JP2012518025A - イソオキサゾール−イソオキサゾール及びイソオキサゾール−イソチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、GABA A受容体のサブユニットが合計21個クローニングされ、配列決定されている。哺乳類の脳細胞から得られるネイティブなGABA A受容体の生化学的機能、電気生理学的機能、及び薬理学的機能を最もよく模倣する組換えGABA A受容体を構築するためには、3種のサブユニット(α、β、及びγ)が必要である。αサブユニットとγサブユニットとの間にベンゾジアゼピン結合部位が存在するという強力な証拠が存在する。組換えGABA A受容体の中でも、α1β2γ2は、従来のI型BzRサブタイプの多くの作用を模倣するが、一方α2β2γ2、α3β2γ2、及びα5β2γ2イオンチャネルは、II型BzRと呼ばれる。
本発明の目的は、式Iで表される化合物自体;GABA Aα5受容体により媒介される障害又は症状に関連する疾患の治療的及び/又は予防的処置用の医薬を製造するための式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルの使用;これらの製造;本発明に係る化合物に基づく医薬;及びその生産に加えて、以下の疾病:慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害などの管理又は予防における、或いは向知性薬として使用するための、式Iで表される化合物の使用である。
(式中
R1は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル(それぞれ、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−C(=O)OH、低級アルキル−C(=O)O−低級アルキル、低級アルキル−CO−NR5R6、低級アルキル−NR5R6、低級アルコキシ−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)O−低級アルキル、−CONR5R6、−NR5R6、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−SO2−低級アルキル、−SO2−NR5R6、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されている)であり、
R2は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
R3は、場合により、カルボキシ、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル(各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルにより置換されている);又は−NR7R8であり、
R4は、H又は低級アルキルであるか、
或いは、R3及びR4は、これらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
R5は、H又は低級アルキルであり、
R6は、H又は低級アルキルであり、
R7は、H又は低級アルキルであり、
R8は、H又は低級アルキルであり、
Yは、O又はSであり、
Xは、CH2−O−又は−CH=CH−である)
又は、その薬学的に活性である塩又はエステルである。
或いは、R3及びR4が、これらが結合している窒素と共に複素環を形成する化合物である。
3−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、及び
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
3−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、及び
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピル−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イル−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、及び
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、及び
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、及び
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
(式中
Rは低級アルキルであり、R1、R2、R3、R4、X及びYは、任意の態様に定義される通りである)。
a)式IIIで表される化合物を
水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、エタノール及び水などの適切な溶媒中にて、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式IVで表される化合物を得る:
b)式IVで表される化合物を、DMFなどの適切な溶媒中にてN−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤と反応させて、式Vで表される化合物を得る:
c)次いで、式Vで表される化合物を式VIで表される化合物と反応させて:
式VIIで表される化合物を得る:
d)式VIIで表される化合物を、THFなどの適切な溶媒中にて、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させて、式XVで表される化合物を得るか、又は式VIIで表される化合物を、THF、MeOH、又はEtOH、水などの適切な溶媒中にて、NaOH又はLiOHなどの加水分解剤と反応させて、式VIIIで表される化合物を得、次いで、式VIIIで表される化合物を、THF又は水などの適切な溶媒中にて、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルなどの還元剤と反応させて、式IXで表される化合物を得る;
e)式IXで表される化合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、二酸化マンガン又はPCCなどの酸化剤と反応させて、式Xで表される化合物を得る:
f)式XIで表される化合物を式XIで表される化合物と反応させて
式XIIaで表される化合物を得る:
g)次いで、標準的な方法により、式XIIaで表される化合物を反応させて、式Iで表される化合物にする。
a)式IXで表される化合物を
b)適切なアルコールを用いて、光延反応条件下にて、式XIII又はXIVで表される化合物と反応させて
c)それぞれ、式XIIb又はXIIcで表される化合物を得、そして標準的な方法により式Iで表される化合物に変換する。
式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α5サブユニットを含むGABA A受容体のリガンドであるので、認知改善が必要な治療において有用であることが見出された。
組成がα1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2であるラット(安定的にトランスフェクションされた)又はヒト(一時的にトランスフェクションされた)受容体を発現するHEK293細胞に対する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合との競合により、GABA A受容体サブタイプにおける化合物の親和性を測定した。
式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、薬学的調製品の形態で、医薬として使用することができる。薬学的調製品は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。また、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液の形態で非経口的に投与してもよい。
1. 品目1、2、3及び4を混合し、純水を用いて顆粒化する。 2. 50℃で顆粒を乾燥させる。 3. 適切な粉砕装置に顆粒を通す。 4. 品目5を添加し、3分間混合し;適切な圧力で圧縮する。
1. 30分間適切なミキサ中で品目1、2及び3を混合する。2. 品目4を添加し、3分間混合する。3. 適切なカプセルに充填する。
ガラス又はスチール製の容器中で坐剤用錬剤を融解させ、十分に混合し、45℃に冷却する。その後直ちに、微粉化した活性物質を添加し、完全に分散するまで撹拌する。適切な大きさの坐剤型に混合物を注ぎ、放置して冷却し、次いで、型から坐剤を取り出し、パラフィン紙又は金属箔に個別に包装した。
本発明を例証するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に本発明の代表例である。
5−メチル−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルオキシメチル)−3−フェニル−イソオキサゾール
