse pós- traumáticos, distúrbios obsessivos compulsivos, ataques de pânico, ansiedades fóbicas e anulação.
[0083] Os distúrbios de dependência podem ser definidos como dependências para um ou mais estímulos gratificantes, especialmente para um estímulo gratificante. Esses estímulos gratificantes poderão ser seja de origem natural ou sintética. Exemplos desses estímulos gratificantes são substâncias / drogas {seja de origem natural ou sintética; tais como cocaína, anfetaminas, opiatos [de origem natural ou (semi-)sintética tais como morfina ou heroína], canabis, etanol, mescalina, nicotina, e assemelhadas), ou de origem sintética [tais como jogos de azar, ou internet/IT (tais como jogo imoderado, ou envolvimento inapropriado em sites de redes sociais on-line ou blogging), e outros assemelhados]}. De acordo com uma subconcretização, distúrbios de dependência relacionados com uso, abuso, procura e restabelecimento de substância psicoativa são definidos como todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. Distúrbios de dependência relacionados com substâncias incluem especialmente distúrbios pelo uso de substâncias tais como dependência de substancia, ânsia de substância e abuso de substância; distúrbios induzidos por substâncias tais como intoxicação por substâncias, abstinência de substâncias, e delírio induzido por substâncias. A expressão “prevenção ou tratamento de vícios” (ou seja, tratamento preventivo ou curativo de pacientes que foram diagnosticados como tendo uma dependência, ou como estando em risco de desenvolver vícios) refere-se à diminuição de vícios, especialmente diminuição do aparecimento de vícios, ao enfraquecimento da sua manutenção, à facilitação da retirada, à facilitação da abstinência, ou to atenuação, diminuição ou prevenção da ocorrência de reintegração do vício (especialmente a diminuição do aparecimento de vícios, a facilitação da retirada, ou à atenuação, diminuição ou prevenção da ocorrência de reintegração do vício).
[0084] Os distúrbios de humor incluem episódio depressivo principal, episódio maníaco, episódio misto e episódio hipomaníaco; distúrbios depressivos incluindo distúrbio depressivo principal, distúrbios distímicos; distúrbios bipolares incluindo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II (episódios depressivos principais recorrentes com episódios hipomaníacos), distúrbios ciclotímicos; distúrbios de humor incluindo transtornos de humos devidos a uma condição médica geral (incluindo os subtipos com aspectos depressivos, com episódio semelhante a depressivo principal, com aspectos maníacos, e com aspectos mistos), transtorno de humor induzido por vício (incluindo os subtipos com aspectos depressivos, com aspectos maníacos, e com aspectos mistos). Esses distúrbios de humor são especialmente episódio depressivo principal, transtorno depressivo principaldisorder, distúrbio de humor devido a uma condição médica geral; e distúrbio de humor induzido por substâncias.
[0085] Os distúrbios de apetite compreendem distúrbios alimentares e distúrbios de bebida. Os distúrbios alimentares podem ser definidos como compreendendo distúrbios alimentares associados com a ingestão excessiva de alimentos e complicações associadas com a mesma; anorexias; distúrbios alimentares compulsivos; obesidade (devida a qualquer causa, seja ela genética ou ambiental); distúrbios relacionados com obesidade incluindo de comida e obesidade observada em pacientes com diabetes do Tipo 2 (não dependente de insulina); bulimias incluindo bulimia nervosa; caquexia; e desordem de compulsão alimentar. Distúrbios de alimentação particulares compreendem controle de apetite desregulado por função metabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; bulimia ou anorexia nervosa. De acordo com uma subconcretização, os distúrbios alimentares podem ser definidos como compreendendo especialmente anorexia nervosa, bulimia, caquexia, desordem de compulsão alimentar, ou obesidades compulsivas. Os distúrbios de bebida incluem polidipsias em distúrbios psiquiátricos e todos os outros tipos de ingestão de fluidos excessiva. Ingestão de alimentos patologicamente modificada pode resultar de apetite perturbado (atração ou aversão pelo alimento); equilíbrio de energia alterado (ingestão versus consumo); percepção perturbada da qualidade de alimentos (alto teor de gordura ou carboidratos, alta palatabilidade); disponibilidade de alimentos perturbada (dieta sem restrições ou privação) ou equilíbrio de água interrompido.
[0086] As disfunções cognitivas incluem déficits nas funções de atenção, aprendizagem e especialmente de memória que ocorrem transitoriamente ou de forma crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, neuro degenerativos, cardiovasculares e imunológicos, e também que ocorrem de forma transitória ou de forma crônica na população normal, saudável, jovem, adulta, ou especialmente população envelhecida. As disfunções cognitivas relacionam-se especialmente com o aumento ou manutenção de memória em pacientes que foram diagnosticados como sendo portadores, ou estando em risco de desenvolver, enfermidades ou distúrbios em que memória diminuída (especialmente declarativa ou procedural) constitui um sintoma [em particular demências tais como demência frontotemporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) doença de Alzheimer]. Especialmente, o termo “prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas” refere-se ao aumento ou manutenção de memória em pacientes que são portadores de uma manifestação clínica de uma disfunção cognitiva, especialmente expressa na forma de um déficit de memória declarativa, ligada a demências tais como demência frontotemporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) doença de Alzheimer. Além disso, o termo “prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas” também se refere ao melhoramento da consolidação de memória em qualquer uma das populações de pacientes mencionadas anteriormente neste contexto.
[0087] Os distúrbios do sono compreendem dissonias, parassonias, distúrbios do sono associados com uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substâncias. Em particular, dissonias incluem distúrbios intrínsecos do sono (especialmente insônias, distúrbios do sono relacionados com a respiração, distúrbio periódico de movimento dos membros, e síndrome das pernas inquietas), distúrbios extrínsecos do sono, e distúrbios do sono de ritmo circadiano. As dissonias incluem especialmente insônia, insônia primária, insônia idiopática, insônias associadas com depressão, emocional/distúrbios de humor, envelhecimento, doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo; interrupções do sono REM; distúrbios do sono relacionados com a respiração; apnéia do sono; distúrbio de movimento periódico dos membros (mioclonia noturna), síndrome das pernas inquietas, distúrbio do sono do ritmo circadiano; distúrbio do sono do trabalho por turnos; e síndrome de alteração do fuso horário (jet-lag). As parassonias incluem distúrbios de excitação e distúrbios da transição de sono-vigília; especialmente as parassonias incluem transtorno de pesadelo, desordem de terror do sono, e distúrbio de sonambulismo. Os distúrbios do sono associados com uma condição médica geral são em particular os distúrbios do sono associados com enfermidades tais como distúrbios mentais, distúrbios neurológicos, dor neupática, e enfermidades cardíacas e pulmonares. Os distúrbios do sono induzidos por substâncias incluem especialmente os subtipos do tipo insônia, tipo parassônia e tipo misturado, e especialmente incluem condições devidas aos fármacos que causam reduções no sono REM como um efeito colateral. Os distúrbios do sono incluem especialmente todos os tipos de insôniaa, distonias relacionadas com o sono; síndrome de pernas inquietas; apnéias do sono; síndrome da mudança der fuso horário (jet-lag); distúrbio do sono do trabalho por turnos, síndrome da fase atrasada ou avançada do sono, ou insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos. Além disso, os distúrbios do sono incluem ainda os distúrbios do sono associados com o envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia transitória situacional (novo ambiente, ruído) ou insônia de curto prazo devido ao estresse, de sofrimento, dor ou doença.
[0088] No contexto da presente invenção, deve ser compreendido que, no caso de determinadas condições ambientais, tais como estresse ou medo (onde o estresse pode ser de origem social (por exemplo, estresse social) ou de origem física (por exemplo, estresse físico), incluindo estresse causado por medo) facilitar ou precipitar qualquer um dos distúrbios ou enfermidades tais como definidos anteriormente, os presentes compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento desse distúrbio ou enfermidade condicionada ambientalmente.
[0089] A presente invenção também se relaciona com os compostos das fórmulas (I) e (II), e/ou com as composições farmacêuticas que compreendem, como princípio ativo, um ou mais compostos das fórmulas (I) e / ou (II) para o uso no tratamento dos distúrbios mencionados anteriormente relacionados com disfunções orexinérgicas, em combinação com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente ativos.
Preparação dos compostos da fórmula (I):
[0090] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por meio dos métodos que estão expostos adiante, por meio dos métodos apresentados na parte experimental exposta adiante ou por meio de métodos análogos. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica por meio de procedimentos de otimização de rotina. Em alguns casos o produto final poderá ser ainda modificado, por exemplo, por manipulação de substituintes para proporcionar um novo produto final. Estas manipulações podem incluir, sendo que não se fica limitado às mesmas, reações de redução, oxidação, alquilação, acilação, e hidrólise que são comumente conhecidas daqueles versados na técnica. Em alguns casos a ordem de realização dos seguintes esquemas de reação, e/ou etapas de reação, poderá ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação indesejados.
[0091] Os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a seqüência geral de reações salientadas adiante onde Q, Ar1, R1, R2, R3, R4 e R5são tais como definidos para a fórmula (I).
Figure img0026
[0092] Os compostos da fórmula (I) são preparados por meio de reação de uma amina da Estrutura 1, ou um sal tal como um sal de cloridrato da mesma, com um ácido da Estrutura 2 na presença de um reagente de acoplamento de amida tal como TBTU, HATU, EDC, DCC ou PiBOP e uma base tal como DIPEA ou TEA em um solvente tal como MeCN ou DMF. Alternativamente, o acoplamento pode ser obtido por meio do correspondente cloreto de ácido da Estrutura 2, preparado convencionalmente utilizando-se um reagente de cloração semelhante a cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
[0093] Os compostos da Estrutura 1 podem ser preparados por meio de um dos caminhos sintéticos descritos em seguida.
Figure img0027
[0094] Os compostos da Estrutura 1 podem ser preparados em analogia ao procedimento descrito em WO2008047109 e tal como se encontra ilustrado no Esquema de reação A. Um derivado de iodofenil alanina A-1 protegido com Boc, racêmica ou enantiomericamente enriquecido, seja disponível comercialmente ou preparado seguindo-se o procedimento descrito por Greenspan et al. in J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-4534, pode ser desprotegido com Boc por meio de tratamento com 4M HCl em dioxana ou com TFA para proporcionar a correspondente iodofenil alanina como seu sal de HCl ou TFA A-2, A iodofenil alanina A-2, racêmica ou enantiomericamente enriquecida, seja disponível comercialmente ou preparada tal como descrita anteriormente, pode ser reduzida com borano em um solvente tal como THF para proporcionar o correspondente amino álcool A-3, A acilação de A-3 com cloreto de cloroacetil proporciona a amida A-4 que no tratamento com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente tal como THF proporciona morfolinona A-5, A arilação de A-5 pode ser realizado em condições de metal catalisado empregando-se catalisadores de, por exemplo, cobre, paládio ou zinco, para proporcionar intermediários do tipo A-6, De uma forma alternativa, a conversão de A-5 para o seu correspondente ácido ou éster borônico seguido por uma reação de Suzuki proporciona os intermediários do tipo A-6, A redução de A-6 com borano em um solvente tal como THF fornece os compostos da Estrutura 1,
Figure img0028
[0095] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados tais como ilustrados no Esquema de reação B. A redução de morfolinona B-1 com borano em um solvente tal como THF proporciona a correspondente morfolina B-2 que pode ser protegida por boc sob condições padrão para proporcionar intermediários do tipo B-3, A arilação de B-3 pode ser obtida seguindo-se um de vários métodos. Por exemplo, sob condições catalisadas por metal tais como descritas anteriormente ou, de uma forma alternativa, conversão de B-3 para o seu correspondente éster de pinacol corônico por tratamento com bis(pinacolato) diboro em um solvente tal como DMSO seguido por uma reação de Suzuki. Os intermediários do tipo B-3 também podem ser convertidos para os seus correspondentes derivados de ciano por meio de tratamento com cianeto de zinco sob condições catalisadas por paládio em um solvente tal como 1,4-dioxana seguido por tratamento com hidroxila mina e subseqüente fechamento de anel em ortoformato de tri metila para proporcionar intermediários do tipo B-4 onde Ar1é um 1,2,4-oxadiazol. A desproteção de Boc de B-4 por tratamento com 4M HCl em dioxana ou com TFA conduz aos compostos da Estrutura 1,
Figure img0029
[0096] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação C. O intermediário C-1 pode ser preparado a partir de p-metoxifenil alanina em analogia à sequência de reações descritas no Esquema de reação A. A iodização da morfolinona C-1 com NIS na presença de um ácido tal como ácido tríflico em um solvente tal como DCM ou MeCN proporciona o correspondente morfolinona C-2, A arilação de C-2 pode ser realizada sob condições catalisadas por metal empregando-se, por exemplo, catalisadores de cobre ou paládio para proporcionarem intermediários do tipo C-3, De uma forma alternativa, a conversão de C-2 no seu correspondente éster de pinacol borônico por meio de tratamento com bis(pinacolato) diboro em um solvente tal como DMSO seguido por uma reação de Suzuki com o halogeneto de arila apropriado fornece os intermediários do tipo C-3, A redução de C-3 com borano em um solvente tal como THF fornece os compostos da Estrutura 1,
[0097] Os compostos finais da presente invenção podem ser preparados da forma que está ilustrada no Esquema de reação D. Por exemplo, o intermediário D-1 pode ser preparado a partir de p-metoxifenil alanina em analogia à seqüência de reações descritas no Esquema de reação A. A redução de morfolinona D-1 com borano em um solvente tal como THF proporciona o correspondente morfolina D-2, A reação de D-2 com um ácido da Estrutura 2 na presença de um reagente de acoplamento de amida tais como TBTU, HATU ou EDC, e uma base tal como DIPEA ou TEA em um solvente tal como MeCN ou DMF proporciona intermediários do tipo D-3, A iodização de D-3 na presença de um ácido tal como ácido tríflico em um solvente tal como DCM ou MeCN proporciona intermediários do tipo D-4, A arilação de D-4 pode ser realizada sob condições catalisadas por metal empregando-se, por exemplo, catalisadores de cobre ou paládio para proporcionar os compostos finais. De uma forma alternativa, a conversão de D-4 no seu correspondente éster de pinacol borônico por meio de tratamento com bis(pinacolato) diboro em um solvente tal como DMSO seguido por uma reação de Suzuki com o halogeneto de arila apropriado fornece os compostos finais.
