KR20110120322A - 아이속사졸-아이속사졸 및 아이속사졸-아이소티아졸 유도체 - Google Patents

아이속사졸-아이속사졸 및 아이속사졸-아이소티아졸 유도체 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 GABA A α5 수용체에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 아이속사졸-아이속사졸 및 아이속사졸-아이소티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 또는 알쯔하이머병과 같은 인지 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다:
화학식 I

Description

아이속사졸-아이속사졸 및 아이속사졸-아이소티아졸 유도체{ISOXAZOLE-ISOXAZOLE AND ISOXAZOLE-ISOTHIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 GABA A α5 수용체에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸-아이속사졸 및 아이속사졸-아이소티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 또는 알쯔하이머병과 같은 인지 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기는 하기 기재된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 복합체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유동물 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서의 인지 향상제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
GABA A α5 아단위와 중추신경계의 다양한 질병의 치료 및/또는 예방과의 연관성을 확립짓는 문헌들이 공개되어 왔다(예컨대, 문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7 and Cell 2008, 135, 549-60]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, GABA A α5 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 상태와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 용도, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기준으로 한 약제, 및 이의 제법, 및 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 또는 인지 향상제로서 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물이 사용되는 바람직한 징후는 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군 및 알쯔하이머병이다. 가장 바람직한 징후는 정신분열증 및 알쯔하이머병이다. 알쯔하이머병의 치료 및/또는 예방이 특히 바람직하다.
더 나아가, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 상응하는 거울상이성질체, 광학 이성질체 및/또는 호변이성질체, 및 이들의 수화물, 용매화물 및 동위원소 표지된 유사물을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 발명에 사용된 하기 용어는 하기와 같은 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 용어는 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 유념한다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 잔기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고, 여러 가지 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 가능한 치환기 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 비치환되거나 치환됨을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급 알킬"은 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 일반적으로 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸(아이소-뷰틸), 2-뷰틸(2급-뷰틸), t-뷰틸(3급-뷰틸) 등이 있다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직한 알킬 기이다. 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 n-뷰틸이 가장 바람직하다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬" 및 "할로겐-저급 알킬"은 1개 또는 다중 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2 등이 있다. CF3- 및 CF3CH2-가 바람직한 기이다.
용어 "카복시에 의해 치환된 저급 알킬" 및 "저급 알킬-C(=O)OH"는 1개 또는 다중 카복시에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 카복시메틸-, 2-카복시에틸- 또는 2-카복시프로필-이 있다. 2-카복시에틸-이 바람직한 기이다.
용어 "하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬" 및 "하이드록시-저급 알킬"은 1개 또는 다중 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 하이드록시메틸-, 2-하이드록시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸- 또는 2-하이드록시프로필-이 있다. 하이드록시-메틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸- 또는 2-하이드록시에틸-이 바람직한 기이다.
용어 "사이아노에 의해 치환된 저급 알킬" 및 "사이아노-저급 알킬"은 1개 또는 다중 사이아노에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 사이아노메틸-, 2-사이아노에틸-, 2-사이아노-1-메틸-에틸- 또는 2-사이아노프로필-이 있다.
용어 "저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬" 및 "저급 알콕시-저급 알킬"은 1개 또는 다중 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 MeO-Me-, 2-MeO-Et-, 2-EtO-1-MeO-Et- 또는 2-EtO-프로필-이 있다.
용어 "할로겐-저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬"은 1개 또는 다중 할로겐-저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 Cl-MeO-Me-, F-MeO-Me- 또는 Cl-MeO-Et-가 있다.
용어 "저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬"은 1개 또는 다중 저급 알킬-C(=O)O에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 Me-C(=O)O-Me-가 있다.
용어 "저급 알킬-CO-NR5R6"은 1개 또는 다중 -CO-NR5R6에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 NH2-CO-Me-가 있다.
용어 "저급 알킬-NR5R6"은 1개 또는 다중 -NR5R6에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 NH2Me-가 있다.
용어 "-CO-저급 알킬"은 CO에 의해 연결된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 Me-CO-가 있다.
용어 "-C(=O)O-저급 알킬"은 -C(=O)O-에 의해 연결된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 Me-C(=O)O-가 있다.
용어 "-SO2-저급 알킬"은 -SO2에 의해 연결된 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 Me-SO2-가 있다.
용어 "저급 알콕시"는 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형, 환형 또는 분지형일 수 있는 "-O-알킬"을 나타내며, 이때 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 메톡시(OMe), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시(아이소-뷰톡시), 2-뷰톡시(2급-뷰톡시), t-뷰톡시(3급-뷰톡시) 등이 있다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직한 알콕시 기이다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 n-뷰톡시가 가장 바람직하다.
용어 "할로겐-저급 알콕시"는 1개 또는 다중 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시 기를 지칭하며, 예를 들면 F-MeO-가 있다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 요오드(I), 플루오르(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 플루오르이다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖고 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭하며, 예를 들면 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "~에 의해 치환된 아릴"은 1개 또는 다중 치환기에 의해 치환된 아릴을 지칭하며, 이때 개별적으로 각 고리 원자 상의 치환기는 카복시, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알킬 중에서 선택되는 것이 가능하다. 바람직한 치환기는 F, Cl, Me 또는 CF3이다. 4-플루오로-페닐이 바람직한 "~에 의해 치환된 아릴"이다.
용어 "헤테로아릴"은 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단일 4 내지 8원 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖고, 하나 이상의 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 이때 N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수는 각각 0, 1 또는 2이며, 하나의 기 내에서 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리가 방향족인 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 상기 기의 예는 피롤일, 티에닐, 퓨릴, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 인다졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티에닐 등을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일이다.
