BRPI0711850A2 - derivados de aril-4-etinil-isoxazol - Google Patents

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BRPI0711850A2
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Henner Knust
Andrew Thomas
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE ARIL-4-ETINIL-ISOXAZOL. A presente invenção está relacionada com derivados de aril-4-etinil-isoxazol de fórmula I em que R^1^a R^5^ são tais como descritos na especificação, R^5^ representando uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída. Foi constatado que esta classe de compostos apresenta alta afinidade e seletividade com relação à sítios de ligação de receptor de GABA A <244>5, sendo útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos tais como a doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL-4-ETINIL-ISOXAZOL".
A presente invenção está relacionada com derivados de aril-4- etinil-isoxazol de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1/R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou amino;
R4 é alquila inferior;
R5 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados dos grupos que consistem em alquila inferior, alcóxi inferior, CF3, halogênio, hidróxi, amino, - (CH2)n-CN, - C(0)0-alquila inferior, - S(O)2NH2, - C(0)-NH-(CH2)n-cicloalquila, - C(0)-NH-heterociclila, - C(0)-NH-heteroarila, arila opcionalmente substituída, em que os substituin- tes são selecionados de halogênio; η é O ou 1;
assim como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste.
Foi constatado que esta classe de compostos apresenta alta afi- nidade e seletividade com relação à sítios de ligação de receptor de GABA A a5 e poderia ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de dis- túrbios cognitivos tais como doença de Alzheimer.
Receptores para o principal neurotransmissor inibidor, ácido ga- ma-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1) re- ceptores de GABA A, que são membros da superfamília de canal de íon con- trolado por ligando e (2) receptores de GABA B, que são membros da Fami- lia de receptor ligado por proteína G. O complexo de receptor de GABA A que é um polímero de proteína heteropentamérica ligada à membrana é composto principalmente de subunidades α, β e γ. Atualmente um número total de 21 subunidades do receptor de GABA A foi clonado e seqüenciado. Três tipos de subunidades (α, β e γ) são requeridos para a construção de receptores de GABA A recombinantes que mais intimamente imitam as funções bioquímicas, eletrofisiológicas e farma- cológicas de Receptores de GABA A nativos obtidos de células de cérebro de mamífero. Há forte evidência de que o sítio de ligação de benzodiazepina situa-se entre as subunidades de α e γ. Entre os receptores de GABA A re- combinantes, α1β2γ2 imita muitos efeitos dos subtipos de BzR do tipo-l clássicos, enquanto que canais de íon de α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são de- nominados BzR do tipo-ll.
Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21:101-108 que o agonista inverso de receptor de benzodiazepina β-CCM aumenta o aprendizado espacial no labirinto de água de Morris. Entretanto, (β-CCM e outros agonistas de receptor inverso de benzodiazepina conven- cionais são pró-convulsivantes ou convulsivantes o que impedem seu em- prego como agentes realçadores de cognição em seres humanos. Além dis- so, estes compostos são não seletivos nas subunidades de receptor de GA- BA A, enquanto que um agonista inverso parcial ou total de receptor de GA- BA A a5 que é relativamente livre de atividade em sítios de ligação de recep- tor de GABA A α1 e/ou a2 e/ou a3 pode ser empregado para fornecer um medicamento que seja útil para realçar a cognição com reduzida ou sem ati- vidade pró-convulsivante. Também é possível empregar agonistas inversos de GABA A a5 que não são livres de atividade em sítios de ligação de recep- tor de GABA A α1 e/ou a2 e/ou a3 mas que são funcionalmente seletivos com relação às subunidades contendo a5. Entretanto, agonistas inversos que são seletivos com relação às subunidades de GABA Aa5e são relati- vamente livres de atividade em sítios de ligação de receptor de GABA A α1, α2 e α3 são preferidos.
Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos acima mencionados, medicamentos contendo-os e sua fabricação assim como o emprego dos compostos acima mencionados no controle ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo referidos anterior- mente ou na fabricação dos medicamentos correspondentes.
A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção é a doença de Alzheimer.
As definições seguintes dos termos gerais empregados na pre- sente descrição aplicam-se independente de que os termos em questão apa- reçam sozinhos ou em combinação.
Tal como empregado aqui, a expressão "alquila inferior" denota um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 - 7, de prefe- rência de 1 - 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, iso- propila, n-butila,i-butila, t-butila e outros mais.
Tal como empregado aqui, a expressão "alcóxi inferior" denota um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 - 7, de prefe- rência de 1 - 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, i-butila, t-butila e outros mais tais como descritos acima, e que é ligado por um átomo de oxigênio.
O termo "heterociclila" denota um anel de carbono saturado, contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, N ou S. Exemplos para tal grupo são tetraidropiran-4-ila ou piperidin-4-ila.
O termo "arila" denota um anel de carbono não saturado, por exemplo, um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é feni- la.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel de alquila cíclica, tendo de 3 a 7 átomos de anel de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila.
O termo "heteroarila" denota um anel aromático de 5 ou 6 mem- bros contendo de um a três heteroátomos, tais como Átomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais anéis de heteroarila aromáticos são furano, piridina, pirimi- dina, piridazina, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, pirazina, quinoxalina, 4H-5- oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno, 5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-
a]piridina, triazol ou tiofeno.
A expressão "arila ou heteroarila opcionalmente substituída" sig- nifica que a arila ou heteroarila pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, de preferência através de um a três substituintes.
A expressão "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- vel" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hi- droclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácidosucínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros mais.
Exemplares preferidos são compostos, que têm uma atividade de ligação (hKi) menor que 100 nM e são seletivos para subunidades GABA A a5 são relativamente livre de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1, α2 e α3.
Em uma certa modalidade, R11 R2, e R3 são todos hidrogênio.
Em uma certa modalidade, R1, R2, e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio ou alcóxi inferior.
Em uma certa modalidade, R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio ou halogênio e R3 é hidrogênio, alcóxi inferior ou halogênio.
Em uma certa modalidade, R4 é metila.