Figure img0030
[0098] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação G. A redução de ácido m-halobenzóico disponível comercialmente (X = Br ou I) G-1 com borano em um solvente tal como THF proporciona o correspondente álcool benzílico G-2 que pode ser bromado sob condições padrão com tribrometo de fósforo em um solvente tal como DCM para proporcionar brometos benzílicos do tipo G-3, Química de alquilação de Boc-aminomalonato subseqüente com brometo benzílico G-3 tal como descrito por Greenspan et al. em J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-4534, fornece o derivado de halofenila alanina protegido com Boc G-5, A conversão de G-5 em os compostos da Estrutura 1 pode ser realizada seguindo-se a seqüência de transformações tais como descritas no Esquema de reação A.
Figure img0031
[0099] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados tais como ilustrados no Esquema de reação H. A reação de a-aminoester disponível comercialmente H-1 com trimetilacetaldeído em um solvente tal como DCM na presença de um agente de desidratação tal como MgSO4 proporciona o correspondente imina H-2, A alquilação de H-2 com brometos benzílicos H-3, preparados da forma descrita no Esquema de reação G, em um solvente tal como tolueno proporciona depois de hidrólise de imina os intermediários do tipo H-4, A conversão de H-4 em os compostos da Estrutura 1 pode ser realizada ao seguir-se a seqüência de transformações tais como descritas no Esquema de reação A.
Figure img0032
[00100] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação I. O intermediário I-1, preparado de acordo com os Esquemas de Reação A, C ou G pode ser protegido com Boc seguindo-se o procedimento descrito por Terashima et al. em Tetrahedron, 1994, 50, 6221-6238 para proporcionar Boc-morfolinona I-2, A reação de I-2 com um reagente de metal alcalino apropriado, tais como reagentes de alquila lítio em um solvente tal como THF sob uma temperatura of -78°C proporciona a cetona de anel aberto I3,A desproteção de Boc de I-3 por meio de tratamento com 4M HCl em dioxana ou com TFA conduz a iminas cíclicas do tipo I-4 que podem ser subsequentemente reduzidas com NaBH4 em um solvente tal como MeOH para proporcionar os compostos da Estrutura 1,
Figure img0033
[00101] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação J. Em analogia ao procedimento descrito por Kazmierski et al. em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5226-5230, amino álcool J-1, preparado de acordo com o Esquema de reação A pode ser acilado com derivados de cloreto de cloro acetila para proporcionarem amida J-2 que no tratamento com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente tal como THF proporciona morfolinona J-3 na forma de um cis- diastereômero único. A arilação de J-3 pode ser realizada sob condições catalisadas por metal empregando-se, por exemplo, catalisadores de cobre, paládio, ou zinco para proporcionar os intermediários do tipo J-4, De uma forma alternativa, a conversão de J-3 em seu correspondente ácido ou éster borônico seguido por uma reação de Suzuki proporciona intermediários do tipo J-4, A redução de J-4 com borano em um solvente tal como THF proporciona os compostos da Estrutura 1,
Figure img0034
[00102] Os compostos da Estrutura 1 também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação K. Um derivado de halofenila alanina protegido com Boc (X = Br ou I) K-1, enriquecido de forma racêmica ou enantiomericamente, seja disponível comercialmente ou preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação G pode ser reduzido com NaBH4 por intermédio do seu anidrido misturado em um solvente tal como THF para proporcionar amino álcool protegido com Boc K-2, Oxidação de Dess-Martin do K-2 proporciona o correspondente aldeído K-3 que pode ser alquilado com um reagente de zinco de alquila ou magnésio para proporcionar o 2° álcool K-4, Desproteção de Boc do K- 4 por meio de tratamento com 4M HCl em dioxana ou com TFA conduz ao amino álcool K-5 que pode ser convertido nos compostos da Estrutura 1 seguindo-se a seqüência de transformações descritas anteriormente no Esquema de reação A.
Figure img0035
[00103] Os compostos finais da presente invenção também podem ser preparados da forma que se encontra ilustrada no Esquema de reação L. Por exemplo, o intermediário L-1 (X = Br ou I), preparado de acordo com o Esquema de Reação B pode ser acoplado com um ácido da Estrutura 2 na presença de um reagente de acoplamento de amida tais como TBTU, HATU ou EDC, e uma base tal como DIPEA ou TEA em um solvente tal como MeCN ou DMF para proporcionar intermediários do tipo L-2, A arilação de L-2 pode ser realizada sob condições catalisadas por metal empregando-se, por exemplo, catalisadores de cobre ou paládio para proporcionarem os compostos finais. De uma forma alternativa, a conversão de L-2 no seu correspondente éster pinacol borônico por meio de tratamento com bis(pinacolato) diboro em um solvente tal como DMSO seguido por uma reação de Suzuki com o halogeneto de arila apropriado proporciona os compostos finais.
[00104] Os derivados de ácido carboxílico da Estrutura 2 são amplamente conhecidos na técnica e podem ser preparados especialmente seguindo-se os procedimentos reportados em WO2008069997, WO2008008517, WO2010048012, WO2010063662, WO2010063663, WO2011050198, WO2011050200 e WO2011050202, Além disso, eles podem ser preparados em analogia aos métodos fornecidos na parte experimental.
[00105] Sempre que os compostos da fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica: por exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm), ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μm), IC (5 μm) ou AD-H (5 μm). Condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluentes A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como trietilamina ou dietilamina) e eluentes B (heptano), sob uma taxa de fluxo de 0,8 até 150 ml/min.
[00106] Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar a invenção. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos da invenção em hipótese alguma.
Parte experimental I. Química
[00107] Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os materiais de partida disponíveis comercialmente foram usados da forma recebida sem qualquer outra purificação. A não ser que de outro modo especificado, todas as reações foram realizadas em recipientes de vidro submetidos a secagem no forno sob uma atmosfera de nitrogênio. Os compostos foram purificados por meio de cromatografia de coluna instantânea em gel de sílica ou por meio de HPLC de preparação. Os compostos descritos na invenção são caracterizados por dados de LC- MS (tempo de retenção tR é dado em min.; o peso molecular obtido a partir do espectro de massa é dado em g/mol) utilizando-se as condições listadas adiante. Nos casos onde os compostos da presente invenção aparecem como uma mistura de isômeros de conformação, com particularidade visíveis nos seus espectros de LC-MS, é determinado o tempo de retenção do conformador mais abundante.
LC-MS com condições ácidas
[00108] Método A: Agilent 1100 series, com detecção de espectrometria de massa (MS: quadro polar único Finnigan) . Coluna: Zorbax SB-aq. (3,5 μm, 4,6 x 50 mm) . Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,04% TFA [eluente B]. Gradientes: 95% B ^ 5% B durante 1,5 min. (fluxo: 4,5 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
[00109] Método B: Agilent 1100 series, com detecção de espectrometria de massa (MS: quadro polar único Finnigan). Coluna: Waters XBridge C18 (2,5 μm, 4,6 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,04% TFA [eluentes B] . Gradientes: 95% B ^ 5% B durante 1,5 min. (fluxo: 4,5 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
LC-MS com condições básicas
[00110] Método C: Agilent 1100 series, com detecção de espectrometria de massa (MS: Quadro polar único Finnigan). Coluna: Zorbax Extend C18 (5 μm, 4,6 x 50 mm). Condições: MeCN [eluente A]; 13 mmol/L NH3 em água [eluente B] . Gradiente: 95% B ^ 5% B durante 1,5 min. (fluxo: 4,5 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
[00111] Método D: Agilent 1100 series, com detecção de espectrometria de massa (MS: quadro polar único Finnigan) . Coluna: Waters XBridge C18 (5 μm, 4,6 x 50 mm) . Condições: MeCN [eluente A]; 13 mmol/l NH3 em água [eluente B] . Gradiente: 95% B ^ 5% B durante 1,5 min. (fluxo: 4,5 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
HPLC de preparação com condições ácidas
[00112] Método E: Coluna: Waters XBridge (10 m, 75 x 30 mm) . Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% HCOOH [eluente B]; Gradiente: 90% B ^ 5% B durante 6,4 min. (fluxo: 75 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
HPLC de preparação com condições básicas
[00113] Método F: Coluna: Waters XBridge (10 □m, 75 x 30 mm) . Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% NH4OH (25% aq.) [eluente B]; Gradiente: 90% B ^ 5% B durante 6,5 min. (fluxo: 75 ml/min.). Detecção: UV/Vis + MS.
HPLC de preparação para separações quirais
[00114] Os compostos finais que são obtidos na forma racêmica são separados em seus enantiômeros utilizando-se as seguintes condições: coluna: (R,R)Whelk-01 21x250 mm, 5 μM,15% MeCN em MTBE + 0,1% DEA (fluxo: 16 ml/min.). Detecção: UV/Vis. Abreviaturas (como usadas anteriormente ou doravante):
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Método geral A para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 Cloridrato de ácido (R) -2 -amino -3 -(3 -iodo -fenil) - propiônico (A-7)
[00115] Uma solução de Boc-3-iodo-D- fenilalanina (5 g, 12,8 mmol, disponível a partir da Matrix Scientific e 3BSC) em 4M HCl em dioxana (63,9 ml, 256 mmol) sob argônio foi submetida a agitação sob RT durante 15 h. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com Et2O e submetida a secagem in vacuo para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,42 min.; [M+H]+ = 291,98.
(R) -2 -Amino -3 -(3 -iodo -fenil) -propan -1 -ol (A-8)
[00116] Complexo de borano, solução THF 1M (197 ml, 0,197 mol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão a 0°C de cloridrato de ácido (R) -2-amino -3 -(3 -iodo -fenil) -propiônico A-7 (21,5 g, 65,8 mmol) em THF (200 ml) sob argônio e depois da adição completa a mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e temperada com MeOH e depois de agitação durante 5 min., a mistura de reação foi evaporada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 2M aq. HCl e MeOH e submetido a agitação durante 30 min. antes de ser concentrado in vacuo. A fase aquosa remanescente foi diluída com água adicional e extraída uma vez com DCM. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada novamente com 2M aq. HCl antes de ser descartada. As fases ácidas aq. foram combinadas e basificadas com 5M aq. NaOH e extraídas com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido de cor creme que foi usado sem qualquer purificação adicional. LC-MS B: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 278,03.
