HU211587A9

HU211587A9 - Piperazine derivatives

Info

Publication number: HU211587A9
Application number: HU95P/P00447P
Authority: HU
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1990-10-19
Filing date: 1995-06-27
Publication date: 1995-12-28
Also published as: JPH04282371A; DK0481744T3; GB2248836A; IE65379B1; PT99251B; GB9022820D0; KR920008019A; GB2248836B; ATE143012T1; KR100193928B1; CA2053709C; CA2053709A1; HU913292D0; EP0481744B1; ES2091879T3; GB9118744D0; IE913669A1; GR3021221T3; EP0481744A1; AU642044B2

Description

A találmány tárgyát piperazin-származékok, valamint eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek 5-HT receptor kötődésük következtében a központi idegrendszerre hatnak.

A találmány oltalmi körébe eső új vegyületekhez tartozik az (A) képletű 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l[4-(2-metoxi-fenil)piperazinil]]-2-fenil-butiril)-lHazepin és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói.

A 9 008 925.1 bejelentési számú közzétett (2 230 781 A számon 1990. október 31-én közzétéve) nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, amely általános képlet felöleli a jelen találmány szerinti új vegyületeket. Ezen bejelentésben az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat ismertetik. Az (I) általános képletben n jelentése egész szám. melynek értéke 1 vagy 2,

R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R¹ jelentése aril-csoport. vagy nitrogéntartalmú heteroarilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése aril-csoport; 4-8 szénatomos alkil-csoport vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport,

X jelentése -OCOR¹⁰, -CO₂R⁶, -CONR⁵R⁹,

-OCO₂R⁶, -NR⁴COR⁶, OCONHR, -NHCOiR⁶,

-NR⁴CONHR⁶. -CONHNHR⁶. -CONHOR⁶,’(a) vagy (b) általános képletű csoport.

R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R⁶ jelentése -CHR⁷R⁸, 3-12 szénatomos cikloalkilvagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, ahol R⁷ és R⁸ Jelentése egyaránt hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, tercier alkil-csoporttól különböző 1-8 szénatomos alkil-csoport, 3-12 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil(rövid szénláncú alkil)-. aril-. aril-(rövid szénláncú alkil besöpört vagy 8-azaspiro(4.5]deka-7,9-dion-8-il-(rövid szénláncú alkil)-csoport azzal a feltétellel, hogy ha R³ jelentése aril- vagy aralkil-csoport, akkor R⁹ jelentése az orto-helyzetben halogénatommal, nitro-, tifluor-alkil-ciano-, szulfonsav-, szulfonamido-, karboxi-, karbalkoxi-, karboxi-anilino-, 4-karboxil-aminobenzolszulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő és ha R⁹ jelentése hidrogénatom, alkil-. aril- vagy anl-(rövid szénláncú alkil-csoport akkor R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -CHR⁷R⁸csoport, vagy

R⁵ és R⁹ jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt azetidino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino vagy piperazino gyűrű, amely adott esetben rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aril-frövid szénláncú alkil-csoporttal lehet szubsztituálva,

R¹⁰ jelentése 3-12 szénalomos cikloalkilcsoport. vagy adott esetben rövid szénláncú alkil-. rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2,3,-dihidro[l,4]benzodioxinil-csoport, vagy ha R³ jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹⁰ jelentése arilcsoport is lehet,

R jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril-(rövid szénláncú alkil-csoport,

R¹² és R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-csoport vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport és

Y jelentése CO- vagy S0₂-csoport.

A fent említett közzétett szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületeket számos módszerrel előállíthatjuk ismert kiindulási anyagokból vagy ismert módszerekkel előállítható kiindulási anyagokból. Ezen eljárások közül néhányat az alábbiakban ismertetünk.

