KR19990067303A - 5-ht1a 수용체 리간드로서의 벤조디옥산메틸아민의 인돌알킬유도체 - Google Patents

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강영희
게리 폴 스택
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이곤 이 버그
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 우울증 및 이의 관련 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
R1, R4및 R5는 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 아르알콕시, 알카노일옥시, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알칸아미도, 또는 알칸설폰아미도이거나;
R1은 상기 정의와 같고, R4및 R5는 함께 오르토 치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 프로필렌디옥시이며;
R2및 R3은 독립적으로, 수소 또는 알킬이며;
n은 3 또는 4이다.

Description

5-ＨＴ1Ａ 수용체 리간드로서의 벤조디옥산메틸아민의 인돌알킬 유도체
문헌 [Belgian Patent 635,203]은 오랜 지속 효과 및 낮은 신경 독성을 가진 중추신경계 (CNS) 억제제, 안정제 및 진정제로서의 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 메틸이며,
R2는 수소 또는 OH이며,
n은 0 또는 1이고
Y는 모노- 또는 디-하이드록시, 메톡시 또는 메틸렌디옥시이다.
문헌 [Jpn. Kokai Tokyo Koho 58,219,114]은 고혈압억제제 (antihypertensive)로서 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
상기식에서,
X는 OCH2, COCH2, NHCO, S(O)pCH2(p는 0, 1 또는 2), NRCH2(R은 수소, 알킬, 알카노일), CH2, CH(OH)CH2, OCH2CH(OH)이며,
n 및 m은 1, 2 또는 3이다.
문헌 [US Patent No. 4,711,893]은 혈압강하제로서의 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
상기식에서,
Ind는 추가로 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 2번 위치에서 치환되고/되거나 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 불소, 염소, 브롬 및/또는 CN에 의해 벤젠 환에서 치환될 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-하이드록시인돌-3-일 라디칼을 나타낸다.
문헌 [European Patent Application number 91110376.0]은 편두통 치료에 유용한 하기 화학식의 알콕시피리미딘의 인돌알킬 유도체 계열을 기술하고 있다.
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 CH3SO2N(R5)-이며,
R2, R3및 R5는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고
R4는 저급 알킬이다.
문헌 [European Journal of Pharmacology, 173 (1989), 189]은 5-HT1A수용체에 부분적인 길항제 활성을 갖는 하기 화학식의 인돌에틸아민을 기술하고 있다.
본 발명에 따라, 항우울제 및 항정신병제로서 유용한 화학식 I의 신규한 벤조디옥산메틸아민의 인돌프로필 및 인돌부틸 유도체 그룹 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
R1, R4및 R5는 독립적으로, 수소, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알콕시, 7 내지 12개 탄소 원자를 갖는 아르알콕시, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알카노일옥시, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 아미노, 각각의 알킬 그룹이 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알칸아미도, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이거나;
R1은 상기와 같이 정의되고 R4및 R5는 함께 오르토 치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 프로필렌디옥시이며;
R2및 R3은 독립적으로, 수소 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬이며;
n은 3 또는 4이다.
이 화합물들 중에, 바람직한 것은 R1, R4및 R5가 수소, 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이거나, R1은 수소, 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이고 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시이며, R2및 R3은 수소이며 n은 상기와 같이 정의되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
가장 바람직한 것은 R1은 수소, 하이드록시, 메톡시 또는 플루오로이며, R2, R3및 R5는 수소이며, R4는 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이며 n은 상기와 같이 정의되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
알킬 그룹 또는 아릴알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 알칸설폰아미도의 일부로서의 알킬의 예는 1 내지 6개 탄소 원자의, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 알카노일옥시 또는 알칸아미도의 일부로서의 알킬의 예는 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 아릴알킬의 예는 벤질이다.
본 발명은 벤조디옥산메탄아민의 R 및 S 입체 이성질체 및 R 및 S 입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 본 특허 출원의 전반에 있어서, 벤조디옥산메탄아민의 절대적 배위는 나타내지 않았지만, 본 발명의 산물의 명칭은 R 및 S 거울상 이성질체 및 이 둘의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산 같은 유기 및 무기산으로부터 유도된 것이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 디메틸포름아미드 같은 용매 중 디이소프로필에틸아민 같은 산 스캐빈저 (acid scavenger)의 존재하에 적절히 치환된 벤조디옥산메탄아민을 적합한 인돌알킬 할라이드 또는 토실레이트와 결합시키고 80 내지 100℃에서 24시간동안 가열한다 (1). 대안으로, 벤조디옥산 메틸할라이드 또는 토실레이트를 유사한 조건하에서 적합한 인돌알킬 아민과 결합시키고 연장된 시간동안 가열한다 (2). 아민 성분은 또한 적절히 치환된 활성 카복실산과 결합시킨 후 보란/THF 또는 수소화 리튬 알루미늄 같은 제제로 환원시킬 수 있다 (3). 본 발명의 인돌알칸산 및 벤조디옥산 카복실산을 활성화시키는 바람직한 방법은 디이소프로필카보디이미드 (DIC)의 존재하에 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)과의 반응 또는 디클로로메탄 중 티오닐 클로라이드와 함께 산 염화물로의 전환을 포함한다.