2 -Cloro -N -[(R) -1 -hidroxietil -2 -(3 -iodo -fenil) - etil] -acetamida (A-9)
[00117] Cloreto de cloroacetila (1,05 ml, 13,1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0°C de (R) -2 -amino -3 -(3 -iodo -fenil) -propan -1 -ol A-8 (3,03 g, 10,9 mmol) e Et3N (1,98 ml, 14,2 mmol) em THF (50 ml) sob argônio e a suspensão resultante foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 30 min. A mistura de reação foi refrigerada de volta para 0°C antes de ser temperada com água e concentrada in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (2x) e Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido de cor creme o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 0,71 min.; [M(35Cl)+H]+ = 353,75,
(R)-5-(3-Iodo-benzil)-morfolin-3-ona (A-10)
[00118] Dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (0,93 g, 23,2 mmol) foi adicionada por partes a uma solução a 0°C de 2 -cloro -N -[(R) -1 -hidroximetil -2 -(3 -iodo - fenil) -etil] -acetamida A-9 (3,72 g, 10,5 mmol) em THF (100 ml) sob argônio e a suspensão resultante foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 1 h. A mistura de reação foi refrigerada de volta para 0°C antes de ser temperada com água e concentrada in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída com DCM (3x) e Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 50% até 100% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,72 min.; [M+H+MeCN]+ = 359,01; 1H NMR (CDCI3) ÔH: 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,10 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,91 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 3,7 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,60 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 6,1 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J1 = 13,6 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J1 = 13,6 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1 H).
(R) -5 -(3 -Pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (A- 11)
[00119] Uma mistura de (R) -5 -(3 -iodo - benzil) -morfolin -3 -ona A-10 (1,0 g, 3,15 mmol), pirazol (322 mg, 4,73 mmol), K2CO3 (872 mg, 6,31 mmol), cloreto de cobre (I) (31 mg, 0,32 mmol) e L-prolina (73 mg, 0,63 mmol) em DMF (8 ml) foi aquecida sob argônio até 110°C durante 24 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e dividida entre água e DCM antes de ser filtrada através de um tampão de celite. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi re-extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 50% até 100% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 257,86.
(R) -3 -(3 -Pirazol -1 -il -benzil) -morfolina (A-12)
[00120] Solução 1M de complexo de borano. THF (5,83 ml, 5,83 mmol) foi adicionada gota a gota até uma solução a 0°C de (R) -5 -(3 -pirazol -1 -il -benzil) - morfolin -3 -ona A-11 (500 mg, 1,94 mmol) em THF (7 ml) sob argônio e depois de completada a adição a mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi refrigerada para 50°C e temperada com MeOH e 2M aq. HCl antes de ser re-aquecida para 70°C durante mais 1 h. A mistura de reação foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dividido entre 2M aq. HCl e EtOAC. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada novamente com 2M aq. HCl antes de ser descartada. As fases aquosas ácidas foram combinadas e basificadas com 5M aq. NaOH e extraídas com EtOAC (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título na forma de um óleo incolor o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 0,41 min.; [M+H]+ = 244,07.
[00121] (R) -5 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il - benzil) -morfolin -3 -ona (A-13) e (R) -5 -(3 - [1,2,3]triazol -1 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (A-14)
[00122] Uma mistura de (R) -5 -(3 -iodo - benzil) -morfolin -3 -ona A-10 (3,94 g, 12,4 mmol), 1H- 1,2,3-triazol (1,08 ml, 18,6 mmol), K2CO3 (3,43 g, 24,8 mmol), cloreto de cobre(I) (123 mg, 1,24 mmol) e L-prolina (286 mg, 2,48 mmol) em DMF (30 ml) foi aquecida sob argônio para 110°C durante 190 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e dividida entre água e DCM antes de ser filtrada através de um batoque de celite. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 50% até 100% EtOAc em hexano) para proporcionar o primeiro composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,19; 1H NMR (CDC13) δH: 8,04 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,85 (s, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,95 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 3,7 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H). A continuação da eluição com 95:5 DCM:MeOH proporcionou o segundo composto do título na forma de um sólido de cor laranja. LC-MS B: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 259,20; 1H NMR (CDCl3) δH: 8,04 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,95 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,66 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 5,8 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J1 = 13,6 Hz, J2 = 5,7 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J1 = 13,6 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1 H).
(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) -morfolina (A- 15)
[00123] O composto do título foi preparado a partir de A-13 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 245,18.
(R) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -1 -il -benzil) -morfolina (A- 16)
[00124] O composto do título foi preparado a partir de A-14 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 245,18.
(R) -5 -(3 -[1,2,4]Triazol -1 -il -benzil) -morfolin -3 - ona (A-17)
[00125] O composto do título foi preparado a partir de A-10 e 1H-1,2,4-triazol em analogia ao procedimento descrito para A-13, LC-MS B: tR = 0,42 min.; [M+H]+ = 258,96.
(R) -3 -(3 -[1,2,4]Triazol -1 -il -benzil) -morfolina (A- 18)
[00126] O composto do título foi preparado a partir de A-17 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,34 min.; [M+H]+ = 245,08.
(R) -5 -(3 -Pirrol -1 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (A-19)
[00127] O composto do título foi preparado a partir de A-10 e pirrol em analogia ao procedimento descrito para A-13, LC-MS B: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 257,08.
(R) -3 -(3 -Pirrol -1 -il -benzil) -morfolina (A-20)
[00128] O composto do título foi preparado a partir de A-19 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 242,94.
Cloridrato de ácido (S) -2 -Amino -3 -(3 -iodo -fenil) - propiônico (A-21)
[00129] O composto do título foi preparado a partir de Boc-3-iodo-L-fenilalanina (Matrix Scientific) em analogia ao procedimento descrito para A-7, LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H+MeCN]+ = 333,88,
(S) -2 -Amino -3 -(3 -iodo -fenil) -propan -1 -ol (A-22)
[00130] O composto do título foi preparado a partir de A-21 em analogia ao procedimento descrito para A- 8, LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H+MeCN]+ = 319,06,
2 -Cloro -N -[(S) -1 -hidroximetil -2 -(3 -iodo -fenil) - etil] -acetamida (A-23)
[00131] O composto do título foi preparado a partir de A-22 em analogia ao procedimento descrito para A- 9, LC-MS A: tR = 0,71 min.; [M(35Cl)+H]+ = 353,70, (S) -5 -(3 -Iodo -benzil) -morfolin -3 -ona (A-24)
[00132] O composto do título foi preparado a partir de A-23 em analogia ao procedimento descrito para A- 10, LC-MS A: tR = 0,72 min.; [M+H+MeCN]+ = 359,01,
(S) -5 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) -morfolin -3 - ona (A-25)
[00133] O composto do título foi preparado a partir de A-24 em analogia ao procedimento descrito para A- 13, LC-MS A: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 259,18.
(S) -3 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzil) -morfolina (A- 26)
[00134] O composto do título foi preparado a partir de A-25 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,42 min.; [M+H]+ = 245,19.
[00135] Na Tabela I exposta adiante estão listadas morfolinonas do tipo A-6 preparado a partir do correspondente derivado de halofenila alanina -protegido com Boc G-5, em analogia à seqüência de reações descritas para A-13. Na maior parte dos casos a morfolinona racêmica isolada foi subsequentemente separada em seus enantiômeros R- e S- por meio de HPLC quiral de preparação. Tabela 1
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[00136] Na Tabela 2 em seguida estão listados os compostos da Estrutura 1 preparada a partir dos correspondentes intermediários do tipo A-6, em analogia ao procedimento descrito para A-12, Tabela 2
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Figure img0042
(R) -5 -(2 -Metil -5 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (A-41)
[00137] O composto do título foi preparado a partir de G-32 em analogia à seqüência de reações descritas para A-11 seguidas por HPLC de preparação quiral. LC-MS A: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 272,14.
(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-benzil)-morfolina (A-42)
[00138] O composto do título foi preparado a partir de A-41 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 257,99.
Método geral B para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 (R)-3-(3-Iodo-benzil)-morfolina (B-5)
[00139] O composto do título foi preparado a partir de A-10 em analogia ao procedimento descrito para A- 13, LC-MS B: tR = 0,50 min.; [M+H+MeCN]+ = 345,02.
Éster terc -butílico de ácido (R) -3 -(3 -Iodo -benzil) - morfolina -4 -carboxílico (B-6)
[00140] Uma solução de Boc2O (635 mg, 2,91 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução sob RT de (R)-3-(3-iodo-benzil)-morfolina B-5 (864 mg, 2,85 mmol) e Et3N (0,4 ml, 2,99 mmol) em DCM (4 ml) sob argônio e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 3 h. A mistura de reação foi temperada com ácido cítrico 1M aq. e submetida a agitação durante outros 10 min. mais. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída uma vez com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico e água (2x), submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 0,95 min.; [M-Me]+ = 388,82.
Éster terc -butílico de ácido (R) -3 -[3 -(4,4,5,5 - Tetrametil -[1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolina -4 -carboxílico (B-7)
[00141] Bis(pinacolato)diboro (732 mg, 2,88 mmol) seguido por acetato de potássio (772 mg, 7,86 mmol) foram adicionados em uma parte a uma solução sob temperatura ambiente de éster terc-butílico de ácido (R) -3 -(3 -iodo -benzil) -morfolina -4 -carboxílico B-6 (1,06 g, 2,62 mmol) em DMSO (10 ml) e borbulhou-se argônio através da suspensão resultante durante 1 min. Pd(dppf)Cl2^DCM (128 mg, 0,16 mmol) foi então adicionado em uma parte e a suspensão foi aquecida para 80°C durante 20 min. A mistura de reação foi refrigerada de volta para a temperatura ambiente, diluída com Et2O e filtrada através de um tampão de celite enxaguado com Et2O e um pouco de MeOH. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em Et2O e lavado com água (2x) e solução sat. aq. De NH4Cl. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada através de um segundo plugue de celite e evaporada in vacuo para proporcionar o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 1,01 min.; [M+H-tBu]+ = 348,18,
Éster terc -butílico de ácido (R) -3 -(3 -Pirimidin -2 -il -benzil) -morfolina -4 -carboxílico (B-8)
[00142] 2-Bromopirimidina (43 mg, 0,27 mmol) foi adicionado em uma parte a uma solução sob temperatura ambiente de éster terc-butílico de ácido (R) -3 -[3 - (4,4,5,5 -tetrametil -[1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolina -4 -carboxílico B-7 (100 mg, 0,25 mmol) em dioxana (0,76 ml) sob argônio. EtOH (0,38 ml) foi então adicionado seguido por 2M aq. Na2CO3 (0,38 ml, 0,74 mmol) e deixa-se borbulhar argônio através da suspensão resultante durante 1 min. Adicionou-se Pd(dppf)Cl2^DCM (12 mg, 6 mol%) em uma parte e a mistura resultante foi aquecida para 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT, temperada em água e filtrada através de um plugue de celite Lavada com TBME. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados através de um segundo plugue de celite e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC de preparação (método E) para proporcionar o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. LC-MS B: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 356,05.
