HU212943B

HU212943B - Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU212943B
Application number: HU913292A
Authority: HU
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1990-10-19
Filing date: 1991-10-18
Publication date: 1996-12-30
Also published as: AU642044B2; HU913292D0; GR3021221T3; DE69122205D1; GB2248836B; GB9022820D0; DK0481744T3; HUT60264A; GB2248836A; NZ240271A; IE65379B1; JP3007203B2; AU8592091A; KR920008019A; IE913669A1; GB9118744D0; PT99251A; JPH04282371A; ATE143012T1; EP0481744A1

Description

A találmány tárgya eljárás új piperazinszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek 5-HT receptor kötődésük következtében központi idegrendszerre ható szerek.

A találmány oltalmi körébe eső új vegyületek az (A) képletű 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril }-lH-azepin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

A 9 008 925.1 bejelentési számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, amely általános képlet felöleli a jelen találmány szerinti új vegyületeket, melyet azonban nem állítottak elő és melyek hatása jelentősen felülmúlja az említett szabadalmi leírás leghatásosabb vegyületeit. A szabadalmi bejelentés az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat ismerteti. Az (I) általános képletben n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2,

R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R¹ jelentése aril-csoport, vagy nitrogéntartalmú heteroaril gyök;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése aril-csoport; 1,4 szénatomos alkil-csoport vagy aril (rövid szénláncú alkil>csoport,

X jelentése -OCOR¹⁰, -CO2R⁶, -CONR⁵R⁹, OCO2R⁶, -NR⁴COR⁶, OCONHR¹¹, -NHCO₂R⁶, NR⁴CONHR⁶, - CONHNHR⁶, -CONHOR⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport,

R⁴ és R⁵ jelentése nitrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport

R⁶ jelentése -CHR⁷R⁸, 3-12 szénatomos cikloalkilvagy aril (rövid szénláncú alkil)-csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, tercier alkil-csoporttól különböző 1-8 szénatomos alkil-csoport, 3-12 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil(rövid szénláncú alkil)-, aril-, aril(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy

8-azaspiro[4.5]deka-7,9-dion-8-il-(rövid szénláncú alkil)-csoport azzal a feltétellel, hogy ha R³ jelentése aril- vagy aralkil-csoport, R⁹ jelentése az ortohelyzétben halogénatommal, nitro-, tifluor-alkil-ciano-, szulfonsav-, szulfonamido-, karboxi-, karboxi-alkil-, karboxi-anilino-, 4-karboxil-amino-benzolszulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő és ha R⁹ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril(rövid szénláncú alkil)-csoport R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -CHR⁷R⁸ csoport, vagy

R⁵ és R⁹ jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt azetidino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino vagy piperazino gyűrű, amely adott esetben rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aril(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva,

R'° jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2,3,-dihidro[l,4]benzodioxinil-csoport, vagy ha R³ jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, R¹⁰jelentése arilcsoport lehet,

R¹¹ jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril(rövid szénláncú alkil)-csoport,

R¹² és R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-csoport vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport és

Y jelentése CO- vagy SO₂-csoport.

A fenti szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületeket több módszerrel előállíthatjuk ismert kiindulási anyagokból vagy ismert módszerekkel előállítható kiindulási anyagokból. Ezen eljárások közül néhányat az alábbiakban ismertetünk.

Az X helyén -CONR⁵R⁹ csoportot viselő (I) általános képletű amidok előállítása például úgy történhet, hogy valamely NHR⁵R⁹ (II) általános képletű amint - ahol R⁵ és R⁹ jelentése a fentiekben megadott - valamely (III) általános képletű savval - ahol n R, R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben megadott - vagy annak acilezésre képes származékával acilezünk. Acilező származékként alkalmazhatók a savhalogenidek, például a savkloridok, azidok, anhidridek, imidazolidek (például a karbonil-diimidazolból kapott imidazolidek), aktivált észterek vagy valamilyen karbodiimidből, így dialkil-karbodiimidből, főként ciklohexil-karbodiimidből kapott O-acil-karbamidok előnyösen diciklohexil-karbodiimid. Előnyösen az amint a savval valamilyen kapcsolószer, így Ι,Γ-karbonil-diimidazol, butil-klór-formiát vagy fenil-foszfinil-klorid jelenlétében acilezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy alternatív módszere szerint valamely (IV) általános képletű piperazint - ahol R és R¹ jelentése a fentiekben megadott - valamely (V) általános képletű csoportot leadni képes alkilező szerrel alkilezünk. Az (V) általános képletű csoportban n, R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott. Az alkilező szer például valamilyen (VI) általános képletű vegyület lehet ahol R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott. Z jelentése pedig valamilyen lehasadó csoport, így halogénatom, vagy alkil-, illetve aril-szulfonil-oxi-csoport.