(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(378mg、2.0mmol)のTHF(7mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にて、3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール(200mg、2.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(629mg、2.0mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.1mL、2.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=6:4〜0:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(214mg、40%)を得た。MS:m/e=271.0[M+H]+。
室温のN−クロロスクシンイミド(16.1g、121mmol)のクロロホルム(250mL)懸濁液に、ピリジン(0.95g、12.0mmol)を添加し、次いで、ペンタナールオキシム(12.2g、121mmol)のクロロホルム(250mL)溶液を20分間にわたって滴下した。反応混合物を2時間50℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、エチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノエート(22.1g、121mmol)のクロロホルム(120mL)溶液を滴下した。反応混合物を50℃に加温し、トリエチルアミン(12.2g、121mmol)のクロロホルム(120mL)溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水、次いでクエン酸(10%w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)により精製して、淡黄色の液体として表題化合物(10.9g、43%)を得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
アルゴン下及び0℃で、3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.8g、46.3mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.03g、53.4mmol)を5回に分けて添加した。1時間後、セニエット塩溶液を滴下して反応混合物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:6)により精製して、黄色の液体として表題化合物(7.5g、95%)を得た。MS:m/e=170.3[M+H]+。
PCC(4.96g、23mmol)及び無水硫酸マグネシウム(7.40g、61mmol)のDCM(60mL)撹拌溶液に、室温及びアルゴン下で、(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(2.6g、15mmol)のDCM(60mL)溶液を添加した。3時間後、反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、シリカベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、無色の液体として表題化合物(2.15g、84%)を得た。MS:m/e=170.3[M+H]+。
0℃のメチルジフェニルホスフィンオキシド(2.0g、9.0mmol)のTHF(60mL)溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、6.94mL、11.0mmol)を添加し、0℃で2時間後、混合物を−78℃に冷却し、次いで、DMF(0.85mL、11mmol)を添加した。−78℃で2時間後、混合物をHCl(1N、25mL)でクエンチし、得られた混合物を室温まで加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物(オフホワイトの油状物、2.41g)を次の工程でそのまま使用した。MS:m/e=245.2[M+H]+。
実施例1dの(ジフェニル−ホスフィノイル)−アセトアルデヒド(2.4g、9.0mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(0.68g、10.0mmol)のエタノール(50mL)及び水(100mL)懸濁剤に0℃で、10分以内に水酸化ナトリウム水溶液(50%、5mL)を滴下した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をHCl(4N)で酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物(3.75g、98%)を得た。MS m/e(EI):260.0[M]。
ピリジン(3滴)を含有する、(E)−及び/又は(Z)−ジフェニル−ホスフィノイル)−アセトアルデヒドオキシム1f(3.7g、9.0mmol)のクロロホルム(7mL)溶液を、N−クロロスクシンイミド(1.14g、9.0mmol)のクロロホルム(7mL)懸濁液に一度に添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、50℃で1.5時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、プロピオン酸エチル(1.05mL、10.0mmol)を添加し、15分後、トリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)を滴下した。次いで、得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物(420mg、14%)を得た。MS:m/e=356.1[M+H]+。
−78℃の、3−(ジフェニル−ホスフィノイルメチル)−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(410mg、1.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、0.79mL、1.3mmol)を添加し、混合物を1時間にわたって0℃まで加温し、3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルバルデヒド(193mg、1.2mmol)のTHF(5mL)溶液を添加し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜7:3)により精製して、無色の油状物として表題化合物(75mg、21%)を得た。MS:m/e=305.2[M+H]+。
3−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(70mg、0.23mmol)及びエタノールアミン(28mg、0.46mmol)のトルエン(1mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(10mg、0.07mmol)を添加し、室温でアルゴン下にて一晩反応物を撹拌した。次いで、シリカ(1g)を添加し、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜7:3)によって残留物を精製して、白色の固体として表題化合物(20mg、27%)を得た。MS:m/e=320.1[M+H]+。
Synthesis 1985, 1100による調製。N−ヒドロキシ尿素(3.80g、50mmol)及び1,5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−5−エン(8.37g、55mmol)のメタノール(50mL)撹拌溶液に、冷却しながら(氷浴)、ジメチルエチンジカルボン酸塩(7.11g、50mmol)を20分間にわたって滴下した。最終的に深いオレンジ色/赤色の透明な溶液が生じるまで、各滴を添加するにつれて暗赤色が現れ、次いで、消えた。さらに20分後、混合物を濃縮して、赤色の油を得、次いで、これを氷/水浴中で冷却しながら濃縮HClでpH1まで酸性化した。得られた黄色の混合物をジエチルエーテル(3×40mL)で抽出し、次いで、水相をブラインで飽和させ、エーテル(2×50mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、クロロホルムから再結晶させた後に白色の結晶として表題化合物(2.89g、40%)を得た。MS:m/e=143.8[M+H]+。