Az X helyén -CONR⁵R⁹ csoportot hordozó (I) általános képletű amídok előállítása például úgy történhet, hogy valamely NHR⁵R^{9 (}II) általános képletű amint ahol R⁵ és R⁹ jelentése a fentiekben megadott - valamely (III) általános képletű savval - ahol R, R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben megadott - vagy ennek acilezésre képes származékával acilezünk. Acilező származékként alkalmazhatók a savhalogenidek, például a savkloridok, azidok, anhidridek, imidazolidek (például a karbonil-diimidazolból kapott imidazolidek), aktivált észterek vagy valamilyen karbodiimidből, így dialk.ilkarbodiimidből, főként diciklohexil-karbodiimidből kapott O-acil-karbamidok. Előnyösen az amint a sawal valamilyen kapcsolószer, így l.l’-karbonil-diimidazol, klór-hangyasav-(ízobutil-észter vagy difenil-foszfinilklorid jelenlétében acilezzük.

Az (1) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módszere szerint valamely (IV) általános képletű piperazint - ahol R és R¹ jelentése a fentiekben megadott - valamely (V) általános képletű csoportot leadni képes alkilező szerrel alkilezünk. Az (V) általános képletű csoportban N, R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott. Az alkilező szerek közül megemlítjük például a (VI) általános képletű vegyületeket ahol R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott, Z jelentése pedig valamilyen lehasadó csoport, így halogénatom, vagy alkil-, illetve aril-szulfonil-oxi-csoport.

Alkilező szerként szerepelhet ezenkívül valamilyen (VII) általános képletű telítetlen vegyület is, - ahol R³és X jelentése a fenti - ez esetben a (VII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű piperazinnal reagáltatjuk a Michael-féle reakció körülményei között. A reakciói magasabb hőmérsékleten valamilyen alkohol jelenlétében hajtjuk végre. Ha X jelentése CONR’R⁹ csoport, akkor kis mennyiségben valamilyen savkatalizátort is alkalmazhatunk.

A találmány oltalmi körébe tartozó (A) képletű vegyületet ismert módon megfelelő kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Az (A) vegyüld egy előnyös előállítási módja szerint valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése valamilyen lehasadó csoport vagy halogénalom. a (IX) képletű amid valamilyen anionjával reagáltatjuk. Az aniont úgy állíthatjuk

HU 211 587 A9 elő, hogy az amidot valamilyen erős bázissal, mint pl. lítiumdiizopropil-amiddal reagáltatjuk.

A fentiekben ismertetett eljárást alkalmazva a találmány szerinti vegyületet szabad bázis formájában vagy valamilyen savaddíciós só formájában kaphatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában kapjuk meg, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk, megfordítva, ha a kapott termék egy szabad bázis, akkor savaddíciós sót, főként egy gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sót úgy kaphatunk, ha a szabad bázist valamilyen megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot valamilyen savval kezeljük ismert módon eljárva.

A savaddíciós sók képzésére alkalmas savként szervetlen és szerves savak egyaránt használhatók, így kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, bórkősav, fumársav, almasav, citromsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, oxálsav vagy bórkősav.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak így e vegyületek különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A vegyületek képződhetnek például racemátok vagy optikailag aktív alakban. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezol válásával vagy asszimmetriás szintézissel állíthatjuk elő. A rezolválást például úgy oldhatjuk meg, hogy a racém bázisból diasztereomer sót képzünk valamilyen optikailag aktív savval, például dibenzoil-L-bórkősavval, ezután elkülönítjük a diasztereomer sókat és átalakítjuk őket optikailag aktív bázissá vagy egyéb sókká.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag hatásosak. nevezetesen a központi idegrendszerre hatnak az 5-HT-receptorokhoz való kötődésük következtében. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek elsősorban az 5-H1j_A típusú receptorokhoz kötődnek. A vegyületek sokkal erőteljesebben szelektíven kötődnek az 5-HT,_A receptorokhoz. erősebben mint más típusú receptorokhoz, például az a, receptorokhoz. A farmakológiai vizsgálatok szerint a találmány szerinti vegyületek 5-HT_1A antagonista hatásúak. A vegyületek farmakológiai vizsgálatával kapott eredmények azt jelzik, hogy azok jól alkalmazhatók központi idegrendszeri rendellenességek, így szorongás kezelésére. Alkalmazhatók még depresszió elleni szerként, hipotenzív szerként, valamint az alvás/ébrenléti ciklus, a táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkciók szabályozására.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT_1A receptor megkötő hatását patkányoktól levett hippocampalis membrán homogenizátumban B. S. Alexander és M. D. Wood módszerével (J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891) vizsgáltuk.