상기 방법에 적합한 인돌알킬 및 토실레이트는 공지된 화합물들이며; 인돌알킬아민은 상기와 같이 이들로부터 쉽게 제조될 수 있다. (3)에 적합한 인돌알칸산 및 벤조디옥산 카복실산은 공지된 화합물이거나 당해 분야에서 교육받은 자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 벤조디옥산 메탄아민 및 메틸할라이드 자체는 공지된 화합물이거나, 하기 예증된 방법에 의해 적합한 살리실알데하이드로부터 쉽게 유도될 수 있다. 벤조디옥산메탄아민은 통상적인 방법에 의해 거울상 이성질체로 전환될 수 있거나, 바람직하게, 이들은 하기 방법에서 에피클로로히드린 대신(2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠설폰산 또는 토실레이트 (S 벤조디옥산 메탄의 경우) 또는 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트 또는 토실레이트 (R 거울상 이성질체의 경우)의 치환에 의해 직접적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT1A수용체에 강한 친화력으로 결합하여 세로토닌의 재흡수를 억제하는 능력을 갖는 특이한 특성을 가지며 따라서 우울증 치료에 대단히 유용하다. 본 발명의 화합물 중 일부는 도파민 D2수용체에 높은 친화력을 가지며 따라서 정신병 및 정신병성 우울증 치료에 유용하다. 이 리간드는 세로토닌 5-HT1A수용체와 상호작용하기 때문에, 이들은 또한 불안, 식사 장애, 성 기능장애, 에탄올 또는 코카인 남용에 의한 중독 질환 같은 다양한 CNS 질환 및 관련 질환의 치료에 유용하다.
세로토닌 5-HT1A수용체에 대한 높은 친화력은 문헌 [Hall et al., J. Neurochem.44, 1685 (1985)]의 방법에 따라 청구된 화합물이 5-HT1A수용체로부터 [3H]8-OHDPAT (디프로필아미노테트랄린)을 치환하는 능력을 시험함으로서 입증된다. 이러한 방법은 청구된 화합물의 이런 특성을, 임상 시험에서 불안해소제 (anxiolytic) 및 항우울제 활성 모두를 나타내며 5-HT1A세로토닌 수용체 아형 (subtype)에 대한 강한 친화력을 보이는 제제들인, 부스피론 (buspirone), 게피론 (gepirone) 및 이프사피론 (ipsapirone)의 특성과 유추하여 밝히기 위해 도입된다. 이런 제제들의 불안해소제 및 항우울제 특성은 적어도 부분적으로는, 이들의 5-HT1A수용체 친화력에 기인하는 것으로 사료된다 [Vander Maclen et al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129(1-2) 133-130 and Lucki, J. clin. Psychiat. 1992, 52, 24-31].
도파민 D2수용체에 대한 친화력은 문헌 [Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109]의 표준 실험 시험 방법의 변형을 사용하여 입증하며, 이 방법에서 균질화된 쥐 선조체 뇌조직 (striatal brain tissue)을3H-퀸피롤 및 다양한 농도의 시험 화합물과 배양하고, 여과하고 플러쉬한 후 베타플레이트 신틸레이션 카운터로 측정한다. 본 발명의 대표 화합물들을 사용한 이 시험 결과는 또한 하기에 나타낸다.
3H5-하이드록시트립타민 흡수의 억제는 문헌[Wood and Willie, J. Neurochem. 37:795, 1981]의 변형된 방법을 사용하여 확립한다. 래트 전두 피질로부터 제조된 비정제된 시넵토좀(synaptosome)을 사용하며 비특이적인 흡수는 과량(10μM)의 플루오제틴(fluoxetine)의 존재하에 일어나는 것으로 정의된다. 따라서 표준 임상 항진정제에 대해 결정된 IC50은 플루오제틴에 대해 71nM, 이미프라민에 대해 120nM 및 지멜리딘에 대해 240nM이다.