Em uma certa modalidade, R5 é arila ou heteroarila opcional- mente substituída, em que os substituintes são selecionados dos grupos que consistem em alquila inferior, alcóxi inferior, CF3, halogênio, hidróxi, amino, CN, - CH2CN, - C(O)O-alquila inferior, - S(O)2NH2, - C(O)-NH-CH2- cicloalquila, - C(O)-NH-heterociclila, - C(O)-NH-heteroarila, arila opcional- mente substituída, em que os substituintes são selecionados de halogênio.
Compostos preferidos de fórmula I são aqueles, nos quais R5 é piridinila opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, os seguintes compostos 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico, N-ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotinamida, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)-isonicotinamida, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-isonicotinamida, 2-cloro-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, 5-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, 2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, 4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, 2-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-4-trifluorometil-piridina,
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ilamina,
5-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina ou 4-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina.
Também preferido é 2-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]- piridina.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é fenila opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, os compostos seguintes, 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)-benzamida, Éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico ou 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenilamina.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é piridazina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, o seguinte composto, 3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é imidazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descrito acima, por exemplo, os seguintes compostos
5-metil-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(2-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
4-(1H-imidazol-2-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(1 -metil-5-fenil-1 H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(5-metil-1-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
éster de etila de ácido 3,5-dimetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-3H- imidazol-4-carboxílico,
4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil- isoxazol ou
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é pirazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, os seguintes compostos,
5-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-iletinil)-3-fenil-isoxazol, 4-[5-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol ou 4-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é tiazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, os seguintes compostos, éster de etila de ácido 2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4- carboxílico,
éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-5- carboxílico, ou
éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4- carboxílico.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é pirazina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, os seguintes compostos, 2,5-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina,
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina ou 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é quinoxalina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, o seguinte composto,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-quinoxalina.
Compostos preferidos de fórmula I são também aqueles, nos quais R5 é 5,5,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]piridina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima, por exemplo, o se- guinte composto,
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2- a]piridina.
Os compostos presentes da fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende Os compostos presentes de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende
a) reação de um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 8</formula>
com um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 8</formula>
na presença de um catalisador de paládio(O), sal de cobre(l) e uma base para produzir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como descrito acima,
ou
b) reação de um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 8</formula>
com um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 8</formula>
na presença de um catalisador de paládio(O), sal de cobre(l) e uma base para produzir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como descritos acima, e, se desejado, convertendo um composto de fórmula I em um sal farmaceu- ticamente aceitável.
Os seguintes esquemas descrevem os processos para prepara- ção de compostos de fórmula I em mais detalhes. Os materiais de partida de fórmulas III, IV e Vl são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 9</formula>
De acordo com o esquema 1, um composto de fórmula I pode ser preparado iniciando de iodeto IV (Org. Lett. (17) 5203, 2005) em uma reação de acoplagem do tipo Sonogashira empregando um catalisador de paládio tal como cloreto de paládio(ll), um ligando tal como 1,3- bis(difenilfosfino)propano, um base como trietilamina e uma fonte de cobre(l) como iodeto de cobre com um composto de etinila correspondente de fórmu- la V em um solvente adequado como DMF a temperatura ambiente ou tem- peratura elevada. Alternativamente, em uma reação de acoplagem do tipo Sonogashira correspondente um composto de etinila adequado como 2- metil-but-3-in-2-ol pode ser empregado para produzir composto Vl que pode ser transformado através de tratamento com uma base como hidróxido de potássio em um solvente adequado como tolueno a temperatura ambiente ou elevada para fornecer o composto de etinil-isoxazol de fórmula II. O com- postos de fórmula I pode ser preparado iniciando de compostos de fórmula Il em uma reação de acoplagem de tipo Sonogashira similar com uma corres- pondente arila - ou heteroarilaleto de fórmula III.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológi- cas valiosas. Foi constatado que os compostos da presente invenção são Iigandos para receptores de GABA A contendo o subunidade a5 e são, por conseguinte, úteis na terapia onde realce de cognição é requerido.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste dado aqui em seguida.
Preparação de membrana e ensaio de ligação
A afinidade de compostos em subtipos de receptor de GABA A foi medida por competição quanto à ligação de [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Roche) às células de HEK293 expressando receptores de rato (estavelmen- te transfectados) ou humanos (transitoriamente transfectados) de composi- ção α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2.
Péletes de células foram suspensas em tampão de tris de Krebs (KCI a 4,8 mM, CaCI2 a 1,2 mM, MgCI2 a 1,2 mM, NaCI a 120 mM, Tris a 15 mM; pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizadas através de polytron durante cerca de 20 segundo em gelo e centrifugadas durante 60 minutos a 4 0C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). As péletes de células foram re-suspensas em tampão de Tris de Krebs e homogeneizadas através de polytron durante cerca de 15 segundo em gelo. A proteína foi medida (método de Bradford, Bio-Rad) e alíquotas de 1 mL foram prepara- das e armazenadas a -80 °C.
Ensaios de ligação de radioligando foram executados em um volume de 200 mL (placas de 96 cavidades) que continha 100 mL de mem- branas de células, [3H]flumazenil a uma concentração de 1 nM para subuni- dades α1, α2, α3 e 0,5 NM para subunidades a5 e o composto de teste na faixa de 10-10 3 χ 10"6 Μ. A ligação não específica foi definida por diazepam a 10'5 M e tipicamente representou menos de 5% da ligação total. Os ensai- os foram incubados para equilíbrio durante 1 hora a 4°C e colhidos em uni- filtros GF/C (Packard) por filtragem empregando-se uma colheitadeira Pac- kard e lavagem com tampão de lavagem gelado (Tris a 50 mM; pH 7,5). A- pós a secagem, a radioatividade retida no filtro foi detectada por contagem de cintilação líquida. Valores de Ki foram calculados empregando Excel-Fit (Microsoft) e são as médias de duas determinações.
Os compostos dos exemplos acompanhantes foram testados no ensaio acima descrito, e constatou-se que todos possuem um valor de Ki quanto à remoção de [3H]flumazenil de subunidades a5 do receptor de GA- BA A de rato de 100 nM ou menor. Em uma modalidade preferida os com- postos da invenção são seletivo quanto à ligação para a subunidade a5 em relação às subunidades α1, α2 e α3.
