JP2009538858A - アリール−4−エチニル−イソオキサゾール誘導体 - Google Patents

アリール−4−エチニル−イソオキサゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)(式中、R〜Rは、本明細書に記載されたとおりであり、Rは、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールを表す)で示されるアリール−4−エチニル−イソキサゾール誘導体に関する。この種の化合物は、GABA A α5受容体結合部位に対して高い親和力及び選択性を示し、認知増強薬として、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であることが見出された。

Description

本発明は、式I:
Figure 2009538858
[式中、
/R/Rは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり;
は、低級アルキルであり;
は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−(CH−CN、−C(O)O−低級アルキル、−S(O)NH、−C(O)−NH−(CH−シクロアルキル、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−C(O)−NH−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール(ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される)からなる群から選択され;
nは、0又は1である]
で示されるアリール−4−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
この種の化合物が、GABA A α5受容体結合部位に対して高い親和力及び選択性を示し、認知増強薬(cognitive enhancer)として、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用となり得ることが見出された。
主な阻害的神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸(GABA)の受容体は、2種の主な分類:(1)リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの1員であるGABA A受容体及び(2)G−蛋白質結合型受容体ファミリーの1員であるGABA B受容体に分別される。膜結合ヘテロ5量体蛋白質ポリマーであるGABA A受容体錯体は、主にα、β及びγ−サブユニットで構成されている。
現在までに、GABA A受容体のうち総数21のサブユニットが、クローン化及び配列決定された。ホ乳類脳細胞から得られたネイティブGABA A受容体の、生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も近似的に模倣した組換えGABA A受容体を構成するには、3種のサブユニット(α、β及びγ)が必要となる。ベンゾジアゼピン結合部位が、α−サブユニットとγ−サブユニットの間に存在するという強力な証拠がある。組換えGABA A受容体のうち、α1β2γ2は、古典的なI型BzRサブタイプの多くの効果と擬似しているが、α2β2γ2、α3β2γ2及びα5β2γ2イオンチャネルは、II型BzRと呼ばれる。
McNamara及びSkelton著、Psychobiology,21:101-108により、ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストであるβ−CCMが、Morris水迷路における空間学習を向上させることが示された。しかしβ−CCM及び他の従来のベンゾジゼピン受容体インバースアゴニストは、プロ−痙攣剤又は痙攣薬であり、それがヒトにおける向認知性薬としての使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、GABA A受容体サブユニット内では非選択的であるが、GABA A α1及び/又はα2及び/又はα3受容体結合部位での活性を相対的に有さないGABA A α5受容体パーシャル又はフルインバースアゴニストは、プロ−痙攣活性が低く、又はそれを有さず、認知を向上させるのに有用な医薬を提供するために使用されうる。GABA A α1及び/又はα2及び/又はα3受容体結合部位での活性が存在するGABA A α5インバースアゴニストを使用することも可能であるが、それはα5含有サブユニットに対して機能的な選択性である。しかし、GABA A α5サブユニットへの選択性があり、GABA A α1、α2及びα3受容体結合部位への活性を相対的に有さないインバースアゴニストが、好ましい。
本発明の目的は、式Iで示される化合物及び薬学的に許容され得る塩、上述の化合物の製造、それらを含有する医薬および医薬の製造、ならびに疾病(特に、先に言及された種類の疾病及び障害)の制御又は予防における、又は対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
該当する用語が単独で又は組み合わせてのいずれかが示すかにかかわらず、本明細書において用いられる一般的用語の以下の定義が適用される。
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を1〜7個、好ましくは1〜4個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどを示す。
本明細書において用いられる用語「低級アルコキシ」は、炭素原子を1〜7個、好ましくは1〜4個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、上記のとおりのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどが、酸素原子を介して結合したものを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子(例えば、O、N又はS)を1個以上含む飽和炭素環を示す。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−4−イル又はピペリジン−4−イルである。
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を示す。好ましいアリール基は、フェニルである。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を3〜7個有する環状アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子(例えば、N、O又はS)を1〜3個含む芳香族5又は6員環を示す。そのような芳香族ヘテロアリール環の例は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピラジン、キノキサリン、4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、トリアゾール又はチオフェンである。
用語「場合により置換されたアリール又はヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、又は置換基1個以上、好ましくは置換基1〜3個により置換されていてもよいことを意味する。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
例として好ましいのは、100nMよりも低い結合活性(hKi)を有し、GABA A α5サブユニットに対して選択的性であり、GABA A α1、α2及びα3受容体結合部位での活性を相対的に有さない化合物である。
特定の実施形態において、R、R、及びRは、全て水素である。
特定の実施形態において、R、R、及びRは、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである。
特定の実施形態において、Rは、水素であり、Rは、水素又はハロゲンであり、Rは、水素、低級アルコキシ又はハロゲンである。
特定の実施形態において、Rは、メチルである。
特定の実施形態において、Rは、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、−CHCN、−C(O)O−低級アルキル、−S(O)NH、−C(O)−NH−CH−シクロアルキル、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−C(O)−NH−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール(ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される)からなる群から選択される。
好ましい式Iで示される化合物は、Rが、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル、
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン、
5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、又は
4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
である。
また、好ましくは2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジンである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミンである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジンである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、又は
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、又は
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル、又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
好ましい式Iで示される化合物は、更に、Rが、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば、以下の化合物:
2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン、又は
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミンである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリンである。
好ましい式Iで示される化合物は、更にRが、場合により置換された5,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物:
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンである。
本発明の式Iで示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により、つまり
a)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
Figure 2009538858
で示される化合物を、式III:
Figure 2009538858
で示される化合物と反応させて、
式I:
Figure 2009538858
(式中、R、R、R、R及びRは、先に記載されたとおりである)
で示される化合物を得るか、又は
b)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
Figure 2009538858
で示される化合物を、式V:
Figure 2009538858
で示される化合物と反応させて、
式I:
Figure 2009538858
(式中、R、R、R、R及びRは、先に記載されたとおりである)
で示される化合物を得て、所望であれば、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法により製造されうる。
以下のスキームは、式Iで示される化合物の製造方法をより詳細に記載している。式III、IV及びVIで示される出発物質は、公知の化合物であるか、又は当該技術分野で公知の方法により製造されうる。
Figure 2009538858
スキーム1により、周囲温度又は高温で、DMFのような適切な溶媒中で、塩化パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンのようなリガンド、トリエチルアミンのような塩基及びヨウ化銅のような銅(I)供給源を用い、式Vで示される対応するエチニル化合物とのSonogashira型カップリング反応において、ヨウ化物:IVから出発して、式Iで示される化合物が製造されうる(Org. Lett. (17)5203、2005)。あるいは、対応するSonogashira型カップリング反応において、2−メチル−ブタ−3−イン−2−オールのような適切なエチニル化合物が、化合物VIを得ることに用いられ、それを周囲温度又は高温でトルエンのような適切な溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で処理することにより変換して、式IIで示されるエチニルイオキサゾール化合物を得ることができる。式IIIで示される対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとの類似のSonogashira型カップリング反応において、式IIで示される化合物から出発して、式Iで示される化合物が製造されうる。