[00143] Na Tabela 3 exposta em seguida estão listados os intermediários do tipo B-4, preparados a partir de éster terc-butílico de ácido (R) -3 -[3 - (4,4,5,5 -tetrametil -[1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolina -4 -carboxílico B-7 de acordo com o procedimento descrito para B-8. Tabela 3
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[00144] Listados na Tabela 4 em seguida estão expostos os compostos da Estrutura 1 preparados a partir dos correspondentes intermediários do tipo B-4, em analogia ao procedimento descrito para A-7, Tabela 4
Figure img0045
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[(R) -3 -(3 -Iodo -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (B-28)
[00145] Uma solução de (R)-3-(3-iodo-benzil)- morfolina B-5 (100 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (57 DL, 0,33 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionada a uma solução sob temperatura ambiente de ácido 2 -(2H -1,2,3 -triazol -2 - il)benzóico E-2 (62 mg, 0,33 mmol), TBTU (111 mg, 0,35 mmol) e DIPEA (57 DL, 0,33 mmol) em DMF (1,5 ml) sob argônio e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 22 h. A mistura de reação foi temperada com sat. aq. NaHCO3 e submetida a agitação durante 10 min. antes de ser diluída com água e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 2M aq. NaOH (1x), 2M aq. HCl (1x) e salmoura (1x), submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (método F) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS D: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 474,91,
3 -[(R) -4 -(2 -[1,2,3]Triazol -2 -il -benzoil) -morfolin - 3 -ilmetil] -benzonitrila (B-29)
[00146] Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01 mmol), dppf (7 mg, 0,01 mmol), H2O (45 DL, 2,49 mmol) e cianeto de zinco (73 mg, 0,62 mmol) foram adicionados a uma solução sob temperatura ambiente de [(R) -3 -(3 -iodo -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona B-28 (118 mg, 0,25 mmol) em DMF (2,49 ml, ~0,1M solução) e fez-se borbulhar argônio através da mistura de reação durante 5 min. antes de ser aquecida para 90°C durante 17 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e temperada com sat. aq. NH4Cl antes de ser extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 25% até 75% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. LC-MS D: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 374,05,
[(R) -3 -(3 -Iodo -benzil) -morfolin -4 -il] -(5 -metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (B-30)
[00147] O composto do título foi preparado a partir de B-5 e E-3 em analogia ao procedimento descrito para B-28, LC-MS D: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 488,85.
3 -[(R) -4 -(5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzoil) - morfolin -3 -ilmetil] -benzonitrila (B-31)
[00148] O composto do título foi preparado a partir de B-30 em analogia ao procedimento descrito para B- 29, LC-MS D: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 388,04.
(R)-3-(3-Iodo-4-metoxi-benzil)-morfolina (B-32)
[00149] O composto do título foi preparado a partir de C-7 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 334,06.
Éster terc -butílico de ácido (R) -3 -(3 -Iodo -4 -metoxi - benzil) -morfolina -4 -carboxílico (B-33)
[00150] O composto do título foi preparado a partir de B-32 em analogia ao procedimento descrito para B- 6, LC-MS B: tR = 0,91 min.; [M-Me]+ = 418,86.
Éster terc-butílico de ácido R)-3-(3-Ciano-4-metoxi- benzil)-morfolina-4-carboxílico (B-34)
[00151] O composto do título foi preparado a partir de B-33 em analogia ao procedimento descrito para B- 29, LC-MS B: tR = 0,76 min.; [M-Me]+ = 318,13.
Éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4] oxadiazol-3-il-benzil)-morfolina-4-carboxílico (B-35)
[00152] O composto do título foi preparado a partir de B-34 em analogia ao procedimento descrito, para o Exemplo 1, LC-MS B: tR = 0,72 min.; [M+H-tBu]+ = 320,04.
Cloridrato de (R) -3 -(4 -Metoxi -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 - il -benzil) -morfolina (B-36)
[00153] O composto do título foi preparado a partir de B-35 em analogia ao procedimento descrito para A- 7, LC-MS B: tR = 0,37 min.; [M+H]+ = 276,11.
Éster terc -butílico de ácido (R) -3 -(3 -Ciano -benzil) - morfolina -4 -carboxílico (B-37)
[00154] O composto do título foi preparado a partir de B-6 em analogia ao procedimento descrito para B- 29, LC-MS B: tR = 0,77 min.; [M-Me]+ = 288,18.
Éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3- il-benzil)-morfolina-4-carboxílico (B-38)
[00155] O composto do título foi preparado a partir de B-37 em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H-tBu]+ = 290,01.
Cloridrato de (R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-benzil)- morfolina (B-39)
[00156] O composto do título foi preparado a partir de B-38 em analogia ao procedimento descrito para A- 7, LC-MS B: tR = 0,37 min.; [M+H]+ = 276,11.
Cloridrato de (R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il- benzil)-morfolina (B-40)
[00157] O composto do título foi preparado a partir de (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol (Chiral Quest), em analogia à seqüência de reações descritas para a preparação de B-39, LC-MS A: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 264,13.
Cloridrato de RAC -3 -(4 -Metil -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolina (B-41)
[00158] O composto do título foi preparado a partir de G-36 em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-39, LC-MS A: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 260,21.
Cloridrato de RAC -3 -(4 -Cloro -3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolina (B-42)
[00159] O composto do título foi preparado a partir de G-37 em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-39, LC-MS A: tR = 0,53 min.; [M(35Cl)+H]+ = 321,13.
Cloridrato de (R) -3 -(2 -Fluoro -5 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolina (B-43)
[00160] O composto do título foi preparado a partir de (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol (Chiral Quest) ou G-30, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-18, LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 273,85.
Cloridrato de (R) -3 -(2 -Fluoro -5 -(piridazin -3 - il)benzil)morfolina (B-44)
[00161] O composto do título foi preparado a partir de (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol (Chiral Quest) ou G-30, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-18, substituindo-se 2- bromo pirimidina no lugar de bromidrato de 3- bromopiridazina. LC-MS A: tR = 0,48 min.; [M+H+MeCN]+ = 315,22.
Compostos dos Exemplos 1 e 2 Exemplo 1: [(R) -3 -(3 -[1,2,4]Oxadiazol -3 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona
[00162] Etapa 1: Hidroxilamina ~50% em H2O (72 μl, 1,17 mmol) foi adicionada a uma suspensão sob temperatura ambiente de 3 -[(R) -4 -(2 -[1,2,3]triazol -2 - il -benzoil) -morfolin -3 -ilmetil] -benzonitrila B-29 (30 mg, 0,08 mmol) em EtOH (1 ml) e a suspensão resultante foi aquecida para 70°C durante 45 min. Os voláteis foram removidos in vacuo e o intermediário de hidroxiamidina bruto foi usado diretamente na etapa 2.
[00163] Etapa 2: Monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (1 mg, 5 mol%) foi adicionado a uma solução de hidroxiamidina bruto proveniente da etapa 1 em ortoformato de trimetila (1 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 100°C durante 15 min. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e filtrada através de um plugue de sílica (eluição com EtOAc) para proporcionar o produto bruto que foi subsequentemente purificado por meio de HPLC de preparação (método F) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS D: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 417,03.
Exemplo 2: (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - [(R) -3 -(3 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -metanona
[00164] O composto do título foi preparado a partir de B-31 em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, LC-MS D: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 431,02.
Método geral C para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 (R) -2 -Amino -3 -(4 -metoxi -fenil) -propan -1 -ol (C-4)
[00165] O composto do título foi preparado a partir de p-metoxi-D-fenil alanina em analogia ao procedimento descrito para A-8, LC-MS A: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 182,29.
2 -Cloro -N -[(R) -1 -hidroximetil -2 -(4 -metoxi -fenil) - etil] -acetamida (C-5)
[00166] O composto do título foi preparado a partir de C-4 em analogia ao procedimento descrito para A- 9, LC-MS A: tR = 0,61 min.; [M(35Cl)+H]+ = 257,88.
(R) -5 -(4 -Metoxi -benzil) -morfolin -3 -ona (C-6)
[00167] O composto do título foi preparado a partir de C-5 em analogia ao procedimento descrito para A- 10, LC-MS A: tR = 0,62 min.; [M+H+MeCN]+ = 263,17.
(R) -5 -(3 -Iodo -4 -metoxi -benzil) -morfolin -3 -ona (C7)
[00168] Uma solução de NIS (559 mg, 2,49 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução sob temperatura ambiente de (R) -5 -(4 -metoxi -benzil) - morfolin -3 -ona C-6 (500 mg, 2,26 mmol) e ácido trifluorometano sulfônico (220 μl, 2,49 mmol) em DCM (3 ml) sob argônio e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 40 min. A reação foi temperada com sat. aq. NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 50% até 100% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo claro. LC-MS B: tR = 0,62 min.; [M+H+MeCN]+ = 388,95.
(R) -5 -(4 -Metoxi -3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (C-8)
[00169] Uma mistura de (R) -5 -(3 -iodo -4 - metoxi -benzil) -morfolin -3 -ona C-7 (60 mg, 0,17 mmol), pirazol (18 mg, 0,30 mmol), K2CO3 (48 mg, 0,35 mmol), cloreto de cobre (I) (1,7 mg, 0,02 mmol) e L-prolina (4 mg, 0,04 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida sob argônio para 110°C durante 168 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e dividida entre água e DCM antes de ser filtrada através de um plugue de celite. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Biotage SP1, 10g SNAP-cartucho eluição com 95:5 DCM:MeOH) para proporcionar o composto do título na forma de um óleo de cor castanha. LC-MS B: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 288,16.
(R) -3 -(4 -Metoxi -3 -pirazol -1 -il -benzil) -morfolina (C-9)
[00170] O composto do título foi preparado a partir de C-8 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,44 min.; [M+H]+ = 273,91.
Método geral D para a síntese dos compostos de exemplo da fórmula (I) (R) -3 -(4 -Metoxi -benzil) -morfolina (D-5)
[00171] O composto do título foi preparado a partir de C-6 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS B: tR = 0,38 min.; [M+H]+ = 208,27.
[(R) -3 -(4 -Metoxi -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 - [1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (D-6)
[00172] O composto do título foi preparado a partir de D-5 e E-2 em analogia ao procedimento descrito para B-28, LC-MS B: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 378,99.
[(R)-3-(3-Iodo-4-metoxi-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (D-7)
[00173] O composto do título foi preparado a partir de D-6 em analogia ao procedimento descrito para C-7,LC-MS B: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 504,81.
{(R) -3 -[4 -Metoxi -3 -(4,4,5,5 -tetrametil - [1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolin -4 -il} -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (D-8)
[00174] O composto do título foi preparado a partir de D-7 em analogia ao procedimento descrito para B- 7, LC-MS B: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 505,02.
Compostos dos Exemplos 3 até 10
[00175] O halogeneto de arila (0,20 mmol) seguido por K2CO3 (82 mg, 0,60 mmol) foram adicionados sucessivamente em uma parte a uma solução sob temperatura ambiente de {(R) -3 -[4 -metoxi -3 -(4,4,5,5 -tetrametil - [1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolin -4 -il} -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona D-8 (100 mg, 0,20 mmol) em dioxana (1,8 ml) e H2O (0,9 ml) sob argônio. A mistura resultante foi desgaseificada com argônio durante 1 min. antes de ser adicionado Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 90°C durante 1 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e temperada com água. Fez-se passar a suspensão resultante através de um filtro de separação de fases e extraiu-se com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um plugue de celite e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (método E) para proporcionar o produto desejado.
[00176] Na Tabela 5 exposta em seguida encontram-se listados compostos exemplificativos, preparados a partir de D-8 de acordo com o procedimento de Suzuki exposto anteriormente. Tabela 5
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Método geral E para a síntese de ácidos O - triazolocarboxílicos da Estrutura 2 Ácido 2 -fluoro -3 -metil -6 -(2H -1,2,3 -triazol -2 - il)benzóico (E-1)
[00177] O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito em WO2008/069997.
[00178] Cs2CO3 (6,98 g, 21,4 mmol) foi adicionado por partes a uma solução sob temperatura ambiente de ácido 2-fluoro -6 -iodo -3 -metil -benzóico (3,0 g, 10,7 mmol) em DMF (15 ml) sob argônio seguido por 1H-1,2,3-triazol (1,24 ml, 21,4 mmol) e Cu(I)I (103 mg, 0,536 mmol) e a suspensão de cor azul resultante foi submetida a agitação sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi temperada com 2M aq. HCl e filtrada através de um plugue de celite antes de ser extraída com DCM (3x). as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC de preparação (método E) para proporcionar o composto do título na forma de um solido de cor amarelo claro. LC-MS B: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 222,01.