Az alkilező szer lehet valamilyen (VII) általános képletű telítetlen vegyület is - ahol R³ és X jelentése a fenti - ekkor a (VII) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű piperazinnal Michael reakcióban reagáltatjuk. A reakciót emelt hőmérsékleten valamilyen alkohol jelenlétében hajtjuk végre. Ha X jelentése CONR⁵R⁹ csoport, akkor kis mennyiségben valamilyen savkatalizátort is alkalmazhatunk.

A találmány oltalmi körébe eső (A) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése lehasadó csoport, például a (IX) képletű ami anionjával reagáltatjuk. Az aniont úgy állíthatjuk elő, hogy az amidot egy erős bázissal, mint pl. lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk.

HU 212 943 Β

A fentiekben ismertetett eljárást végrehajtva a találmány szerinti vegyületet szabad bázis formájában vagy valamilyen savaddíciós só formájában kaphatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában kapjuk meg, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk, megfordítva, ha a kapott tennék egy szabad bázis, akkor savaddíciós sót, főként egy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót úgy kaphatunk, ha a szabad bázist valamilyen megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot valamilyen savval kezeljük ismert módon eljárva.

Savaddíciós sók képzésére alkalmas savak szervetlen és szerves savak egyaránt lehetnek, így kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, bórkősav, fumársav, almasav, citromsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, oxálsav és bórkősav.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és a vegyületek különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktívak. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezolválásával vagy aszimmetriás szintézissel állíthatjuk elő. A rezolválást például úgy oldhatjuk meg, hogy a racém bázis diasztereomer sóit képezzük valamilyen optikailag aktív savval, például dibenzoil-L-bórkősavval, elkülönítjük a diasztereomer sókat és átalakítjuk őket az optikailag aktív bázissá vagy egyéb sókká.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag aktívak, nevezetesen központi idegrendszerre ható hatásúak az 5-HT-receptorokhoz való kötődésük következtében. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek 5-HT_1A típusú receptorokhoz kötődnek. A vegyületek szelektíven sokkal erőteljesebben kötődnek az 5-HT_]A receptorokhoz, mint más típusúakhoz, például az aj receptorhoz. Farmakológiai vizsgálatok szerint a vegyületek 5-HT_]A antagonista hatásúak. A vegyületek farmakológiai vizsgálatával kapott eredmények azt jelzik, hogy azok jól alkalmazhatók központi idegrendszeri rendellenességek, így szorongás kezelésében. Alkalmazhatók még depresszió elleni szerként, hipotenzív szerként, valamint az alvás/ébrenléti ciklus, a táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkciók szabályozásában.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT_1A receptor kötési aktivitását patkány hippocampalis membrán homogenátumban B.S. Alexander és M. D. Wood módszerével (J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891) vizsgáltuk.

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosabbak, mint az egyéb (I) általános képletű vegyületek, beleértve a 9 008 925.1. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 34. példájában leírt 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{3-{ l-[4-(2-metoxifenil )-piperazin il ] }-2-fenil-propionil} -1 H-azepint (B vegyület). A B vegyület az egyik leghatásosabb vegyület a 9 008 925.1. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben tárgyalt vegyületek közül. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg, amelyekben a C vegyület a 2. a) példában leírt izomert jelenti.

	IC₅₀ (nM)
A vegyület	3
B vegyület	9
C vegyület	1

A vegyületeket 5HT_)A receptorhoz antagonista hatás szempontjából is megvizsgáltuk egy olyan teszten, amely a 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin (8-OH DPAT) antagonista szindrómát vizsgálja patkányokban. Az eredmények az alábbiakban láthatók

	MED (mg/kg; s.c.)
A vegyület	0,03
B vegyület	0,3

A vegyületek potenciális szorongásgátló aktivitását is megvizsgáltuk egy olyan teszten, amely az egér felderítő aktivitását méri egy kétrészes világos/sötét kamrában B. Costall és tsai (Neuropharmacology, 1987, 26, 195-200 és J. N. Drawley és tsai, Pharmac. Biochem. Behav. 1980,13, 167-170) módszere szerint. Az eredményeket az alábbiakban közöljük:

	MED (mg/kg; s.c.)
A vegyület	0,03
B vegyület	1

A találmány oltalmi körébe tartozik az A vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Bármilyen, az irodalomban ismert megfelelő hordozóanyag alkalmazható ezekben a gyógyszerkészítményekben. Ezek a hordozóanyagok általában szilárd vagy folyékony formájúak vagy a szilárd vagy folyékony forma keverékei lehetnek.