先に述べたとおり、式Iで示される化合物及びその薬学的に使用され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有する。本発明の化合物が、α5サブユニットを含むGABA A受容体のリガンドであり、それゆえ認知の増強を必要とする治療において有用であることが見出された。
該化合物を、本明細書の以下に示すテストにより検討した。
膜の調製及び結合アッセイ
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和力を、構成:α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2の、ラットの(安定にトランスフェクトされた)又はヒトの(過渡的にトランスフェクトされた)受容体を発現するHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)と競合させることにより測定した。
細胞ペレットをKrebs−Tris緩衝液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl、1.2mM MgCl、120mM NaCl、15mM Tris;pH7.5;結合アッセイ緩衝液)に懸濁させ、氷上でポリトロンにより、約20秒間ホモジナイズして、4℃で60分間遠心分離した(50000g;Sorvall、ロータ:SM24で20000rpm)。細胞ペレットをKrebs-Tris緩衝液に再懸濁し、氷上でポリトロンにより、約15秒間ホモジナイズした。蛋白質を測定し(Bradford法、Bio-Rad)、アリコット1mLを調製して、−80℃で貯蔵した。
細胞膜を100mL、α1、α2、α3サブユニットについて:濃度1nMで、α5サブユニットについて合:濃度0.5nMで、[3H]フルマゼニル、及び10〜10−3×10−6Mの範囲のテスト化合物含む容量200mL(96穴プレート)中で、放射線リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合が10−5Mジアゼパムにより定義され、代表的に、全結合の5%未満に示された。アッセイ物質を4℃で1時間インキュベートして平衡にし、Packard社のハーベスタを用いて濾過し、氷冷洗浄緩衝液(50mM Tris;pH7.5)で洗浄することにより、GF/Cユニフィルター(Packard)上にとった。乾燥させた後、液体シンチレーションカウントにより、フィルターに保持された放射能を検出した。Excel-Fit(Microsoft)を用いてKi値を計算した、そして、それは測定値2個の平均である。
添付の実施例の化合物を、上記のアッセイでテストし、全ては、ラットGABA A受容体のα5サブユニットから[3H]フルマゼニルを置き換える、100nM未満のKi値を有することが見出された。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α1、α2及びα3サブユニットに対するα5サブユニットへの結合選択性である。
Figure 2009538858
式Iの化合物及び薬学的に使用され得るその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コートされる錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Iで示される化合物及びその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コートされる剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いられうる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Iの化合物の、1人当たり約10〜1000mgの1日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例C
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放冷し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例1〜51は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。実施例1は詳細に記述され、その他の化合物はそれに従って製造された。
実施例1
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(12mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(348μL、2.50mmol)及び2−エチニルピリジン(131μL、1.30mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(4mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した後、周囲温度に冷まし、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30ml)と酢酸エチル(50ml)に分離した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30ml)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33)により精製して、標記化合物(60mg、23%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=261.2[M+H]
実施例2
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を転換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、150mg、58%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=261.2[M+H]
実施例3
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン
a)5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
DMF(290ml)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(50.0g、289mmol)、トリメチルシリルアセチレン(112ml、809mmol)、トリエチルアミン(120ml、867mmol)、PdCl(PPh(4.06g、5.78mmol)及びPPh(1.52g、5.78mmol)の混合物を、アルゴンで10分間パージした。次にヨウ化第一銅(340mg、2.89mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、撹拌を90℃で4.5時間続けた。周囲温度に冷却し、反応混合物を濃縮し、水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300ml)及びブライン(2×250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の残留物が残り、それをn−ヘプタン及びアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体(41.7g、76%)として得た。MS:m/e=191.2[M+H]
b)5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン
0℃で、THF(150ml)及びメタノール(350ml)中の5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(32.1g、169mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.33g、16.9mmol)を加え、混合物を0℃で5時間撹拌した。それを氷水(500ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×500ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の固体が残り、それを高温の酢酸エチルに溶解し、n−ヘプタン−トリチライションで沈殿させて、5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(14.61g、73%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=118.1[M+H]
c)5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに5−エチニル−ピリジン−2−イルアミンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、158mg、57%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=276.2[M+H]
実施例4
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンゾニトリル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに4−エチニル−ベンゾニトリルを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、60mg、21%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=285.1[M+H]
実施例5
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(1.14g、4.00mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−安息香酸メチルエステル(J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981に従って調製した)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10、0.67g、53%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]
実施例6
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(1.14g、4.00mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに、4−エチニル−安息香酸メチルエステル(J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003に従って調製した)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10、0.66g、52%)とし、それを淡明黄色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]
実施例7
N−シクロプロピルメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(600mg、1.89mmol)を、エタノール(12ml)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、7.56ml、7.56mmol)で処理した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。濃縮し、水(9ml)で希釈した後、塩酸(1M、8ml)を加えることにより、pHを1.5に調整した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、濾過した。氷−冷水(10ml)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(546mg、95%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]
b)N−シクロプロピルメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4.8ml)中の3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(318mg、0.99mmol)を0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、アミノメチルシクロプロパン(86μL、0.99mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.85ml、4.94mmol)を加え、反応混合物を周囲温度に温まるにまかせた。周囲温度で1.75時間撹拌した後、それをジクロロメタン(300ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M、75ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製して、標記化合物(254mg、87%)を白色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]
実施例8
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換(アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、276mg、87%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=387.1[M+H]
実施例9
N−シクロプロピルメチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(600mg、1.89mmol)を変換して、標記化合物(549mg、96%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]
