NO862270L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser.

Info

Publication number
NO862270L
NO862270L NO862270A NO862270A NO862270L NO 862270 L NO862270 L NO 862270L NO 862270 A NO862270 A NO 862270A NO 862270 A NO862270 A NO 862270A NO 862270 L NO862270 L NO 862270L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isatin
diisopropylaminoethyl
semicarbazone
nmr
vco
Prior art date
Application number
NO862270A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862270D0 (no
Inventor
Michihiro Kobayashi
Makio Kitazawa
Masuo Akahane
Tsutomu Tsukamoto
Ryoji Yamamoto
Yasushi Nakano
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of NO862270D0 publication Critical patent/NO862270D0/no
Publication of NO862270L publication Critical patent/NO862270L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeutisk
aktive isatinforbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav. De nye isatinforbindelser har anti-ulcervirkning for profylakse og behandling av ulcer-sykdommer.
I de senere år godkjent behandling for ulcer-sykdommer
i fordøyelseskanalen vært avhengig av medikamenter som anti-syremidler som nøytraliserer mavesyren, anti-cholinergiske midler og histamin E^-reseptor-antagonister som reduserer syresekresjonen i maven, og et medikament som f.eks. sukralfat som øker helbredelsestakten ved ulcer-sykdommer, men ikke inhiberer mavesyre-sekresjonen.
Den sistnevnte forbindelse kan ha cyto-protektive (mucoprotektive) virkninger i likhet med prostaglandinene
og prostaglandin-analoger.
Ved mave- og tolvfingertarm-sår som er indusert ved stress, som er blitt stadig mer hyppig i de senere år, kan det ofte iakttas et sammenbrudd av forsvarssystemet i mave-
og tolvfingertarm-kanalen.
Som et resultat av omfattende undersøkelser vedrørende
de typer av forbindelser som er nyttig for profylakse og behandling av innesperrings- og vann-neddyknings-stress-ulcere, ble det funnet at de ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser fremviser anti-ulcervirkninger som er nyttige for profylakse av stressinduserte ulcere bevirket ved innesperring og vann-neddykning i rotter av Wister-stammen.
De ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser har videre helbredende virkninger for eddiksyre-induserte ulcer-sykdommer og er således viktig for behandlig av kroniske ulcer-sykdommer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser har profylaktiske virkninger for gastriske mucosale lesjoner bevirket av saltsyre eller etanol og disse funn viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser har cyto-beskyttende virkninger og er nyttig for profylakse og behandling av ulcer-sykdommer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser inhiberer mavesyresekresjon indusert ved tilførsel av 2-deoksy-D-glukose, men inhiberer ikke mavesyreseksjon indusert ved å tilføre histamin, karbachol eller penta-gastrin. Disse resultater viser at de nye isatinforbindelser har mavesyresekresjons-virkninger som skyldes visse sentralnervesystem-aktiviteter. De ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser forlenger imidlertid ikke søvntiden eller fremviser en inhibering av motoriske aktiviteter og de ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser har således anti-ulcer-virkninger med sentralnervesystem-depressive virkninger.
Isatin-3-semikarbazon-derivater som f.eks. isatin-3-semikarbazon, l-metylisatin-3-semikarbazon, l-benzylisatin-3-semikarbazon og isatin-3-(4-amino-alkylsemikarbazoner)
er omhandlet i Chem. Rev., bind. 44, 393 (1944), Chem. Abstr., bind 43, 8979g (1949), Chem. Abstr., bind 45, 8005g (1951),Chem. Abstr., bind 47, 5542f (1953), Cehm. Abstr., bind 73, 76977b (1970) og Chem. Abstr., bind 77, 152122U (1972).
Disse litteraturhenvisninger indikerer imidlertid ikke noen farmakologiske virkninger assosiert med disse nevnte isatin-3-semikarbazon-derivater.
