ES2599553T3 - Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mGluR5 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en la que: Y es N o CH; R1 es flúor o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mGluR5 La presente invencion se refiere a derivados de etinilo de la formula I:
en la que:
Y es N o CH;
R1 es fluor o cloro;
R2 es hidrogeno o metilo;
I
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica, o a sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la formula general I son antagonistas de receptores metabotropicos de glutamato (NAM = moduladores alostericos negativos). Los compuestos de la formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC), la transmision de estfmulos tiene lugar por la interaccion de un neurotransmi- sor, enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempena un rol unico en un gran numero de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estfmulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotropicos forman canales ionicos contro- lados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotropico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y ademas pertenecen al grupo de receptores asociados con la protema G.
Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen ademas subtipos. En funcion de su homologfa de secuencia, mecanismos de transduccion de senales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:
el mGluRI y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los moduladores alostericos negativos de receptores de glutamato metabotropico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, por ejemplo de la enfermedad de Parkinson, el smdrome de la X fragil, los trastornos autistas, los trastornos cognitivos y los deficits de memoria asf como el dolor agudo y cronico y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD).
Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la funcion cerebral restringida causada por operaciones de “bypass” o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente del cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardfaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatfa, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medi- camentos asf como los estados patologicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los espas- mos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la discinesia y las depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, las enfermeda- des psiquiatricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).
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Los antagonistas selectivos del mGluR5 son especialmente utiles para el tratamiento de trastornos, en el que se desea la reduccion de la activacion del receptor mGluR5, por ejemplo la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdro- me de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD).
Son objetos de la presente invencion los compuestos de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, los compuestos antes mencionados como sustancias farmaceuticamente activas y su obtencion. Otros objetos de la invencion son los medicamentos basados en un compuesto de la invencion y su fabricacion asf como el uso de los compuestos para el control o la prevencion de los trastornos (NAM) mediados por el receptor mGluR5, que son la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD) y ademas el uso de los compuestos para la produc- cion de los medicamentos correspondientes.
Una forma de ejecucion de la presente invencion son los compuestos de la formula I, en la que Y es N. Este compuesto es la (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-metanona.
Otra forma de ejecucion de la presente invencion son los compuestos de la formula I, en la que Y es CH.
Estos compuestos son:
(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona o (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona.
Una forma especial de ejecucion de la invencion abarca a los compuestos siguientes: (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-metanona (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona o (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona.
Los compuestos, que son similares a los de la presente invencion, se han descrito de modo generico como modula- dores alostericos positivos del receptor mGluR5. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que se obtienen antagonistas muy potentes del mGluR5 en lugar de los moduladores alostericos positivos del mGluR5, que tienen una farmacologfa totalmente opuesta a los moduladores alostericos positivos.
La principal diferencia entre moduladores alostericos positivos y negativos se representa en la figura 1. Un modula- dor alosterico positivo (PAM) del mGluR5 produce una mayor actividad del receptor (movilizacion de Ca2+) en pre- sencia de una concentracion fija de glutamato, mientras que un antagonista alosterico (modulador alosterico negati- vo, NAM) produce la reduccion de la activacion del receptor. En la figura 1 se representa el comportamiento general de un NAM y de un PAM en las mismas condiciones. La afinidad con el receptor segun la figura 1 es aprox. 10-7 M para el PAM y entre 10-7 M y 10-8 M para el NAM. Estos valores pueden determinarse tambien realizando un ensayo de union para desplazar un radioligando (= MPEP), vease la descripcion del ensayo.
Figura 1: Comparacion de un modulador alosterico positivo (PAM) del mGluR5 y un antagonista del mGluR5 (modulador alosterico negativo = NAM).
Las indicaciones que pueden tratarse con los compuestos no son las mismas. Los NAM del mGluR5 son beneficio- sos para las indicaciones, en las que se desea una reduccion de una actividad excesiva del receptor, por ejemplo la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD). Por otro lado, los PAM del mGluR5 son utiles para aquellas indicaciones, en las que se desea la normalizacion de la actividad disminuida del receptor, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos cognitivos asociados, asf como la esclerosis tuberosa.