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosabbak, mint az egyéb (I) általános képletű vegyületek, beleértve a fent említett közzétett szabadalmi bejelentés 34. példájában leírt

2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -{3- (1 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-2-fenil-propionil)-lH-azepint (B vegyület). A B vegyület az egyik leghatásosabb vegyület a fent említett közzétett szabadalmi bejelentésünkben tárgyalt vegyületek közül. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg; a C vegyület a 2 (a) példában leírt izomert jelenti.

ICjo(nM)

A vegyület 3

B vegyület 9

C vegyület 1

A vegyületeket 5HT,_A receptor antagonista hatásszempontjából is megvizsgáltuk egy olyan módszerrel, amelynek során a 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)tetralin (8-OH DPAT) antagonista szindrómát értékeljük patkányoknál. Az eredmények az alábbiak:

MED (mg/kg; s.c.)

A vegyület θ>03

B vegyület 0.3

A vegyületek potenciális szorongásgálló hatását is megvizsgáltuk egy olyan eljárással, amely az egér felderítő aktivitását méri egy kétrészes világos/sötét kamrában B. Costall és tsai (Neuropharmacology, 1987, 26, 195-200 és J. N. Drawley és tsai, Pharmac. Biochem. Behav. 1980,13, 167-170). módszere szerint. Az eredményeket az alábbiakban közöljük:

MED (mg/kg; s.c.)

A vegyület 0,03

B vegyület 1 A találmány oltalmi körébe tartoznak az A vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Bármilyen, az irodalomból ismert, megfelelő hordozóanyag alkalmazható ezekben a gyógyszerkészítményekben. A hordozóanyagok általában szilárd vagy folyékony formájúak vagy a szilárd vagy folyékony hordozóanyagok keverékei lehetnek.

Szilárd gyógyszerkészítmények lehetnek a porok, granulátumok, tabletták, (kemény vagy lágy zselatin kapszulák), kúpok, stb. Szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely egyidejűleg ízesítőszerként, lubrikánsként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, sajtolást elősegítő szerként, megkötőanyagként vagy tabletta-szétesést elősegítő szerként is szolgálhat; a hordozóanyag lehet kapszulázó anyag is. A porokhoz a hordozóanyagot finomra porított szilárd anyag formájában használjuk, amelyet összekeverünk a finoman szétoszlatott hatóanyaggal. Tablettákban a hatóanyagot valamilyen megfelelő kompressziós tulajdonságú hordozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban és a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99%, így 0,03-99%, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyag például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és az ioncserélő gyanták,

A „készítmény kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak valamilyen kapszulázó szerrel, mint hordo3

HU 211 587 A9 zóanyaggal együtt történő kapszulává való alakítását; ez esetben a hatóanyag, adott esetben más hordozóanyagokkal együtt be van zárva a hordozóanyagba. Hasonlóképpen ide értendők az ostyák is.