b)N−シクロプロピルメチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、108mg、39%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]
実施例10
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、281mg、88%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=387.1[M+H]
実施例11
2−クロロ−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
a)2−メチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ブタ−3−イン−2−オール
N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(5.73g、20.1mmol)、酢酸パラジウム(II)(135mg、0.60mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(249mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(7.0ml、50.2mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(3.0ml、30.7mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(77mg、0.40mmol)を加え、反応混合物を90℃で23時間撹拌[1.75時間及び4.5時間それぞれの後、更なる酢酸パラジウム(II)(135mg、0.60mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(249mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(7.0ml、50.2mmol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(3.0ml、30.7mmol)及びヨウ化第一銅(77mg、0.40mmol)を加えた]した後、周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、600ml)と酢酸エチル(1000ml)に分離した。水層を酢酸エチル(1000ml)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、600ml)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=67:33)により精製して、標記化合物(3.77g、78%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=242.2[M+H]
b)4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
トルエン(38ml)中の2−メチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ブタ−3−イン−2−オール(3.77g、15.6mmol)の溶液に、水酸化カリウム(350mg、6.24mmol)を加え、反応混合物を110℃で1.25時間撹拌した後、周囲温度に冷し、酢酸エチル(500ml)と塩化アンモニウム水溶液(1M、400ml)に分離した。水層を酢酸エチル(500ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグらフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10)により精製して、標記化合物(2.50g、87%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=184.1[M+H]
c)2−クロロ−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)中の4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(172mg、0.72mmol)、トリエチルアミン(209μL、1.50mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(13mg、0.02mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(2mg、0.01mmol)を加え、反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した後、それを周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、20ml)と酢酸エチル(30ml)に分離した。水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1M、20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20)により精製して、標記化合物(160mg、91%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=295.0/297.2[M+H]
実施例12
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ヨードベンゾアートを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20、166mg、82%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]
実施例13
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−オール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−3−ヒドロキシピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜50:50、93mg、56%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=377.1[M+H]
実施例14
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−アニリンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50、139mg、85%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=375.1[M+H]
実施例15
[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニル]−アセトニトリル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−フェニルアセトニトリルを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20、156mg、87%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=375.1[M+H]
実施例16
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を変換して、標記化合物(84mg、88%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]
b)N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(60mg;0.20mmol)を変換して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、27mg、38%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]
実施例17
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル
a)2−ヨード−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール(100ml)中の2−ヨード−イソニコチン酸(J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って調製することができる)(24.9g、100mmol)の懸濁液に、硫酸(濃縮、11ml、205mmol)を加え、混合物を周囲温度で5日間撹拌し、続いて3時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷し、濃縮し、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液(半飽和)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=85:15〜80:20)により精製して、標記化合物(20.4mg、77%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=263.0[M]
b)2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(58mg、0.32mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−イソニコチン酸メチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、70mg、70%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=319.1[M+H]
実施例18
5−ブロモ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(55mg、0.30mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、58mg、56%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=341.9[M+H]
実施例19
3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジン
a)3−ヨード−6−メチル−ピリダジン
3−クロロ−6−メチルピリダジン(2.00g、15.6mmol)とヨウ化水素酸(水中の57%、41.1ml、311mmol)の混合物を、1時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、炭酸ナトリウム水溶液(飽和)を加え(pH=8)、酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(2.80mg、82%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=221.1[M+H]
b)3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(70mg、0.38mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−6−メチル−ピリダジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、84mg、80%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=276.1[M+H]
実施例20
3−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(64mg、0.35mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−クロロ−2−ヨードピリジン(Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002に従って調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、81mg、78%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=295.2/297.3[M+H]
実施例21
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、32mg、30%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]
実施例22
5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、14mg、13%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]
実施例23
5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾール(Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955に従って調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、56mg、53%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]
実施例24
2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
a)5−ヨード−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