용어 "~에 의해 치환된 헤테로아릴"은 1개 또는 다중 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴을 지칭하며, 이때 개별적으로 각 고리 원자 상의 치환기는 카복시, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알킬 중에서 선택되는 것이 가능하다. 바람직한 치환기는 F 또는 Me이다. 3-플루오로-피리딘일이 바람직한 "~에 의해 치환된 헤테로아릴"이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 지칭하며, 이때 N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수는 각각 0, 1 또는 2이고, 고리는 일부 고리가 방향족일 수 있는 다중 축합된 고리 시스템의 일부일 수 있다. 그러한 사이클로헤테로알킬 기의 예는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피릴, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등을 포함한다. 바람직한 사이클로헤테로알킬 기는 모르폴린일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피릴, 피롤리딘일 및 피페리딘일이다.
용어 "~에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은 1개 또는 다중 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 지칭하며, 이때 개별적으로 각 고리 원자 상의 치환기는 카복시, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알킬 중에서 선택되는 것이 가능하다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8원 탄소 고리를 지칭하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다.
용어 "~에 의해 치환된 사이클로알킬"은 1개 또는 다중 치환기에 의해 치환된 사이클로알킬을 지칭하며, 이때 개별적으로 각 고리 원자 상의 치환기는 카복시, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알킬 중에서 선택되는 것이 가능하다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "사이아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 C-(C=O)-O- 기를 지칭한다.
용어 "페닐옥시"는 -O-C6H5 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 활성인 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고 합리적인 이익-위험 비율이 적합한 염을 지칭한다. 무기산 및 유기산과의 적합한 염의 예는 비제한적으로 염산, 질산, 인산, 황산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터" 및 "약학적으로 활성인 에스터"는 카복실 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭하며, 이때 에스터는 화학식 I의 각 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 생체내(유기체 내)에서 상응하는 활성 카복실산으로 분열된다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분열되는(이 경우 가수분해됨) 에스터 기의 예는 분열된 수소가 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등으로 선택적으로 치환된 저급 알킬로 대체된 것들이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환된 것들이다. 더 나아가, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭하며, 이때 에스터는 화학식 I의 각 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 생체내(유기체 내)에서 상응하는 화학식 I의 화합물로 분열된다. 하이드록시 화합물은 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환될 수 있고, 이때 산은 살아있는 유기체에 대해 비독성이다.
카복실 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은 예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실-카보다이이마이드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로-보레이트(TPTU)와 같은 축합제를 사용하여 적합한 알콜로 적합한 카복시 기를 처리함으로써, 또는 예를 들면 염산, 황산 등과 같은 강한 무기 산의 존재하에 산성 조건하에서 적합한 알콜에 의한 직접 반응에 의해 수행될 수 있다. 하이드록시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 사용하여 수행될 수 있다.
용어 "치료 효과량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
용어 "용매화물"은 용매의 화학량론양 또는 비화학량론양을 함유하는 개별 화합물의 복합물로서, 이때 용매는 구조 내에 한정된 몰 비로 포함된다. 본 발명에 적합한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 포함된 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물로서 지칭된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 이때 수화물 및 용매화물은 본 발명에 또한 포함된다. 이러한 예는 수화물, 다이하이드로클로라이드 이수화물 등을 포함한다.
용어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하는"은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은 다른 제형 성분과 융화성이고 이를 수용하는 자에게 해롭지 않는 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 지칭한다.
용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지, 가축 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이, 설치류를 비롯한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함한 포유류 분류의 임의의 구성원을 지칭한다. 비포유동물의 예는 새 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체가 생길 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 특성에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생산할 것이고, 이는 혼합물 내의 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물 전부를 본 발명에 포함시키고자 함이다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 그의 크로마토그래피의 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 이러한 분리는 예컨대 화합물의 라세미 혼합물의 거울상이성질체 순수한 화합물로의 결합에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 한 실시양태에서, 용어 "광학적으로 순수한 거울상이성질체"는 화합물이 목적하는 이성질체를 90중량% 초과, 바람직하게는 목적하는 이성질체를 95중량% 초과, 보다 바람직하게는 목적하는 이성질체를 99중량% 초과로 함유하는 것을 의미하며, 이때 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄 순수 또는 키랄 풍부 화합물은 키랄 선택 합성 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울싱이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 또는 다르게는 적합한 중간체 상에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 에탄올, n-프로판올 또는 아이소프로판올과 같은 저급 알콜과 혼합된 펜테인, 헥세인 또는 헵테인과 같은 탄화수소의 고정 상과 융화성인 용리액, 바람직하게는 헵테인/아이소프로판올 또는 헵테인/에탄올 혼합물을 사용하여 키랄 고정상, 예컨대 키랄셀(Chiralcel) OD 또는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 수행될 수 있다.
PET 또는 SPECT에 의해 검출될 수 있는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 비롯한 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이는 [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사작용 연구에 적합한 다른 동위원소 풍부 원자로 표지된 화학식 I의 화합물에 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 발생된 임의의 생성물 및 소정량 또는 소정비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물을 포함한다. 바람직하게는, 이는 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집에 의해 또는 하나 이상의 성분의 해리에 의해, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 발생된 임의의 생성물, 및 하나 이상의 활성 성분 및 불활성 성분을 포함한 선택적 담체를 포함하는 생성물을 포함한다.
하기 약어가 본 발명에 사용된다.