中間体1について記載したように、3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾールの代りに3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(756mg、5.3mmol)を使用して、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、5.3mmol)を表題化合物(1.04g、63%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=315.0[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、1.27mL、2.6mmol)の溶液を、イソプロピルアミン(220μL、2.6mmol)のジオキサン(6mL)溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(230mg、0.73mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を30分間85〜90℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜0:1)により精製して、白色の固体として表題化合物(184mg、74%)を得た。MS:m/e=342.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(298mg、0.95mmol)及びテトラヒドロフラン−3−イルアミン(99mg、1.14mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(40mg、0.28mmol)を添加し、50℃でアルゴン下にて一晩反応物を撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1)によって残留物を精製して、無色のガム状物として表題化合物(87mg、25%)を得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例4に記載したように、テトラヒドロフラン−3−イルアミンの代りに2−ヒドロキシエチルアミン(56mg、0.92mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(242mg、0.77mmol)を表題化合物(86mg、33%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜0:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=344.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例4に記載したように、テトラヒドロフラン−3−イルアミンの代りに1−ヒドロキシメチルエチルアミン(75mg、1.0mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(263mg、0.84mmol)を表題化合物(192mg、64%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜0:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=358.1[M+H]+。
酢酸2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル
実施例4に記載したように、テトラヒドロフラン−3−イルアミンの代りに2−ヒドロキシエチルアミン(56mg、0.92mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(242mg、0.77mmol)を表題化合物(77mg、26%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=386.0[M+H]+。
(R又はS)−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
エタノール:ヘプタン(1:2、6mL)中における3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(実施例6、98mg)の立体異性体を、220nMでUV検出を行い、イソプロパノール:ヘプタン(2:8)移動相を使用して、室温で、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分(−ve 旋光記号(sign of rotation))を白色の固体(35mg)として得た。MS:m/e=358.2[M+H]+。
(S又はR)−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
エタノール:ヘプタン(1:2、6mL)中における3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(実施例6、98mg)の立体異性体を、220nMでUV検出を行い、イソプロパノール:ヘプタン(2:8)移動相を使用して、室温で、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分(+ve 旋光記号)を白色の固体(35mg)として得た。MS:m/e=358.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、0.6mL、1.3mmol)の溶液を、N,N−ジメチルヒドラジン(76mg、1.3mmol)のジオキサン(5mL)溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を4時間85〜90℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜4:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(24mg、22%)を得た。MS:m/e=343.3[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、0.6mL、1.3mmol)の溶液を、1−アミノピペリジン(127mg、1.3mmol)のジオキサン(3mL)溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)のジオキサン(2mL)溶液を添加した。次いで、得られた混合物を4時間85〜90℃で加熱し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜4:1)により精製して、白色の固体として表題化合物(100mg、82%)を得た。MS:m/e=383.3[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(209mg、0.66mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、2mL)を添加した。1時間還流させながら加熱した後に、混合物を室温に冷却し、HCl(4N、2mL)で酸性化した。濾過により精製し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物(187mg、94%)を得た。MS:m/e=299.1[M−H]−。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(120mg、0.4mmol)のDMF(5mL)溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(192mg、0.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(340μL、2.0mmol)、及びN−アミノピロリジンHCl(64mg、0.52mmol)を添加した。得られた反応混合物は、室温で4時間であった。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜4:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(108mg、73%)を得た。MS:m/e=369.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例12bに記載したように、N−アミノピロリジンHClの代りに4−アミノ−モルホリン(29mg、0.28mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(65mg、0.22mmol)を表題化合物(58mg、70%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=385.2[M+H]+。
2−ピリジンカルボキサルデヒド(53.6g、500mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(38.2g、544mmol)のエタノール(36mL)及び水(69mL)懸濁液に氷(205g)を添加した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液(32%、115mL、1.24mol)を10分以内に滴下し(−8℃から+7℃まで温度上昇)、その結果ほとんどの固体は溶解する。室温で1時間撹拌した後、次いで、得られた混合物をHCl(5N)で酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出して、オフホワイトの固体として表題化合物(47.7g、78%)を得た。MS:m/e=123.3[M+H]+。