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Os compostos de fórmula I assim como seus sais de adição áci- dos farmaceuticamente utilizáveis podem ser empregados como medica- mentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepara- ções farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de in- jeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição ácidos farma- ceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes farmaceu- ticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimi- dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc., podem ser empregados tais como excipientes, por exemplo, para comprimi- dos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gordu- ras, semi-sólido e polióis líquidos etc..
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc..
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc..
Excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos etc..
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter preser- vativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificadores, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, certamente, será ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropriada, em- bora o limite superior acima também pode ser excedido quando necessário.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são determinadas em graus Centígrados. Exemplo A
Comprimidos da composição seguinte são fabricados da manei- ra usual: mg/comprimido
Substância ativa 5
lactose 45
amido de milho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodecomprimido 100
Exemplo B
Cápsulas da composição seguinte são fabricadas: mg/cápsula
Substância ativa 10
lactose 155
amido de milho 30
talco 5
Peso de enchimento de cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturadas em um misturador e em seguida em uma máquina de trituração. A mistura é devolvida ao misturador, o talco é adicionado a este e é mistura- do completamente. A mistura é enchida através da máquina em cápsulas de gelatina duras.
Exemplo C
Supositórios da composição seguinte são fabricados: mg/supp.
Substância ativa 15
massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é derretida em um recipiente de vidro ou aço, misturada completamente e resfriada para 45 °C. Logo após, a subs- tância ativa finamente pulverizada é adicionada a está e é agitada até que tenha dispersado completamente. A mistura é vertida em moldes de suposi- tório de tamanho adequado, deixada esfriar, os supositórios são em seguida removidos dos moldes e embalados individualmente em papel encerado ou folha metálica.
Os seguintes exemplos 1 - 51 são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitação do escopo da invenção, mas meramente como sendo representativo desta. O exemplo 1 foi descrito em detalhes, os compostos restantes foram adequadamente preparados.
Exemplo 1
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Uma mistura de 4-iodo-5-metil-3-fenilisoxazol (285 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio(ll) (7 mg, 0,03 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (12 mg, 0,03 mmol), trietilamina (348 μ!_, 2,50 mmol) e 2-etinilpiridina (131 μΐ_, 1,30 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi evaporada e estimulada com argônio. Iodeto cuproso (4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 90 0C antes de resfriar para a temperatura ambiente e separada entre hidróxido de sódio aquoso (1 M, 30 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila (50 mL) e lavada com hidróxido de sódio aquoso (1 M, 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação através de cromatografia (SiO2, hep- tano:acetato de etila = 100:0 a 67:33) produziu o composto título (60 mg, 23%) como um sólido marrom claro. MS: m/e = 261,2 [M+H]+.
Exemplo 2
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (285 mg, 1,00 mmol) foi convertido (empregando 3-etinilpiridina em vez de 2-etinilpiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 100:0 a 67:33, 150 mg, 58%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 261,2 [M+H]+.
Exemplo 3
5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-2-ilamina
a) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina (50,0 g, 289 mmol), trimetilsililacetileno (112 mL, 809 mmol), trietilamina (120 ml_, 867 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4,06 g, 5,78 mmol) e PPh3 (1,52 g, 5,78 mmol) em DMF (290 mL) foi purgada durante 10 minutos com argônio. Em seguida iodeto cupro- so (340 mg, 2,89 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida até 90°C, agitação foi continuada a 90 0C durante 4,5 horas. Resfriado para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada, vertida sobre água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (2 χ 250 mL) e secadas sobre sulfato de magnésio. A concentração deixou um resíduo marrom escuro que foi purificado através de cromatografia flash com n-heptano e acetona para produzir o composto título como um sólido marrom (41,7 g, 76%). MS: m/e = 191,2 [M+H]+.
b) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
A uma solução de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (32,1 g, 169 mmol) em THF (150 mL) e metanol (350 mL) a 0 0C foi adicionado car- bonato de potássio (2,33 g, 16,9 mmol) e a mistura foi agitada a 0 0C durante 5 horas. Ela foi diluída com água gelada (500 mL), extraída com terc- butilmetiléter (3 χ 500 mL), lavadas as camadas orgânicas combinadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio. A concentração deixou um sólido marrom escuro, que foi dissolvido em acetato de etila quente e preci- pitou com trituração de n-heptano para produzir os 5-etinil-piridin-2-ilamina (14,61 g, 73%) como um sólido marrom claro. MS: m/e = 118,1 [M+H]+. c) 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-2-ilamina
Tal como descrito para o exemplol, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (285 mg, 1,00 mmol) foi convertido (empregando 5-etinil-piridin- 2-ilamina em vez de 2-etinilpiridina) no composto título(SiO2) hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 67:33, 158 mg, 57%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 276,2 [M+H]+.
Exemplo 4
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzonitrilo
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (285 mg, 1,00 mmol) foi convertido (empregando 4-etinil- benzonitrilo em vez de 2-etinilpiridina) no composto título(SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 67:33, 60 mg, 21%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 285,1 [M+H]+.
Exemplo 5
Éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (1,14 g, 4,00 mmol) foi convertido [empregando éster de metila de ácido 3-etinil-benzóico (preparado de acordo com J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981) em vez de 2-etinilpiridina] no composto título(SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 90:10, 0,67 g, 53%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 318,1 [M+H]+.
Exemplo 6
Éster de metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (1,14 g, 4,00 mmol) foi convertido [empregando éster de metila de ácido 4-etinil-benzóico (preparado de acordo com J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003) em vez de 2-etinilpiridina] no composto título(SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 90:10, 0,66 g, 52%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 318,1 [M+H]+.
