JPH08505156A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

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JPH08505156A
JPH08505156A JP6515781A JP51578194A JPH08505156A JP H08505156 A JPH08505156 A JP H08505156A JP 6515781 A JP6515781 A JP 6515781A JP 51578194 A JP51578194 A JP 51578194A JP H08505156 A JPH08505156 A JP H08505156A
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クリフ，イアン・アンソニー
ブライトウェル，クリストファー・イアン
マンセル，ハワード・ラングハム
ホワイト，アラン・チャップマン
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ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のピペラジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩は、５-ＨＴ1A結合剤であり、例えば、抗不安薬として用いうる。この式において、Ａは所望により置換されていてもよいアルキレン鎖であり、Ｚは特定の二環式の窒素含有ヘテロ芳香族基であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ1はアリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は水素または特定の有機基であり、あるいは、-ＮＲ2Ｒ3はヘテロ環式環を表す。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペラジン誘導体 本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、および、そ れらを含有する医薬組成物に関する。これら新規化合物は、（以下でより詳しく 説明するように)、５-ＨＴ受容体に結合することによって中枢神経系に作用し、 それゆえ、ヒトや他の哺乳動物を治療する医薬品として用いることができる。 ＧＢ２２３０７８１-ＡおよびＧＢ２２３０７８０-Ａは、５-ＨＴ1A受容体親 和性を示す数種のピペラジン誘導体を開示している。 本発明の新規化合物は、一般式： で示されるもの、およびその医薬上許容される酸付加塩である。 式（Ｉ）において、 Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよ い炭素原子数１または２のアルキレン鎖であり、 Ｚは、所望により置換されていてもよいインドリル、イソインドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、インダゾリルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から 選択される二環式の窒素含有ヘテロ芳香族基であり、 Ｒは、水素あるいは１または２個の同一または相異なる低級アルキル基を表し 、 Ｒ1は、アリール基またはアリール（低級）アルキル基であり、 Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ3は、水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシク ロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級 ） アルキルであるか、 あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが共に結合している窒素原子と一緒になっ て、さらにヘテロ原子を含有していてもよい飽和ヘテロ環式環（例えば、所望に より、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルで置換されてい てもよいアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、ヘプタ メチレンイミノ、モルホリノまたはピペラジノ環）を表す。 ここで用いられる「低級」なる用語は、言及する基が１〜６個の炭素原子を含 有することを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含有 する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。 Ｒ3がアルキル基のとき、特に好ましい基は、tert-ブチルなどの第３アルキル基 である。炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げ られる。また、シクロアルキル基としては、二環式、三環式および四環式の基、 例えば、アダマンチルなども挙げられる。 ここで用いるとき、「アリール」なる用語は、所望により、医化学で通常用い られる１個またはそれ以上の置換基、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボアルコキシ 、カルボキサミド、シアノ、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級） アルキルアミノなどによって置換されていてもよい、６〜１２個の炭素原子を有 する芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。 アリール（低級）アルキル基の例としては、例えば、フェニル基が上記のよう に置換されていてもよいベンジルが挙げられる。 二環式の窒素含有ヘテロ芳香族基Ｚは、場合によっては、例えば、低級アルキ ル、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ 、ニトリル、オキソ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）ア ルキル、（低級）-アルコキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシ（低 級）アルキル、低級アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニル（低級） アル キル、カルボキサミド、（低級）アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）アル キルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノから選択される１個またはそれ以上 の同一または相異なる置換基で置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、 （低級）アルコキシカルボニル、例えば、-ＣＯ.