N−クロロスクシンイミド(6.0g、33mmol)のクロロホルム(20mL)懸濁液に、ピリジン(0.26mL、3.3mmol)と、(E)−及び/又は(Z)−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(4.0g、33mmol)のクロロホルム(103mL)溶液とを、周囲温度で15分間添加した。この温度で30分間撹拌した後に、エチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノエート(6.0g、33mmol)のクロロホルム(4mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を50℃に加温し、1時間にわたってトリエチルアミン(12mL、86mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を滴下した。50℃で0.5時間、そして室温で30時間撹拌を継続した。暗褐色の溶液を水(100mL)で洗浄し、ジクロロメタン(50mL)で水層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=8:2〜1:1)により精製して、黄色の油状物として表題化合物(4.43g、58%)を得た。MS:m/e=233.3[M+H]+。
0℃の、5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.1g、18mmol)のTHF(229mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(367mg、10mmol)を添加した。そして、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水(1.9mL)を慎重に添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.9mL)及び水(0.54mL)を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。濃縮し、ヘプタンで粉砕し、淡黄色の固体として表題化合物(2.88g、86%)を得た。MS:m/e=191.3[M+H]+。
(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(465mg、2.44mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(350mg、2.45mmol)及びトリフェニルホスフィン(769mg、2.93mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.23mL、2.68mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)により精製して、白色の固体として表題化合物(433mg、57%)を得た。MS:m/e=316.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)及びイソプロピルアミン(22mg、0.37mmol)のトルエン(1mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(26mg、0.19mmol)を添加し、50℃で3時間アルゴン下にて反応物を撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1)によって残留物を精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(95mg、83%)を得た。MS:m/e=343.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン(23mg、0.38mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を表題化合物(90mg、82%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=345.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミンの代りに4−アミノテトラヒドロピラン(33mg、0.38mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を表題化合物(15mg、13%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=371.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミンの代りに2,2,2−トリフルオロエチルアミン(38mg、0.38mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を表題化合物(77mg、64%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=383.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、0.6mL、1.3mmol)の溶液を、N,N−ジメチルヒドラジン(76mg、1.3mmol)のジオキサン(3mL)溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)のジオキサン(2mL)溶液を添加した。次いで、得られた混合物を一晩85〜90℃で加熱し、室温に冷却し、セニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜7:3)により精製して、白色の固体として表題化合物(86mg、79%)を得た。MS:m/e=344.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例18に記載したように、N,N−ジメチルヒドラジンの代りに4−アミノモルホリン(136mg、1.3mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.33mmol)を表題化合物(91mg、71%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜7:3)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=386.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
実施例18に記載したように、N,N−ジメチルヒドラジンの代りに1−アミノピペリジン(127mg、1.27mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.33mmol)を表題化合物(83mg、68%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1〜7:3)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=384.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(450mg、1.43mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、3mL)を添加した。1時間還流させながら加熱した後に、混合物を室温に冷却し、HCl(4N、2mL)で酸性化した。濾過により精製し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物(400mg、93%)を得た。MS:m/e=300.1[M−H]−。
5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(3.06g、44mmol)のエタノール(3.2mL)及び水(9.6mL)溶液に氷(18.6g)を添加した。次いで、温度を−5℃〜5℃に維持しながら、NaOH(4.0g、100mmol)の水(4.6mL)溶液を10分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、HCl(4N)を添加して混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄して、淡褐色の固体として表題化合物(4.41g、79%)を得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