염수: 염화나트륨으로 포화된 물
BuLi: 뷰틸 리튬
DCM: 다이클로로메테인
DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
EI: 전자 이온화
HCl: 하이드로클로라이드
KCl, CaCl2, MgCl2: 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘
LiOH, NaOH: 수산화리튬, 수산화나트륨
Me3Al: 트라이메틸알루미늄
MeOH, EtOH: 메탄올, 에탄올
MS: 질량 스펙트럼
NMO: N-메틸모르폴린-N-옥시드
on: 밤새
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
PET: 양전자-방출-컴퓨터-단층촬영
rt: 실온
세이그네트(Seignette's) 염: 칼륨 나트륨 타르트레이트
SPECT: 단일-광전자-방출-컴퓨터-단층촬영
TBD: 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
THF: 테트라하이드로퓨란
Tris: 트리스(하이드록시메틸)-아미노메테인
또한, 본 발명은 약학 조성물, 전술한 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 그의 특정 실시양태를 참고로하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 만들어지고, 등가물로 치환될 수 있음을 당해 분야의 숙련자는 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 범주 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 개조하도록 다수의 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 모든 별도의 실시양태를 조합할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급-알킬이거나; 또는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 각각 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고,
R2는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬이고,
R3은 카복시, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬이거나; 또는 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 각각 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 -NR7R8이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
Y는 O 또는 S이고,
X는 CH2-O- 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 Y가 O인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 Y가 S인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 X가 -CH2-O-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물이다:
[화학식 I']
Figure pct00003
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 X가 -CH=CH-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 사이아노에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 할로겐-저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 비치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 Me인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 하이드록시-저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R2가 Me 또는 하이드록시-Me인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬이거나; 또는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 각각 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 저급 알킬, 아릴, 할로겐에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환된 헤테로아릴이고, 특히 R1이 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 n-뷰틸, Ph, 4-플루오로-Ph, 피리딘일 또는 3-플루오로-피리딘일이고, 특히 R1이 n-뷰틸, Ph, 피리딘일 또는 3-플루오로-피리딘일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 사이아노에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐-저급-알콕시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 비치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 n-뷰틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐에 의해 치환된 아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 4-플루오로-Ph인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 비치환된 아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 Ph인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 3-플루오로-피리딘일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 비치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 피리딘일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 비치환된 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 비치환된 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 각각 선택적으로 치환된, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 -NR7R8이거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이때 R7 및 R8이 각각 저급 알킬 또는 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 카복시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 -NR7R8이며, 이때 R7 및 R8이 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 2,2,2-트라이플루오로-에틸-, 2-카복시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸-, 2-하이드록시-에틸-, 3-테트라하이드로퓨란일-, 4-테트라하이드로피란일-, 아이소프로필-, (CH3)2N-, 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 모르폴리노이고, 특히 R3이 2,2,2-트라이플루오로-에틸-, 2-카복시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸-, 2-하이드록시-에틸-, 3-테트라하이드로퓨란일-, 아이소프로필-, (CH3)2N-, 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 모르폴리노인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 비치환된 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 3-테트라하이드로퓨란일-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 4-테트라하이드로피란일-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 피페리딘일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 피롤리딘일인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 모르폴리노인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 2,2,2-트라이플루오로-에틸-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 2-카복시에틸-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 2-하이드록시-1-메틸-에틸-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 2-하이드록시-에틸-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 비치환된 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 아이소프로필-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 비치환된 아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 비치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 비치환된 사이클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로사이클릴인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 -NR7R8이고, 이때 R7 및 R8이 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 -NR7R8이고, 이때 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 -NR7R8이고, 이때 R7 및 R8이 각각 독립적으로 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R3이 (CH3)2N-인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R4가 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R4가 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R이 에틸인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R5가 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R6이 수소인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R7이 Me인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R8이 Me인 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드, 및
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드, 및
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드, 및
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 및
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 및
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드, 및
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 임의의 실시양태에서 정의된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XII]
Figure pct00004
[화학식 XV]
Figure pct00005
상기 식에서,
R은 저급 알킬이고, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 상기 정의된 방법에 의해 제조되는 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 약제로서 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되거나, 또는 인지 향상제로서 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 임의의 실시양태에 따른 화합물을 포함하는 약제이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 활성 성분으로서 임의의 실시양태에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되거나, 또는 인지 향상제로서 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 임의의 실시양태에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 또는 인지 향상제로서 사용되는 임의의 실시양태에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 있어서 임의의 실시양태에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서, 또는 인지 향상제로서의 사용에 있어서 임의의 실시양태에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 임의의 실시양태에 따른 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방 방법, 또는 인지 향상제로서의 사용 방법이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 임의의 전술한 잔기 및 변이체는 달리 지시되지 않는 한 상술한 의미를 가질 것이다.