酢酸(200ml)中の2−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル(11.2g、65.4mmol)の溶液に、硫酸(30%、20ml)、カルボン四塩化物(30ml)、ヨウ素(33.2g、131mmol)及びヨウ素酸(11.5g、65.4mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で19時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、500ml)を加えた後、それを酢酸エチル(1000ml)で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液(飽和、1000ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜20:80)により精製して、標記化合物(9.00g、37%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H]
b)2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(51mg、0.28mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに5−ヨード−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、84%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=353.2[M+H]
実施例25
4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(79mg、0.43mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、77%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=250.2[M+H]
実施例26
2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(66mg、0.36mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−2,5−ジメチル−ピラジン(J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って3−クロロ−2,5−ジメチル−ピラジンから調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、89mg、85%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=290.1[M+H]
実施例27
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド
a)2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル(247mg、0.78mmol)を変換して、標記化合物(218mg、92%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=305.2[M+H]
b)N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸(50mg;0.16mmol)を変換して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、26mg、45%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]
実施例28
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸(50mg;0.16mmol)を変換(アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、46mg、73%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=388.2[M+H]
実施例29
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
ジオキサン(1.2ml)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール(57mg、0.50mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中の2M、251μL、0.50mmol)を加えた。得られた赤−褐色の溶液を周囲温度で1時間撹拌した後、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル(40mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2.25時間加熱した後、周囲温度に冷した。水(29μL)を加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物をHyflo(登録商標)で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製し、続いて塩酸(1M、30ml)と酢酸エチル(100ml)に分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(48mg、96%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=401.2[M+H]
実施例30
2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロ−6−ヨードピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、129mg、87%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=295.1/297.3[M+H]
実施例31
5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、75mg、55%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]
実施例32
5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール(J. Org. Chem. (43)4381, 1978に従って1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾールから調製した)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、88mg、52%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=340.2[M+H]
実施例33
5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール(4(5)−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾールを、N,N−ジメチルホルムアミド中のN−ヨードスクシンイミドと周囲温度で反応させることにより、5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾールから調製した)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、35mg、21%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=340.2[M+H]
実施例34
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロピラジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、78mg、60%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=262.1[M+H]
実施例35
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、60%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=275.2[M+H]
実施例36
2−メトキシ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、97mg、67%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=291.2[M+H]
実施例37
4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、72mg、52%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]
実施例38
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、124mg、76%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=329.3[M+H]
実施例39
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、91mg、66%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]
実施例40
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−6−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、135mg、82%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=329.3[M+H]
実施例41
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−アミノ−6−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、68mg、49%)とし、それを淡褐色の泡状物として得た。MS:m/e=276.3[M+H]
実施例42
5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−クロロピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、118mg、80%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=297.3[M+H]
実施例43
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ヨードベンゼンスルホンアミドを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、120mg、71%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=339.2[M+H]
実施例44
4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−エチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、74mg、51%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=289.1[M+H]
実施例45
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロキノキサリンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、118mg、76%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=312.2[M+H]
実施例46
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−アミノ−6−クロロピラジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、47mg、34%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=277.2[M+H]
実施例47
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−アミノ−5−ブロモピラジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、35mg、25%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=277.2[M+H]
実施例48
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、42mg、32%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=262.2[M+H]
実施例49
5−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、40mg、28%)とし、それを褐色の油状物として得た。MS:m/e=290.1[M+H]
実施例50
3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、110mg、63%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=350.3[M+H]