N−クロロスクシンイミド(4.63g、35mmol)のクロロホルム(21mL)懸濁液に、ピリジン(0.28mL、3.5mmol)と、5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(4.86g、35mmol)のクロロホルム(110mL)溶液とを、室温で15分間添加した。この温度で30分間撹拌した後に、エチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノエート(6.36g、35mmol)のクロロホルム(4.4mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を50℃に加温し、トリエチルアミン(4.83mL、35mmol)のクロロホルム(4.4mL)溶液を30分間にわたって滴下した。50℃で1.5時間撹拌を継続し、次いで、周囲温度に冷却した。次いで、溶液を氷水(200mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜20:80)により精製して、黄色の油状物として表題化合物(5.83g、67%)を得た。MS:m/e=251.1[M+H]+。
0℃に冷却した、3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)の脱水THF(34mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(209mg、2.3mmol)を少しずつ添加した。1時間にわたって室温まで加温した後、混合物を0℃に冷却し、水(0.2mL)を慎重に添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.2mL)及び水(0.6mL)を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で4時間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。次いで、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物(1.47g、71%)を得た。MS:m/e=209.1[M+H]+。
[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(438mg、2.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にて、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(300mg、2.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(658mg、2.1mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.1mL、2.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=4:1〜1:4)により精製して、白色の固体として表題化合物(431mg、62%)を得た。MS:m/e=334.2[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミン(21mg、0.36mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)を、表題化合物(95mg、88%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=361.2[M+H]+。
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例22eに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン(22mg、0.36mmol)を使用して、3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)を表題化合物(76mg、70%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=363.1[M+H]+。
3−ブチル−5−メチル−4−イソオキサゾリル−メタノール(1.5g、8.9mmol)のTHF(30mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.27g、8.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.79g、10.6mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、4.25mL、9.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1)により精製して、無色の液体として表題化合物(1.44g、55%)を得た。MS:m/e=295.0[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミン(50mg、0.82mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(201mg、0.68mmol)を、表題化合物(103mg、47%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=324.3[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例24bに記載したように、エタノールアミンの代りに1−ヒドロキシメチルエチルアミン(62mg、0.82mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(201mg、0.68mmol)を表題化合物(142mg、62%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=338.5[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例24bに記載したように、エタノールアミンの代りに(S)−1−ヒドロキシメチルエチルアミン(61mg、0.81mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(199mg、0.68mmol)を表題化合物(148mg、65%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=338.4[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例24bに記載したように、エタノールアミンの代りに(R)−1−ヒドロキシメチルエチルアミン(61mg、0.81mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(199mg、0.68mmol)を表題化合物(137mg、60%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=338.5[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、1.02mL、2.0mmol)の溶液を、イソプロピルアミン(121mg、2.0mmol)のジオキサン(6mL)溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.68mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を3時間70℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜4:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(204mg、93%)を得た。MS:m/e=322.4[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例28に記載したように、イソプロピルアミンの代りに3−アミノテトラヒドロフラン(335mg、3.84mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(377mg、1.28mmol)を表題化合物(368mg、82%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜4:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=350.4[M+H]+。
(R又はS)−3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8mL)中における3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド(実施例29、296mg)の立体異性体を、220nMでUV検出を行い、イソプロパノール:ヘプタン(1.5:8.5)移動相を使用して、室温で、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分(−ve 旋光記号)を白色の固体(100mg)として得た。