Ｏ.ＣＨ3などである。 Ｚが所望により置換されていてもよいインドリルまたはインダゾリル基である とき、この基は好ましくは４位または７位を介して（最も好ましくは４位を介し て）ピペラジン環の窒素原子に結合している。Ｚが所望により置換されていても よいキノリニルまたはイソキノリニル基であるとき、この基は好ましくは５位ま たは８位を介して（最も好ましくは５位を介して）ピペラジン環の窒素原子に結 合している。 好ましい化合物の例は、 （Ａ）Ａがエチレンであるもの （Ｂ）Ｒ2が水素、Ｒ3がtert-アルキルまたはシクロアルキルであるもの （Ｃ）ＮＲ2Ｒ3がピペリジノまたはヘキサヒドロアゼピノ環を表すもの （Ｄ）Ｚが所望により置換されていてもよいインドリル、特に、所望により、 例えば、２位において、例えば、メトキシカルボニルで置換されていてもよいイ ンドール-４-イルなどであるもの （Ｅ）Ｒが水素であるもの （Ｆ）Ｒ1がフェニルであるもの 本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、常法によって製造しうる 出発材料から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。 ある方法は、式： ［式中、ＺおよびＲは上記と同意義］で示されるピペラジン化合物を、基： -Ａ-ＣＨＲ1.ＣＯＮＲ2Ｒ3 （III） ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］を与えるアルキル化剤でアル キル化することからなる。 このアルキル化剤は、例えば、式： Ｘ-Ａ-ＣＨＲ1ＣＯＮＲ2Ｒ3 （IV） ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたはア ルキル-もしくはアリール-スルホニルオキシ基などの脱離基である］で示される 化合物でありうる。あるいは、このアルキル化剤は、式： ＣＨ2＝ＣＲ1ＣＯＮＲ2Ｒ3 （Ｖ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］で示される不飽和化合物であって もよく、式（Ｖ）の化合物は式（II）のピペラジンとマイケル反応によって反応 させる。 式IIの出発ピペラジンは、例えば、ＥＰ-Ａ-１３８２８０およびＥＰ-Ａ-３７ ２６５７に開示されている方法によって製造すればよい。 本発明の化合物を製造する別の方法では、式： ＮＨＲ2Ｒ3 （VI） ［式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］で示されるアミンを式： ［式中、Ｚ、Ａ、ＲおよびＲ1は上記と同意義］で示される酸またはそのアシル 化誘導体と反応させる。アシル化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物（例えば 、酸塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾール化物（例えば、カルボニルジイ ミダゾールから得られる）、活性化エステル、または、ジアルキルカルボジイミ ド、特にジシクロヘキシル-カルボジイミドなどのカルボジイミドから得られる Ｏ-アシル尿素が挙げられる。好ましくは、上記アミンは、１,１’-カルボニル ジイミダゾール、イソ-ブチルクロロホルメートまたはジフェニルホスフィニル クロリドなどのカップリング剤の存在下で、上記酸でアシル化される。 式（VII）の酸は、当該分野で公知の方法によって、例えば、式（II）のピペ ラジン誘導体から製造すればよい。例えば、式（II）のピペラジン誘導体は、式 ： ＣＨ2＝ＣＨＲ1ＣＯＯＨ で示される酸とマイケル反応によって反応させればよい。 上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩とし て与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるので あれば、この酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ること ができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であるのであれば、特に医薬上許 容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する常法にしたがって、こ の遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによっ て得ればよい。 酸付加塩の例は、無機酸および有機酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などから形成されるもの である。 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有しており、それ ゆえ、これら化合物は、様々な立体異性体として存在することができる。すべて の立体異性体が本発明に包含される。これら化合物は、例えば、ラセミ化合物ま たは光学活性体であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の分割または不斉合成 によって得ることができる。 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する。特に、５-ＨＴ受容体、とりわけ ５-ＨＴ1A型の受容体に結合することによって中枢神経系に作用する。一般に、 これら化合物は選択的に５-ＨＴ1A型の受容体に結合するが、その程度はα1など の他の受容体に結合する場合に比べて非常に高い。これら化合物は、哺乳動物、 特にヒトにおける不安などのＣＮＳ疾患の治療に用いることができる。また、そ れらは、抗うつ薬、血圧降下剤として、ならびに、睡眠/覚醒周期、摂食行動お よび/または性的行動を調節したり、認識障害を治療したりする薬剤としても有 用でありうる。 本発明の化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B S Alexander）およびエ ム・ディー・ウッド（M D Wood），ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ ファーマコロジー（J Pharm Pharmacol），1988年，40巻，888-891頁の方法によ って、ラットの海馬膜ホモジネートの５-ＨＴ1A受容体結合活性について試験さ れる。本発明の代表的な化合物である実施例５の化合物は、ＩＣ50が０．７２ｎ Ｍであった。 