[00179] Na Tabela 6 exposta em seguida encontram-se listados os ácidos o-triazol carboxílicos da Estrutura 2, a não ser que de outro modo estabelecido, preparados a partir do correspondente ácido iodo- carboxílico disponível comercialmente de acordo com os procedimentos expostos anteriormente. Tabela 6
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# Preparado a partir do correspondente ácido o-bromocarboxílico ácido o-bromo-carboxílico correspondente foi preparado de acordo com o procedimento descrito adiante
[00180] A síntese dos ácidos benzóicos 2- bromo-substituídos foi realizada em analogia a métodos descritos (Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1267-1269, J. Org. Chem, 2007, 72, 9786-9789).
Ácido 2-Bromo-5-metoxi-4-metil-benzóico
[00181] Br2 (0,74 ml, 14,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão sob RT de ácido 3-metoxi-4- metilbenzóico (2,0 g, 12 mmol) em ácido acético (15 ml) e água (15 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e filtrada por enxaguamento com água fria (40 ml) para proporcionar ácido 2-bromo-5-metoxi-4-metil benzóico na forma de um sólido branco o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS A: tR = 0,76 min., [M+H]+ = Nenhuma ionização. 1H NMR (DMSO) δH: 7,49 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
Ácido 2 -Bromo -4 -fluoro -5 -metoxi -benzóico
[00182] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-fluoro-3-metoxibenzóico em analogia ao método descrito anteriormente. LC-MS A: tR = 0,72 min., [M+H]+ = Nenhuma ionização. 1H NMR (DMSO) δH: 13,52 (bs, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 4,01 (s, 3 H).
Ácido 2-Bromo-3,5-dimetil-benzóico
[00183] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3,5-dimetil-benzóico em analogia ao método descrito anteriormente. LC-MS A: tR = 0,75 min., [M+H]+ = Nenhuma ionização. 1H NMR (DMSO) δH: 7,56 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H).
Ácido 2-Bromo-4-cloro-5-metoxibenzóico
[00184] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-cloro-3-metoxibenzóico em analogia ao método descrito anteriormente. LC-MS A: tR = 0,77 min., [M+H]+ = Nenhuma ionização. 1H NMR (DMSO) δH: 13,60 (bs, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H).
Ácido 3 -Metil -2 -(2H -1,2,3 -triazol -2 -il)benzóico (E- 27)
[00185] Etapa 1: K2CO3 (8,18 g, 59,2 mmol) foi adicionado a uma solução sob temperatura ambiente de 2- fluoro-3-metilbenzonitrila (4,0 g, 29,6 mmol) e 1H-1,2,3- triazol (1,72 ml, 29,6 mmol) em DMF (80 ml) e a suspensão resultante foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura de reação foi refrigerada para RT e temperada com água antes de ser extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 33% até 50% EtOAc in hexano) para proporcionar 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 185,16,
[00186] Etapa 2: 4M aq. NaOH (10 ml, 40,2 mmol) foi adicionado a uma solução sob temperatura ambiente de 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila (1,48 g, 8,04 mmol) em MeOH (15 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 90°C durante 50 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e diluída com água antes de o solvente orgânico ser removido in vacuo. A fase aquosa remanescente foi acidulada com 1M aq. HCl e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC- MS B: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 186,17,
Ácido 5 -Cloro -4 -metil -2 -(2H -1,2,3 -triazol -2 - il)benzóico (E-28)
[00187] Cs2CO3 (742 mg, 2,28 mmol) foi adicionado por partes a uma solução sob temperatura ambiente de éster metílico de ácido 2-bromo-5-cloro-4- metil-benzóico (300 mg, 1,14 mmol) em DMF (3 ml) seguido por 1H-1,2,3-triazol (0,1 ml, 1,71 mmol), Cu(I)I (13 mg, 0,068 mmol) e DMCDA (40 μl, 0,23 mmol). A suspensão resultante foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT, e temperada com 2M aq. HCl e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC de preparação (método E) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo claro. LC-MS A: tR = 0,72 min.; [M(35Cl)+H]+ = 238,01,
Ácido 2 -(2H -1,2,3 -Triazol -2 -il) -3 - (trifluorometil)benzóico (E-29)
[00188] O composto do título foi preparado a partir de 2-iodo-3-(trifluorometil)benzonitrila em analogia ao procedimento descrito para E-27, LC-MS A: tR = 0,68 min.; [M+H] + = Nenhuma ionização; 1H NMR (DMSO) δH: 12,01 (m, 1 H), 8,20 (m, 2 H), 8,10 (s, 2 H), 7,95 (m, 1 H).
Método geral G para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 (2-Fluoro-5-iodo-fenil)-metanol (G-6)
[00189] Solução 1M de complexo de Borano.THF solução (94 ml, 94 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão a 0°C de ácido 2-fluoro-5-iodo benzóico (10 g, 37,6 mmol) em THF (60 ml) sob argônio e depois da adição completa a mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e temperada com MeOH e depois de agitação durante 5 min. a mistura de reação foi evaporada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 2M aq. HCl e MeOH e submetido a agitação durante 30 min. sob 50°C antes de ser concentrado in vacuo. A fase aquosa remanescente foi diluída com água adicional e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido de cor amarela o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 0,66 min.; [M+H+Na]+ = 275,99; 1H NMR (DMSO) δH: 7,77 (dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,01 (dd, J1 = 10,1 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1 H), 5,38 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2 H).
[00190] Na Tabela 7 exposta em seguida encontram-se listados intermediários do tipo G-2, preparados a partir do correspondente ácido carboxílico disponível comercialmente de acordo com o procedimento exposto anteriormente.
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2 -Bromometil -1 -fluoro -4 -iodo -benzeno (G-14)
[00191] Solução 1,0 M de tribrometo de fósforo em DCM (18,9 ml, 18,9 mmol) foi adicionada gota a gota até uma solução a 0°C de (2-fluoro-5-iodo-fenil)-metanol G-6 (9,52 g, 37,8 mmol) em DCM (215 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 1 h antes de ser temperada com água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadis com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com EtOAc a 5% em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,92 min.; Nenhuma ionização; 1H NMR (DMSO) δH: 7,93 (dd, J1 = 7,1 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (ddd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 4,9 Hz, J3 = 2,3 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H).
[00192] Na Tabela 8 exposta em seguida encontram-se listados intermediários do tipo G-3, preparados a partir do correspondente álcool benzílico G- 2, de acordo com o procedimento exposto anteriormente. Tabela 8
Figure img0053
Éster dietílico de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-2-(2- fluoro-5-iodo-benzil)-malônico (G-22)
[00193] Uma solução de dietil (Boc- amino)malonato (6,96 g, 25,3 mmol, seja disponível comercialmente ou preparada por meio de cloridrato de dietilaminomalonato com proteção Boc convencional) em DMF (7 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão a 0°C de hidreto de sódio (0,926 g, 23,2 mmol) em DMF (45 ml) sob N2 e então uma solução de 2-bromometil-1-fluoro-4-iodo-benzeno G-14 (6,62 g, 21,1 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionada à suspensão. A solução resultante foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 1 h. A reação foi temperada por meio da adição de água e a mistura foi extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadis com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto na forma de um sólido branco o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 1,05 min.; [M+H]+ = 510,02.
[00194] Na Tabela 9 exposta em seguida encontram-se listados intermediários do tipo G-4, preparados a partir do correspondente brometo benzílico G-3, de acordo com o procedimento exposto anteriormente. Tabela 9
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Figure img0055
Ácido RAC -2 -terc -butoxicarbonilamino -3 -(2 -fluoro -5 - iodo -fenil) -propiônico (G-30)
[00195] Uma suspensão de éster dietílico de ácido 2 -terc -butoxicarbonilamino -2 -(2 -fluoro -5 -iodo -benzil) -malônico G-22 em EtOH (113 ml) foi aquecida para 40°C e água (50 ml) foi então adicionada dando deste modo uma emulsão fácil de ser submetida a agitação. NaOH 1M aq. (93 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi refrigerada para a RT e os voláteis foram removidos in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída uma vez com TBME e este extrato foi descartado. A camada aquosa foi acidulada com 25% aq. HCl e extraída com TBME (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 25% até 50% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS B: tR = 0,80 min.; [M-Me]+ = 394,95,
[00196] Na Tabela 10 exposta em seguida encontram-se listados intermediários do tipo G-5, preparados a partir do correspondente derivado de ácido malônico G-4, de acordo com o procedimento exposto anteriormente. Tabela 10
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Método geral H para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 éster etílico de ácido RAC-2-Amino-3-(3-iodo-fenil)-2- metil-propiônico (H-5)
[00197] Etapa 1: Uma suspensão de cloridrato de etil éster DL-alanina (10 g, 65,1 mmol) in DCM (150 ml) foi lavada com 2M aq. NaOH e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi submetida a secagem over Na2SO4, filtrada e o filtrado foi refrigerado para 0°C antes de hidrato de MgSO4 (11,3 g) seguido por pivalaldeído (7,72 g, 89,6 mmol) serem adicionados e a mistura resultante foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar rac-etil 2-((2,2-dimetilpropilideno)amino)propanoato, o qual foi usado sem qualquer outra purificação.
[00198] Etapa 2: Brometo de 3-iodobenzil (14,4 g, 48,6 mmol) foi adicionado a uma solução sob temperatura ambiente de rac -etil 2 -((2,2 -dimetilpropilideno) amino) propanoato (10 g, 48,6 mmol) exposto anteriormente em tolueno (100 ml) sob argônio e a mistura resultante foi refrigerada para -10°C antes de KOtBu (10,9 g, 97,2 mmol) ser adicionado por partes. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 4 h antes de ser temperada com água. O tolueno foi evaporado in vacuo e a fase aquosa remanescente foi extraída com EtOAC (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O resíduo foi submetida a agitação em 1M aq. HCl durante a noite depois do que LCMS mostrou o produto desejado. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi submetida a agitação durante 30 min. antes de as camadas serem separadas. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi basificada com 2M aq. NaOH e re-extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS D: tR = 0,88 min.; [M+H+MeCN]+ = 375,06.
RAC -2 -Amino -3 -(3 -iodo -fenil) -2 -metil -propan -1 -ol (H-6)
[00199] Solução 1 M de complexo BH3,THF em THF (9 ml, 9 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução a 0°C de éster etílico de ácido rac-2-amino-3-(3-iodo-fenil)- 2-metil-propiônico H-5 (1,2 g, 3,6 mol) em THF (10 ml) sob argônio e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 5 min. sob 0°C antes de ser aquecida para a RT e submetida a agitação durante a noite. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e temperada com MeOH antes de ser evaporada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 2M aq. HCl e TBME e submetido a agitação durante 30 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com TBME (2x) e os extratos orgânicos combinados foram descartados. A camada aquosa foi basificada com 2M aq. NaOH e re- extraída com DCM (3x). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS D: tR = 0,74 min.; [M+H+MeCN]+ = 333,02.
RAC-2-Cloro-N-[1-hidroximetil-2-(3-iodo-fenil)-1-metil- etil]-acetamida (H-7)
[00200] Solução de NaOH 1M aq. (10 ml) seguida por NaOH 32% (270 μl) foram adicionados até uma solução a 0°C de rac -2 -amino -3 -(3 -iodo -fenil) -2 -metil -propan -1 -ol H-6 (850 mg, 2,92 mmol) em DCM (10 ml). Depois de 10 min. uma solução de cloreto de cloroacetil (261 ml, 3,21 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação mantendo-se a temperatura abaixo de 5°C. A suspensão resultante foi aquecida para 35°C durante 30 min. depois de que foi observada formação completa do produto por meio de LCMS. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS A: tR = 0,79 min.; [M(35Cl)+H]+ = 367,91.
RAC-5-(3-Iodo-benzil)-5-metil-morfolin-3-ona (H-8)
[00201] Uma solução de rac -2 -cloro -N -[1 - hidroximetil -2 -(3 -iodo -fenil) -1 -metil -etil] - acetamida H-7 (1,0 g, 2,7 mmol) em THF (13 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução sob temperatura ambiente de KOtBu (6,8 ml, 6,8 mmol, 1M solução em THF) sob argônio e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 20 min. A reação foi temperada com 1M aq. HCl, diluída com água e concentrado in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída com DCM (3x) e os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS A: tR = 0,75 min.; [M+H+MeCN]+ = 373,02.