(S又はR)−3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8mL)中における3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド(実施例29、296mg)の立体異性体を、220nMでUV検出を行い、イソプロパノール:ヘプタン(1.5:8.5)移動相を使用して、室温で、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分(+ve 旋光記号)を無色のガム状物(116mg)として得た。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド
実施例28に記載したように、イソプロピルアミンの代りにN,N−ジメチルヒドラジン(90mg、1.5mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.37mmol)を表題化合物(120mg、99%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後無色の油状物として得られた。MS:m/e=323.3[M+H]+。
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例28に記載したように、イソプロピルアミンの代りに4−アミノモルホリン(153mg、1.5mmol)を使用して、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.37mmol)を表題化合物(83mg、61%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後無色の油状物として得られた。MS:m/e=365.3[M+H]+。
(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(350mg、2.2mmol)のTHF(30mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、3−ヒドロキシ−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(416mg、2.2mmol)及びトリフェニルホスフィン(692mg、2.4mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.05mL、2.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜0:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(567mg、78%)を得た。MS:m/e=331.1[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミン(21mg、0.36mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)を、表題化合物(74mg、68%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=358.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例34に記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン(21mg、0.34mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)を表題化合物(60mg、58%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=360.1[M+H]+。
(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(360mg、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、3−ヒドロキシ−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(594mg、1.9mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、0.95mL、1.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)により精製して、白色の固体として表題化合物(350mg、56%)を得た。MS:m/e=332.2[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミン(22mg、0.37mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を、表題化合物(95mg、83%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)によって精製した後オフホワイトの固体として得られた。MS:m/e=343.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例36bに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン(23mg、0.38mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を表題化合物(90mg、82%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=345.2[M+H]+。
[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(458mg、2.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、3−ヒドロキシ−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(350mg、1.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(692mg、2.6mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.05mL、2.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜0:1)により精製して、白色の固体として表題化合物(488mg、64%)を得た。MS:m/e=350.1[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミン(24mg、0.41mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(120mg、0.34mmol)を、表題化合物(99mg、77%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:4)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=377.2[M+H]+。
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例38bに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン(25mg、0.41mmol)を使用して、3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(120mg、0.34mmol)を表題化合物(91mg、70%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=97.5:2.5〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=379.3[M+H]+。
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例38bに記載したように、イソプロピルアミンの代りに3−アミノテトラヒドロフラン(36mg、0.41mmol)を使用して、3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(120mg、0.34mmol)を表題化合物(38mg、27%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=75:25〜25:75)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=405.3[M+H]+。