また、これら化合物は、ラットにおける８-ヒドロキシ-２-（ジ-ｎ-プロピル アミノ）-テトラリン（８-ＯＨ ＤＰＡＴ）症候群の拮抗作用を伴う試験で５-Ｈ Ｔ1A受容体拮抗活性についても試験する。実施例５の化合物は、５０％有効量が ０.３ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.であった。 本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許 容される担体と共に含有する医薬組成物をも提供する。当該分野で公知の任意の 適当な担体を用いて、この医薬組成物を製造することができる。かかる組成物に おいて、担体は、一般に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物で ある。 固形状態の組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質 および軟質のゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形担体は 、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、 結 合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またそれ以上の物質とすることが できる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細か く粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている 。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され 、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ま で、例えば、０.０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の活性成分を含有する。 適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ ム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メ チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 「組成物」なる用語は、活性成分が（場合によっては他の担体と共に）担体に よって取り囲まれており、それゆえ、それと組合わされているカプセル剤を得る ためにカプセル化材料を担体とした活性成分の製剤を含むことを意図する。同様 に、カシェ剤が含まれる。 液状形態の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリ キシル剤および加圧組成物が挙げられる。活性成分は、例えば、医薬上許容され る液状担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油 脂などの中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬 用添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸 濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などを含有 することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水 （特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチル セルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールお よびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油およ び落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液 状担体は、非経口投与用の無菌で液状形態の組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態であっても 、経口投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含 有する単位投与量に細分される：単位投与形態は、包装された組成物、例えば、 分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する 薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ 自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる 。単位投与量の組成物中における活性成分の量は、特定の必要性および活性成分 の活性にしたがって、０.５ｍｇまたはそれ以下から７５０ｍｇまたはそれ以上 にわたって変化させ調節すればよい。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 実施例１ メチルピルベート-３-ニトロフェニルヒドラゾン 水-エタノール（１０：１、１００ｍｌ）中におけるメチルピルベート（３１. ８ｇ、０.３１２ｍｏｌ）の溶液を、水およびエタノール（５：７、１２００ｍ ｌ）中における３-ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（５９.２ｇ、０.３１２ｍ ｏｌ）および酢酸ナトリウム（２８.０ｇ、０.３４ｍｏｌ）の熱い溶液にゆっく り添加した。この混合物を室温で２時間攪拌したが、その間、大量の黄色の沈殿 物が析出した。この沈殿物を濾過し、冷水（２０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ て、生成物（６６ｇ）を黄色の固形物として得た。 実施例２ メチル４-ニトロインドール-２-カルボキシレート 温度を９０℃に上昇させながら、実施例１の生成物（６６ｇ、０.２７８ｍｏ ｌ）およびポリリン酸（１０００ｇ）をゆっくり攪拌したが、この温度で発熱が 起こった。反応混合物は橙色/褐色に変化し、その粘度は上昇した。さらに、ポ リリン酸（２００ｇ）を添加し、氷冷によって温度を１００℃以下に保持しなが ら、反応混合物を激しく攪拌した。１時間後、この混合物を氷/水混合物（５０ ００ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５００ｍｌ）で抽出した。