Esta diferencia puede ponerse de manifiesto en la practica por ejemplo en un modelo animal de ansiedad, por ejemplo en el ensayo de Vogel del conflicto de bebida para las ratas (rat Vogel conflict drinking test), en el que los compuestos de la invencion despliegan actividad ansiolttica, mientras que los PAM de mGluR no presentan actividad en este modelo animal.
Ensayos biologicos y datos
Ensayo de movilizacion intracelular del Ca2+
Se genera una lmea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostericos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una lmea celular de niveles de expresion de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferencia- cion de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las celulas con arreglo a metodos estandar
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(Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Medium de alto contenido de glucosa, suplemen- tado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado termicamente, penicilina/estreptomicina, 50 |jg/ml de higromicina y 15 jg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibioticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 celulas/hoyo. Se introducen las celulas junto con 2,5 jM Fluo-4AM en un tampon de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampon de carga. Se transfieren las celulas a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia) y se anaden 11 diluciones en serie semilogantmicas del compuesto a ensayar a 37°C y se incuban las celulas durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en lmea. Despues del paso de la preincubacion se anade a las celulas el agonista L-glutamato en una concentracion correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 jM) efectuando el registro de la fluorescencia en lmea; con el fin de tomar en consideracion las variaciones del dfa a dfa en la capaci- dad de respuesta de las celulas, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, regis- trando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.
Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adicion del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador maximo obtenido con concentracio- nes saturadas de L-glutamato. Se trazan las graficas con el % de estimulacion maxima empleando el programa informatico XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuacion del analisis de competicion de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador maximo en %, A es la y minima, B es la y maxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentracion del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentracion en la que se logra una estimulacion semimaxima) se calculan el coeficiente de Hill asf como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato.
Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicacion de la concentracion EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales senales demuestra la falta de actividad agonista. La depresion de la senal observada despues de la adicion de la concentracion EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.
En la posterior lista se recogen los resultados correspondientes a los compuestos de los ejemplos, todos ellos tienen una EC50 inferior o igual a 100 nM.
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- compuesto del ejemplo
- PAM mGlu5, EC50 [nM] eficacia, [%]
- compuesto del ejemplo 2 O .N.Aki/\ [f 1 N ] Cl\^j/^
- inactivo
- compuesto del ejemplo 3 O \ / ,n. J-L.X. [f 1 N ] Cl\^j/^
- inactivo
- compuesto del ejemplo 4 O \ / ,n. J-L.X. [f 1 N ] J\^N k^O
- inactivo
Ensayo de union al MPEP
Para los ensayos de fijacion se transfecta de modo transitorio el cDNA, que codifica al receptor mGlu5a humano, en celulas EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15, 1-13, 1998]. Se almacenan los materiales homogeneizados de membranas celulares a -80°C hasta el d^a del ensayo, entonces se descongelan y se suspenden de nuevo y se someten al Polytron en un tampon de fijacion Tris-HCl 15 mM, NaCl 120 mM, KCl 100 mM, CaCl2 25 mM, MgCh 25 mM de pH 7,4 hasta una concentracion final de ensayo de 20 |jg de protema/hoyo.
Se determinan las isotermas de saturacion por adicion de doce concentraciones de MPEP[H3] (0,04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 jl) a 4°C durante 1 h. Se realizan los ensayos de competicion para una concentracion fija de MPEP[H3] (2nM) y se evaluan los valores de la IC50 de los compuestos ensayados empleado 11 concentraciones (0,3-10,000 nM). Las incubaciones se realizan a 4° C durante 1 h.
Al final de la incubacion se filtran las membranas en un filtro del tipo Unifilter (microplaca de 96 hoyos blancos con filtro GF/C incorporado, preincuabada durante 1 h con un 0,1% de PEI en tampon de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con un colector de tipo Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavan 3 tres veces con tampon fno Tris-HCl 50 mM, de pH 7,4. Se determina la fijacion no espedfica en presencia de MPEP 10 jM. Se mide la radiacti- vidad sobre el filtro (3 min) con un contador de centelleo para microplacas Packard Top-count con correction de atenuacion despues de la adicion de 45 jl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza) y agitacion durante 20 min.
Comparacion de los compuestos de la invencion con los compuestos de referencia 1 y 2
De la tabla siguiente se desprende que los compuestos de la invencion (NAM) tienen un perfil claramente diferente al de los compuestos de referencia 1 y 2 (PAM), que son estructuralmente similares.