3−ブチル−5−メチル−4−イソオキサゾリル−メタノール(367mg、2.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、3−ヒドロキシ−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(345mg、2.2mmol)及びトリフェニルホスフィン(622mg、2.4mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中約40%、1.04mL、2.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜0:1)により精製して、無色の液体として表題化合物(518mg、77%)を得た。MS:m/e=311.2[M+H]+。
実施例14eに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに3−アミノテトラヒドロフラン(56mg、0.64mmol)を使用して、3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの代りに、3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(165mg、0.53mmol)を表題化合物(32mg、16%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜0:1)によって精製した後無色のガム状物として得られた。MS:m/e=366.2[M+H]+。
{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(1.0g、4.8mmol)のTHF(70mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度にて、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.69g、4.8mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.65g、6.3mmol)を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(2.7mL、6.3mmol)を4℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜7:3)により精製して、白色の固体として表題化合物(958mg、60%)を得た。MS:m/e=333.2[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(2Mヘキサン溶液1.0mL、2mmol)を、0℃で2−オキサ−6−アゾニア−スピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩(100mg、0.53mmol)のトルエン(2mL)溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.6mmol)のトルエン(8mL)溶液を滴下し、得られた混合物を3時間110℃で加熱した。室温への冷却及び抽出ワークアップ(酢酸エチル/セニエット塩飽和水溶液)後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=95:5〜7:3)により精製して、無色の油状物として表題化合物(19mg、8%)を得た。MS:m/e=400.1[M+H]+。
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.0g、80.2mmol)及びベンズアルデヒド(8.19mL、80.2mmol)のエタノール(113mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(2.71M、32.5mL、88.3mmol)を添加し、1時間還流させながら反応混合物を加熱した。塩酸(1N、96.3mL)を添加し、得られた混合物をトルエンで抽出した。次いで、溶媒を留去し、淡黄色の固体として表題化合物(19.1g、77%)を得た。MS:m/e=308.0[M−H]−。
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(19.0g、61.4mmol)及びトリエチルアミン(8.6mL、61.4mmol)のTHF(475mL)溶液に、クロロギ酸エチル(5.97mL、61.4mmol)のTHF(55mL)溶液を室温で添加した。1時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のTHFで洗浄した。水素化ホウ素ナトリウム(6.05g、154mmol)及び水(55mL)の溶液に混合物を添加した。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液(1N、180mL)を添加した。tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸留により溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜95:5)により、淡黄色の固体として表題化合物(11.4g、63%)を得た。MS:m/e=296.2[M+H]+。
3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル(4.2g、28.8mmol)のTHF(314mL)溶液を、5℃で、トリフェニルホスフィン(10.1g、37.4mmol)を含有する[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(8.5g、28.8mmol)のTHF(349mL)溶液に添加し、次いで、DIAD(7.89mL、37.4mmol)を反応混合物に滴下した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン=1:3)により、淡黄色の固体として表題化合物(6.84g、57%)を得た。MS:m/e=479.0[M+AcO]−。
酸化オスミウム(VIII)(65.1mL、6.4mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.93g、16mmol)、及び脱イオン水(16.8mL)を、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.73g、16mmol)のジオキサン(67.3mL)溶液に室温で添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及びチオ硫酸ナトリウムで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン=1:4〜1:1)により精製して、無色の油状物として表題化合物(3.81g、52%)を得た。MS:m/e=453.0[M+H]+。
(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(2.68g、8.4mmol)を、0℃で、3−[5−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(3.8g、8.4mmol)のTHF(21mL)及び脱イオン水(4.3mL)溶液に添加し、得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、無色の油状物として表題化合物(2.9g、100%)を得、次の工程でそのまま用いた。MS:m/e=405.1[M+AcO]−。
水素化ホウ素リチウム(762.5mg、19.4mmol)を、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ホルミル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(2.9g、8.4mmol)のメタノール(168mL)溶液に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、クエン酸(10%、100mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン=1:4〜1:1)により精製して、白色の固体として表題化合物(1.63g、48%)を得た。MS:m/e=407.2[M+AcO]−。
トリメチルアルミニウム(2Mヘキサン溶液0.57mL、1.15mmol)を、イソプロピルアミン(68.2mg、1.15mmol)のジオキサン(5.0mL)溶液にゆっくり添加し、1時間80℃で撹拌した。次いで、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.29mmol)のジオキサン(5.0mL)溶液を滴下した。混合物を85℃で一晩撹拌した。室温への冷却及び抽出ワークアップ(酢酸エチル/セニエット塩飽和水溶液)後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン=3:7〜1:1)により精製して、白色の固体として表題化合物(50mg、46%)を得た。MS:m/e=373.9[M−H]−。