상기 세 단락에서 기술된 세 개의 표준 실험 시험 방법의 결과는 하기와 같다:
화합물 D2수용체 친화력IC 50 (nM) 5-HT1A수용체 친화력IC 50 (nM) 5-HT 흡수 억제IC 50 (nM)
실시예 1 116.00 5.60
실시예 2 82.00 5.70
실시예 3 1.30 6.00
실시예 4 102.00 8.05
실시예 5 6.50 0.06 52
실시예 6 45.00 2.70
실시예 7 1225.00 6.74
실시예 7 0.61 0.35
실시예 8 4.006 0.80
실시예 9 0.39 1.94 738
실시예 10 2.37 3.89
실시예 11 1.55 0.10 13.5
실시예 12 8.13 0.12 2380
실시예 13 4.75 0.81 154
실시예 14 0.30 4.85
실시예 15 13.59 4.86
실시예 16 3.50 3.77
실시예 17 18.45 3.95
실시예 18 72.00 5.50
실시예 19 0.13 5.90
실시예 20 0.76 5.80
실시예 21 49.75 16.00
실시예 22 6.63 0.56
실시예 24 20.45 9.29
여기서, 본 발명의 화합물은 세로토닌의 재흡수를 차단하는 능력뿐만 아니라, 세로토닌 5-HT1A수용체 아형에 대한 높은 친화력을 나타내며 따라서 우울증 및 불안, 성 기능 장애, 식사 장애, 에탄올 및 코카인 남용에 의한 중독 질환 및 관련 질환 같은 CNS 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 중 일부는 또한 도파민 D2수용체에 대한 높은 친화력을 나타내며 따라서 정신분열증 및 정신병성 우울증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상적인 약제학적 담체와 혼합하여, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 적용할 수 있는 고체 담체는 또한 향신제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제인 경우, 담체는 미분 활성 성분과 혼합된 상태의 미분 고체이다. 정제인 경우, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형태와 크기로 압착된다. 산제 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 유당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 저온융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 용해제, 유화제, 완충액, 방부제, 감미료, 향신제, 현탁제, 증점제, 색소, 점성 조절제, 안정제 또는 삼투-조절제 같은 기타 적합한 약제학적인 부가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 적합한 액체 담체의 예는 물 (특히 상기 부가제 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 바람직하게 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 용액을 포함), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜 예를 들어, 글리콜) 및 이의 유도체 및 오일 (예를 들어, 분별화 코코넛 오일 및 낙화생유)이 있다. 비경구 투여를 위해 담체는 또한 에틸 올리에니트 및 이소프로필 미리스테이트 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체형 조성물 중에서 사용된다.
멸균 액체 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어, 근육내, 복막내 또는 피하 주사를 통해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥 주사로 투여할 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
바람직하게 약제학적 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제로 존재한다. 이런 형태에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며; 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들어, 포장된 분말, 바이알, 앰플, 미리 채워진 주사기 또는 액체 함유 사셰으로 존재할 수 있다. 단위 투여형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있으며, 또는 적정한 수의 포장된 형태의 임의의 이러한 조성물로 존재할 수 있다.
특정 상태의 우울증 또는 정신병을 치료하는데 사용되는 투여량은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수들은 우울증 또는 정신병의 특정 상태 및 환자의 신체 사이즈, 연령 및 반응 경향을 포함한다. 항우울제/항정신제와 마찬가지로, 해당 환자에 대한 가장 바람직한 복용법은 적은 양으로 시작해서 목적하는 효과를 달성할 수 있는 양으로 증가시킴으로서 결정된다. 약 30nM의 IC50에서의 5HTA수용체에 대한 부스피론의 효능 및 약 15 내지 약 65mg/1일의 1일 사람의 복용량을 기준으로, 본 발명의 화합물은 초기에 1일당 0.05mg에서 점차 증가시켜 상기에서 나타낸 가장 효능이 적은 화합물의 경우 1일당 최대 복용량 약 50mg까지 증가시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적 화합물의 제조를 예증한다.
실시예 1
[(6,7-디하이드로-1,3-디옥솔로[4,5-g][1,4]벤조디옥신-6일)메틸]-[4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-아민
디메틸포름아미드 100ml 중 인돌부티르산 2.0g (10밀리몰)에 하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.5g (10밀리몰) 및 디이소프로필 카보디이미드 1.3g (10밀리몰)을 부가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 후 (S)-6,7-메틸렌디옥시벤조디옥산-2-메탄아민 (2.1g, 10밀리몰)을 부가하고 실온에서 15시간동안 계속 교반시킨다. 진공에서 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드 250ml로 교체한다. 이 혼합물을 2N HCl, 포화된 중탄산나트륨 및 염수 각각 150ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과, 진공 농축 및 용출액으로서 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔 100g을 사용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 목적하는 아미드 3.0g을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란 (THF)(100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (.86g, 22.8밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중 상기 제조된 아미드 (3.0g, 7.6밀리몰)를 주사기를 통해 천천히 빙욕내에서 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 이 혼합물을 완만한 환류에서 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반한다. 침전물을 여과시키고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1)용액으로 세척한다. 이 후 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축하여 유성 백색 고체로서 목적하는 산물의 유리 염기 (1.4g, 3.7밀리몰, 48%)를 수득한다. 이 산물의 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1)에 용해시키고 4N 이소프로판올 HCl (0.9ml, 3.6밀리몰)로 처리하여 융점 185 내지 186℃의 백색 고체, 하이드로클로라이드로서 표제 화합물의 (S) 거울상 이성질체를 수득한다.