RAC -5 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -3 -ona (H-9)
[00202] DMCDA (85 DL, 0,538 mmol) seguido por 1H-1,2,3-triazol (0,31 ml, 5,38 mmol) foram adicionados a uma mistura de rac -5 -(3 -iodo -benzil) -5 -metil - morfolin -3 -ona H-8 (890 mg, 2,69 mmol), Cs2CO3 (1,75 g, 5,38 mmol) e CuI (77 mg, 0,40 mmol) em DMF (5 ml) sob argônio e a suspensão de cor azul resultante foi aquecida para 120°C durante 18 h. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente antes de ser temperada com água e filtrada sobre celite enxaguamento com água e DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 75% até 100% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor castanho claro. LC-MS A: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 273,21.
RAC -3 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (H-10)
[00203] O composto do título foi preparado a partir de H-9 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,07.
Método geral I para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 Éster TERC-butílico de ácido (R)-3-Oxo-5-(3-[1,2,3]triazol- 2-il-benzil)-morfolina-4-carboxílico (I-5)
[00204] Boc2O (1,79 g, 8,19 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução sob temperatura ambiente de (R) -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -3 -ona A-13 (1,06 g, 4,09 mmol) e DMAP (51 mg, 0,41 mmol) em Et3N:MeCN 3:1 (16 ml) sob argônio e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 1,5h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada sucessivamente com 3% aq. HCl, sat. aq. NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar o composto do título o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS B: tR = 0,81 min.; [M+H- Boc]+ = 259,17.
Éster TERC-butílico de ácido [(R) -2 -(2 -Oxo -propoxi) -1 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -etil] -carbâmico (I-6)
[00205] MeLi 1,6 M em Et2O (3,6 ml, 5,82 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a -78°C de éster terc-butílico de ácido (R)-3-oxo-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il- benzil)-morfolina-4-carboxílico I-5 (1,49 g, 4,16 mmol) em THF (15 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação sob -78°C durante 3 h. A mistura de reação foi temperada com sat. aq. NH4Cl, aquecida para a RT e o solvente foi removido in vacuo. A camada aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com EtOAc a 20% até 50% em hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. LC-MS B: tR = 0,81 min.; [M+H-Boc]+ = 259,17.
(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolina (I-7) e (3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)- morfolina (I-8)
[00206] Etapa 1: éster terc-butílico de ácido [(R) -2 -(2 -Oxo -propoxi) -1 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -etil] -carbâmico (I-6) (500 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) sob 0°C e submetido a agitação durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada in vacuo e usada diretamente na Etapa 2,
[00207] Etapa 2: O intermediário Boc-clivado proveniente da etapa anterior foi dissolvido em MeOH (10 ml) e refrigerado para 0°C. Boroidreto de sódio (52 mg, 1,37 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 1 h. A mistura de reação foi temperada com água e o solvente foi evaporado in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída uma vez com DCM e este extrato foi descartado. A camada aquosa foi basificada com 5M aq. NaOH e re-extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionarem o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com 95:5 DCM:MeOH) para proporcionar o primeiro composto do título na forma de um óleo incolor. LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,20. a continuação da eluição proporcionou o Segundo composto do título (produto principal) na forma de um óleo incolor. LC-MS A: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 259,21.
Método geral J para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 (R) -N -[(R) -1 -(3 -Iodo -benzil) -2 -hidroxi -etil] -2 - cloro -propionamida e (S) -N -[(R) -1 -(3 -Iodo -benzil) -2 -hidroxi -etil] -2 -cloro -propionamida (J-5)
[00208] Os compostos dos títulos foram preparados na forma de uma mistura de diastereômeros a partir de A-8 e cloreto de rac-2-cloropropanoíla em analogia ao procedimento descrito para H-7, LC-MS A: tR = 0,76 min.; [M(35Cl)+H]+ = 367,98.
(2R,5R) -5 -(3 -Iodo -benzil) -2 -metil -morfolin -3 -ona (J-6)
[00209] O composto do título foi preparado na forma de um único cis-estereoisômero a partir de J-5 em analogia ao procedimento descrito para H-8, LC-MS A: tR = 0,76 min.; [M+H+MeCN]+ = 373,04.
(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -3 -ona (J-7) e (2S,5R) -2 -Metil -5 -(3 - [1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (J-8)
[00210] Os compostos dos títulos foram preparados a partir de J-6 em analogia ao procedimento descrito para H-9, J-7 LC-MS A: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 273,11, J-8 (produto menor) LC-MS A: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 273,14.
(2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (J-9)
[00211] O composto do título foi preparado a partir de J-7 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 259,07.
(2S,5R) -2 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (J-10)
[00212] O composto do título foi preparado a partir de J-8 em analogia ao procedimento descrito para A- 12, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,07.
(2R,5R) -2 -Etil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (J-11)
[00213] O composto do título foi preparado a partir de A-8 e cloreto de rac-2-clorobutanoíla em analogia à seqüência de reações descrita para J-9, LC-MS A: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 273,17.
(2R,5R) -5 -(2 -Fluoro -5 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - 2 -metil -morfolina (J-12)
[00214] O composto do título foi preparado a partir de (R) -2 -amino -3 -(5 -bromo -2 - fluorofenil)propan -1 -ol (Chiral Quest) ou G-30, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de J-9, LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 277,11.
(2R,5R) -5 -(2 -Fluoro -5 -[1,2,3]triazol -1 -il -benzil) - 2 -metil -morfolina (J-13)
[00215] O composto do título foi preparado a partir de (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol (Chiral Quest), em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de J-9 e A-16, LC-MS A: tR = 0,50 min.; [M+H+MeCN]+ = 318,14.
Cloridrato de (2R,5R) -2 -Metil -5 -(3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolina (J-14)
[00216] O composto do título foi preparado a partir de A-8 e cloreto de rac-2-cloropropanoíla, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-18, LC-MS A: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 270,14.
Cloridrato de (2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)- 2-metil-morfolina (J-15)
[00217] O composto do título foi preparado a partir de (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol (Chiral Quest) e cloridrato de rac-2-cloropropanoíla, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-18, LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 288,24.
Cloridrato de (2R,5R) -5 -(2 -Fluoro -5 -piridazin -3 -il - benzil) -2 -metil -morfolina (J-16)
[00218] O composto do título foi preparado a partir de (R) -2 -amino -3 -(5 -bromo -2 - fluorofenil)propan -1 -ol (Chiral Quest) e cloreto de rac- 2-cloropropanoíla, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de B-18 substituindo-se 2- bromopirimidina por bromidrato de 3-bromopiridazina. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 288,25.
Método geral K para a síntese de 3-benzil morfolinas da Estrutura 1 Éster TERC-butílico de ácido [(R) -1 -Hidroximetil -2 -(3 - iodo -fenil) -etil] -carbâmico (K-9)
[00219] Uma solução de Boc-3-iodo-D- fenilalanina (6,32 g,16,2 mmol) e 4-metil-morfolina (1,87 ml, 17 mol) em THF (13 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução a -15°C de cloroformato de isobutila (2,22 ml, 17 mmol) em THF (13 ml) e a suspensão resultante foi submetida a agitação durante 1 h. A mistura de reação fria foi filtrada e a torta de filtro foi enxaguada com THF. O filtrado foi adicionado gota a gota a uma solução a 0°C de NaBH4 (0,92 g, 24,2 mmol) em dimetil acetamida (7 ml) e a suspensão resultante foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 1 h. A mistura de reação foi refrigerada de volta para 0°C e temperada com ácido cítrico aquoso 1M. Água adicional foi acrescida e a mistura foi concentrada in vacuo. A fase aquosa remanescente foi acidulada com HCl 1M aq., antes de ser filtrada. A torta de filtro foi enxaguada com água e submetida a secagem sob HV para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor laranja o qual foi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS A: tR = 0,84 min.; [M-Me]+ = 362,93.
Éster TERC-butílico de ácido [(R) -1 -Formil -2 -(3 -iodo - fenil) -etil] -carbâmico (K-10)
[00220] Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(R) -1 -hidroximetil -2 -(3 -iodo -fenil) -etil] - carbâmico K-9 (5,32 g, 14,1 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão sob RT de DMP (6,78 g, 15,5 mmol) em DCM (40 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 1,5 h. A reação foi temperada com 20% aq. NaHCO3 e 10% aq. Na2S2O3 e submetida a agitação durante 1h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1M aq. HCl, salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi subsequentemente triturado com um pouco de DCM para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor laranja. LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = Nenhuma ionização.
Éster TERC-butílico de ácido [(1R,2S) -2 -Hidroxi -1 -(3 - iodo -benzil) -propil] -carbâmico e éster TERC-butílico de ácido [(1R,2R) -2 -Hidroxi -1 -(3 -iodo -benzil) -propil] - carbâmico (K-11)
[00221] Solução 3,0 M de brometo de metilmagnésio em Et2O (8,4 ml, 25,2 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução sob -78°C de éster terc-butílico de ácido [(R) -1 -formil -2 -(3 -iodo -fenil) -etil] - carbâmico K-10 (4,72 g, 12,6 mmol) em THF (100 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 0°C e submetida a agitação durante 15 min. A reação foi temperada com sat. aq. NH4Cl e os voláteis foram removidos in vacuo. A fase aquosa remanescente foi extraída com DCM (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto purificado por meio de cromatografia instantânea (eluição com 25% até 50% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do títulos na forma de uma mistura ~1:1 de diastereômeros. LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 376,97.
Cloridrato de (2S,3R) -3 -Amino -4 -(3 -iodo -fenil) -butan -2 -ol e cloridrato de (2R,3R) -3 -Amino -4 -(3 -iodo - fenil) -butan -2-ol (K-12)
[00222] Os compostos dos títulos foram preparados a partir de K-11 em analogia ao procedimento descrito para A-7, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H+MeCN]+ = 333,10.
2 -Cloro -N -[(1R,2S) -2 -hidroxi -1 -(3 -iodo -benzil) - propil] -acetamida e 2 -Cloro -N -[(1R,2R) -2 -hidroxi -1 - (3 -iodo -benzil) -propil] -acetamida (K-13)
[00223] Os compostos dos títulos foram preparados a partir de K-12 e cloreto de cloroacetil em analogia ao procedimento descrito para H-7, LC-MS A: tR = 0,75 min.; [M(35Cl)+H]+ = 367,91.
(5R,6S) -5 -(3 -Iodo -benzil) -6 -metil -morfolin -3 -ona e (5R,6R) -5 -(3 -Iodo -benzil) -6 -metil -morfolin -3 -ona (K-14)
[00224] Os compostos dos títulos foram preparados a partir de K-13 em analogia ao procedimento descrito para H-8, LC-MS A: tR = 0,76 min.; [M+H+MeCN]+ = 372,92.
(5R,6R) -6 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolin -3 -ona e (5R,6S) -6 -Metil -5 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -morfolin -3 -ona (K-15 & K-16)
[00225] Os compostos dos títulos foram preparados a partir de K-14 em analogia ao procedimento descrito para H-9 e os dois diastereômeros foram subsequentemente separados por meio de cromatografia instantânea (eluição com um gradiente de 50% até 70% de EtOAc em hexano). K-15 ou K16 LC-MS A: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 273,18, K-16 ou K-15 LC-MS A: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 273,27.
(2R,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (K-17)
[00226] O composto do título foi preparado a partir de K-15 ou K-16 em analogia ao procedimento descrito para A-12, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,21 ou tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 259,30.
(2S,3R) -2 -Metil -3 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - morfolina (K-18)
[00227] O composto do título foi preparado a partir de K-16 ou K-15 em analogia ao procedimento descrito para A-12, LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 259,30 ou tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 259,21.
Método geral L para a síntese dos compostos exemplificativos da fórmula (I) RAC -{3 -[4 -Metil -3 -(4,4,5,5 -tetrametil - [1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolin -4 -il} -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (L-3)
[00228] O composto do título foi preparado a partir de ácido rac -2 -terc -butoxicarbonilamino -3 -(3 - iodo -4 -metil -fenil) -propiônico G-36, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de D-8, LC-MS B: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 489,12.