抽出物 を希水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥 させ、減圧下での蒸発処理に付して、メチル４-ニトロインドール-２-カルボキ シレートおよびメチル５-ニトロインドール-２-カルボキシレートの混合物（全 重量＝４５.６ｇ）を灰黄色の固形物として得た。この異性体混合物は、分離す ることなく、実施例３の出発材料として用いた。 実施例３ メチル４-アミノインドール-２-カルボキシレート ギ酸アンモニウム（６３ｇ、１.００ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、４５℃に て、メタノール（７００ｍｌ）中における実施例２の生成物（４５.６ｇ、０.２ ０７ｍｏｌ）および１０％パラジウム/炭素（５ｇ）の懸濁液に注意深く添加し た。この混合物を４時間攪拌し、室温に冷却し、１８時間後、濾過し、減圧下で の蒸発処理に付して、暗褐色の半固形物を得た。これをアセトニトリル（５００ ｍｌ）中に取り、濾過して（ギ酸アンモニウムを除去し）、減圧下での蒸発処理 に付して、暗褐色のゴム状物を得た。カラムクロマトグラフィー［シリカ；酢酸 エチル-ヘキサン（１：１０〜１：１）］によって精製して、生成物（９.５ｇ） を灰色の固形物として得た。 実施例４ メチル４-（１-ピペラジニル）インドール-２-カルボキシレート 無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中における実施例３の生成物（９.５ ｇ、０.０５１ｍｏｌ）、ビス（２-クロロエチル）アミン塩酸塩（１０.６ｇ、 ０.０６ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８.３ｇ、０.０６ｍｏｌ）の混合物を 、アルゴン下、１１０℃で加熱した。さらに、ビス（２-クロロエチル）アミン 塩酸塩（５.５ｇ、０.０３１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４.２ｇ、０.０３１ ｍｏｌ）の添加を、７時間後および１６時間後に行った。さらに６時間後、反応 混合物を希炭酸カリウム溶液（４００ｍｌ）中に注ぎ入れ、エーテル（３×３０ ０ｍｌ）および酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、（ Ｍｇ ＳＯ4で）乾燥させ、水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発さ せて固形物を得、これをエーテルから再結晶させて、生成物（５.０ｇ）をオフ ホワイト色の結晶として得た。融点１７７〜１８０℃。 実施例５ ４-[４-(４-アゼパン-１-イル-４-オキソ-３-フェニルブチル)ピペラジン-１- イル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メチルエステル 実施例４の生成物（１.３０ｇ、０.００５ｍｏｌ）、１-アゼパン-１-イル-４ -クロロ-２-フェニルブタン-１-オン（１.５０ｇ、０.００５ｍｏｌ）、トリエ チルアミン（０.７９ｇ、０.００７９ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０.２ ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に懸濁させ、アルゴン下、１ ００℃で３時間攪拌し、希炭酸カリウム（３００ｍｌ）中に注ぎ入れた。この混 合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、過剰の希塩化水素水溶液で処理し た。沈殿物を濾過し、エーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、希水酸化ナトリウ ム溶液（１００ｍｌ）中に取り、エーテル（３×１００ｍｌ）中に抽出した。抽 出物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で蒸発処理に付して、黄色の結晶性ガ ラス状物を得た。クロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル-ヘキサン（２： ３）］によって精製して生成物を遊離塩基として得た。酢酸エチル中におけるこ の遊離塩基の溶液にエーテル性塩化水素を添加することによって、生成物（１. ３５ｇ）の２塩酸塩を無色の固形物として沈殿させた。融点１５２-１６８℃（ 実測値：Ｃ，５７.４；Ｈ，７.４５；Ｎ，８.７。Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ3.２ＨＣｌ.３ Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，５７.２；Ｈ，７.４；Ｎ，８.９％であることが必要）。 実施例６ １-アゼパン-１-イル-２-フェニル-４- （４-キノリン-５-イル-ピペラジン-１-イル）-ブタン-１-オン ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中における５-（１-ピペラジニル）キノリ ン（９３２ｍｇ、４.３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７２５ｍｇ、４.３７ｍ ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン（０.９ｍｌ、５.２ｍｍｏｌ）、および １-アゼピン-１-イル-４-クロロ-２-フェニルブタン-１-オン（１.２２ｇ、４. ３７ ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱し、室温で冷却し、水（１５０ｍ ｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（５０ｍｌ ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付した。残渣を クロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル-ヘキサン（２：３）］に付して、 生成物（１.１０ｇ）の遊離塩基を得た。その２塩酸塩は、鮮黄色の結晶性固形 物であった。融点２１６-２１９℃（実測値：Ｃ，６３.４；Ｈ，７.６５；Ｎ， １０.１５。Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ.２ＨＣｌ.１ １/４Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６３.１；Ｈ ，７.４；Ｎ，１０.１５％であることが必要）。 実施例７ １-アゼパン-1-イル-２-フェニル-４- （４-キノリン-８-イル-ピペラジン-１-イル）-ブタン-１-オン この化合物は、実施例６に記載の方法を用いて、８-（１-ピペラジニル）-キ ノリンから製造した。