C22H24N2O4·HCl에 대한 원소분석:
계산치:C, 63.38; H, 6.04; N, 6.72
실측치:C, 63.42; H, 6.09; N, 6.63
실시예 2
[4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민
3-인돌부티르산 (1.3g, 6.5밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.1g, 7.8밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.4ml, 15.6밀리몰)을 DMF 100ml 중에 결합시키고 질소 대기하에 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 (S)-7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.5g, 6.5밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체한다. 이 후 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 잔사를 크로마토그래피한다. 산물 분획들의 증발을 통해 목적하는 산물, (S)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.5g (61%)를 거품으로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (0.74g, 19.5밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.5g, 3.9밀리몰)를 빙욕에서 천천히 주사기를 통해 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 이 혼합물을 완만한 환류하에 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF 및 물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트/헥산 (9/1) 및 에틸 아세테이트를 순서대로 용출액으로 사용해 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.8g (56%, 2.2밀리몰)를 오일로 수득한다. 유리 염기를 에탄올에 용해시키고, 4N 이소프로판올 HCl (1.1ml, 4.4밀리몰)로 처리하여 디에틸 에테르를 사용해 침전시켜 융점 157 내지 158℃의 백색 고체, 모노 하아드로클로라이드로서 표제 화합물의 (S) 거울상 이성질체를 수득한다.
C22H26N2O3·HCl에 대한 원소분석:
계산치:C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95
실측치:C, 65.28; H, 6.65; N, 6.75
실시예 3
3-{[4-(1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
3-인돌부티르산 (1.0g, 5.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.8g, 6.0밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.9ml, 12.0밀리몰)을 DMF 100ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.1g, 5.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체한다. 이 후 이 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공하에서 농축시킨다. 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물, (7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-부탄아미드 0.3g (16% )를 오일로서 수득한다.
무수 THF (50ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (0.30g, 8.0밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 20ml 중 상기 제조된 아미드 (0.3g, 0.8밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙욕에서 THF 및 물 1:1의 혼합물 3ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 10ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올(3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 디클로로메탄 중 2.5% 및 5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.1g (38%, 0.3밀리몰)을 수득한다. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 4N 이소프로판올 HCl (0.14ml, 0.56밀리몰)로 처리하고 디에틸 에테르로 침전시켜 융점 205 내지 207℃의 백색 고체, 하이드로클로라이드, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C21H24N2O3·HCl·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 64.11; H, 6.53; N, 7.12
실측치:C, 64.38; H, 6.52; N, 7.12
실시예 4
[3-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민
5-벤질옥시인돌-3-프로피온산 (2.7g, 9.1밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.5g, 10.9밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (3.4ml, 21.8밀리몰)를 DMF 200ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디이옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.8g, 9.1밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체시킨다. 이 후 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 교반시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중 2.5% 메탄을 순서대로 용매로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틴)-3-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-프로판아미드 3.2g (79%)를 담갈색 고체로 수득한다.
무수 THF (200ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (2.7g, 72밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 75ml 중에서 상기 제조된 아미드 (3.2g, 7.2밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2,5N NaOH 용액 15ml를 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 추가적인 정제가 필요 없을 만큼 순수한, 점착성 산물 (2.7g)을 디에틸 에테르에서 수득하고 최소량의 에탄올을 부가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 pH가 3미만이 될 때까지 4N 이소프로판올 HCl을 부가하여 융점 212 내지 214℃의 회백색 고체, 모노하이드로클로라이드(0.7g)으로서 표제 화합물을 수득한다.
C27H28N2O3·HCl에 대한 원소분석:
계산치:C, 69.74; H, 6.07; N, 6.03
실측치:C, 69.60; H, 6.39; N, 5.92
실시예 5
3-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올
실시예 4에서 상기 모액으로부터 수득된 벤질옥시 화합물 (2.0g, 4.7밀리몰)을 메탄올 (200ml)중에서 10% 활성 탄소 팔라듐 0.5g을 사용하여 24시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여과액을 농축하여 거품을 수득한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 (0.83g, 2.5밀리몰, 52%)를 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (11.0ml, 2.75밀리몰)중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 에탄올 20ml로 희석시켜 융점 222 내지 223℃의 담갈색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C20H22N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 65.90; H, 6.16; N, 6.99
실측치:C, 65.97; H, 6.05; N, 7.05
실시예 6
3-{3-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올
5-벤질옥시인돌-3-프로피온산 (1.8g, 6.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.97g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.3ml, 14.4밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.4g, 6.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 48시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체한다. 이 후 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물, (7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-프로판아미드 2.6g (90%)를 담갈색 고체로 수득한다.
무수 THF (200ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (2.0g, 54밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 75ml 중 상기 제조된 아미드 (2.6g, 5.4밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF 및 물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과시키고 디클로로메탄/이소프로판 (3/1) 용액을 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 비정제된 산물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고 불용성 물질을 제거한다. 에테르 용액에 pH가 3미만이 될 때까지 4N 이소프로판올 HCl을 부가하여 고체를 침전시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 융점 212 내지 214℃의 [3-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-프로필]-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민 하이드로클로라이드의 백색 고체 (1.8g)를 수득한다.