- compuesto del ejemplo
- estructura ensayo PAM de mGlu5, EC50 (nM) fijacion al MPEP, Ki (nM) perfil de actividad
- referencia 1 ej. 35
- O 46 201 PAM
- compuesto del ejemplo
- estructura ensayo PAM de mGlu5, EC50 (nM) fijacion al MPEP, Ki (nM) perfil de actividad
- referencia 1 ej. 46
- O f' '''Y N — sK^-N kk 50 315 PAM
- 1
- .N. J-L.X [f 1 N ] kkk k^O F^ inactivo 72 NAM
- 2
- O ,N. kkM/\ k i n k kkk k/O inactivo 19 NAM
- 3
- O \ / ,N. kkMkk k i n k kkk k/O inactivo 23 NAM
- 4
- O \ / ,N. kkMkk k i n k kk^N k/O Clx/tyk inactivo 67 NAM
Los compuestos de la formula I pueden obtenerse por los metodos que se indican a continuacion, por metodos descritos en los ejemplos o por metodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reaccion individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en 5 funcion de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reaccion podra alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por metodos similares a los descritos a continuacion, por metodos descritos en las referencias que se citan en la des- cripcion o en los ejemplos, o por metodos ya conocidos de qmmica organica.
10 Los compuestos presentes de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse por metodos ya conocidos de qmmica organica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuacion, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la formula:
O
OH
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con un compuesto de la formula:
para formar un compuesto de la formula I:
4
I
cuyos sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
La obtencion de los compuestos de la formula I se describe con mayor detalle en el esquema 1 y en los ejemplos 1 - 4.
Esquema 1
1.1} BiS-(tpp)-Pd(ll)CI
Et,N. TPP. Cul
DMF. 2-16h 70 C
in saponificacion (LiOH)
si R es C H
Base de Humg
TBTU, dioxano
161 rt
O or i) (COCI)2, DMF (cat.)
CH,C 4-16h. rt
ii) 4, piridina, CHXI
4-1 en. rt
Puede obtenerse un compuesto etinil-piridina o etinil-pirimidina de la formula I por ejemplo por condensacion de Sonogashira del 5-bromo-piridina-2-carboxilato de metilo o 5-bromo-pirimidina-2-carboxilato de metilo 1 con un arilacetileno apropiadamente sustituido 2 y posterior saponificacion con una base, por ejemplo LiOH, generandose el correspondiente acido 3 o por condensacion de Sonogashira del acido 5-bromo-piridina-2-carboxflico o del acido 5- bromo-pirimidina-2-carboxflico 1 con un arilacetileno debidamente sustituido 2, formandose directamente el correspondiente acido 3. Por reaccion del correspondiente acido 3 con un derivado morfolina adecuado 4 en presencia de una base, por ejemplo la base de Hunig, y un reactivo de condensacion peptfdica, por ejemplo el TBTU, en un disolvente de tipo dioxano o por generacion “in situ” del correspondiente cloruro de acido con cloruro de oxalilo y DMF (cat.) en un disolvente de tipo diclorometano y posterior reaccion con un derivado morfolina apropiado 4 en presencia de una base, por ejemplo piridina, se obtienen los compuestos etinilo deseados de la formula general I (esquema 1).
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I pueden obtenerse facilmente con arreglo a metodos de por sf conocidos tomando en consideracion la naturaleza del compuesto que se va a convertir en una sal. Para la formacion de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos basicos de la formula I son indica- dos los acidos inorganicos u organicos, por ejemplo el acido clorfndrico, acido bromfHdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico o acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succmico,
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acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas basicas o los aminoacidos basicos son apropiados para la formacion de sales farmaceuticamente aceptables de los compues- tos acidos.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion y excipientes farmaceuticamente aceptables para el tratamiento y prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD).
La invencion se refiere ademas al uso de un compuesto de la presente invencion, asf como su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de medicamentos destinados al tratamiento y prevencion de los trastornos mediados por el receptor mGluR5 mencionados previamente.
La actividad farmacologica de los compuestos se ensaya aplicando el metodo siguiente.