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00006
[화학식 IV]
Figure pct00007
(b) 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 염소화제, 예컨대 N-클로로석신이마이드와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 V]
Figure pct00008
(c) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII를 수득하는 단계:
[화학식 VI]
Figure pct00009
[화학식 VII]
Figure pct00010
(d) 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중 환원제, 예컨대 리튬알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하거나, 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF, MeOH 또는 EtOH, 물 중 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득한 후 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 물 중 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에 환원제, 예컨대 리튬알루미늄 하이드라이드 또는 에틸클로로 포메이트와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[화학식 IX]
Figure pct00012
(e) 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인 중 산화제, 예컨대 이산화망간 또는 PCC와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 X]
Figure pct00013
(f) 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIIa의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 XI]
Figure pct00014
[화학식 XIIa]
Figure pct00015
(g) 화학식 XIIa의 화합물을 표준 방법에 의해 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 하기 화학식 IX의 화합물을 적절한 알콜을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 하기 화학식 XIII 또는 XIV와 반응시켜 각각 하기 화학식 XIIb 또는 XIIc의 화합물을 수득하고, 이를 표준 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 IX
Figure pct00016
[화학식 XIII]
Figure pct00017
[화학식 XIV]
Figure pct00018
[화학식 XIIb]
Figure pct00019
[화학식 XIIc]
Figure pct00020
화학식 XVI의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)의 존재하에 화학식 XVVVII와 같은 화합물과 반응하여 화학식 XVIII의 화합물을 수득하고, 그 후 이를 NMO의 존재하에 산화제, 예컨대 오스뮴(VIII)-옥사이드와 반응시켜 화학식 XX의 비스하이드록실화된 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 예컨대 나트륨 메타페리오데이트에 의해 산화되어 상응하는 화학식 XIX의 알데하이드가 되고, 이는 추가로 환원제, 예컨대 리튬 보로하이드라이드로 처리되어 화학식 XIId의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00021
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물, 즉 화학식 XIIa, XIIb, XIIc 및 XIId의 화합물로부터 표준 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
화학식 I의 화합물의 제조
Figure pct00022
약리 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유익한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고 따라서 인지 향상이 요구되는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
하기에 제시된 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 결합되는 [3H]플루마제닐(85Ci/mmol, 로슈(Roche))에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포막, α1, α2 및 α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 × 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다. 대표적인 시험 결과를 하기에 열거하였다:
Figure pct00023
약학 제제
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 맛 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 일일 약 0.01 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 상기 상한치는 또한 지시가 있을 경우 초과될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 설하, 협측, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 직장, 국소, 비강내 및 흡입을 통한 임의의 투여 경로에 적합하도록 제형화될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터를 임의의 약학적으로 적합한 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 비제한적으로 다음과 같다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
가능한 정제 조성
성분 mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로오스 34
스테아르산 마그네슘 1
총 중량 100
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후 적합한 프레스 상에서 압착한다.
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
가능한 캡슐 조성
성분 mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐로 충전한다.
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
가능한 좌제 조성
성분 mg/좌제
활성 물질 15
좌제 물질 1285
총량 1300
제조 과정
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실험 단락
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 1
5-메틸-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일옥시메틸)-3-페닐-아이속사졸
Figure pct00024
THF(7 mL) 중 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(378 mg, 2.0 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 실온에서 3-하이드록시-5-메틸아이속사졸(200 mg, 2.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(629 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.1 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 6:4 내지 0:1)에 의해 농축하고 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(214 mg, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 271.0 [M+H]+.
실시예 1
3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00025
a) 3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온에서 클로로포름(250 mL) 중 N-클로로석신이마이드(16.1 g, 121 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.95 g, 12.0 mmol)을 첨가한 후, 클로로포름(250 mL) 중 펜테인 옥심(12.2 g, 121 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하고, 클로로포름(120 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-뷰테노에이트(22.1 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 클로로포름(120 mL) 중 트라이에틸아민(12.2 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 15시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 시트르산(10% w/w 수용액)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출한 후, 합한 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 9:1)에 의해 정제하여 담황색 액체로서 표제 화합물(10.9 g, 43%)을 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
b) (3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올
0℃에서 아르곤 하에 THF(100 mL) 중 3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.8 g, 46.3 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.03 g, 53.4 mmol)를 5부분으로 나누어 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 세이그네트의 염 용액으로 적가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세이그네트의 염 용액으로 세척한 후 건조하고, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:6)에 의해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(7.5 g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
c) 3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-카브알데하이드
DCM(60 mL) 중 PCC(4.96 g, 23 mmol) 및 무수 황산마그네슘(7.40g, 61 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 실온에서 DCM(60 mL) 중 (3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(2.6 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 에터(100 mL)로 희석하고, 실리카 상을 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(2.15 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
d) (다이페닐-포스피노일)-아세트알데하이드
0℃에서 THF(60 mL) 중 메틸다이페닐포스핀 옥사이드(2.0 g, 9.0 mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중 1.6 M, 6.94 mL, 11.0 mmol)를 첨가하고, 2시간 후 0℃에서, 혼합물을 -78℃로 냉각한 후, DMF(0.85 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후 -78℃에서, 혼합물을 HCl(1 N, 25 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물(회백색 오일, 2.41 g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: m/e = 245.2 [M+H]+.
e) (E)- 및/또는 (Z)- (다이페닐-포스피노일)-아세트알데하이드 옥심
에탄올(50 mL) 및 물(100 mL) 중 (다이페닐-포스피노일)-아세트알데하이드 실시예 1d(2.4 g, 9.0 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.68 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 수산화나트륨 수용액(50%, 5 mL)을 10분 이내에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 HCl(4 N)로 산성화시켰다. 그 후, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(3.75 g, 98%)을 제공하였다. MS m/e (EI): 260.0 [M].
f) 3-(다이페닐-포스피노일메틸)-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스터
피리딘(3 방울)을 함유하는 클로로포름(7 mL) 중 (E)- 및/또는 (Z)- (다이페닐-포스피노일)-아세트알데하이드 옥심 1f(3.7 g, 9.0 mmol)의 용액을 클로로포름(7 mL) 중 N-클로로석신이마이드(1.14 g, 9.0 mmol)의 현탁액에 한 번에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 1.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 프로피올레이트(1.05 mL, 10.0 mmol)를 첨가한 후 15분 후에 트라이에틸아민(1.42 mL, 10.0 mmol)을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(420 mg, 14%)을 제공하였다. MS: m/e = 356.1 [M+H]+.
g) 3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스터
-78℃에서 THF(10 mL) 중 3-(다이페닐-포스피노일메틸)-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스터(410 mg, 1.2 mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중 1.6 M, 0.79 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시키고, THF(5 mL) 중 3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-카브알데하이드(193 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 7:3)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(75 mg, 21%)을 수득하였다. MS: m/e = 305.2 [M+H]+.
h) 3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
톨루엔(1 mL) 중 3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스터(70 mg, 0.23 mmol) 및 에탄올아민(28 mg, 0.46 mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(10 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 실리카(1 g)를 첨가하고, 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 7:3)에 의해 정제하여 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(20 mg, 27%)을 제공하였다. MS: m/e = 320.1 [M+H]+.
