PT99251B

PT99251B - Processo para a preparacao de derivados de piperazina

Info

Publication number: PT99251B
Application number: PT99251A
Authority: PT
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1990-10-19
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1999-04-30
Also published as: AU8592091A; GB2248836B; GB9118744D0; DE69122205T2; HU212943B; PT99251A; EP0481744A1; NZ240271A; JP3007203B2; KR920008019A; IE913669A1; EP0481744B1; ES2091879T3; JPH04282371A; DE69122205D1; HUT60264A; CA2053709C; GR3021221T3; HU211587A9; HU913292D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERAZINA”

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[1-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis os quais são agentes de ligação 5-HT úteis, por exemplo, como ansiolíticos.

J.H

Estes compostos podem ser preparados, por exemplo por acilação de uma amina de fórmula

N-(CH₂>₂-CK.COOH com um ácido de fórmula

I

Este invento diz respeito a derivados de piperazina, a processos para asua preparação, à sua utilização e a composições farmacêuticas que os contém. Os novos compostos actuam sobre o sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT (como melhor explicado seguidamente) e consequentemente podem ser utilizados como medicamentos para tratamento de seres humanos e outros mamíferos.

Os novos Compostos do invento são compostos de fórmula

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

composto A é 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxifenil)-piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina.

O nosso pedido co-pendente U.K. No. 9008925.1 descreve compostos tendo uma fórmula geral que abrange os compostos novos do presente invento. Os compostos do pedido co-pendente são aqueles que apresentam fórmula geral

e seus sais farmaeeuticamente aceitáveis.

Na fórmula (I) n é um dos inteiros 1 ou 2,

R é hidrogénio ou alquilo inferior,

R¹ é um arilo ou azoto contendo radical heteroarilo,

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,

R^J é um radical arilo, um radical alquilo contendo 4 a 8 átomos de carbono ou um radical arilo alquilo(inferior),

X é -OCOR¹⁰, -CO R⁶, -CONR⁵R⁹, -OCO2R⁶, -NR⁴COR⁵, OCONHR¹¹, -NHCO2R⁶, -NR⁴CONHR , -CONHNHR⁶, -CONHOR⁶

R e R'

sao cada um hidrogénio ou alquilo inferior

R⁶ é -CHR⁷R⁸, cicloalquilo de 3

a 12 átomos dé carbono ou arilo 7 8 alquilo(inferior) (em que R e R são cada um hidrogénio ou alquilo inferior),

R é hidrogénio, um grupo alquilo de l a 8 átomos de carbono diferente de um grupo alquilo terciário, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo alquilo(inferior), arilo, arilo alquilo(inferior) ou 8-azaspiro[4, 5]deca-7,9-diona-8-il-alquilo(inferior) [com a condição de que quando R é arilo ou aralquilo, R não e um grupo fenilo substituído na posição orto por halogénio, nitro, trifluoroalquilo, ciano, ácido sulfónico, sulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxilanilino ou um grupo 4-carbo. . 9 xilammobenzossulf onamido e que R e hidrogénio, alquilo, arilo . . . . 5 . „ , 7 8 ou arilo alquilo(inferior) R e hidrogénio ou -CHR R ],

9 ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam um azetidino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino ou anel piperazino o qual pode ser opcionalmente substituído por alquilo inferior, arilo ou arilo alquilo(inferior) é cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, ou 2,3-dihidroR [l,4]benzodioxinilo opcionalmente substituído por alquilo infe3 nor, alcoxi inferior ou halogénio ou, quando R e um radical

-, i t-,10 também pode ser alquilo contendo 4 a 8 átomos de carbono, R ^r arilo;

R é cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo ou arilo alquilo(inferior),

13 . .

R e R são cada um alquilo inferior ou em conjunto com um átomo de carbono ao qual eles estão ambos ligados representam

C. -cicloalquilo, . .

R representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior e

Y é CO ou S0₂.

Os compostos do nosso pedido co-pendente podem ser preparados por vários métodos a partir de materiais de partida ou materiais de partida que podem ter sido preparados por métodos convencionais. Alguns dos métodos revelados são dados seguidamente:

»

Num método para a preparação de uma amida com a fórmula 5 9 (I), em que X representa -CONR R uma amina de fórmula

NHR⁵R⁹ (II)

9 . . .

em que R e R são como anteriormente definidos é acilada com um ácido de fórmula

R -

,2„3,

CIII)

3 . . .