生成物の１＋１/２塩酸塩を砂状の結晶として得た。融点 ２２３〜２２６℃（実測値：Ｃ，６４.７；Ｈ，７.７；Ｎ，１０.２。Ｃ29Ｈ36 Ｎ4Ｏ.１ １/２ＨＣｌ.１ １/２Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６４.７；Ｈ，７.６；Ｎ， １０.４％であることが必要)。 実施例８ ４-[４-(４-アゼパン-１-イル-４-オキソ-３Ｒまたは３Ｓ-フェニルブチル)- ピペラジン-１-イル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メチルエステル ラセミ体の４-［４-（４-アゼパン-１-イル-４-オキソ-３-フェニルブチル） ピペラジン-１-イル］-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メチルエステルを、アセ トニトリル：０.５Ｍ過塩素酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５.８）の６０：４０混合 物を用いたキラルセルＯＤ-Ｒカラム（４.６×２５０ｍｍ）上での高速液体クロ マトグラフィーによってＲおよびＳエナンチオマーに分割した。検出は、Ｕ.Ｖ ．（λ２５４ｎｍ）流速１ｍｌ/分によって行った。用いた条件下で、Ｒエナン チオマーは、保持時間が３２分であり、Ｓは４/分であった。 処理後、Ｓエナンチオマーは、その２塩酸塩１/２水和物として単離した。融 点１４８〜１４９℃。元素分析、実測値：Ｃ，６１.８；Ｈ，７.４；Ｎ，９.５ ％。Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ3.２ＨＣｌ.０.５Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６１.６；Ｈ，７.１； Ｎ，９.６％であることが必要。 Ｒエナンチオマーは、その２塩酸塩３/４水和塩として単離した。融点１４８ 〜１４９℃。実測値：Ｃ，６１.５；Ｈ，７.２；Ｎ，９.５％。Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ3. ２ＨＣｌ.０.７５Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６１.２；Ｈ，７.１；Ｎ，９.５％である ことが必要。 実施例９ １-アゼパン-１-イル-４-［４-（１Ｈ-インドール-４-イル）- ピペラジン-１-イル］-２-フェニルブタン-１-オン ブタノール（５０ｍｌ）中における４-アミノインドール（２.３０ｇ、０.０ １７モル）、ビスクロロエチルアミン塩酸塩（３.４９ｇ、０.０２モル）および 炭酸カリウム（５.４１ｇ、０.０２モル）の懸濁液をアルゴン下で７時間加熱還 流した。さらに、ビスクロロエチルアミン塩酸塩（０.７０ｇ，０.０４モル）お よび炭酸カリウム（１.１ｇ、０.０４モル）を添加し、次いで、この懸濁液を１ ８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色のゴム状残渣を得、これを 希塩酸（２００ｍｌ）中に取り、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸 カリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）中に抽出し、（ＭｇＳ Ｏ4で）乾燥させ、次いで、減圧下での蒸発処理に付して、白色の固形物を得、 これを酢酸エチルで摩砕し、乾燥させて、４-（１-ピペラジニル）インドール（ ０.７８ｇ、０.００３８モル）を白色結晶として得た。 ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中における上記の生成物（０.７０ｇ、０. ００３５モル）、１-アゼピン-１-イル-４-クロロ-２-フェニルブタン-１-オン （１.１２ｇ、０.００４０モル）、トリエチルアミン（０.４９ｍｌ、０.００３ ５モル）、およびヨウ化カリウム（０.２ｇ）の溶液を２時間加熱還流し、次い で、アルゴン下、室温で1８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色の油状 物を得、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り、希炭酸ナトリウム溶液（２× ５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、次いで、減圧下での蒸発処理 に付して、黄色の油状物を得た。これをアルミナカラムにかけ、まず、ヘキサン 中の３ ０％酢酸エチルで溶離し、次いで、酢酸エチルのみで溶離することによって精製 して、表題化合物（１.０ｇ）を透明な油状物として得た。 上記の生成物を酢酸エチル中に取り、次いで、エーテル性塩化水素で沈殿させ て、塩酸塩（０.７５ｇ、０.００１４モル）を白色の固形物として得た。融点１ ７４〜１７７℃。（実測値：Ｃ，６２.４；Ｈ，７.６；Ｎ，１０.３％。Ｃ28Ｈ3 6 Ｎ4Ｏ.２ＨＣｌ.１.２５Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６２.３；Ｈ，７.６；Ｎ，１０. ４％であることが必要)。 実施例１０ １-アゼパン-１-イル-４-［４-（１Ｈ-インドール-７-イル）- ピペラジニル-１-イル］-２-フェニルブタン-１-オン ブタノール（１００ｍｌ）中における７-アミノインドール（４.１０ｇ、０. ０３１モル）、ビスクロロエチルアミン塩酸塩（６.２３ｇ、０.０３５モル）お よび炭酸カリウム（９.６６ｇ，０.０３５モル）の懸濁液をアルゴン下で６時間 加熱還流した。さらに、ビスクロロエチルアミン塩酸塩（３.０ｇ、０.０１６モ ル）および炭酸カリウム（４.５ｇ、０.０１６モル）を添加し、次いで、この懸 濁液をアルゴン下で１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて深紫色の 残渣を得、これを希塩酸（３００ｍｌ）中に取り、酢酸エチル（２×１００ｍｌ ）で洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン中に抽出し、濾過 し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、次いで、減圧下での蒸発処理に付して、黄色の 油状物を得た。これをエーテルから２回結晶化させて、７-（１-ピペラジニル） インドール（２.０７ｇ、０.０１０モル）を灰色/白色の固形物として得た。 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中における７-（１-ピペラジニル）インド ール（１.００ｇ、０.００５モル）、１-アゼピン-1-イル-４-クロロ-２-フェニ ルブタン-１-オン（１.５０ｇ、０.