실시예 3
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00026
a) 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
문헌[Synthesis 1985, 1100]에 따라 제조하였다. 냉각된(얼음욕) 메탄올(50 mL) 중 N-하이드록시우레아(3.80 g, 50 mmol) 및 1,5-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-5-엔(8.37 g, 55 mmol)의 교반된 용액에 다이메틸 에틴 다이카복실레이트(7.11 g, 50 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 암적색이 나타난 후 짙은 오렌지/적색 투명한 용액이 형성될 때까지 방울을 각각 첨가하여 암적색이 없어졌다. 추가로 20분 후에, 혼합물을 농축하여 적색 오일이 되었고, 그 후 이를 얼음/물욕에서 냉각하면서 HCl(진한)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 황색 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 40 mL)로 추출한 후 수성 층을 염수로 포화시키고, 에터(2 x 50 mL)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 클로로포름으로부터 재결정한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(2.89 g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 143.8 [M+H]+.
b) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 1에 대해 기재된 바와 같이, 3-하이드록시-5-메틸아이속사졸 대신에 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(756 mg, 5.3 mmol)를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.0 g, 5.3 mmol)을 표제 화합물(1.04 g, 63%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 315.0 [M+H]+.
c) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.27 mL, 2.6 mmol)의 용액을 다이옥산(6 mL) 중 아이소프로필 아민(220 ㎕, 2.6 mmol)의 용액에 적가하고(발열), 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반였다. 그 후, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(230 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 30분 동안 85 내지 90℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고, 세이그네트의 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(184 mg, 74%)을 제공하였다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
실시예 4
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00027
톨루엔(1.5 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(298 mg, 0.95 mmol) 및 테트라하이드로퓨란-3-일아민(99 mg, 1.14 mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(40 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 밤새 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 검으로서 수득되는 표제 화합물(87 mg, 25%)을 제공하였다. MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 5
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00028
실시예 4에 대해 기재된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란-3-일아민 대신에 2-하이드록시에틸아민(56 mg, 0.92 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(242 mg, 0.77 mmol)를 표제 화합물(86 mg, 33%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 0:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 344.1 [M+H]+.
실시예 6
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00029
실시예 4에 대해 기재된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란-3-일아민 대신에 1-하이드록시메틸에틸아민(75 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(263 mg, 0.84 mmol)를 표제 화합물(192 mg, 64%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 0:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 7
아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터
Figure pct00030
실시예 4에 대해 기재된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란-3-일아민 대신에 2-하이드록시에틸아민(56 mg, 0.92 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(242 mg, 0.77 mmol)를 표제 화합물(77 mg, 26%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 386.0 [M+H]+.
실시예 8
(R 또는 S)-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00031
에탄올:헵테인(1:2, 6 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 6, 98 mg)의 입체이성질체를 220nM에서 UV 검출에 의해 아이소프로판올:헵테인(2:8) 이동상을 사용하는 실온에서의 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 가장 적은 극성 성분(회전 - 값 부호)이 백색 고체(35 mg)로서 수득되었다. MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
실시예 9
(S 또는 R)-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00032
에탄올:헵테인(1:2, 6 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 6, 98 mg)의 입체이성질체를 220nM에서 UV 검출에 의해 아이소프로판올:헵테인(2:8) 이동상을 사용하는 실온에서의 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 가장 적은 극성 성분(회전 + 값 부호)이 백색 고체(35 mg)로서 수득되었다. MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
실시예 10
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드
Figure pct00033
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 0.6 mL, 1.3 mmol)의 용액을 다이옥산(5 mL) 중 N,N-다이메틸하이드라진(76 mg, 1.3 mmol)의 용액에 적가하고(발열), 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 4시간 동안 85 내지 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 세이그네트의 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 그 후, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 수득되는 표제 화합물(24 mg, 22%)을 제공하였다. MS: m/e = 343.3 [M+H]+.
실시예 11
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일-아마이드
Figure pct00034
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 0.6 mL, 1.3 mmol)의 용액을 다이옥산(3 mL) 중 1-아미노피페리딘(127 mg, 1.3 mmol)의 용액에 적가하고(발열), 생성된 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 다이옥산(2 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 4시간 동안 85 내지 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 세이그네트의 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 그 후, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(100 mg, 82%)을 제공하였다. MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
실시예 12
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일-아마이드
Figure pct00035
a) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산
다이옥산(5 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(209 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(2 N, 2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl(4 N, 2 mL)로 산성화시켰다. 여과에 의해 정제하고 건조시켜 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(187 mg, 94%)을 제공하였다. MS: m/e = 299.1 [M-H]-.
b) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일-아마이드
DMF(5 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산(120 mg, 0.4 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(192 mg, 0.6 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(340 ㎕, 2.0 mmol) 및 N-아미노피롤리딘 HCl(64 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 4:1)에 의해 농축하고 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(108 mg, 73%)을 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 13
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드
Figure pct00036
실시예 12b에 대해 기재된 바와 같이, N-아미노피롤리딘 HCl 대신에 4-아미노-모르폴린(29 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산(65 mg, 0.22 mmol)을 표제 화합물(58 mg, 70%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 14
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드
Figure pct00037
a) (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(36 mL) 및 물(69 mL) 중 2-피리딘카복스알데하이드(53.6 g, 500 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38.2 g, 544 mmol)의 현탁액에 얼음(205 g)을 첨가하였다. 그 후, 수산화나트륨(32%, 115 mL, 1.24 mol) 수용액을 10분 이내에(온도는 -8℃로부터 +7℃로 상승된다) 적가하였고, 이때 대부분의 고체가 사라졌다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 HCl(5 N)로 산성화시켰다. 그 후, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하여 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(47.7 g, 78%)을 제공하였다. MS: m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로포름(20 mL) 중 N-클로로석신이마이드(6.0 g, 33 mmol)의 현탁액에 주변 온도에서 15분 동안 피리딘(0.26 mL, 3.3 mmol) 및 클로로포름(103 mL) 중 (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.0 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로포름(4 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-뷰테노에이트(6.0 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온시키고, 클로로포름(10 mL) 중 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 30시간 동안 계속 교반하였다. 암갈색 용액을 물(100 mL)로 세척하고, 수성 층을 다이클로로메테인(50 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 8:2 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(4.43 g, 58%)을 수득하였다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c) (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
0℃에서 THF(229 mL) 중 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.1 g, 18 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(367 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.9 mL)을 조심스럽게 첨가한 후 수성 수산화나트륨(15%, 1.9 mL) 및 물(0.54 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 하이플로(Hyflo, 등록상표명) 상에서 여과하였다. 헵테인에 의해 농축하고 저작하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(2.88 g, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(10 mL) 중 (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(465 mg, 2.44 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(350 mg, 2.45 mmol) 및 트라이페닐포스핀(769 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.23 mL, 2.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(443 mg, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 316.2 [M+H]+.
e) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드
톨루엔(1 mL) 중 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol) 및 아이소프로필 아민(22 mg, 0.37 mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(26 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 3시간 동안 50℃에서 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(95 mg, 83%)을 제공하였다. MS: m/e = 343.2 [M+H]+.
실시예 15
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00038
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(23 mg, 0.38 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 16
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00039
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란(33 mg, 0.38 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(15 mg, 13%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 17
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure pct00040
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(38 mg, 0.38 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(77 mg, 64%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.1 [M+H]+.
실시예 18
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드
Figure pct00041
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 0.6 mL, 1.3 mmol)의 용액을 다이옥산(3 mL) 중 N,N-다이메틸하이드라진(76 mg, 1.3 mmol)의 용액에 적가하고(발열), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 다이옥산 (2 mL) 중 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 밤새 85 내지 90℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 세이그네트의 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 그 후 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 7:3)에 의해 정제하여 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(86 mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 344.2 [M+H]+.
실시예 19
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드
Figure pct00042
실시예 18에 대해 기재된 바와 같이, N,N-다이메틸하이드라진 대신에 4-아미노모르폴린(136 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.33 mmol)를 표제 화합물(91 mg, 71%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 7:3)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예 20
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure pct00043
실시예 18에 대해 기재된 바와 같이, N,N-다이메틸하이드라진 대신에 1-아미노피페리딘(127 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.33 mmol)를 표제 화합물(83 mg, 68%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 9:1 내지 7:3)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.2 [M+H]+.
실시예 21
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드
Figure pct00044
a) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산
다이옥산(5 mL) 중 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(450 mg, 1.43 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(2 N, 3 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl(4 N, 2 mL)로 산성화시켰다. 여과에 의해 정제하고 건조한 후 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(400 mg, 93%)을 수득하였다. MS: m/e = 300.1 [M-H]-.
b) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드
DMF(5 mL) 중 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(160 mg, 0.5 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(280 ㎕, 1.7 mmol) 및 N-아미노피롤리딘 HCl(61 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 8.5:1.5)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
실시예 22
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00045
a) 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중 5-플루오로-2-포르밀피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 첨가하였다. 그 후, 물(4.6 mL) 중 NaOH 용액(4.0 g, 100 mmol)을 -5 내지 5℃로 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, HCl(4 N)을 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로포름(21 mL) 중 N-클로로석신이마이드(4.63 g, 35 mmol)의 현탁액에 실온에서 15분 동안 피리딘(0.28 mL, 3.5 mmol) 및 클로로포름(110 mL) 중 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.86 g, 35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로포름(4.4 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-뷰테노에이트(6.36 g, 35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온시키고, 클로로포름(4.4 mL) 중 트라이에틸아민(4.83 mL, 35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한 후 주변 온도로 냉각하였다. 그 후, 용액을 얼음-물(200 mL)로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지20:80)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.83 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃로 냉각된 무수 THF(34 mL) 중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 리튬알루미늄 하이드라이드(209 mg, 2.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(0.2 mL)을 조심스럽게 첨가한 후 수성 수산화나트륨(15%, 0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 하이플로(등록상표명)를 통해 여과하였다. 그 후, 여과물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(1.47 g, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(10 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(438 mg, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 대기하에 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(300 mg, 2.1 mmol) 및 트라이페닐포스핀(658 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.1 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 4:1 내지 1:4)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(431 mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.2 [M+H]+.
e) 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민(21 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(95 mg, 88%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 23
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00046
실시예 22e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(22 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 33-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(76 mg, 70%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 363.1 [M+H]+.
실시예 24
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00047
a) 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(30 mL) 중 3-뷰틸-5-메틸-4-아이속사졸일-메탄올(1.5 g, 8.9 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(1.27 g, 8.9 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.79 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 4.25 mL, 9.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:1)에 의해 농축하고 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(1.44 g, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 295.0 [M+H]+.
b) 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(50 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(201 mg, 0.68 mmol)를 표제 화합물(103 mg, 47%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 25
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00048
실시예 24b에 대해 기재된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 1-하이드록시메틸에틸아민(62 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(201 mg, 0.68 mmol)를 표제 화합물(142 mg, 62%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 26
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00049
실시예 24b에 대해 기재된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 (S)-1-하이드록시메틸에틸아민(61 mg, 0.81 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(199 mg, 0.68 mmol)를 표제 화합물(148 mg, 65%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 338.4 [M+H]+.