C28H30N2O4·HCl에 대한 원소분석:
계산치:C, 67.94; H, 31; N, 5.66
실측치:C, 68.14; H, 6.24; N, 5.66
상기 제조된 벤질옥시 화합물 (1.3g, 2.6밀리몰)을 10% 활성 탄소 팔라듐 0.3g을 사용해 메탄올 (150ml) 중에서 24시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 산물의 유리 염기 (0.3g, 0.8밀리몰, 31%)를 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (3.6ml, 0.90밀리몰)중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 추가적인 에탄올 10ml로 희석시킨다. 소량의 헥산을 부가하여 융점 159 내지 160℃의 회백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C21H24N2O4·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 64.78; H, 6.14; N, 6.57
실측치:C, 64.54; H, 6.22; N, 6.55
실시예 7
(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민
DMF (50ml) 중 7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2(N-메틸)-메탄아민 하이드로클로라이드 (0.84g, 7.5밀리몰)를 DMF 100ml 중 5-메톡시-3-(3-브로모프로필)인돌 (2.0g, 7.5밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (6.5ml, 37밀리몰) 혼합물에 교반과 함께 부가하고 이 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열한다. DMF 대부분을 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 포화된 중탄산나트륨 수용액사이에서 분배한다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 목적 산물의 유리 염기의 혼합한 분획들 (0.76g, 1.9밀리몰, 26%)을 농축하고, 에탄올 (8.4ml, 2.1밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고, 이소프로판올 20ml 및 최소량의 헥산으로 순서대로 희석시켜 융점 133 내지 134℃의 담갈색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C23H28N2O4·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 66.06; H, 6.65; N, 6.16
실측치:C, 65.66; H, 6.58; N, 6.13
실시예 8
3-{3-[(7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올
5-벤질옥시인돌-3-프로피온산 (1.5g, 5.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.8g, 6.0밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.9ml, 12.0밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.1g, 5.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 48시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체시킨다. 이 후 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적하는 산물, (7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-프로판아미드 1.6g (68%)를 백색 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.3g, 34밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.6g, 3.4밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 교반시키고 환류 4시간 후 플라스크 벽면에 점착성 퇴적물이 형성되기 때문에 가열을 중지한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 15ml를 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml를 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 비정제된 산물을 디클로로메탄 중 2.5% 및 5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 (0.2g)를 백색 고체로 수득한다.
상기 제조된 벤질옥시 화합물 (0.2g, 4.7밀리몰)을 촉매로서 10% 활성 탄소 팔라듐 0.02g을 사용해 에탄올 (100ml) 중에서 24시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여과액을 에탄올 (1.9ml, 0.48밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리해 융점 140 내지 144℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 3/4 수화물 0.2g을 표제 화합물로서 수득한다.
C20H22N2O4·1/2C4H4O4·3/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 62.03; H, 6.03; N, 6.58
실측치:C, 62.28; H, 6.04; N, 6.50
실시예 9
(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민
5-메톡시인돌-3-부티르산 (1.0g, 4.3밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.7g, 5.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.6ml, 10.3밀리몰)을 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.0g, 4.3밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 교체한다. 이 후 혼합물을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 산물-함유 분획들의 증발을 통해 목적하는 산물, (7-메톡시2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.3g (74% )를 회백색 고체로 수득한다.
무수 THF (150ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.2g, 32밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.3g, 3.2밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해 LAH 현탁액에 천천히 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 플러쉬한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.55g (43%, 1.4밀리몰)을 무색 오일로서 수득한다. 이 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1)에 용해시키고 에탄올 (6ml, 0.28밀리몰) 중 0.25M 말레산으로 처리하여 융점 133 내지 134℃의 백색 고체, (1:1) 말레산 염으로서 표제 화합물을 수득한다.
C23H28N2O4·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 63.25; H, 6.29; N, 5.47
실측치:C, 63.25; H, 6.21; N, 5.42
실시예 10
3-{[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
5-메톡시인돌-3-부티르산 (1.5g, 6.4밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.0g, 7.7밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.4ml, 15.4밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.4g, 6.4밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 5% 메탄을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물-함유 분획들의 증발을 통해 목적 산물, (7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.6g (63%)을 유성 고체로 수득한다.
무수 THF (150ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.5g, 40밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.6g, 4.0밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.6g (39%, 16밀리몰)을 백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (7.0ml, 1.8밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고, 이소프로판올 20ml 및 최소량의 헥산으로 순서대로 희석해서 융점 110 내지 113℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H26N2O4·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 64.77; H, 6.45; N, 6.30
실측치:C, 64.80; H, 6.35; N, 6.16
실시예 11
N-(3-{[4-(1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드
3-인돌부티르산 (1.7g, 8.2밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.3g, 9.8밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.5ml, 9.8밀리몰)를 DMF 200ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메틸설포닐아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 (2.0g, 8.2밀리몰)을 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 48시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 산물 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하면 목적하는 산물, (7-메틸설포닐아미노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-부탄아미드 3.0g (82%)를 유성 백색 고체로 수득한다.