００５５モル）、トリエチルアミン（０.５ ０ｇ、０.００５モル）、およびヨウ化カリウム（０.２ｇ）の溶液をアルゴン下 で６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して褐色の残渣を得、これを希炭酸 ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に取り、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）中に抽 出し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、次いで、減圧下での蒸発処理に付して褐色の 固形物を 得、これを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）およびイソプロパノール（３×５０ｍｌ ）で摩砕して、表題化合物（０.９ｇ）を白色の固形物として得た。 上記の生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、次いで、エーテル性塩 化水素で沈殿させて、塩酸塩を白色の固形物として得た。融点１３８〜１４５℃ 。（実測値：Ｃ，６５.７；Ｈ，７.８；Ｎ，１０.８％。Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ.１.７５ ＨＣｌ.０.２５Ｈ2Ｏとしては、Ｃ，６５.６；Ｈ，７.５２；Ｎ，１０.９％であ ることが必要）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/42 8217−4Ｃ 215/38 7019−4Ｃ 215/40 7019−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ブライトウェル，クリストファー・イアン イギリス、バークシャー・エスエル６・０ ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし) (72)発明者 マンセル，ハワード・ラングハム イギリス、バークシャー・エスエル６・０ ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし) (72)発明者 ホワイト，アラン・チャップマン イギリス、バークシャー・エスエル６・０ ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されてい てもよい炭素原子数１または２のアルキレン鎖であり、 Ｚは、所望により置換されていてもよいインドリル、イソインドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、インダゾリルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から 選択される二環式の窒素含有ヘテロ芳香族基であり、 Ｒは、水素あるいは１または２個の同一または相異なる低級アルキル基を表し 、 Ｒ1は、アリール基またはアリール（低級）アルキル基であり、 Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ3は、水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシク ロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級 ）アルキルであるか、 あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが共に結合している窒素原子と一緒になっ て、さらにヘテロ原子を含有していてもよい飽和ヘテロ環式環を表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ａがエチレンである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ2が水素、Ｒ3がtert-アルキルまたはシクロアルキルである請求項１ま たは２記載の化合物。 ４．ＮＲ2Ｒ3がピペリシノまたはヘキサヒドロアゼピノ環を表す請求項１また は２記載の化合物。 ５．Ｚが所望により置換されていてもよいインドリルである請求項１〜４のい ずれか１項に記載の化合物。 ６．４-［４-（４-アゼパン-１-イル-４-オキソ-３-フェニルブチル）ピペラ ジン-１-イル］-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メチルエステル、１-アゼパン- １-イル-２-フェニル-４-（４-キノリン-５-イル-ピペラジン-１-イル）-ブタン -１-オン、１-アゼパン-１-イル-２-フェニル-４-（４-キノリン-８-イル-ピペ ラジン-１-イル）-ブタン-１-オン、４-［４-（４-アゼパン-１-イル-４-オキソ -３Ｒまたは３Ｓ-フェニルブチル）-ピペラジン-１-イル］-１Ｈ-インドール-２ -カルボン酸メチルエステル、１-アゼパン-１-イル-４-［４-（１Ｈ-インドール -４-イル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニルブタン-１-オンおよび１-アゼパ ン-１-イル-４-［４-（１Ｈ-インドール-７-イル）ピペラジニル-１-イル］-２- フェニルブタン-１-オン、あるいはその医薬上許容される酸付加塩である請求項 １記載の化合物。 ７．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式： ［式中、ＺおよびＲは請求項１と同意義］で示されるピペラジン化合物を、基： -Ａ-ＣＨＲ1.ＣＯＮＲ2Ｒ3 （III） ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］を与えるアルキル化剤で アルキル化すること、 （ｂ）式： ＮＨＲ2Ｒ3 （VI） ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］で示されるアミンを式： ［式中、Ｚ、Ａ、ＲおよびＲ1は請求項１と同意義］で示される酸またはそのア シル化誘導体でアシル化すること、 （ｃ）請求項１記載の化合物をエナンチオマーに分割すること、または、 （ｄ）請求項１に記載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、あるいは、 医薬上許容される塩を遊離塩基に変換すること、 からなる製造方法。 ８．請求項１に記載の化合物を医薬上許容される担体と共に含有する医薬組成 物。 ９．医薬品として使用するための請求項１記載の化合物。 １０．５-ＨＴ1A拮抗物質として使用するための請求項１記載の化合物。
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