Szilárd gyógyszerkészítmények lehetnek a porok, granulátumok, tabletták, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, kúpok stb. Szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely egyidejűleg ízesítőszerként, lubrikánsként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, sajtolást elősegítő szerként, kötőanyagként vagy tabletta-szétesést elősegítő szerként is szolgálhat; a hordozóanyag lehet kapszulázó anyag is. Porokban a hordozóanyag Finomra porított szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finoman szétoszlatott hatóanyaggal. Tablettákban a hatóanyagot valamilyen megfelelő kompressziós tulajdonságú hordozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban és a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99%, így 0,03-99%, előnyösen 1—80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivi3

HU 212 943 Β nil-piiTolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és az ioncserélő gyanták.

A készítmény kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak valamilyen kapszulázó szerrel, mint hordozóanyaggal kapszulára való alakítását; ez esetben a hatóanyag, adott esetben más hordozóanyagokkal együtt be van zárva a hordozóanyagba. Hasonlóképpen ide értendők az ostyák is.

A folyékony készítmények például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek stb. lehetnek. A hatóanyagot például feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható folyékony hordozóanyagban, így vízben, szerves oldószerben, ezek keverékében vagy gyógyászatilag alkalmazható olajokban, illetőleg zsírokban. A folyékony hordozóanyag más megfelelő adalékanyagot is tartalmazhat, ilyenek a szolubilizálószerek, emulgeálószerek, pufferek, konzerválószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, szuszpendálószerek, sűrítő anyagok, színező anyagok, viszkozitásszabályozó anyagok, stabilizálószerek, vagy ozmózisnyomás szabályozó szerek. Orális és parenterális alkalmazás céljára megfelelő hordozóanyag a víz - különösen a fent felsorolt adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen karboximetil-cellulóz-származékokat, előnyösen karboximetil-cellulóz oldatot tartalmazó víz-; az alkoholok, így a glicerin és glikolok, valamint származékaik; az olajok - így a frakcionált kakaóbab olaj és a földimogyoró olaj. Parenterális beadás céljára a hordozóanyag valamilyen olajos észter, így etil-oleát és izopropil-mirisztát lehet. Parenterális beadás céljára szolgáló steril folyékony készítményekben steril folyékony hordozóanyagok használatosak.

Steril oldat vagy szuszpenzió formájú folyékony gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk például az intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók esetében. Steril oldatokat beadhatunk intravénásán is. Ha a vegyület orálisan beadva aktív, akkor orálisan beadhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában egyaránt.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formákban, így tabletták vagy kapszulák formájában készítjük ki. Ilyen formák esetén a készítmény a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó alegységekre osztott lehet; az egységdózis fonnák lehetnek csomagolt készítmények, így csomagolt porok, fiolák, ampullák, valamint folyadékot tartalmazó előtöltött fecskendők és ostyák. Egységdózis forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, vagy lehet összecsomagolva a megfelelő számú tabletta vagy kapszula. A készítmény egységdózisának hatóanyagtartalma 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több értékek között változhat, a konkrét szükséglettől és a hatóanyag aktivitásától függően.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-]-(4-[]-[4-(2-metoxi-fenil)piperazinil]]-2-fenil-butiril}-IH-azepin ml butil-litiumot (1,5 mólos hexán, 7,5 mmol) adunk cseppenként 5 perc alatt, a hőmérséklet 8 °C-on tartásával 1,48 g (6,8 mmol) 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lfenil-acetil-lH-azepin és 1,4 g (2,0 ml, 14 mmol) diizopropil-amin 16 ml száraz toluolban készült oldatához keverés közben, argon atmoszférában. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük és 1,73 g (6,8 mmol) frissen kromatografált l-(2-klór-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 4 ml száraz toluolban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet 0 °C-től 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk. A kapott 2,91 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva, így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában. A terméket etil-acetátban (30 ml) oldjuk és az oldatot dietil éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A terméket összegyűjtve megkapjuk a 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid háromnegyed hidrát formájában. Olvadáspont: 175-178 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₃₇N₃O₂-2HC10,75 H₂O képlet alapján:

számított: C%62,1; H% 7,8; N% 8,5;

talált: 62,05; 7,8; 7,75.