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例43gに記載したように、イソプロピルアミンの代りに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.29mmol)を表題化合物(55mg、46%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=416.1[M−H]−。
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例43gに記載したように、イソプロピルアミンの代りに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.29mmol)を表題化合物(25mg、21%)に変換し、これは、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)によって精製した後白色の固体として得られた。MS:m/e=414.0[M−H]−。
Claims (28)
- 式Iで表される化合物
(式中、
R1は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル(それぞれ、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−C(=O)OH、低級アルキル−C(=O)O−低級アルキル、低級アルキル−CO−NR5R6、低級アルキル−NR5R6、低級アルコキシ−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)O−低級アルキル、−CONR5R6、−NR5R6、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−SO2−低級アルキル、−SO2−NR5R6、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されている)であり、
R2は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
R3は、場合により、カルボキシ、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル(各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されている);又は−NR7R8であり、
R4は、H又は低級アルキルであるか、
或いは、R3及びR4は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
R5は、H又は低級アルキルであり、
R6は、H又は低級アルキルであり、
R7は、H又は低級アルキルであり、
R8は、H又は低級アルキルであり、
Yは、O又はSであり、
Xは、CH2−O−又は−CH=CH−である)
又は、その薬学的に活性である塩もしくはエステル。 - YがOである、請求項1記載の化合物。
- YがSである、請求項1記載の化合物。
- Xが−CH2−O−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Xが−CH=CH−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、Me又はヒドロキシ−Meである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アリール、ハロゲンによって置換されたアリール、ヘテロアリール、又はハロゲンによって置換されたヘテロアリールである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、Ph、4−フルオロ−Ph、ピリジニル、又は3−フルオロ−ピリジニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、低級アルキル、ヒドロキシルで置換された低級アルキル、カルボキシで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヘテロシクリル、又は−NR7R8(R7、R8は、低級アルキルである)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、2,2,2−トリフルオロ−エチル−、2−カルボキシエチル−、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル−、2−ヒドロキシ−エチル−、3−テトラヒドロフラニル−、4−テトラヒドロプラニル−、イソプロピル−、(CH3)2N−、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリノである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素と共に2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物:
3−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、及び
3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
又は、その薬学的に活性である塩もしくはエステル。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物:
3−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、及び
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩もしくはエステル。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物:
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
酢酸 2−{[3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、及び
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩もしくはエステル。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物:
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
3−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソチアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、及び
3−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩もしくはエステル。 - 請求項18に記載のプロセスにより調製される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- GABA Aα5受容体結合部位により媒介されるか、又はGABA Aα5受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び/又は予防的処置のために、請求項20に記載の通り使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質とを含む医薬組成物。
- GABA Aα5受容体結合部位により媒介されるか、又はGABA Aα5受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び/又は予防的に処置する医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び/又は予防的に処置する医薬を製造するための、或いは向知性薬として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- GABA Aα5受容体結合部位により媒介されるか、又はGABA Aα5受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び/又は予防的処置のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び/又は予防的に処置するための、或いは向知性薬として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- GABA Aα5受容体結合部位により媒介されるか、又はGABA Aα5受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び/又は予防的に処置するための、特に、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び/又は予防的に処置するための、或いは向知性薬としての使用するための方法であって、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を哺乳類、特にヒトに投与することを含む方法。
- 上記に記載されるような本発明。
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