実施例51
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
a)3−トリメチルシラニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
実施例3aに関する記載のように、2−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン(WO2002046166と同様にして調製することができる、3.00g、10.1mmol)を変換して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60、1.74g、64%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=269.5[M+H]
b)3−エチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
実施例3bに関する記載のように、5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミンの代わりに3−トリメチルシラニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン(1.72g、6.41mmol)を変換して、標記化合物(1.20g、95%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=197.9[M+H]
c)3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(112mg、0.39mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、60mg、44%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=354.2[M+H]
実施例52
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
a)1−エチル−4−ヨード−5−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾール
酢酸(50ml)中の3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975;1.85g、13.6mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(4.28g、19.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液(飽和)及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜93:7)により精製して、標記化合物(3.00g、84%)を暗褐色の固体として得た。MS:m/e=262.0[M]
b)2−エチニル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
実施例3aに関する記載のように、2−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに1−エチル−4−ヨード−5−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾール(2.60g、9.92mmol)を変換して、3−メチル−2−トリメチルシラニル−エチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(SiO、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜98:2、890mg、39%)とし、それを暗褐色の半固体として得て、詳細な特徴決定しないで更に使用した。実施例3bに関する記載のように、5−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン−2−イルアミンの代わりに3−メチル−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(890g、3.83mmol)を変換して、標記化合物(SiO、酢酸エチル、310mg、51%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=161.3[M+H]
c)3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(137mg、0.48mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに2−エチニル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、54mg、35%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=318.2[M+H]
実施例53
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
a)3−エチニル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
メタノール(100ml)中の(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(2.27g、11.8mmol)の溶液に、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(WO2005014553と同様にして調製できる、2.00g、9.8mmol)及び炭酸カリウム(2.84g、20.56mmol)を加え、得られた黄色の懸濁液を周囲温度で19時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)により精製して、標記化合物(1.83g、93%)を白色の固体として得た。MS:m/e=201.3[M+H]
b)4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、44mg、32%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]
実施例54
1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
a)[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノール
THF(50ml)中の1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(DE3525205, 1986と同様にして調製できる、10.7g、48.4mmol)の懸濁液に、ボラン(THF中の1M、121ml、121mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間加熱還流した。濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜33:67)により精製して、標記化合物(4.60g、46%)を白色の固体として得た。MS:m/e=208.4[M+H]
b)1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド
ジクロロメタン(110ml)中の[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノール(2.20g、10.6mmol)及び酸化マンガン(IV)((10.3g、106mmol)の懸濁液を、1時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、それを濾過し、濃縮して、標記化合物(1.80g、33%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=206.3[M+H]
c)3−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
実施例53aに関する記載のように、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの代わりに1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(1.00mg、4.88mmol)を変換して、標記化合物(25mg、6%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=202.3[M+H]
d)1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、22mg、16%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=359.1[M+H]
実施例55
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
a)3−エチニル−5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
実施例53aに関する記載のように、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの代わりに5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(WO2005014553と同様にして調製できる、515mg、2.52mmol)を変換して、標記化合物(500mg、99%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=201.1[M+H]
b)4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、48mg、35%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=358.1[M+H]
実施例56
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(94mg、0.33mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−エチニル−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール(WO2005118568と同様にして調製できる)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、41mg、32%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=390.2[M+H]
実施例57
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(100mg、0.38mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール(WO2005118568と同様にして調製できる)を使用]して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、48mg、37%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=372.2[M+H]
実施例58
2−[3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールの代わりに3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−エチニル−5−メチル−イソオキサゾール(134mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、117mg、72%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]
実施例59
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールに代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−4−エチニル−5−メチル−イソオキサゾール(109mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、129mg、87%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=295.1[M+H]
実施例60
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ブロモチアゾール−5−カルボキシラートを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、139mg、86%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]
実施例61
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ブロモチアゾール−4−カルボキシラートを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、113mg、70%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]
実施例62
4−(2−イソプロピル−チアゾール−4−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ブロモ−2−イソプロピルチアゾールを使用)して、標記化合物(SiO、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、23mg、15%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=309.3[M+H]