(em que R, R , R e R são como anteriormente definidos) ou com um seu derivado de acilação. Exemplos de derivados de acilação incluém haletos ácidos (por exemplo cloretos ácidos), azetos, anidridos, imidazolidas (por exemplo obtidas a partir de carboxidiimidazole), ésteres activados ou ureias O-acilo obtido a aprtir de carbodiimida tal como dialquilcarbodiimida particularmente diciclohexilcarbodiimida. De preferência a amina é acilada com o ácido em presença de um agente de acoplamento tal como 1,1'-carbonildiimidazole, iso-butilcloroformato ou cloreto de difenilfosfinilo.

Um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula (I) compreende a alquilação de uma piperazina de fórmula

1:

-N

CIV)

(em que R e R são como anteriormente definidos) com um agente de alquilação fornecendo o grupo

-(CH₂)_nCR²R³X (V)

3 . · .

(em que n, R , R e X são como anteriormente definidos).

agente de alquilação pode ser , por exemplo, um composto de fórmula

Z-CH₂CR²R³X (VI)

3 .

em que R , R e X são como anteriormente definidos e Z e um grupo dissociável tal como halogénio ou um grupo alquilo- ou aril-sulfoniloxi. Alternativamente o agente de alquilação pode ser um composto insaturado de fórmula ch₂=cr³x (VII) (em que R e X são como anteriormente definidos) e o composto de fórmula (VII) é feito reagir com piperazina de fórmula (IV) por meio da reacção de Michael. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura elevada na presença de um álcool. Uma pequena quantidade de um catalisador ácido pode ser empregue na reacção quando

9

X representa -CONR R .

composto do invento de fórmula A pode ser preparado de maneira análoga utilizando materiais de partida apropriados. Um método preferido para'a preparação de um composto A compreende a reacção de um composto de fórmula

em que X é um grupo dissociável, tal como halogénio, com um anião da amida de fórmula

-CH^.CON anião pode ser preparado fazendo reagir a amida com uma base forte, por exemplo diisopropilamida de lítio.

Os processos descritos anteriormente podem ser efectuados para dar um composto do invento na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Se o composto do invento for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de adição de ácido. Recíprocamente, se o produto do processo é uma base livre pode ser obtido um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, dissolvendo a base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com processos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos base.

Exemplos de sais de adição de ácido são os que são formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrieo, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fõrmico, metanossulfónico, p.toluenossulfõnico, oxãlico e sucínico.

Os compostos do invento contém um átomo de carbono assimétrico de modo a que os compostos possam existir em formas estereoisoméricas diferentes. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas pela resolução dos racematos ou por síntese assimétrica. Por exemplo a resolução pode ser efectuada formando sais diastereoisoméricos da base racémica em ácido opticamente activo (por exemplo ãcido dibenzoil-L-tartãrico), separando os sais diastereoisoméricos e convertendo-os na base opticamente activa ou outros sais.

Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, eles actuam no sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT. Nas experiências farmacológicas foi mostrado que os compostos se ligam particularmente a receptores do tipo 5-HT . Os compostos ligam-se selectivamente a receptores do tipo 5-HT_1A num grau muito superior ao da sua ligação a outros receptores tais como receptores a . Eles mostram actividade como antagonistas 5-HT em testes farmacolóin gicos. Os testes farmacológicos dos compostos indicam que eles podem ser utilizados para o tratamento de perturbações do SNC, tais como a ansiedade em mamíferos, particularmente os humanos. Eles também podem ser úteis como antidepressores, hipotensores e agentes reguladores do ciclo sono/vigilia, comportamento alimentar e/ou função sexual.

Os compostos do invento foram testados quanto à sua actividade de ligação ao receptor 5-HT no homogenado da membraX na do hipocampo de ratazanas pelo método de B S Alexander and M D Wood, J. Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891.