2. példa

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1-{4-( l-[4-(2-metoxi-fenil)piperazinil]]-2-fenil-butiril}-lH-azepin rezolválása

a) 12,1 g 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinÍl]]-2-fenil-butiril} -1 H-azepint etilacetátban (30 ml) feloldunk és 1 molekvivalens dibenzoil-L-borkősav-monohidrát 30 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk hozzá. A kezdetben képződött olajat újra visszaoldjuk minimális mennyiségű (3,6 ml) acetonitril hozzáadásával. Majd 3 óra után szűréssel 6,2 g kristályt kapunk, amelynek optikai tisztasága 28%-os királis HPLC-vel vizsgálva. Először etil-acetát - acetonitril 3:10 arányú, 156 ml elegyéből átkristályosítjuk, így egy mintát kapunk, amelynek optikai tisztasága 84%-os, majd mégegyszer kristályosítunk 90 ml metanolból, így megkapjuk az egyik enantiomert (I izomer), dibenzoil-L-tartarát formájában. Termelés 2,1 g, olvadáspont: 147150 °C, [a]§-26 ’ (1% metil-alkoholban).

Elemanalízis eredmények a

C₂₇H₃₇N₃O₂C₁₈Hi₄O₈H₂O képlet alapján: számított: C% 66,6; H% 6,6; N% 5,2;

talált: 66,7; 6,7; 5,1.

Optikai tisztaság 97,4%. A mintát az I izomer szabad bázisává alakítjuk, termelés: 1,1 g, forgatás:

[a]^ = +53° (1% kloroformban), majd hidroklorid sóvá alakítjuk szokásos módon eljárva, ily módon színtelen port kapunk, termelés: 0,65 g, olvadáspont: 181— 184 °C, forgatás [α]ρ = +35° (1% MeOH-ban),

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₃O₂-2HC1O,25 H₂O képlet alapján:

számított: C% 63,2; H% 7,7; N% 8,2;

talált: 63,1; 7,8; 7,9.

Optikai tisztaság 97,6%.

b) A másik enantiomert (II izomer) hasonló módon

HU 212 943 Β az 1. példa racemátjából dibenzoil-D-borkősav-monohidráttal képezzük. A II izomer dibenzoil-D-borkősav sójának olvadáspontja 141-142 ’C, forgatás [a]jj = +25° (1% metanolban).

Elemanalízis eredmények a

C₂₇H₃₇N₃O₂Ci_gH|₄O_g0,25 H₂O képlet alapján: számított: C% 67,3; H% 6,5; N% 5,2;

talált: 67,3; 6,7; 5,2.

A II izomer bázis forgatása [a]^=-26° (1% CHCl₃-ban),

A Π izomer hidroklorid sójának olvadáspont: 181— 184 ’C [a]^ = -36' (1% MeOH-ban),

Elemanalízis eredmények C₂₇H₃₇N₃O₂-2HC11,75 H₂O képlet alapján:

számított: C% 60,05; H% 7,9; N% 7,8;

talált: 60,2; 7,7; 7,9.

Optikai tisztaság: 98,2%.

Claims

1. Eljárás (A) képletű 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril}-l H-azepin, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói és enantiomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése lehasadó csoport - a (IX) képletű amid anionjával reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott 2,3,4,5,6,7hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2fenil-butiril}-lH-azepin szabad bázist valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy a kapott 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-feni l)-piperazi nil] ] -2-fenil-butiril} -1 H-azepin gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk, és/vagy a kapott racém a 2,3,4,5,6,7hexahidro-1 - {4- [ 1 - [4-(2-metoxi-fenil)-piperazi nil]] -2fenil-butiril]-lH-azepint vagy sóját rezolváljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 - {4-[ 1 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril}-lH-azepin azon enantiomerjének vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására, ahol a szabad bázis forgatása [oc]d=+53’ (1% CHCl₃-ban), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril]-lH-azepin azon enantiomerjének, vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására, ahol a szabad bázis forgatása [a]$ = -62° (1% CHCl₃-ban), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (A) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját vagy valamely enantiomerjét a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.