Exemplo 7 N-Ciclopropilmetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida
a) ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- benzóico (600 mg, 1,89 mmol) foi tratado com etanol (12 ml_) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 7,56 mL, 7,56 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 1,5 h a 80 °C. Depois da concentração e diluição com água (9 mL) o pH foi ajustado para 1,5 por adição de ácido hidroclórico (1 M, 8 mL). A sus- pensão resultante foi agitada durante 30 minutos a 0 0C e filtrada. Lavagem com água gelada (10 mL) e secagem produziu o composto título (546 mg, 95%) como um sólido marrom claro. MS: m/e = 304,1 [M+H]+.
b) N-Ciclopropilmetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida
A uma solução de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- benzóico (250 mg; 0,82 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (4,8 mL) foi adicio- nado tetrafluoroborato 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (318 mg, 0,99 mmol) a 0 °C. Depois de agitar durante 15 minutos nesta tempera- tura, aminometilciclopropano (86 μΙ, 0,99 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,85 mL, 4,94 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1,75 horas agitando a tempe- ratura ambiente, ela foi extraída com diclorometano (300 mL) e carbonato de sódio aquoso (2 M, 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (75 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação através de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100) produziu o composto título (254 mg, 87%) como um sólido branco.
MS: m/e = 357,1 [M+H]+.
Exemplo 8
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 3-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-benzóico (250 mg; 0,82 mmol) foi convertido (empregando 4-amino-tetraidropirano em vez de aminometilciclopropano) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 276 mg, 87%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 387,1 [M+H]+.
Exemplo 9
N-Ciclopropilmetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida a) ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 7a, éster de metila de ácido 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico (600 mg, 1,89 mmol) em vez de éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi con- vertido no composto título (549 mg, 96%) que foi obtido como um sólido quase branco. MS: m/e = 304,1 [M+H]+.
b) N-Ciclopropilmetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-benzóico (250 mg; 0,82 mmol) em vez de ácido 3-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido no composto título (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 108 mg, 39%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 357,1 [M+H]+.
Exemplo 10
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-benzóico (250 mg; 0,82 mmol) em vez de ácido 3-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido empregando 4-amino- tetraidropirano em vez de aminometilciclopropano para o composto título (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 281 mg, 88%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 387,1 [M+H]+.
Exemplo 11
2-Cloro-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina a) 2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-but-3-in-2-ol
Uma mistura de 4-iodo-5-metil-3-fenilisoxazol (5,73 g, 20,1 mmol), acetato de paládio(ll) (135 mg, 0,60 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (249 mg, 0,60 mmol), trietilamina (7,0 mL, 50,2 mmol) e 2-metil-3-butin-2-ol (3,0 mL, 30,7mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi evaporado e estimulado com argônio. Iodeto cuproso (77 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 23 horas a 90°C (depois de 1,75 h e 4,5 h, respectivamente, também acetato de pa- ládio(ll) (135 mg, 0,60 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (249 mg, 0,60 mmol), trietilamina (7,0 mL, 50,2 mmol), 2-metil-3-butin-2-ol (3,0 mL, 30,7 mmol) e iodeto cuproso (77 mg, 0,40 mmol) foram adicionados antes de res- friar para a temperatura ambiente e separados entre hidróxido de sódio a- quoso (1 M, 600 mL) e acetato de etila (1000 mL). A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (1000 mL) e lavada com hidróxido de sódio aquo- so (1 M, 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação através de cromatografia (Si- O2, heptano:acetato de etila = 67:33) produziu o composto título (3,77 g, 78%) como um óleo amarelo. MS: m/e = 242,2 [M+H]+.
b) 4-Etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
A uma solução de 2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-but-3-in- 2-ol (3,77 g, 15,6 mmol) em tolueno (38 mL) foi adicionado hidróxido de po- tássio (350 mg, 6,24 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1,25 horas a 110 0C antes de ser resfriada a temperatura ambiente e separada entre acetato de etila (500mL) e cloreto de amônio aquoso (1 M, 400 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentra- das. A purificação através de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 90:10) produziu o composto título (2,50 g, 87%) como um sólido a- marelo. MS: m/e = 184,1 [M+H]+.
c) 2-Cloro-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Uma mistura de 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (110 mg, 0,60 mmol), 2-cloro-4-iodopiridina (172 mg, 0,72 mmol), trietilamina (209 μl, 1,50 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(11) (13 mg, 0,02 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,2 mL) foi evaporada e estimulada com argônio. Iodeto cuproso (2 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1,5 h a 90 °C antes ela foi resfriada a temperatura ambiente e sepa- rada entre hidróxido de sódio aquoso (1 M, 20 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL) e as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso (1 M, 20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação através de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 80:20) produziu o composto título (160 mg, 91%) como um óleo incolor. MS: m/e = 295,0/297,2 [M+H]+. Exemplo 12
Éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (110 mg, 0,60 mmol) foi convertido (empregando 2-iodobenzoato de metila em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto UtuIo(SiC)2, hepta- no.acetato de etila = 100:0 a 80:20, 166 mg, 82%) que foi obtido como um sólido quase branco. MS: m/e = 318,1 [M+H]+.
Exemplo 13
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (110 mg, 0,60 mmol) foi convertido (empregando 2-iodo-3- hidroxipiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 50:50, 93 mg, 56%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 377,1 [M+H]+.
Exemplo 14
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenilamina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (110 mg, 0,60 mmol) foi convertido (empregando 2-iodo-anilina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50, 139 mg, 85%) que foi obtido como um óleo marrom claro. MS: m/e = 375,1 [M+H]+.
Exemplo 15
[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenil]-acetonitrilo
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (110 mg, 0,60 mmol) foi convertido (empregando 2-iodo- fenilacetonitrilo em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 100:0 a 80:20, 156 mg, 87%) que foi obtido como um óleo marrom claro. MS: m/e = 375,1 [M+H]+.
Exemplo 16
N-Ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida a) ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 7a, éster de metila de ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico (100 mg, 0,32 mmol) em vez de éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi con- vertido no composto título (84 mg, 88%) que foi obtido como um sólido mar- rom claro. MS: m/e = 304,1 [M+H]+.
b) N-Ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzamida Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 2-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-benzóico (60 mg; 0,20 mmol) em vez de ácido 3-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido no composto título (Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 27 mg, 38%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 357,1 [M+H]+.