실시예 27
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00050
실시예 24b에 대해 기재된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 (R)-1-하이드록시메틸에틸아민(61 mg, 0.81 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(199 mg, 0.68 mmol)를 표제 화합물(137 mg, 60%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 28
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00051
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.02 mL, 2.0 mmol)의 용액을 다이옥산(6 mL) 중 아이소프로필 아민(121 mg, 2.0 mmol)의 용액에 적가하고(발열), 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고, 세이그네트의 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 그 후, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 수득되는 표제 화합물(204 mg, 93%)을 제공하였다. MS: m/e = 322.4 [M+H]+.
실시예 29
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00052
실시예 28에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 3-아미노테트라하이드로퓨란(335 mg, 3.84 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(377 mg, 1.28 mmol)를 표제 화합물(368 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 4:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 30
(R 또는 S)-3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00053
에탄올:헵테인(1:1, 8 mL) 중 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드(실시예 29, 296 mg)의 입체 이성질체를 220nM에서 UV 검출에 의해 아이소프로판올:헵테인(1.5:8.5) 이동상을 사용하는 실온에서의 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 가장 적은 극성 성분(회전 - 값 부호)이 백색 고체(100 mg)로서 수득되었다.
실시예 31
(S 또는 R)-3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00054
에탄올:헵테인(1:1, 8 mL) 중 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드(실시예 29, 296 mg)의 입체이성질체를 220nM에서 UV 검출에 의해 아이소프로판올:헵테인(1.5:8.5) 이동상을 사용하는 실온에서의 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 가장 큰 극성 성분(회전 + 값 부호)이 무색 검(116 mg)으로서 수득되었다.
실시예 32
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드
Figure pct00055
실시예 28에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 N,N-다이메틸하이드라진(90 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 0.37 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 99%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 323.3 [M+H]+.
실시예 33
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드
Figure pct00056
실시예 28에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 4-아미노모르폴린(153 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 0.37 mmol)를 표제 화합물(83 mg, 61%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 365.3 [M+H]+.
실시예 34
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00057
a) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(30 mL) 중 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(350 mg, 2.2 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-하이드록시-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(416 mg, 2.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(692 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.05 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)에 의해 농축하고 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(567 mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 331.1 [M+H]+.
b) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민(21 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(74 mg, 68%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 35
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00058
실시예 34에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(21 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(60 mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 36
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드
Figure pct00059
a) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(10 mL) 중 (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(360 mg, 1.9 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-하이드록시-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(300 mg, 1.9 mmol) 및 트라이페닐포스핀(594 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 0.95 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/e = 332.2 [M+H]+.
b) 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필-아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민(22 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(95 mg, 83%)로 전환시켰으며, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 정제한 후 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.2 [M+H]+.
실시예 37
3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00060
실시예 36b에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(23 mg, 0.38 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 38
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00061
a) 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(10 mL) 중 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(458 mg, 2.2 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-하이드록시-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(350 mg, 1.9 mmol) 및 트라이페닐포스핀(692 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.05 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(488 mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.1 [M+H]+.
b) 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민(24 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(120 mg, 0.34 mmol)를 표제 화합물(99 mg, 77%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:4)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 377.2 [M+H]+.
실시예 39
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure pct00062
실시예 38b에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 에탄올아민(25 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(120 mg, 0.34 mmol)를 표제 화합물(91 mg, 70%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 97.5:2.5 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 379.3 [M+H]+.
실시예 40
3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00063
실시예 38b에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 3-아미노테트라하이드로퓨란(36 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(120 mg, 0.34 mmol)를 표제 화합물(38 mg, 27%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 75:25 내지 25:75)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 405.3 [M+H]+.
실시예 41
3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
Figure pct00064
a) 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(10 mL) 중 3-뷰틸-5-메틸-4-아이속사졸일-메탄올(367 mg, 2.2 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 3-하이드록시-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(345 mg, 2.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(622 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 약 40%, 1.04 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)에 의해 농축하고 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(518 mg, 77%)을 수득하였다. MS: m/e = 311.2 [M+H]+.
b) 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드
실시예 14e에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필 아민 대신에 3-아미노테트라하이드로퓨란(56 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(165 mg, 0.53 mmol)를 표제 화합물(32 mg, 16%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)에 의해 정제한 후 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 366.2 [M+H]+.
실시예 42
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure pct00065
a) 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(70 mL) 중 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(1.0g, 4.8 mmol)의 용액에 주변 온도에서 아르곤 대기하에 3-옥소-2,3-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(0.69 g, 4.8 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.65 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.7 mL, 6.3 mmol)를 4℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 7:3)에 의해 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(958 mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 333.2 [M+H]+.
b) {3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
트라이메틸알루미늄(헥세인 중 2 M 용액 1.0 mL, 2 mmol)을 0℃에서 톨루엔(2 mL) 중 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵테인 옥살레이트 염(100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔 (8 mL) 중 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 추출 후처리를 한 후(에틸 아세테이트/수성 포화 세이그네트의 염 용액) 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 95:5 내지 7:3)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(19 mg, 8%)을 수득하였다. MS: m/e = 400.1 [M+H]+.