OS resultados indicam que os compostos do invento são mais potentes que outros compostos de fórmula (I) incluindo o composto relacionado 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{3-{1-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]}-2-fenilpropionil}-lH-azepina (composto B) dercrito no Exemplo 34 do nosso pedido co-pendente. 0 composto B foi um dos mais potentes compostos revelados no pedido co-pendente. Os resultados são dados seguidamente, nos quais o composto C é o isómero descrito no Exemplo 2(a) a seguir:

Composto A 3

Composto B 9

Composto C 1

Os compostos também são testados era relação â sua actividade antagonista para receptores 5ΗΤ^^ num teste envolvento o antagonismo da 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralin (8-OH DPAT) sindroma na ratazana. Os resultados são dados seguidamente

Composto A Composto B

MED (mg/Kg; s.c.)

0,03

0,3

Os composto também foram testados em relação à sua actividade ansiolítica por um processo de teste medindo a actividade exploratória de um rato numa caixa de dois compartimentos iluminado/escuro baseado num processo de B Costall et al, Keurofarmacologia, 1987, 26, 195-200 e J.N. Crawley et al, Pharmac. Biochem. Behav. 1980, 13 , 167-170. Os resultados são dados seguidamente

MED (mg/Kg; s.c.)

Composto A 0,03

Composto B 1 invento também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula A ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo adequado conhecido na técnica pode ser utilizdo para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é geralemnte um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou líquido.

Composições em forma sólida inclui pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina mole ou dura), supositórios e pessãrios. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que também podem actuar como agentes de aromatização, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser material de encapsulação. Nos pós o veículo é um sólido finamente dividido o qual se encontra misturado com um ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado com um veículo que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e é comprimido na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos contém de preferência mais de 99%, por exemplo desde 0,03 a 99%, de preferência 1 a 80% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estereato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose dé sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permutação iónica.

o termo composição pretende-se incluir a formulação de um ingrediente activo com material de encapsulação como veículo para dar uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado pelo veículo, o qual está deste modo a ele associado. De modo semelhante são incluídos os saquinhos .

Composições em forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como a água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou groduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outras actividades farmacêuticas adequadas tais como solubilisadores, emulsionantes, tampões, preservativos, edulcorantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como anteriormente, por exemplo derivados de celulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), alcoóis, por exemplo glicerol e glicóis e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco fraccionado e óleo araquis). Para administração parenteral o veículo pode ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são utilizados em composições de forma líquida para administração parenteral.

Composições farmacêuticas líquidas que são soluções estéreis ou suspensões podem ser utilizadas por, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Quando o composto é activo oralmente pode ser administrado oralmente ou em composição de forma líquida ou sólida.

De preferência a composição farmacêutica apresenta-se em forma de dosagem unitária, por exemplo comprimidos ou cápsulas. De tal forma, a composição é sub-dividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas de ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser constituídas por composição embalada, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou saquinhos contendo líquido. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido,. ou pode ser constituída por um número apropriado de qualquer de tais composições em forma embalada. A quantidade do ingrediente activo na dose unitária da composição pode ser variada ou ajustada desde 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a particular necessidade a actividade do ingrediente activo.

Os seguintes exemplos ilustram o invento:

Exemplo 1

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-f 4-Γ1-f 4- (2-metoxifenil) piperazinil 1) -2-fenilbutiriD-lH-azepina

Butil lítio (1,5M em hexano: 5 ml, 7,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 8°C, a uma solução agitada de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-fenilacetil-lH-azepina (1,48 g, 6,8 mmol) e diidopropilamina (2,0 ml, 1,4 g, 14 mmol) era tolueno seco (16 ml) sob argon. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, e uma solução de 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piperazina recentemente cromatograf ada (1,73 g, 6,8 mmol) em tolueno seco (4 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C até 20°C durante 18 horas, e foi adicionada água (50 ml). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O produto em bruto (2,91 g) foi cromatografado em silica com acetato de etilo como eluente para dar o composto em título como uma base livre (0,15 g). 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml), e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogéneo étereo. O produto foi recolhido para dar o composto em título como o hidrocloreto três quartos hidratado (0,36 g), p.f. 175°-178°C (encontrado: C, 62,05; H, 7,8; N, 7,75.