Claims (29)

  1. 式I:
    Figure 2009538858

    [式中、
    /R/Rは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり;
    は、低級アルキルであり;
    は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−(CH−CN、−C(O)O−低級アルキル、−S(O)NH、−C(O)−NH−(CH−シクロアルキル、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−C(O)−NH−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール(ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される)からなる群から選択され;
    nは、0又は1である]
    で示されるアリール−4−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  2. 、R及びRが、水素である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
  3. 、R及びRが、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
  4. が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2又は3記載の式Iで示される化合物。
  5. 化合物が:
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル、
    N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
    2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、
    3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン、
    5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
    4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、又は
    2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジンである、請求項4記載の式Iで示される化合物。
  6. が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  7. 化合物が:
    3−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)ベンズアミド、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル又は
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミンである、請求項6記載の式Iで示される化合物。
  8. が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  9. 化合物が:
    3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジンである、請求項8記載の式Iで示される化合物。
  10. が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  11. 化合物が:
    5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
    5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
    4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、
    5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
    5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
    3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
    4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール又は
    4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである、請求項10記載の式Iで示される化合物。
  12. が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  13. 化合物が:
    5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
    4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール又は
    4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソキサゾールである、請求項12記載の式Iで示される化合物。
  14. が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2又は3記載の式Iで示される化合物。
  15. 化合物が:
    2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル又は
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、
    請求項14記載の式Iで示される化合物。
  16. が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  17. 化合物が:
    2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
    6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン又は
    5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミンである、
    請求項16記載の式Iで示される化合物。
  18. が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  19. 化合物が:
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリンである、請求項18記載の式Iで示される化合物。
  20. が、場合により置換された5,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
  21. 化合物が:
    3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンである、請求項20記載の式Iで示される化合物。
  22. a)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
    Figure 2009538858

    で示される化合物を、式III:
    Figure 2009538858

    で示される化合物と反応させて、
    式I:
    Figure 2009538858

    (式中、R、R、R、R及びRは、先に記載されたとおりである)
    で示される化合物を得るか、又は
    b)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
    Figure 2009538858

    で示される化合物を、式V:
    Figure 2009538858

    で示される化合物と反応させて、
    式I:
    Figure 2009538858

    (式中、R、R、R、R及びRは、先に記載されたとおりである)
    で示される化合物を得て、
    所望であれば、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項1記載の式Iで示される化合物の製造方法。
  23. 請求項21記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
  24. 請求項1記載の式Iで示される、1種以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
  25. 認知増強又は認知障害から選択される、GABA A α5サブユニットに関連する疾患を処置するための、請求項24記載の医薬。
  26. アルツハイマー病を処置するための、請求項25記載の医薬。
  27. 認知増強又は認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
  28. アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
  29. 本明細書の先に記載された発明。
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