실시예 43
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure pct00066
a) 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-카복실산
에탄올(113 mL) 중 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(20.0 g, 80.2 mmol) 및 벤즈알데하이드(8.19 mL, 80.2 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(2.71 M, 32.5 mL, 88.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 염산(1 N, 96.3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 그 후, 용매를 증류 제거하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(19.1 g, 77%)을 수득하였다. MS: m/e = 308.0 [M-H]-.
b) [3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(475 mL) 중 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-카복실산(19.0 g, 61.4 mmol) 및 트라이에틸아민(8.6 mL, 61.4 mmol)의 용액에 실온에서THF(55 mL) 중 에틸 클로로포르메이트(5.97 mL, 61.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하고, 소량의 THF로 세척하였다. 혼합물을 나트륨 보로하이드라이드(6.05 g, 154 mmol) 및 물(55 mL)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 수산화나트륨 수용액(1 N, 180 mL)을 첨가하였다. 3급-뷰틸메틸에터로 추출하고, 용매를 증류에 의해 제거하고, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 95:5)하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(11.4 g, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 296.2 [M+H]+.
c) 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
THF(314 mL) 중 메틸 3-하이드록시-5-아이속사졸카복실레이트(4.2 g, 28.8 mmol)의 용액을, 5℃에서 트라이페닐포스핀(10.1 g, 37.4 mmol)을 함유하는 THF(349 mL) 중 [3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-일]-메탄올(8.5 g, 28.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, DIAD(7.89 mL, 37.4 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 = 1:3)하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(6.84 g, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 479.0 [M+OAc]-.
d) 3-[5-((1S,2R)-1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
오스뮴(VIII)옥사이드(65.1 mL, 6.4 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.93 g, 16 mmol) 및 탈이온수(16.8 mL)를 실온에서 다이옥산(67.3 mL) 중 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(6.73 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 티오황산나트륨으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 = 1:4 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.81 g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.0 [M+H]+.
e) 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-포르밀-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
나트륨 (메타)페리오데이트(2.68 g, 8.4 mmol)를 0℃에서 THF(21 mL) 및 탈이온수(4.3 mL) 중 3-[5-((1S,2R)-1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(3.8 g, 8.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 무색 오일로서 수득되는 표제 화합물(2.9 g, 100%)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: m/e = 405.1 [M+OAc]-.
f) 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터
리튬 보로하이드라이드(762.5 mg, 19.4 mmol)를 메탄올(168 mL) 중 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-포르밀-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(2.9 g, 8.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 시트르산(10%, 100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 = 1:4 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(163 g, 48%)을 수득하였다. MS: m/e = 407.2 [M+AcO]-.
g) 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드
트라이메틸알루미늄(헥세인 중 2 M 용액 0.57 mL, 1.15 mmol)을 다이옥산(5.0 mL) 중 아이소프로필아민(68.2 mg, 1.15 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 다이옥산(5.0 mL) 중 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 추출 후처리(에틸 아세테이트/수성 포화 세이그네트의 염 용액)한 후, 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵테인 = 3:7 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 373.9 [M-H]-.
실시예 44
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure pct00067
실시예 43g에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(55 mg, 46%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 416.1 [M-H]-.
실시예 45
3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
Figure pct00068
실시예 43g에 대해 기재된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(25 mg, 21%)로 전환시켰고, 이는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.0 [M-H]-.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00069

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급-알킬이거나; 또는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 사이아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-C(=O)OH, 저급 알킬-C(=O)O-저급 알킬, 저급 알킬-CO-NR5R6, 저급 알킬-NR5R6, 저급-알콕시-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-저급 알킬, -CONR5R6, -NR5R6, 저급-알콕시, 할로겐-저급-알콕시, -SO2-저급 알킬, -SO2-NR5R6, 사이클로알킬, 페닐옥시 또는 페닐에 의해 각각 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고,
    R2는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 할로겐-저급-알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬이고,
    R3은 카복시, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된, 저급 알킬이거나; 또는 카복시, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 각각 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 -NR7R8이고,
    R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Y는 O 또는 S이고,
    X는 CH2-O- 또는 -CH=CH-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 O인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 S인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH2-O-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH=CH-인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Me 또는 하이드록시-Me인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아릴, 할로겐에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 Ph, 4-플루오로-Ph, 피리딘일 또는 3-플루오로-피리딘일인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 카복시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 -NR7R8이고, 이때 R7 및 R8이 저급 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 2,2,2-트라이플루오로-에틸-, 2-카복시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸-, 2-하이드록시-에틸-, 3-테트라하이드로퓨란일-, 4-테트라하이드로푸란일-, 아이소프로필-, (CH3)2N-, 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 모르폴리노인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    {3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
    3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드, 및
    3-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    3-[(E)-2-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일)-비닐]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드, 및
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    아세트산 2-{[3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카보닐]-아미노}-에틸 에스터,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라자이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피롤리딘-1-일아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 및
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 아이소프로필 아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 모르폴린-4-일아마이드,
    3-(3-뷰틸-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(S)-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    3-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소티아졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3-일)-아마이드,
    3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드, 및
    3-(3-뷰틸-5--아이속사졸-4-일메톡시)-아이속사졸-5-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-3(R)-일)-아마이드.
  18. 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 XII
    Figure pct00070

    화학식 XV
    Figure pct00071

    상기 식에서,
    R은 저급 알킬이고, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항에 따른 방법으로 제조되는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체 결합 부위의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 있어서 제 20 항에 따른 사용을 위한 화합물.
  22. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
  23. GABA A α5 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체 결합 부위의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. GABA A α5 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체 결합 부위의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체 결합 부위의 조절에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태, 특히 만성 신경 장애, 인지 장애, 알쯔하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증후군, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 신경섬유종증 유형 I, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 정신 장애, 물질-유발된 정신 장애, 불안 장애, 범 불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 인지 결핍 장애, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 상태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애를 치료하고/하거나 예방하거나, 인지 향상제로서 사용하는 방법.
  28. 본원에 기재된 본 발명.
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