Exemplo 17
Éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico a) éster de metila de ácido 2-iodo-isonicotínico
A uma suspensão de ácido 2-iodo-isonicotínico (pode ser prepa- rada de acordo com J. Med. Chem. (19) 490, 1976) (24,9 g, 100 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (11 mL concentrado, 205 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 dias segui- dos por aquecimento ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi res- friada para temperatura ambiente, concentrada e vertida em hidrogenocar- bonato de sódio aquoso gelado (meio-saturado) e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação através de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 85:15 a 80:20) produziu o composto título (20,4 mg, 77%) como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 263,0 [M]+.
b) éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (58 mg, 0,32 mmol) foi convertido (empregando éster de metila de ácido 2-iodo-isonicotínico em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto títu- lo (Si02, heptano.acetato de etila = 95:5 a 0:100, 70 mg, 70%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 319,1 [M+H]+.
Exemplo 18
5-Bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (55 mg, 0,30 mmol) foi convertido (empregando 5-bromo-2-iodo- pirimidina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 58 mg, 56%) que foi obtido como um sóli- do amarelo claro. MS: m/e = 341,9 [M+H]+.
Exemplo 19
3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina
a) 3-lodo-6-metil-piridazina
Uma mistura de 3-cloro-6-metilpiridazina (2,00 g, 15,6 mmol) e ácido hidriótico (57% em água, 41,1 mL, 311 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de esfriar para temperatura ambiente carbonato de sódio aquoso (saturado) foi adicionado (pH=8) e extraído com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (60 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o composto título (2,80 mg, 82%) como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 221,1 [M+H]+.
b) 3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (70 mg, 0,38 mmol) foi convertido (empregando 3-iodo-6-metil- piridazina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 84 mg, 80%) que foi obtido como um sóli- do marrom claro. MS: m/e = 276,1 [M+H]+.
Exemplo 20
3-Cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (64 mg, 0,35 mmol) foi convertido [empregando 3-cloro-2- iodopiridina (preparado de acordo com Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002) em vez de 2-cloro-4-iodopiridina] no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 81 mg, 78%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 295,2/297,3 [M+H]+.
Exemplo 21
5-metil-4-(1 -metil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (73 mg, 0,40 mmol) foi convertido (empregando 2-iodo-1-metil-1H- imidazol em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 32 mg, 30%) que foi obtido como um sóli- do marrom claro. MS: m/e = 264,2 [M+H]+.
Exemplo 22
5-metil-4-(2-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (73 mg, 0,40 mmol) foi convertido empregando (4-iodo-2-metil-1 H- imidazol em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 14 mg, 13%) que foi obtido como um sóli- do marrom claro. MS: m/e = 264,2 [M+H]+.
Exemplo 23
5-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-iletinil)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (73 mg, 0,40 mmol) foi convertido [empregando 3-iodo-4-metil-1H- pirazol (preparado de acordo com Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955) em vez de 2-cloro-4-iodopiridina] no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 56 mg, 53%) que foi obtido como um sólido marrom cla- ro. MS: m/e = 264,2 [M+H]+.
Exemplo 24
éster de etila de ácido 2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4- carboxílico
a) éster de etila de ácido 5-iodo-2-metil-tiazol-4-carboxílico
A uma solução de 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (11,2 g, 65,4 mmol) em ácido acético (200 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (30%, 20 mL), tetracloreto de carbono (30 mL), iodo (33,2 g, 131 mmol) e ácido iódico (11,5 g, 65,4 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada duran- te 19 horas a 80 °C. Depois da adição de tiossulfato de sódio aquoso (1 M, 500 mL) ela foi extraída com acetato de etila (1000 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (saturado, 1000 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação a- través de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 20:80) pro- duziu o composto título (9,00 g, 37%) como um sólido cristalino branco. MS: m/e = 298,1 [M+H]+. b) éster de etila de ácido 2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4- carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (51 mg, 0,28 mmol) foi convertido (empregando éster de etila de ácido 5-iodo-2-metil-tiazol-4-carboxílico em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 83 mg, 84%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 25
4-(1H-Imidazol-2-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (79 mg, 0,43 mmol) foi convertido (empregando 2-iodo-1H-imidazol em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 83 mg, 77%) que foi obtido como um sólido quase branco. MS: m/e = 250,2 [M+H]+.
Exemplo 26
2,5-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (66 mg, 0,36 mmol) foi convertido [empregando 3-iodo-2,5-dimetil- pirazina (preparado de 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina de acordo com J. Med. Chem. (19) 490, 1976) em vez de 2-cloro-4-iodopiridina] no composto títu- lo(SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 89 mg, 85%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 290,1 [M+H]+.
Exemplo 27
N-Ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotinamida
a) ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico
Tal como descrito para o exemplo 7a, éster de metila de ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico (247 mg, 0,78 mmol) em vez de éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido no composto título (218 mg, 92%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 305,2 [M+H]+.
b) N-Ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotinamida
Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 2-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico (50 mg; 0,16 mmol) em vez de ácido 3-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido no composto título (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 26 mg, 45%) que foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/e = 358,1 [M+H]+.
Exemplo 28
2-(5-metil-3-fenii-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)-isonicotinamida
Tal como descrito para o exemplo 7b, ácido 2-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico (50 mg; 0,16 mmol) em vez de ácido 3-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico foi convertido (empregando 4-amino- tetraidropirano em vez de aminometilciclopropano) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 46 mg, 73%) que foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/e = 388,2 [M+H]+.
Exemplo 29
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-isonicotinamida
A uma solução de 2-amino-4-metiltiazol (57 mg, 0,50 mmol) em dioxano (1,2 mL) foi adicionado trimetilalumínio (2 M em heptano, 251 μΙ, 0,50 mmol). A solução vermelho amarronado resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente antes éster de metila de ácido 2-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico (40 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida durante 2,25 horas a 110 0C antes de resfriar para a temperatura ambiente. Água (29 μΙ_) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente . Sulfato de magnésio foi adicionado e a mistura foi filtrada sobre Hyflo®. A concentração e purifi- cação através de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100) foi seguida através de separação entre ácido hidroclórico (1 M, 30 mL) e acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e foram concentrados produzindo o composto título (48 mg, 96%) como um sólido quase branco. MS: m/e = 401,2 [M+H]+.