무수 THF (200ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (.6g, 68밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. THF 75ml 중 상기 제조된 아미드 (3.0g, 6.8밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이후 혼합물을 완만한 환류하에서 교반시키고 5시간 후 플라스크 벽면에 점착성 퇴적물이 형성되기 때문에 가열을 중단한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액을 플러쉬한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 1.2g (41%, 3.0밀리몰)을 백색 거품으로 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (6.6ml, 1.6밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 용해될 때까지 에탄올로 희석시킨다. 여기에 동일 부피의 디에틸 에테르 및 최소량의 헥산을 순서대로 부가하여 융점 128 내지 131℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H27N3O4S·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 58.58; H, 6.04; N, 8.54
실측치:C, 58.23; H, 5.94; N, 8.39
실시예 12
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-아민
DMF (100ml) 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (2.3g, 11.0밀리몰)를 교반과 함께 5-메톡시-3-(3-브로모프로필)인돌 (3.0g, 11.9밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (9.7ml, 55밀리몰)의 혼합액에 부가하고 이 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열한다. DMF 대부분을 진공에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 포화된 중탄산나트륨 수용액사이에서 분배한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한 후 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 산물의 유리 염기의 혼합된 분획들 (1.3g, 3.7밀리몰, 34%)을 농축하고, 에탄올 (8.1ml, 20밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 에탄-디에틸 에테르 (1:1) 50ml 및 최소량의 헥산으로 순서대로 희석하여 융점 135 내지 136℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 침전시킨다.
C21H24N2O3·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 67.30; H, 6.38; N, 6.82
실측치:C, 66.94; H, 6.31; N, 6.66
실시예 13
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-아민
DMF (100ml) 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (2.0g, 10.0밀리몰)를 교반과 함께 DMF 100ml 중 5-플루오로-3-(3-브로모프로필)인돌 (2.6g, 10.0밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(8.7ml, 50밀리몰)의 혼합물에 천천히 부가하고 이 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열한다. DMF 대부분을 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 포화된 중탄산나트륨 수용액사이에서 분배시킨다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한다. 목적하는 산물의 유리 염기의 혼합된 분획들 (0.5g, 1.6밀리몰, 15%)을 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 50ml에 용해시킨다. 여기에 에탄올 (3.4ml, 0.85밀리몰) 중 0.25M 푸마르산을 부가하고 최소량의 헥산을 부가하여 융점 186 내지 188℃의 담갈색 고체로서 표제 화합물을 침전시킨다.
C20H21FN2O2·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 66.32; H, 5.82; N, 7.03
실측치:C, 66.02; H, 5.95; N, 6.85
실시예 14
N-(3-{[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드
5-메톡시인돌-3-부티르산 (0.75g, 3.2밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.52g, 3.8밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.2ml, 7.6밀리몰)를 DMF 100ml 중에서 용해시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메틸설포닐아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (0.9g, 3.2밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 48시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하여 목적하는 산물, (7-메틸설포닐 아미노-2,3-디하이드로-벤조[1.4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.2g (79%)를 유성 백색 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (0.96g, 25밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조한 아미드 (1.2g, 2.5밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액으로 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.4g (35%, 0.9밀리몰)을 무색 오일로 수득한다. 유리 염기를 에탄올에 용해시키고, 에탄올 (1.9ml, 0.48밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 헥산 몇 방울을 적가하여, 여과 후 즉시 데시케이터에 보관한, 융점 115 내지 118℃의 회백색의 솜털 같은 고체, (2:1) 푸마레이트, 반수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C23H29N3O5S·1/2C4H4O4·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 57.02; H, 6.13; N, 7.98
실측치:C,57.07; H, 6.09; N, 7.91
실시예 15
3-{[4-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
3-인돌프로피온산 (1.1g, 6.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.97g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.3ml, 14.4밀리몰)를 DMF 100ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.3g, 6.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유한 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-3-(1H-인돌-3-일)-프로판아미드 1.3g (61%)를 회백색 유성 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.4g, 37밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. THF 50ml 중 상기 제조된 아미드 (1.3g, 3.7밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml를 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 플러쉬한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.65g (51%, 1.9밀리몰)을 오일로서 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 40ml 중에서 용해시키고, 에탄올 (4.2ml, 1.05밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하고 최소량의 헥산으로 침전시켜 융점 205 내지 206℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C20H22N2O3·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 66.65; H, 6.10; N, 7.07
실측치:C. 66.55; H, 6.14; N, 6.97
실시예 16
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-아민
3-인돌부티르산 (1.2g, 6.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.97g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.3ml, 14.4밀리몰)를 DMF 100ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.2g, 6.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.2g을 오일로 수득한다.