Se transfecta de modo transitorio el cDNA, que codifica al receptor mGlu5a de rata, en celulas EBNA aplicando el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y K. Christensen [Cytotechnology 15, 1-13, 1998]. Las mediciones del ion [Ca2+] se realizan en celulas EBNA transfectadas con mGlu5a despues de la incubacion de las celulas con Fluo 4Am (suministrado por FLUKA, concentracion final = 0,5 jM) a 37°C durante 1 hora y lavando 4 veces con tampon de ensayo (DMEM suplementado con la sal de Hank y HEPES 20 mM. Las mediciones del [Ca2+]i se realizan utilizando un lector fluorimetrico de placas de imagen (FLlpR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EE.UU.). Si los compuestos se evaluan como antagonistas, entonces se ensayan con respecto a glutamato 10 jM como agonista.
Las curvas de inhibicion (antagonistas) se ajustan con una ecuacion logica de cuatro parametros, obteniendose las IC50, y el coeficiente de Hill empleando un programa informatico de ajuste de la curva, iterativo, no lineal Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, eE.UU.).
Se indican los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la formula siguiente:
___ICa___
1+ JL
EC50
en la que los valores IC50 son las concentraciones de los compuestos ensayados en jM, con las que se antagoniza el 50 % del efecto de los compuestos. [L] es la concentracion y el valor EC50 es la concentracion de los compuestos en jM que proporciona aprox. un 50 % de estimulacion.
Los compuestos de la presente invencion son antagonistas del receptor mGluR5a. Las actividades de los compuestos de la formula I se determinan en el ensayo antes descrito y se situan en el intervalo de Ki < 100 jM.
Los compuestos de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion puede efectuarse tambien por via rectal, p.ej. en forma de suposito- rios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehfculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes, para la produccion de las preparaciones farmaceuticas. Como vehfculos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidon de mafz o sus derivados, el talco, el acido estearico o sus sales y similares. Los vetnculos apropiados para las capsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisolidos y lfquidos y similares; sin embargo, en funcion de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las capsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehfculo. Los vetnculos apropiados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azucar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la formula I solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vetnculos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilfquidos o lfquidos y similares.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampo- nes, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener ademas otras sustancias terapeuticamente valiosas.
K =
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y un excipiente terapeuticamente inerte son tambien objeto de la presente invencion, al igual que un proceso para la fabricacion de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o mas compuestos de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente 5 valiosas adicionales, en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vetnculos terapeuticamente inertes.
La dosificacion puede variar dentro de amplios lfmites y, como es obvio, debera ajustarse a los requisitos individuals de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administracion oral o parenteral se situara entre 0,01 y 20 mg/kg/dfa, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/dfa para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria 10 para un adulto humano que pese 70 kg se situara, pues, entre 0,7 y 1400 mg por dfa, con preferencia entre 7 y 700 mg por dfa.
Los ejemplos siguientes se facilitan para mayor ilustracion de la invencion.
15 Ejemplo 1
(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona
20
Paso 1: 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxilato de metilo
O
O
F
25 Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (406 mg, 580 pmoles, 0,05 equiv.) en 25 ml de DMF. Se anaden a temperatura ambiente 2,5 g, 11,6 mmoles del 5-bromo-piridina-2-carboxilato de metilo y el 3-fluorfenil- acetileno (2,22 g, 18,5 mmoles, 1,6 equiv.). Se anaden la trietilamina (3,5 g, 4,84 ml, 34,7 mmoles, 3 equiv.), la trifenilfosfina (91 mg, 347 pmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (66 mg, 347 pmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla a 80°C durante 20 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se concentra a sequedad con el absorbente 30 Isolute®. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash a traves de 70 g de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 80:20. Se obtiene el 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxilato de metilo deseado (1,95 g, rendimiento = 66 %) en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 256,3 (M+H+).
35
Paso 2: acido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxflico
O
O
Se disuelven 1,9 g, 7,44 mmoles del 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 1, paso 1) en THF (30 ml) y agua (30 ml) y se le anade a temperatura ambiente el LiOH (357 mg, 24,9 mmoles, 2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se acidifica la mezcla reaccionante con HCl 4N hasta pH 2,5 y se 40 evapora el THF, formandose una solucion amarilla. Se enfna la suspension a 0-5°C y se filtra. Se lavan los cristales con agua fna y se concentra a sequedad. Se obtiene el acido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxflico deseado (1,71 g, rendimiento = 95 %) en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 239,9 (M+H+).