Exemplo 30
2-Cloro-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-cloro-6- iodopiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 129 mg, 87%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. MS: m/e = 295,1/297,3 [M+H]+. Exemplo 31
5-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-5- metilpiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 75 mg, 55%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]+.
Exemplo 32
5-metil-4-(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido [empregando 2-iodo-1 -metil-5- fenil-1 H-imidazol (preparado de 1-metil-5-fenil-1H-imidazol de acordo com J. Org. Chem. (43) 4381, 1978) em vez de 2-cloro-4-iodopiridina] no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 88 mg, 52%) que foi ob- tido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 340,2 [M+H]+.
Exemplo 33
5-metil-4-(5-metil-1-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido [empregando 2-iodo-5-metil-1 - fenil-1 H-imidazol (preparado de 5-metil-1 -fenil-1 H-imidazol através de reação de 4(5)-metil-1-fenil-1 H-imidazol com N-iodossucinimida em N,N- dimetilformamida em temperatura ambiente) em vez de 2-cloro-4- iodopiridina] no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 35 mg, 21%) que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 340,2 [M+H]+.
Exemplo 34
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-cloropirazina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 78 mg, 60%) que foi obtido como um sólido amarelo cia- ro. MS: m/e = 262,1 [M+H]+.
Exemplo 35
2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-6- metilpiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 83 mg, 60%) que foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/e = 275,2 [M+H]+.
Exemplo 36
2-Metoxi-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-6- metoxipiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 97 mg, 67%) que foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/e = 291,2 [M+H]+. Exemplo 37
4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-4- metilpiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 72 mg, 52%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]+. Exemplo 38
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4-trifluorometil-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-4- (trifluorometil)piridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto títu- lo(SiC)2l heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 124 mg, 76%) que foi obtido como um sólido quase branco. MS: m/e = 329,3 [M+H]+.
Exemplo 39
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-3- metilpiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 91 mg, 66%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]+.
Exemplo 40
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-6-trifluorometil-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-6- (trifluorometil)piridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto títu- lo(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 135 mg, 82%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 329,3 [M+H]+.
Exemplo 41
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ilamina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 3-amino-6- bromopiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 68 mg, 49%) que foi obtido como uma espuma marrom clara. MS: m/e = 276,3 [M+H]+.
Exemplo 42
5-Cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-5- cloropiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 118 mg, 80%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 297,3 [M+H]+.
Exemplo 43
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzenossulfonamida
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 4- iodobenzenossulfonamida em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 120 mg, 71%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 339,2 [M+H]+.
Exemplo 44
4-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromo-4- etilpiridina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 74 mg, 51%) que foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/e = 289,1 [M+H]+.
Exemplo 45
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-quinoxalina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-cloroquinoxalina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 118 mg, 76%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 312,2 [M+H]+.
Exemplo 46
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-amino-6- cloropirazina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 47 mg, 34%) que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 277,2 [M+H]+.
Exemplo 47
5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-amino-5- bromopirazina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto UtuIo(SiC)2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 35 mg, 25%) que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 277,2 [M+H]+. Exemplo 48
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-cloropirimidina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 42 mg, 32%) que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 262,2 [M+H]+. Exemplo 49
5-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-cloro-5- etilpirimidina em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 40 mg, 28%) que foi obtido como um óleo marrom. MS: m/e = 290,1 [M+H]+.
Exemplo 50
Éster de etila de ácido 3,5-dimetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-3H- imidazol-4-carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando éster de etila de ácido 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxílico em vez de 2-cloro-4- iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 110 mg, 63%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 350,3 [M+H]+.
Exemplo 51
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4H-5-oxa-2,9b-diaza- ciclopenta[a]naftaleno
a) 3-Trimetilsilaniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopentaía1naftaleno
Tal como descrito para o exemplo 3a, 3-iodo-4H-5-oxa-2,9b- diaza-ciclopenta[a]naftaleno (pode ser preparado em analogia à W02002046166, 3,00 g, 10,1 mmol) em vez de 2-amino-5-bromopiridina foi convertido no composto título (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 40:60, 1,74 g, 64%) que foi obtido como um óleo marrom claro. MS: m/e = 269,5 [M+H]+.
b) 3-Etinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopentaía1naftaleno
Tal como descrito para o exemplo 3b, 3-trimetilsilaniletinil-4H-5- oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (1,72 g, 6,41 mmol) em vez de 5- trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina foi convertido no composto título (1,20 g, 95%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 197,9 [M+H]+.
c) 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopentaía1 naf- taleno Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (112 mg, 0,39 mmol) foi convertido (empregando 3-etinil-4H-5- oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno em vez de 2-etinilpiridina) no compos- to título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 60 mg, 44%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 354,2 [M+H]+.
Exemplo 52
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2- a]piridina
a) 1 -etil-4-iodo-5-metil-2-propil-1 H-imidazol
A uma solução de 3-metil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]piridina (Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975; 1,85 g, 13,6 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionado N-iodsucinimida (4,28 g, 19,0 mmol) e a mistura rea- cional foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Ela foi concentra- da e o resíduo extraído com carbonato de sódio aquoso (saturado) e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação através de cromatografia (S1O2, dicloro- metano:metanol = 100:0 a 93:7) produziu o composto título (3,00 g, 84%) como um sólido marrom escuro. MS: m/e = 262,0 [M]+.
b) 2-Etinil-3-metil-5,6.7.8-tetraidro-imidazof1.2-alpiridina
Tal como descrito para o exemplo 3a, 1 -etil-4-iodo-5-metil-2- propil-1 H-imidazol (2,60 g, 9,92 mmol) em vez de 2-amino-5-bromopiridina foi convertido em 3-metil-2-trimetilsilanil-etinil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2- a]piridina (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 98:2, 890 mg, 39%) que foi obtido como um semi-sólido marrom escuro e empregado também sem ca- racterização detalhada. Como descrito para o exemplo 3b, 3-metil-2- trimetilsilaniletinil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]piridina (890 g, 3,83 mmol) em vez de 5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-ilamina foi convertido no composto título (S1O2, acetato de etila, 310 mg, 51%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 161,3 [M+H]\
c) 3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5.6.7.8-tetraidro-imidazoí1.2- alpiridina
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (137 mg, 0,48 mmol) foi convertido (empregando 2-etinil-3- metil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]piridina em vez de 2-etinilpiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 54 mg, 35%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 318,2 [M+H]+.