A folyékony készítmények például az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek, stb. A hatóanyagot például feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk valamilyen gyógyászatilag megfelelő folyékony hordozóanyagban, így vízben, szerves oldószerben, ezek keverékében, vagy gyógyászatilag megfelelő olajokban, illetőleg zsírokban. A folyékony hordozóanyag más alkalmas adalékanyagot is tartalmazhat, ilyenek a szolubilizálószerek, emulgeálószerek, pufferek, konzerválószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, szuszpendálószerek, sűrítő anyagok, színező anyagok, viszkozitás-szabályozó anyagok, stabilizálószerek, vagy az ozmózisnyomást szabályozó szerek. Az orális és parenterális alkalmazás céljára megfelelő hordozóanyagként említjük meg a vizet - különösen a fent felsorolt adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen karboximetilcellulóz-származékokat tartalmazó vizes oldatot, előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így a glicerin és glikolok, valamint ezek származékai; az olajok - így a frakcionált kókuszdió olaj és a földimogyoró olaj. Parenterális beadás céljára a hordozóanyag lehet valamilyen olajos észter, így etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A parenterális beadás céljára szolgáló steril folyékony készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat használunk.

Steril oldat vagy szuszpenzió formájú folyékony gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk például az intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók esetében. A steril oldatokat beadhatjuk intravénásán is. Ha a vegyület orálisan beadva hatásos, akkor orálisan adhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában egyaránt.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formákban, így tabletták vagy kapszulák formájában készítjük el. Ilyen formák esetén a készítmény a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó alegységekre van felosztva; az egységdózis fonnák lehetnek csomagolt készítmények, így csomagolt porok, fiolák, ampullák, valamint folyadékot tartalmazó előtöltött fecskendők és ostyák. Egységdózis forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, vagy összecsomagolhatjuk a megfelelő számú tablettát vagy kapszulát. A készítmény egységdózisának hatóanyagtartalma 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több értékek között változhat, a konkrét szükséglettől és a hatóanyag hatásosságától függően.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

2,3,4,5,6,7-hexaliidro-l-{4-[l-(4-(2-metoxi-fenil)piperazini!]]-2-fenil-buiirit}-lH-azepin ml butil-lítiumot (1,5 mólos, hexánnal készült,

7,5 mmol) adunk cseppenként 5 perc alatt, a hőmérséklet 8 C-on való tartása közben 1,48 g (6,8 mmol)

2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-fenil-lH-azepin és 1,4 g (2,0 ml, 14 mmol) diizopropil-amin 16 ml száraz toluolban készült oldatához keverés közben, argon atmoszférában. Az elegyet 0 C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 1,73 g (6,8 mmol) frissen kromatografált l-(2-klóretil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 4 ml száraz toluollal készült oldalát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet 0 °C-tól 20 C-ig terjedő hőmérsékleten 18 óra hosszat kevetjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk. A kapott 2,91 g nyers terméket szilikagélen koncentráljuk. A kapott 2,91 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva; így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában. A terméket etil-acetátban (30 ml) oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-kloridban megsavanyítjuk. A terméket összegyűjtve 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid 3/4 hidrát formájában. Olvadáspont; 175-178 °C.

Elemanalízis a C27H37N3O2 2 HCl-0,75 H₂O képlet alapján:

számított: C%62,1; H% 7,8; N% 8,5;

talált: C% 62,05: H% 7,8; N% 7,75.

2. példa

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-]-(4-[I-(4-(2-metoxi-fenil)piperazinil]j-2-fenil-butiril/-lH-azepin rezolválása a) 12,1 g 2,3,4.5,6,7-Hexahidro-l-(4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril)-lH-azepinl etil-acetátban (2,5 térfogat, 30 ml) feloldunk és 1 mólekvivalens dibenzoil-L-bórkősav-monohidrát 2,5 térfogat etil-acetátban készült oldatát adjuk hozzá. A kezdetben képződött olajat újra visszaoldjuk minimális mennyiségű (3,6 ml) acetonitril hozzáadásával. Majd 3 óra szűréssel 6,2 g kristályt kapunk, amelynek optikai tisztasága 28%-os királis HPLC-vel vizsgálva. Először etil-acetát - acetonitril 3:10 arányú, 13 térfogatnyi elegyéből átkristályosítjuk, így egy mintát kapunk, amelynek optikai tisztasága 84%-os, majd mégegyszer kristályosítunk 7,5 térfogat metanolból, így megkapjuk az egyik enantiomert (I izomer), dibenzol-L-tartarát formájában. Termelés 2,1 g, olvadáspont: 147-150 ‘C, lct]§ = -26° (1% melil-alkoholban).