무수 TMF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.3g, 34밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중 상기 제조된 아미드 (1.2g, 3.4밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해 천천히 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.8g (71%, 24.4밀리몰)을 백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 50ml에 용해시키고 에탄올 (5.3ml, 1.32밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하여 융점 200 내지 201℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C21H24N2O2·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 69.24; H, 6.70; N, 7.02
실측치:C, 69.55; H, 6.53; N, 6.89
실시예 17
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-아민
3-인돌프로피온산 (1.1g, 6.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.97g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.3ml, 14.4밀리몰)를 DMF 100ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.2g, 6.0밀리몰)를 적가하고 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거한 후 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-프로판아미드 1.2g (60%)를 유성 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.4g, 36밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.2g, 3.6밀리몰)를 빙욕에서 천천히 주사기를 통해 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용하여 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액을 부가하여 수산화 알루미늄의 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 순서대로 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.8g (69%, 2.5밀리몰)를 회백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸에테르 (1:1) 중에 용해시키고 에탄올 (5.5ml, 1.38밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하여 융점 174 내지 175℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C20H22N2O2·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 68.64; H, 6.42; N, 7.28
실측치:C, 69.00; H, 6.19; N, 7.17
실시예 18
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민
5-플루오로인돌-3-부티르산 (1.5g, 6.8밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.1g, 8.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.6ml, 16.3밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.4g, 6.8밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물의 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.5g (60%)를 오일로서 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.5g, 41밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.5g, 4.1밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해서 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해한다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전을 응결시키며 계속해서 교반한다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 1.1g (76%, 3.1밀리몰)을 오일로 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 30ml에 용해시키고 에탄올 (6.8ml, 1.7밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리한다. 여기에 헥산 몇 방울을 적가하여 융점 195℃의 순수한 백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C21H23FN2O2·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 66.98; H, 6.11; N, 6.79
실측치:C, 66.80; H, 6.17; N, 6.59
실시예 19
[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민
5-플루오로인돌-3-부티르산 (1.2g, 5.4밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.88g, 6.5밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.0ml, 13.0밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.3g, 5.4밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물사이에서 분배한다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF를 사용해 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄아미드 1.2g (56%)를 오일로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.1g, 30밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.2g, 3.0밀리몰)를 빙욕에서 천천히 주사기를 통해 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물 0.75g (65%, 2.0밀리몰)을 무색 오일로 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 50ml 중에서 용해시키고 에탄올 (4.3ml, 1.08밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리한다. 여기에 몇 방울의 n-헥산을 부가하여 융점 185℃의 순수 백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H25FN2O3·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 65.15; H, 6.15; N, 6.33
실측치:C, 64.91; H, 6.08; N, 6.02
실시예 20
3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올
3-인돌프로피온산(1.4g, 7.4밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.2g, 8.9밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.8ml, 17.8밀리몰)를 DMF 100ml 중에 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 (S)-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.6g, 7.4밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (S)-(7-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-프로판아미드 1.5g (60%)를 백색의 솜털 같은 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.7g, 45밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 제조된 아미드 (1.5g, 4.5밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 사용해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml를 부가하여 수산화 알루미늄을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액을 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.6g (39%, 1.8밀리몰)을 백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올 20ml에 용해시키고 에탄올 (3.9ml, 0.98밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리한다. 여기에 몇 방울의 n-헥산을 적가하여 융점 189 내지 190℃의 황색이 감도는 백색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물의 (S) 거울상 이성질체를 수득한다.
C20H22N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 65.90; H, 6.16; N, 6.99
실측치:C, 66.03; H, 6.01; N, 7.02
실시예 21
N-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드
3-인돌프로피온산 (0.77g, 4.1밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.66g, 4.9밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (0.77g, 4.9밀리몰)를 DMF 75ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메틸설폰아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 (1.0g, 4.1밀리몰)을 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 10% 헥산을 용출액으로 사용해 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (S)-(7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1H-인돌-3-일)-프로판아미드 1.1g (61%)를 백색 고체로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (0.9g, 25밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.1g, 2.5밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml를 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.5g (50%, 1.3밀리몰)을 백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (20ml) 중에서 용해시키고 에탄올 (2.7ml, 0.68밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리한다. 여기에 몇 방울의 헥산을 적가하여 융점 141 내지 142℃의 담갈색 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물의 (S) 거울상 이성질체를 수득한다.
C21H25N3O4S·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 57.79; H, 5.80; N, 8.79
실측치:C, 57.60; H, 5.80; N, 8.52
실시예 22
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-{4-[5-플루오로-1-메틸-1H-(인돌-3-일)]-부틸}-아민
5-플루오로-1-메틸인돌-3-부티르산 (1.4g, 6.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.0g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.3ml, 14.4밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.2g, 6.0밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-부탄아민 1.0g (44%)를 담황색 고체로 수득한다.