Exemplo 53
4-[5-(4-Fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol
a) 3-Etinil-5-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol
A uma solução de éster de dimetila de ácido (1-diazo-2-oxo- propil)-fosfônico (2,27 g, 11,8 mmol) em metanol (100 ml_) foi adicionado 5- (4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbaldeído (pode ser preparada em ana- logia à W02005014553, 2,00 g, 9,8 mmol) e carbonato de potássio (2,84 g, 20,56 mmol) e a suspensão amarela resultante foi agitada durante 19 horas a temperatura ambiente. Depois da extração com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e acetato de etila as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio. A concentração e purificação através de cromatografia (SiO2, hexano:acetato de etila = 100:0 a 75:25) produziu o composto título (1,83 g, 93%) como um sólido branco. MS: m/e = 201,3 [M+H]+.
b) 4-f5-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-iletinin-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (108 mg, 0,38 mmol) foi convertido (empregando 3-etinil-5-(4- fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol em vez de 2-etinilpiridina) no composto títu- Io(SiC)2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 44 mg, 32%) que foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/e = 358,1 [M+H]+.
Exemplo 54
1 -(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-1 H-[1,2,4]triazol a) [1 -(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol
A uma suspensão de ácido 1 -(4-fluoro-fenil)-5-metil-1 H- [1,2,4]triazol-3-carboxílico (pode ser preparada em analogia à DE3525205, 1986, 10,7 g, 48,4 mmol) em THF (50 ml_) foi adicionado borano (1 M em THF, 121 mL, 121 mmol) e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois da concentração e extração com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e acetato de etila as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A concentração e purificação através de cromatografia (SiO2, hexano:acetato de etila = 100:0 a 33:67) produziu o composto título (4,60 g, 46%) como um sólido branco. MS: m/e = 208,4 [M+H]+.
b) 1 -(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído
Uma suspensão de [1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- il]-metanol (2,20 g, 10,6 mmol) e manganês(IV)óxido (10,3 g, 106 mmol) em diclorometano (110 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar a temperatura ambiente foi filtrada e concentrada produzindo o com- posto título (1,80 g, 33%) como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 206,3 [M+H]+.
c) 3-Etinil-1-(4-fluoro-fenin-5-metil-1H-[1,2,4]triazol Tal como descrito para o exemplo 53a, 1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil- 1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído (1,00 mg, 4,88 mmol) em vez de 5-(4-fluoro- fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído foi convertido no composto título (25 mg, 6%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. MS: m/e = 202,3 [M+H]+.
d) 1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinin-1Η-[1,2,4] triazol
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (108 mg, 0,38 mmol) foi convertido (empregando 3-etinil-1-(4- fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol em vez de 2-etinilpiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 22 mg, 16%) que foi ob- tido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 359,1 [M+H]+.
Exemplo 55
4-[5-(3-Fluoro-fenil)-1 -metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol
a) 3-Etinil-5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol
Tal como descrito para o exemplo 53a, 5-(3-fluoro-fenil)-1-metil- 1H-pirazol-3-carbaldeído (pode ser preparado em analogia à W02005014553, 515 mg, 2,52 mmol) em vez de 5-(4-fluoro-fenil)-1-metil- 1H-pirazol-3-carbaldeído foi convertido no composto título (500 mg, 99%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. MS: m/e = 201,1 [M+H]+.
b) 4-[5-(3-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (108 mg, 0,38 mmol) foi convertido (empregando 3-etinil-5-(3- fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol em vez de 2-etinilpiridina) no composto títu- Io(SiC)2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 48 mg, 35%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. MS: m/e = 358,1 [M+H]+.
Exemplo 56
4-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil- isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (94 mg, 0,33 mmol) foi convertido [empregando 1-(3,5-difluoro- fenil)-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol (pode ser preparado em analogia à W02005118568) em vez de 2-etinilpiridina] no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 41 mg, 32%) que foi obtido como um sóli- do quase branco. MS: m/e = 390,2 [M+H]+.
Exemplo 57
4-[1 -(4-Fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol Tal como descrito para o exemplo 1, 4-iodo-5-metil-3- fenilisoxazol (100 mg, 0,38 mmol) foi convertido [empregando 4-etinil-1-(4- fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol (pode ser preparado em analogia à W02005118568) em vez de 2-etinilpiridina] no composto título(Si02, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 48 mg, 37%) que foi obtido como um sóli- do quase branco. MS: m/e = 372,2 [M+H]+.
Exemplo 58
2-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)- 4-etinil-5-metil-isoxazol (134 mg, 0,50 mmol) em vez de 4-etinil-5-metil-3- fenil-isoxazol foi convertido (empregando 2-bromopiridina em vez de 2-cloro- 4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 117 mg, 72%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 325,2 [M+H]+.
Exemplo 59
2-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 11c, 3-(4-cloro-fenil)-4-etinil-5- metil-isoxazol (109 mg, 0,50 mmol) em vez de 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol foi convertido (empregando 2-bromopiridina em vez de 2-cloro-4- iodopiridina) no composto título(Si02, heptano.acetato de etila = 95:5 a 0:100, 129 mg, 87%) que foi obtido como um sólido marrom claro. MS: m/e = 295,1 [M+H]+.
Exemplo 60
éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-5- carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromotiazol-5- carboxilato de metila em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto títu- lo(SiC)2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 139 mg, 86%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 325,2 [M+H]+.