RAC -{3 -[4 -Cloro -3 -(4,4,5,5 -tetrametil - [1,3,2]dioxaborolan -2 -il) -benzil] -morfolin -4 -il} -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) -metanona (L-4)
[00229] O composto do título foi preparado a partir de ácido rac -2 -terc -Butoxicarbonilamino -3 -(4 - cloro -3 -iodo -fenil) -propiônico G-37, em analogia à sequência de reações descritas para a preparação de D-8, LC-MS A: tR = 0,93 min.; [M(35Cl)+H]+ = 508,96
Compostos dos Exemplos 11 até 54 General método F-1 para a síntese dos compostos exemplificativos da fórmula (I)
[00230] TBTU (34 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução sob temperatura ambiente do ácido requerido 2 (0,1 mmol) e DIPEA (25 DL, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml) e depois de agitação durante 5 min. adicionou-se uma solução da amina 1 requerida como sua base livre ou sal de HCl (0,1 mmol) e DIPEA (25 μl, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura resultante foi submetida a agitação durante até 4 d antes de ser purificada diretamente por meio de HPLC de preparação (método F) para proporcionar o produto desejado.
General método F-2 para a síntese dos compostos exemplificativos da fórmula (I)
[00231] Uma solução recém preparada do correspondente cloreto ácido de ácido carboxílico 2 (0,11 mmol) em MeCN (0,5 ml) foi adicionada a uma solução da amina 1 requerida como sua base livre ou sal de HCl (0,1 mmol) e Et3N (0,2 mmol) em MeCN (0,5 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação sob RT durante até 4 d. A mistura de reação foi subsequentemente purificada diretamente por meio de HPLC de preparação (método F) para proporcionar o produto desejado. Os compostos exemplificativos preparados de acordo com o Método Geral F- 2 incluem os Exemplos 68 até 74.
[00232] Nas Tabelas 11 e 12 adiante encontram- se listados compostos exemplificativos, preparados de acordo com os métodos F-1 e F-2 mencionados anteriormente a partir da correspondente amina 1, preparada tal como descrita anteriormente e do correspondente ácido carboxílico 2, preparado tal como descrita anteriormente. Tabela 11
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Composto do Exemplo 55: [(R) -3 -(4 -Hidroxi -3 -pirimidin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona
[00233] Solução 1M de tribrometo de boro em DCM (0,8 ml, 0,8 mmol) foi adicionada a uma solução a -78°C de [(R) -3 -(4 -metoxi -3 -pirimidin -2 -il -benzil) - morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona Exemplo 5 (72 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 ml) e depois de se completar a adição a mistura de reação foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante 6 h. A reação foi temperada com sat. aq. NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (método F) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. LC-MS D: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 443,03. Compostos dos Exemplos 56 até 191 Tabela 12
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*Preparado inicialmente na forma de um racemato e isolado em seguida a HPLC quiral de preparação
Compostos dos Exemplos 192 até 194 Exemplo 192: [(R) -3 -(4 -Metil -3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona
[00234] O composto do título foi preparado a partir de L-3 em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 5 e isolado em seguida a HPLC de preparação quiral. LC-MS A: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 441,09.
Exemplo 193: [(R) -3 -(4 -Metil -3 -tiazol -2 -il -benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il -fenil) - metanona
[00235] O composto do título foi preparado a partir de L-3 em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 8 e isolado em seguida a HPLC de preparação quiral. LC-MS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 446,10.
Exemplo 194: [(R) -3 -(4 -Cloro -3 -pirimidin -2 -il - benzil) -morfolin -4 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona
[00236] O composto do título foi preparado a partir de L-4 em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 5 e isolado em seguida a HPLC de preparação quiral. LC-MS D: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 461,07. Compostos de referência
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Comp.de Ref.1 Comp.de Ref.2 Comp.de Ref.3 Comp.de Ref. 4 Composto de referência 1: [(S)-2-(3-[1,2,3]Triazol-2-il- benzil)-pirrolidin-1-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona
[00237] Etapa 1: (S) -Tetraidro -pirrolo[1,2 - c][1,2,3]oxatiazol 1,1 -dioxido foi preparado a partir de L-prolinol disponível comercialmente seguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 2 em US 5.130.432, 1H NMR (CDC13) δH: 4,58 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,07 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,30 (dt, J1 = 11,2 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 1,99 (m, 2 H), 1,85 (m, 1 H).
[00238] Etapa 2: (S)-2-(3-Iodo-benzil)- pirrolidina foi preparado a partir de 1,3-diiodobenzeno e (S)-tetraidro-pirrolo[1,2-c][1,2,3]oxatiazol 1,1-dioxido em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 4 em US 5.130.432, LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 287,99.
[00239] Etapa 3: É ster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-iodo-benzil)-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado a partir de (S)-2-(3-iodo-benzil)-pirrolidina em analogia ao procedimento descrito para B-6, LC-MS A: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 387,91.
[00240] Etapa 4: Éster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-benzil)-pirrolidina-1- carboxílico foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-iodo-benzil)-pirrolidina-1-carboxílico e de 1H-1,2,3-triazol em analogia ao procedimento descrito para A-13, LC-MS A: tR = 0,97 min.; [M+H-tBu]+ = 273,16.
[00241] Etapa 5: Cloridrato de 2-(3-(S)-1- Pirrolidin-2-ilmetil-fenil)-2H-[1,2,3]triazol foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (S) -2 -(3 - [1,2,3]triazol -2 -il -benzil) -pirrolidina -1 -carboxílico em analogia ao procedimento descrito para A-7, LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 229,19.
[00242] Etapa 6: O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 2-(3-(S)-1-pirrolidin- 2-ilmetil-fenil)-2H-[1,2,3]triazol e de ácido 2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzóico E-2 seguindo-se o procedimento descrito para B-28, LC-MS D: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 400,19.
Composto de referência 2: (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 - il -fenil) -[(S) -2 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - pirrolidin -1 -il] -metanona
[00243] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 2-(3-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil- fenil)-2H-[1,2,3]triazol e de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzóico E-3 seguindo-se o procedimento descrito para B-28, LC-MS D: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 414,21.
Composto de referência 3: [(S) -2 -(3 -[1,2,3]Triazol -2 - il -benzil) -piperidin -1 -il] -(2 -[1,2,3]triazol -2 -il - fenil) -metanona
[00244] Etapa 1: Éster benzílico de ácido (S)- 2-Hidroximetil-piperidina-1-carboxílico foi preparado a partir de ácido (S)-1-((benziloxi)carbonil)piperidina-2- carboxílico disponível comercialmente seguindo-se o procedimento descrito para A-8, LC-MS B: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 250,24.
[00245] Etapa 2: (S)-1-Piperidin-2-il-metanol; Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-hidroximetil- piperidina-1-carboxílico (4,33 g, 17 mmol) em MeOH (50 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. antes de ser adicionado paládio a 10% em carvão vegetal ativado (185 mg, 1 mol%) e a atmosfera de argônio foi então substituído por hidrogênio (hidrogênio foi borbulhado através de da mistura de reação durante 5 min.). A mistura de reação foi submetida a agitação sob RT durante 4h depois do que a mistura foi filtrada sobre um chumaço de celite lavado com MeOH adicional e o filtrado foi evaporado in vacuo. O produto bruto apareceu na forma de um óleo de cor amarelo claro e não foi mais purificado. LC-MS B: tR = 0,12 min.; [M+H]+ = 116,22.
[00246] Etapa 3: (S)-Hexaidro- [1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]piridina 1,1-dióxido foi preparado a partir de (S)-1-piperidin-2-il-metanol em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 2 na US 5.130.432. 1H NMR (CDC13) δH: 4,60 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H) , 3,62 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,90 (m, 3 H), 1,67 (m, 1 H), 1,39 (m, 2 H).
[00247] Etapa 4: (S)-2-(3-Iodo-benzil)- piperidina foi preparado a partir de 1,3 -diiodobenzeno e (S) -hexaidro -[1,2,3]oxatiazolo[3,4 -a]piridino 1,1 - dióxido em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 4 na US 5.130.432, LC-MS B: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 302,07.
[00248] Etapa 5: Éster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-Iodo-benzil)-piperidina-1-carboxílico foi preparado a partir de (S)-2-(3-iodo-benzil)-piperidina em analogia ao procedimento descrito para B-6, LC-MS B: tR = 1,08 min.; [M-Me]+ = 386,86.
[00249] Etapa 6: É ster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-benzil)-piperidina-1- carboxílico foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(3-iodo-benzil)-piperidina-1-carboxílico e de 1H-1,2,3-triazol em analogia ao procedimento descrito para A-13, LC-MS C: tR = 1,05 min.; [M+H-tBu]+ = 287,08.
[00250] Etapa 7: Cloridrato de (S)-2-(3- [1,2,3]Triazol-2-il-benzil)-piperidina foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-piperidina-1-carboxílico em analogia ao procedimento descrito para A-7, LC-MS C: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 243,17.
[00251] Etapa 8: O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (S)-2-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-piperidina e de ácido 2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzóico E-2 seguindo-se o procedimento descrito para B-28, LC-MS D: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 414,05.
Composto de referência 4: (5 -Metil -2 -[1,2,3]triazol -2 - il -fenil) -[(S) -2 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il -benzil) - piperidin -1 -il] -metanona
[00252] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (S) -2 -(3 -[1,2,3]triazol -2 -il - benzil) -piperidina e de ácido 5 -metil -2 -(2H -1,2,3 - triazol -2 -il)benzóico E-3 seguindo-se o procedimento descrito para B-28, LC-MS D: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 427,92.
II. Ensaios Biológicos
[00253] As atividades antagonistas dos dois receptores de orexina foram medidas para cada composto exemplificativo utilizando-se o procedimento exposto em seguida:
ENSAIO IN VITRO: Medições de cálcio intracelular:
[00254] Células de ovário de chinese hamster (CHO) de expressão do receptor de orexina-1 humana e o receptor de orexina-2 humana, respectivamente, são desenvolvidas em meio de cultura (Ham F-12 com L- Glutamina) que contém 300 μg/ml G418, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml estreptomicina e soro bovino fetal desativado por calor a 10% (FCS). As células são semeadas a 20’000 células / cavidade em placas estéreis pretas de fundo transparente com 384 cavidades (Greiner). As placas semeadas são incubadas durante a noite sob 37°C em 5% CO2,
[00255] Orexina-A humana como um agonista é preparado como solução de estoque 1 mM em MeOH: água (1:1), diluída em HBSS que contém 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), NaHCO3: 0,375g/L e 20 mM HEPES pata o uso no ensaio sob uma concentração final de 3 nM.
[00256] Antagonistas são preparados como solução de estoque 10 mM em DMSO, então diluída em placas de 384 cavidades utilizando-se DMSO seguido por uma transferência das diluições para o HBSS que contém 0,1 % de albumina de soro bovino. (BSA), NaHCO3: 0,375g/l e 20 mM HEPES. No dia do ensaio, 50 μl de tampão de coloração (HBSS que contém 1% de FCS, 20 mM de HEPES, NaHCO3: 0,375g/l, 5 mM de probenecida (Sigma) e 3 μM do indicador de cálcio fluorescente fluo-4 AM (solução de estoque 1 mM em DMSO, que contém 10% de pluronic) é adicionado a cada uma das cavidades. As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 50 min. sob 37°C em CO2 a 5% seguido por ajuste de equilíbrio sob temperatura ambiente durante 30 min., antes da realização da medição.