Elemanalízis eredmények a

C₂₇Hj₇N,O_rC_l8H|₄O₆-H₂O képlet alapján: számított: C% 66,6; H% 6,6; N% 5,2;

talált: C% 66,7; H% 6,7; N%5,1.

Optikai tisztaság 97,4%. A mintát az I izomer szabad bázisává alakítjuk, termelés 1,1 g, forgatás:

[a]§ = +53“ (1% kloroformban), majd hidroklorid sóvá alakítjuk szokásos módon eljárva, ily módon színtelen port kapunk, termelés: 0,65 g, olvadáspont: 181-184 C, forgatás [a]ő ~ +35 (1% MeOH-ban),

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₃O₂-2 HC10.25 H₂O képlet alapján számított: ‘ C%63,2; H% 7,7; N% 8,2;

talált: C%63,1; H% 7,8; N% 7,9.

Optikai tisztaság 97,6%.

HU 211 587 A9

b) A másik enantiomert (II izomer) hasonló módon az 1. példa racemátjából dibenzol-D-bórkősav-monohidráttal képezzük. A II izomer dibenzol-D-bórkósav sójának olvadáspontja 141-142 C, forgatás [a]$ = +25° (1% metanolban).

Elemanalízis eredmények a

C₂₇H₃₇N₃O₂ C₎₈H|₄O₈ 0,25 H₂O képlet alapján számított: C% 67,3; H% 6,5; N% 5,2;

talált: C% 67,3; H% 6,7; N% 5,2.

A II izomer bázis forgatása [a]p = -62° (1% CHClj-ban). A II izomer hidroklorid sójának olvadáspont; 181-184 °C [a]g =-36' (1% MeOH-ban).

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₃O₂2 HCl· 1,75 H₂O képlet alapján számított: C% 60,5; H% 7,9; N% 7,8;

talált: C% 60,2; H% 7,7; N% 7,75.

Optikai tisztaság 98,25.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. 2,3,4.5.6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril)-lH-azepin vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l{4-[ 1 [4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril} -ΙΗ-azepin azon enantiomerje vagy e vegyület valamely gyógyászatilag megfelelő sója, ahol a szabad bázis forgatóképessége Lo.][> = mintegy +53° (1% CHCl₃-ban).
3. Az 1. igénypont szerinti 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l)4-[ 1 -|4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-feniI-butiril) ΙΗ-azepin azon enantiomerje, vagy e vegyület valamely gyógyászatilag megfelelő sója, ahol a szabad bázis forgatóképessége (cx]g = mintegy -62” (1% CHCl₃-ban).
4. Eljárás az 1. igénypont szerint vegyület, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (X) képletű amint a (Villa) képletű savval vagy ennek valamely acilezésre alkalmas származékával acilezzük, vagy

b) a (VlIIb) képletű piperazint valamilyen, az (e) képletű csoport leadására képes alkilező szerrel alkilezünk, vagy

c) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése lehasadó csoport - a (IX) képletű amid anionjával reagáltatunk vagy

d) a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril}-lH-azepin szabad bázist valamilyen gyógyászatilag megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy

e) a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-(l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril}-lH-azepin gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk, vagy

f) a racém a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[l-[4-(2metoxi-fenil)-piperazinil])-2-fenil-butiril)-lH-azepint rezolváljuk.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására lényegében a fentiek szerint leírva hivatkozással az 1. példára.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására lényegében a fentiek szerint leírva hivatkozással a 2a és 2b példákra.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület a 4-6. igénypont bármelyike szerint előállítva.
8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek az 1-3. és 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját, valamint gyógyászatilag megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.
9. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület gyógyászati készítményként történő alkalmazása.
10. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület szorongásoldó, antidepresszáns szerként történő alkalmazása.