Paso 3: (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridin-2-il]-metanona
5 Se disuelven 50 mg, 0,21 mmoles del acido 5-(3-fluor-femletiml)-pindina-2-carboxflico (ejemplo 1, paso 2) en DMF (0,5 ml) y se le anaden a temperatura ambiente la base de Hunig (44 pl, 0,31 mmoles, 1,2 equiv.), la 3,3-dimetil- morfolina (36 mg, 0,25 mmoles, 1,5 equiv.) y el TBTU (73 mg, 0,23 mmoles, 1,1 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae el residuo con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por 10 cromatograffa flash introduciendo directamente las fases de diclorometano en la parte superior de una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 80:20. Se obtiene la (3,3-dimetil- morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridin-2-il]-metanona deseada (61 mg, rendimiento = 87 %) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 339,2 (M+H+).
15 Ejemplo 2
[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
20
Paso 1: acido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxflico
O
O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 258,4/260,4 (M+H+), aplicando un meto- do qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir del acido 5-bromo-piridina-2-carboxflico y el 3- clorofenil-acetileno.
30
Paso 2: [5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 327,5/329,5 (M+H+), aplicando un meto- do qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir del acido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxflico 35 (ejemplo 2, paso 1) y la morfolina.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 3
(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 355,5/357,5 (M+H+), aplicando un meto- do qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir del acido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carbox^lico (ejemplo 2, paso 1) y la 3,3-dimetilmorfolina.
Ejemplo 4
(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-metanona
Paso 1: acido 5-(3-cloro-femletiml)-pirimidina-2-carboxflico
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 259,4/261,4 (M+H+), aplicando un meto- do qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir del acido 5-bromo-pirimidina-2-carboxflico y el 3- clorofenilacetileno.
Paso 2: (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-fenil-etinil)-pirimidin-2-il]-metanona
Se suspenden 100 mg, 0,39 mmoles, del acido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxflico (ejemplo 4, paso 1) en diclorometano (1 ml) y DMF (10 pl). Se anade por goteo a temperatura ambiente el cloruro de oxalilo (51 pl, 0,59 mmoles, 1,5 equiv.) y se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se anade la mezcla reaccionante a una mezcla de diisopropiletilamina (235 pl, 1,34 mmoles, 3,3 equiv.), 3,3-dimetil-morfolina (46 mg, 0,40 mmoles, 1 equiv.) y THF (2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y concentra a sequedad en presencia del absor- bente Isolute®. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de 20 g de gel de sflice eluyendo con heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro- feniletinil)-pirimidin-2-il]-metanona deseada (120 mg, rendimiento = 94%) en forma de solido blanco, EM: m/e = 356,6/358,6 (M+H+).
Claims (10)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la formula I:V K\ R"AYO R\ R::r'
imagen1 en la que:Y es N o CH;R1 es fluor o cloro;R2 es hidrogeno o metilo;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o sus correspondientes enantio- meros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 2. Un compuesto de la formula I segun la reivindicacion 1, en la que Y es N.
- 3. Un compuesto de la formula I segun la reivindicacion 2, dicho compuesto es la (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3- cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-metanona.
- 4. Un compuesto de la formula I segun la reivindicacion 1, en la que Y es CH.
- 5. Compuestos de la formula I segun la reivindicacion 4, dichos compuestos son:(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona o (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona.
- 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el uso de sustancia terapeuticamente activa.
- 7. Un proceso de obtencion de un compuesto de la formula I descrita en la reivindicacion 1, que consiste en la va- riante de:hacer reaccionar un compuesto de la formula:O
imagen2 3con un compuesto de la formula:imagen3 ,2para formar un compuesto de la formula I:imagen4 I5 en las que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicacion 1. - 8. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehmulo terapeuticamente inerte.10 9. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el uso en el tratamiento de la ansiedad y eldolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD).
- 10. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricacion de un 15 medicamento destinado al tratamiento de la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD).
- 11. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome de la X fragil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enferme-20 dad del reflujo gastroesofagico (GERD).
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