[00257] Dentro da leitora de placas de Imagem Fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 10 μl/cavidade, incubada durante 120 min. e finalmente são adicionados 10 μl/cavidade de agonista. A fluorescência é medida para cada cavidade a intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparado com a altura do pico de fluorescência induzido por 3 nM de orexina-A com veículo no lugar do antagonista. O valor de IC50 (a concentração de composto necessário para inibir 50% da resposta agonista) é determinado e pode ser normalizado utilizando-se o valor IC50 obtido de um composto de referência na placa. Condições otimizadas foram conseguidas por meio de ajustagem de velocidade de pipetamento e regime de divisão celular. Os valores de The IC50 calculados podem flutuar na dependência do desempenho do ensaio celular diário. As flutuações desta espécie são conhecidas daqueles versados na técnica. No caso onde os valores de IC50 foram determinados várias vezes para o mesmo composto, foi dada a média geométrica. As atividades antagonistas dos compostos exemplificativos estão ilustradas nas Tabelas 13 e 14, Tabela 13
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Tabela 14
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Ensaio de Inibição de CYP3A4
[00258] O ensaio de inibição de CYP3A4 foi realizado utilizando-se microssomas de fígado humano e 63-hidroxilação de testosterona como um marcador de isoforma específico P450. Em um volume total de 150 μl, 14C-testosterona sob uma concentração final de 40 μM em 100 mM de tampão de Fosfato (pH 7,4) foi incubada em uma placa de 96 cavidades com 0,3 mg/ml de microssomas de fígado humano em um termo-misturador Eppendorf sob 37°C e 400 rpm. Uma alíquota de 1,0 μl da solução de composto Concentrado 150 vezes, preparado em DMSO, foi adicionada para produzir as concentrações inibidoras finais de 0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0, 10, 25, e 50 μM. A reação foi iniciada por meio de adição de 15 μl do sistema de regeneração NADPH que contém a deidrogênase de glicose-6-fosfato e terminada depois de 7 min. com uma alíquota de 75 μl de metanol. Depois de centrifugação sob 465 g e 4°C durante 20 min., uma alíquota de 50 μl do sobrenadante foi submetida a HPLC de acordo com o método descrito adiante. A concentração total de DMSO no ensaio incluindo controles sem inibidor foi de 1%.
[00259] Nicardipina foi executada em paralelo como um inibidor de referência de atividade de CYP3A4 sob concentrações finais de 0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0, 10, 25, e 50 μM. As suas soluções de estoque foram preparadas em DMSO.
[00260] A separação cromatográfica de testosterona e 6β-hidroxi testosterona foi obtida em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 μm, 2,0 x 10 mm) sob temperatura ambiente com uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min. As fases móveis consistiram de ad fórmico aquoso a 1% (fase A) e metanol (fase B) utilizando-se uma método de gradiente com 0,9 min de tempo de movimento total. Utilizando-se estas condições cromatográficas, o metabolito 6β-hidroxila exibiu um tempo de retenção de 0,6 min
[00261] A quantificação de 6β-hidroxi testosterona foi realizada utilizando-se um espectrômetro de massa quádruplo equipado com uma interface de pulverização de íons operando na modalidade de íons positiva. Os parâmetros do detector de massa foram ajustados como se segue: voltagem capilar 5 kV, gás auxiliar 3,77 bar (40 psi), gás de colisão 3 mTorr, e temperatura capilar de transferência 420°C. A transição de massa usada para 6β-hidroxi testosterona foi de 305,1 até 269,3 com um tempo de varredura de 30 ms.
[00262] Os compostos da presente invenção foram testados no ensaio de CYP3A4 exposta anteriormente e os valores de inibição para os compostos de referência e compostos de exemplos particulares estão expostos na Tabela 15. Tabela 15
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Medição de concentração do cérebro e sistêmica depois de administração oral:
[00263] Com a finalidade de avaliar a penetração cerebral, a concentração do composto é medida em plasma ([P]), e cérebro ([B]), amostrada 1h ou 3h (ou sob diferentes pontos de tempo) em seguida a administração oral (100 mg/kg) para ratos wistar machos (n=3). Os compostos são formulados seja em 100% PEG 400 ou 10% PEG400 / 90% MC0,5%. As amostras são coletadas no mesmo animal no mesmo ponto de tempo (+/- 5 min). O sangue é coletado a partir da veia cava caudal para dentro de recipientes com EDTA como anticoagulante e é centrifugado para produzir plasma. O cérebro é amostrado depois de perfusão cardíaca de 10 ml NaCl 0,9% e homogeneizado em um volume de tampão de fosfato frio (pH 7,4). Todas as amostras são extraídas com MeOH e analisadas por meio de LC-MS/MS. As concentrações são determinadas com a ajuda de curvas de calibragem. As variações inter-individuais entre os três ratos são limitadas. Compostos particular da presente invenção testados como descrito anteriormente deram concentrações de cérebro ([B]) como ilustradas na Tabela 16 em seguida; em que os compostos dos Exemplos 11-37 e 94 foram formulados em 100% PEG400 e amostrados em 3 h. Todos os outros exemplos adiante Foram formulados em 10% PEG400 / 90% MC0,5% e amostrados em 1h. Tabela 16
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Claims (17)

1 - Composto, caracterizadopelo fato de ser um composto da fórmula (I)
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em que AR1 representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o heteroarila é não substituído, mono-, ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano, fluoroalquila(C1-3), e fluoroalcoxi(C1-3); R1 representa um substituinte opcional selecionado a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), hidroxi, e halogênio; R2 representa hidrogênio, alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ou ciano; R3 representa hidrogênio, alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), fluoroalquila(C1-3), ou halogênio; R4 representa hidrogênio, alquila(C1-4), fluoroalquila(C1-3), ou halogênio; R5 representa um substituinte opcional em qualquer átomo de carbono de anel do anel de morfolina, em que o substituinte independentemente é metila ou etila; e Q representa CR6; ou, no caso de R2 ser alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4), Q representa CR6 ou N; em que R6 representa hidrogênio, flúor ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o anel de morfolina dos compostos da fórmula (I):
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é um anel selecionado a partir do grupo que consiste de:
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AR1 representa um heteroarila de 5- ou 6- elementos selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila; em que o heteroarila é não substituído ou mono substituído por alquila(C1-4); R1 representa um substituinte opcional selecionado a partir de metila, metoxi, hidroxi, e halogênio; R2 representa hidrogênio, metil, metoxi, halogênio, ou ciano; R3 representa hidrogênio, metila, metoxi, trifluoroalquila, ou halogênio; R4 representa hidrogênio, metila, trifluoroalquila, ou halogênio; Q representa CR6; ou, no caso de R2 ser metila, Q representa CR6 ou N; em que R6 representa hidrogênio, flúor ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3 - Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que Ar1 representa pirazol-1- il, [1,2,3]triazol-2-il, [1,2,4]oxadiazol-3-il, ou pirimidin- 2-il, grupos estes que são não substituídos, ou no caso de pirimidin-2-il, opcionalmente mono-substituído por metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4 — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que R2 representa hidrogênio, metila, metoxi, ciano, flúor, ou cloro; R3 representa hidrogênio, metila, trifluorometila, flúor, ou cloro; R4 representa hidrogênio, metila, trifluorometila, ou flúor; e Q representa CR6; ou, no caso de R2 ser metila, Q representa CR6 ou N; em que R6 representa hidrogênio, flúor ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que Q representa CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que R2 representa hidrogênio ou cloro; R3 representa hidrogênio, cloro, metila ou trifluorometila, R4 representam hidrogênio ou metila; E Q representa CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que o grupo
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é um grupo selecionado independentemente a partir dos seguintes grupos A) até F):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8 — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que o grupo
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é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste dos grupos A) e B):
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Figure img0118
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9 — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizadopelo fato de que o grupo
Figure img0119
é um grupo selecionado independentemente a partir dos seguintes grupos A) até H):
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Figure img0121
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10 — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizadopelo fato de que o grupo
Figure img0122
é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste dos seguintes grupos A) e B):
Figure img0123
Figure img0124
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: [(R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridin-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirazin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridazin-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-oxazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiofen-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(S)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2- il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1- il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]triazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-2-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-3-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-4-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; 4-[1,2,3]Triazol-2-il-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il- benzil)-morfolina-4-carbonil]-benzonitrila; (5-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirrol-1-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; {(R)-3-[3-(4-Metil-pirimidin-2-il)-benzil]-morfolin-4-il}-(5- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(R)-3-[3-(4-Metil-pirimidin-2-il)-benzil]-morfolin-4-il}-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazin-2-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Oxazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-tiazol-2-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Tiazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-tiofen-2-il- benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Tiofen-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridazin-3- il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Piridazin-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2- il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2- il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (6-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-[(R)-3-(3- pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (6-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; e (3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste de: [(R)-3-(4-Hidroxi-3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(4-metoxi-3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(3S,5R)-3-metil-5- (3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-4-trifluorometil-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Fluoro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(4-metil-3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-4-trifluorometil-fenil)-metanona; (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Cloro-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5- (3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5- (3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5- (3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2- fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2- fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metoxi-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro- 5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluorometil-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2- fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4 - il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2- fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]- metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(5- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(4- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(3- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-piridazin-3-il-benzil)-2-metil- morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-piridazin-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-(4- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3,4-dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (4-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]- (3-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4- il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5- [1,2,4]oxadiazol-3-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-3-trifluorometil-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-(5- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-(4- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-benzil)-morfolin-4-il]-(3- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-metil-5- [1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-tiazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; e [(R)-3-(4-Cloro-3-pirimidin-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2- il-fenil-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4- il]-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
14 - Composição farmacêutica caracterizadapelo fato de que compreende, como princípio ativo, um ou mais compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
15 — Composto para uso como um medicamento, caracterizadopelo fato de que um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é usado.
16 - Composto para uso na prevenção ou tratamento de uma enfermidade selecionada a partir do grupo que consiste de distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência (vício), distúrbios de humor, e distúrbios de apetite, caracterizadopelo fato de que um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é usado.
17 - Uso de um composto na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade selecionada a partir do grupo que consiste de distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência (vício), distúrbios de humor, e distúrbios de apetite, caracterizadopelo fato de que um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é usado.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
JP6346862B2 (ja) 2012-02-07 2018-06-20 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン／ピペリジン
US9732075B2 (en) 2012-06-04 2017-08-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-proline derivatives
WO2014141065A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists
SI3077389T1 (en) 2013-12-03 2018-01-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (S) - (2- (6-CHLORO-7-METHYL-1 H-BENZO (D) IMIDAZOL-2-YL) -2-METHYLPYROLIDIN-1-YL (5-METHOXY-2- (2H- , 2,3-TRIAZOL-2-IL) PHENYL) METHANONE AND ITS USE AS ANTAGONISTS OF OREXIN RECEPTOR
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
WO2015083094A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
CN105814042B (zh) * 2013-12-13 2018-09-28 大正制药株式会社 噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法
US9968624B2 (en) 2014-05-16 2018-05-15 The University Of Tokyo Depression treatment agent
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
CN104557744B (zh) * 2014-12-23 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 一种三氮唑化合物的制备方法
WO2017088759A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
BR112018016446B1 (pt) 2016-02-12 2024-02-06 Eolas Therapeutics, Inc. Composto de piperidina halo-substituída, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico dos mesmos
CA3059394C (en) 2017-05-03 2023-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
WO2020099511A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
GB201901142D0 (en) * 2019-01-28 2019-03-20 Heptares Therapeutics Ltd OX1 Antagonists
US20240116913A1 (en) 2021-02-02 2024-04-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A crystalline form of (4-methyl-2-[1,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-[(r)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-yl-benzyl)-morpholin-4-yl]-methanone
TW202400149A (zh) * 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
CN115947697A (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130432A (en) 1990-12-21 1992-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing cyclic amines and intermediate products thereof
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
JP2004534026A (ja) * 2001-05-05 2004-11-11 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
BR0210609A (pt) * 2001-06-28 2004-07-20 Smithkline Beecham Plc Derivados de amina cìclica n-aroila como antagonistas do receptor da orexina
GB0124463D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2005118548A1 (en) 2004-03-01 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
JP4582722B2 (ja) 2006-03-15 2010-11-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 記憶機能を向上させるテトラヒドロイソキノリン誘導体
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
GB0620818D0 (en) 2006-10-19 2006-11-29 Ucb Sa Therapeutic agents
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101874030B (zh) 2007-09-24 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶
PE20091010A1 (es) 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
CA2739915A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
US8710076B2 (en) 2008-10-21 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
EP2349270B1 (en) 2008-10-21 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
BRPI0922353A2 (pt) 2008-12-02 2018-06-05 Glaxo Group Ltd Derivados de n-{[(1r,4s, 6r-3- (2-piridinilcarbonil) - 3azabiciclo [4.1.0] hept-4-il] metil}-2-heteroarilamina e usos dos mesmos
AU2009324239A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
EP2491034B1 (en) 2009-10-23 2013-12-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
KR20120105449A (ko) 2009-10-23 2012-09-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators

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