^C27^H37^N3°2-^2HC1·⁰'^{75 H}2° requer C, 62,1; H, 7,8; N, 8,05%).

Exemplo 2

Resolução de 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-<4-Γ1-Γ4-(2-metoxifenil)piperazinill 1 -Z-fenilbutirilT-lH-azepina (a) 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-{4-[1-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina (12,1 g) foi dissolvido em acetato de etilo (2,5 volumes, ie 30 ml) e foi adicionada uma solução de ácido dibenzoil-L-tartárico (1 mol eq) em acetato de etilo (2,5 volumes). O óleo inicialmente formado foi redissolvido pela adição de uma quantidade mínima de acetonitrilo (3,6 ml). Depois de 3 d, a filtração deu cristais (6,2 g) os quais tinham uma pureza óptica de 28% como verificado por H.P.L.C. quiral. A recristalização primeiro a partir de acetato de etilo-acetonitrilo (3:10, 13 volumes), a qual deu uma amostra com pureza óptica de 84%, e depois a partir de metanol (7,5 volumes) deu o primeiro enanteómero (isómero I) do produto como dibenzoil-L-tartrato (2,1 g) p.f. 147-150°C, [ cz ]^{2 2} _Q = -26° (1% em MeOH) (encontrado: C, 66,7; H, 6,7; N, 5,1.

^C27^H37^N3°2 ^C18^H14°8-^H2° na

D —-₃7 e a partir daí no sal hidrocloreto na maneira habitual para conserequer C, 66,6; H, 6,6; N, 5,2%). A amostra 2 6 base livre do isómero (I) (1,1 g), [a foi convertida = +53° (1% em CHCl, guir um pó incolor (0,65 g), p.f. 181-184°C. MeOH) [a] = +3 5' (1‘ em (encontrado: C, 63,1; H, 7,8; N, ^C27^H37^N3°2· ^2HC1· °'^25H2° requer C, 63,2; H, 7,7; N, 8,2%)

7,9.

com uma pureza óptica de 97,6%.

(b) O segundo enanteómero (isómero II) foi formado de uma maneira semelhante a partir do racemato do Exemplo 1 e ácido de dibenzoil-D-tartãrico monohidrato. Isómero II dibenzoil-D-tartrato p.f. 141-142°C. [a]²⁵D = +25° (1% em MeOH)

(encontrado: C, 67,3; H, 6,7; N, 5,2.

^C27^H37^N3°2· ^C18^H14^O8-⁰'^25H2^O requer C, 67,3; H, 6,5; N, 5,2%).

O

Base isómero (II): [a] _n = -62° (1% solução em CHC1 )

Hidrocloreto isómero II p.f. 181-184°C. [a] = -36° (1% em

MeOH) (encontrado: C, 60,2; H, 7,7; N, 7,75.

^C27^H37^N3°2· ^2HC1- ^⁷⁵¾° requer C, 60,05; H, 7,9; N, 7,8%) com uma pureza óptica de 98,2%.

Claims

ia - Processo para a preparação de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiriI}-lHazepina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente àceitável caracterizado por compreender:

(a) a acilação de uma amina de fórmula com um ácido de fórmula ^N~^CCH2 ⁵2”^ck-COOH ou com um seu derivado de acilação ou (b) alquilaçâo de uma piperazina de fórmula com um agente de alquilaçâo para fornecer o grupo • ou (c) reacção de um composto de fórmula

-X »

(em que Xe um grupo dissociável) com um anião da amida da fórmula (d) conversão da base livre 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou (e) conversão de um sal de adição de ácido de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l{4-[1-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lHazepina na sua base livre ou (f) resolução racémica de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[1-[4-(2-metoxif enil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina.
2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o enanteómero de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l{4-[l-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina no qual a base livre tem o [a] _Q de cerca de +53° (1% em CHCl^), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3^§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o enanteómero de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l{4-[1-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina 2 6 no qual a base livre tem o [a] de cerca de -62° (1% em CHCl^), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4 a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar 2,3,4,5,6,7-hexahidrol-{4-[l-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]]-2-fenilbutiril}-lH-azepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5§ - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o ingrediente activo ser preparado pelo processo reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.