무수 THF (75ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.0g, 26밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 30ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.0g, 2.6밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml을 사용해 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.8g (84%, 2.3밀리몰)을 무색의 오일로 수득한다. 유리 염기를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 40ml에 용해시키고 에탄올 (5.0ml, 1.25밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하여 융점 160℃의 백색 고체, (2:1) 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H25FN2O2·1/2C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치:C, 67.59; H, 6.38; N, 6.57
실측치:C, 67.53; H, 6.40; N, 6.56
실시예 23
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민
5-메톡시인돌-3-부티르산 (1.5G, 6.4밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.0G, 7.7밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (2.4ml, 15.4밀리몰)를 DMF 150ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중에서 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1.3g, 6.4밀리몰)를 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)부탄아미드 1.8g (74%)을 오일로 수득한다.
무수 THF (100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.8g, 47밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 50ml 중에서 상기 제조된 아미드 (1.8g, 4.7밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 현탁액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF:물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/디소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 유리 염기 (1.6g, 4.4밀리몰)를 에탄올-디에틸 에테르 (1:1) 25ml에 용해시키고 에탄올 (9.7ml, 2.4밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리하여 에탄올로부터 재결정화하여 융점 182 내지 183℃의 상아빛 고체, (2:1) 푸마레이트, 1/4 수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H26N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 67.19; H, 6.70; N, 6.53
실측치:C, 67.21; H, 6.83; N, 6.43
실시예 24
N-(3-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2.3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드
1-메틸인돌-3-프로피온산 (1.2g, 6.0밀리몰), 1-하이드로벤조트리아졸 수화물 (0.97g, 7.2밀리몰) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드 (1.1ml, 7.2밀리몰)를 DMF 100ml 중에서 결합시키고 질소 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 DMF 50ml 중 7-메틸설포닐아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민 (1.9g, 7.2밀리몰)을 적가하고 이 혼합물을 추가적으로 24시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 물사이에서 분배시킨다. 분리된 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획들을 농축하고 최소량의 THF로 세척하여 부산물을 제거하고 목적하는 산물, (7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로판아미드 2.1g (79%)을 솜털 같은 백색 고체로 수득한다.
무수 THF (150ml) 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.8g, 47밀리몰)을 질소로 플러쉬한 3구 플라스크에 넣는다. 무수 THF 75ml 중에서 상기 제조된 아미드 (2.1g, 4.7밀리몰)를 빙욕에서 주사기를 통해 천천히 LAH 용액에 도입한다. 이 후 혼합물을 완만한 환류하에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 수소화물을 빙욕에서 THF 및 물 1:1의 혼합물 5ml로 조심스럽게 분해시킨다. 2.5N NaOH 용액 15ml을 부가하여 수산화 알루미늄 침전물을 응결시키면서 계속해서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄/이소프로판올 (3/1) 용액으로 세척한다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축한다. 비정제된 산물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물의 유리 염기 0.6g (30%, 1.4밀리몰)을 백색 고체로 수득한다. 유리 염기를 에탄올 (15ml)에 용해시키고 에탄올 (3.0ml, 0.75밀리몰) 중 0.25M 푸마르산으로 처리한다. 여기에 몇 방울의 헥산을 부가하여 융점 125 내지 128℃의 담황색 고체, (2:1) 푸마레이트, 반수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
C22H27N3O4S·1/2C4H4O4·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치:C, 58.05; H, 6.09; N, 8.46
실측치:C, 58.08; H, 5.99; N, 8.17

Claims (6)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R4및 R5는 독립적으로, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아르알콕시, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일옥시, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 아미노, 각각의 알킬 그룹이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸아미도, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이거나;
    R1은 상기 정의와 같고, R4및 R5는 함께 오르토 치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 프로필렌디옥시이며;
    R2및 R3은 독립적으로, 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며;
    n은 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R4및 R5는 수소, 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이거나;
    R1은 수소, 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도이며,
    R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시이며;
    R2및 R3은 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 하이드록시, 메톡시 또는 플루오로이며;
    R2, R3및 R5는 수소이며;
    R4는 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알칸설폰아미도인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    [(6,7-디하이드로-1,3-디옥솔로[4,5-g][1,4]벤조디옥신-6-일)메틸]-[4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    [4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{[4-(1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    [3-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{3-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (7-메톡시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{3-[(7-하이드록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (7-메톡시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    N-(3-{[4-(1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    N-(3-{[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{[4-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(1H-인돌-3-일)-부틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    [4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-(7-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    N-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-{4-[5-플루오로-1-메틸-1H-(인돌-3-일)]-부틸}-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-[4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
    N-(3-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 우울증, 정신병 또는 CNS 질환 치료용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
  6. 정신병성 우울증, 불안, 식사 장애, 성 기능 장애 및 중독 질환 치료용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
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