Exemplo 61
éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4- carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 2-bromotiazol-4- carboxilato de metila em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto títu- lo(SiC)2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100,113 mg, 70%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS: m/e = 325,2 [M+H]+. Exemplo 62
4-(2-lsopropil-tiazol-4-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 11c, 4-etinil-5-metil-3-fenil- isoxazol (92 mg, 0,50 mmol) foi convertido (empregando 4-bromo-2- isopropiltiazol em vez de 2-cloro-4-iodopiridina) no composto título(Si02, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 23 mg, 15%) que foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/e = 309,3 [M+H]\

Claims (29)

1. Derivados de aril-4-etinil-isoxazol de fórmula <formula>formula see original document page 36</formula> em que R1/R2/R3são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou amino; R4 é alquila inferior; R5é arila ou heteroarila opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados dos grupos que consistem em alquila inferior, alcóxi inferior, CF3, halogênio, hidróxi, amino, -(CH2)n-CN1 -C(O)Oalquila inferior, - S(O)2NH2, - C(0)-NH-(CH2)n-cicloalquila, - C(0)-NH-heterociclila, - C(0)-NH-heteroarila, arila opcionalmente substituída, em que os substituin- tes são selecionados de halogênio; η é O ou 1; assim como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- vel destes.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R1, R2 e R3 são hidrogênio.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R1, R2, e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio ou alcóxi inferior.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou -3, em que R5 é piridinila opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que os compostos são -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- isonicotínico, N-ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotina- mida, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)- isonicotinamida, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)- isonicotinamida, -2-cloro-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -5-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4-trifluorometil-piridina, -3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ilamina, -5-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, -4-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina, ou -2-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]-piridina.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é fenila opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cu- jos compostos são -3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetraidro-piran-4-il)- benzamida, Éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- benzóico ou 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenilamina.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é piridazina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 8, cujo composto é -3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina.
10. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é imidazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
11.Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 10, em que os compostos são -5-metil-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol, -5-metil-4-(2-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-3-fenil-isoxazol, -4-(1H-imidazol-2-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol, -5-metil-4-(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol, -5-metil-4-(5-metil-1-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol, éster de etila de ácido 3,5-dimetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- iletinil)-3H-imidazol-4-carboxílico, -4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol ou -4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3- fenil-isoxazol.
12. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é pirazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
13. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 12, cujos compostos são -5-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-iletinil)-3-fenil-isoxazol, -4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil- isoxazol ou -4-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil- isoxazol.
14. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que R5 é tiazol opcionalmente substituído, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
15. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 14, cujo composto é éster de etila de ácido 2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- iletinil)-tiazol-4-carboxílico, éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- tiazol-5-carboxílico, ou éster de metila de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- tiazol-4-carboxílico.
16. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é pirazina opcionalmente substituída, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
17. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 16, em que os compostos são -2,5-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina, -6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina ou -5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina.
18. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é quinoxalina opcionalmente substituída, e os outros substituin- tes são tais como descritos acima.
19. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-quinoxalina.
20. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é 5,5,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]piridina opcionalmente substituí- da, e os outros substituintes são tais como descritos acima.
21. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é -3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5,6,7,8-tetraidro- imidazo[1,2-a]piridina.
22. Processo para preparação de compostos de fórmula I tal como definido na reivindicação 1, cujo processo compreende a) reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III X-R5 (X = Cl, Br, I) m na presença de um catalisador de paládio(O), sal de cobre(l) e uma base para produzir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como descritos acima, ou b) reação de um composto de fórmula II <formula>formula see original document page 40</formula> com um composto de fórmula V <formula>formula see original document page 40</formula> na presença de um catalisador de paládio(O), sal de cobre(l) e uma base para produzir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como descritos acima, e, se desejado, convertendo um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.
23. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sempre que preparado por um processo tal como reivindicado na reivindica- ção 21 ou por um método equivalente.
24. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 24 para o tra- tamento de doenças relacionadas à sub-unidade de GABA A a5 seleciona- das de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.
26. Medicamento de acordo com a reivindicação 25 para o tra- tamento da doença de Alzheimer.
27. Emprego de um composto de fórmula I de acordo com a rei- vindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.
28. Emprego de um composto de fórmula I de acordo com a rei- vindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.
29. Invenção como descrita aqui acima.
BRPI0711850-3A 2006-05-31 2007-05-21 derivados de aril-4-etinil-isoxazol BRPI0711850A2 (pt)

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MX (1) MX2008014796A (pt)
WO (1) WO2007137954A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
TW201033201A (en) * 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) * 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8227461B2 (en) * 2009-04-30 2012-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles
MX2011011489A (es) * 2009-05-05 2011-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-piridina.
KR101354335B1 (ko) * 2009-05-05 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 인지 장애의 치료에 사용되는 ｇａｂａ ａ 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체
CN102414205B (zh) * 2009-05-05 2014-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异噁唑-吡唑衍生物
EP2427457B1 (en) * 2009-05-07 2013-07-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
CA2829170C (en) 2011-04-26 2019-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
EP2877463B1 (en) 2012-06-26 2018-11-07 Saniona A/S A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
IN2014DN11027A (pt) 2012-06-26 2015-09-25 Aniona Aps
CN106146391A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
CN109793733B (zh) * 2019-03-28 2021-11-12 四川大学 3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为fgfr抑制剂

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
GB9808663D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RS50051B (sr) 1998-12-23 2008-11-28 Pfizer Inc., Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
ATE236158T1 (de) 1999-11-12 2003-04-15 Neurogen Corp Bicyclische und tricyclische heteroaromatische verbindungen
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
HUP0401880A2 (hu) 2001-07-05 2005-01-28 Synaptic Pharmaceutical Corporation Helyettesített anilin-piperidinek mint MCH-szelektív antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU2002353844A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
GB0128160D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
WO2005118568A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1773807A2 (en) 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7351724B2 (en) 2004-10-15 2008-04-01 The Scripps Research Institute Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1814880B1 (en) * 2004-11-11 2009-01-28 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds, compositions, uses and methods related thereto
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases

Also Published As

Publication number Publication date
US7544704B2 (en) 2009-06-09
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