På den annen side, med hensyn til 1-dialkylamino-alkylisatin-3-tiosemikarbazoner, er mange forbindelser omhandlet i US patentskrift nr. 3.374.234, Sei. Pharm. bind 38, 98 (1970), J. Med. Chem., bind 10, 972 (1967),
J. Pharm. Sei., bind 68, 459 (1979), Arzneim. Forsch., bind 30, 1839 (1980) og Chim. Ther., bind 8, 447 (1973). Disse litteratursteder lærer at disse forbindelser har farmakologiske egenskaper som antivirale, antibakterielle eller antifugale virkninger og er nyttige som terapeutiske midler.
Spesifikt lærer det ovennevnte US patentskrift nr. 3.374.234 isatin-3-tiosemikarbazoner med den generelle formel
hvori Alk står for en alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer og Z representerer en amino-gruppe, og indikerer at disse forbindelser har farmakologiske virkninger som antivirale, antibakterielle, sentralstimulerende, anti-histamin- eller analgetiske midler, og er nyttige for terapeutiske formål.
Med hensyn til de fysikalske egenskaper av isatin-3-semi-karbazoner og isatin-3-tiosemikarbazoner, har R.L. Thompson et al. i Chem. Abstr., bind 47, 5542f (1953) rapportert at de antivirale virkninger av isatin-3-tiosemikarbazoner ikke forefinnes i isatin-3-semikarbazoner. Videre har Tomchin A.B. et al i Chem. Abstr., bind 79, 41782f,
91459b (1973) og bind 81, 37145z (1974) rapportert at isatin-3-tiosemikarbazoner forekommer overveiende i Z-formen og isatin-3-semikarbazoner hovedsakelig i E-formen, og at isatin-3-semikarbazonene i E-formen kan isomeriseres til Z-formen ved oppvarming eller behandling med en syre. Disse forhold viser at isatin-3-semikarbazoner og isatin-3-tiosemikarbazoner fremviser forskjellige fysikalske egenskaper.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er fremstilling av nye isatinforbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav med anti-ulcervirkning, tilsvarende formel:
hvori R"*" er hydrogen eller alkyl, aryl, aralkyl eller cykloalkyl, R<2>er forgrenet alkyl, R 3er hydrogen eller alkyl, aralkyl eller cykloalkyl, R er halogen eller alkyl, alkoksy, amino, acylamino eller alkoksykarbonyl, n er et tall 0 til 2 og Y er alkylen-gruppe.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "aralkyl" anvendes heri for en aralkyl-gruppe med 7 til 10 karbonatomer.
Betegnelsen "cykloalkyl" som anvendt heri betyr en cykloalkyl-gruppe med 3 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen " forgrenet alkyl" som anvendt heri betyr
en alkyl-gruppe med forgrenet kjede med 3 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkoksykarbonyl" som anvendt heri betyr en alkoksykarbonyl-gruppe med 2 til 7 karbonatomer.
Betegnelsen "acylamino" som anvendt heri betyr en acylamino-gruppe med 1 til 5 karbonatomer.
Betegnelsen "alkylen" som anvendt heri betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med 2 til 4 karbonatomer.
De nye isatinforbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav har anti-ulcervirkning og er nyttige som profylaktiske og behandlingsmidler for ulcer-sykdommer i fordøyelseskanalen, som f.eks. ulcer-sykdommer i maven og tolvfingertarmen av pattedyr.
Isatinforbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved hjelp av en analogi-fremgangsmåte ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
2 3 hvori R, R , R , n og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med et semi-karbazid-derivat med den generelle formel (III):
hvori R"*" har den ovennevnte betydning, eller med dens syresalt.
Isatinforbindelser med den generelle formel (I) hvori R"*" er alkyl, aryl, aralkyl eller cykloalkyl, kan også fremstilles ved at en forbindelse hvori R"*" er et hydrogenatom omsettes med en aminoforbindelse med den generelle formel (IV):
hvori R 4 er alkyl, aryl, aralkyl eller cykloalkyl.
Omsetningen mellom en forbindelse med den generelle
formel (II) og en semi-karbazidforbindelse med den generelle formel (III) eller dens syresalt kan gjennomføres i samsvar med følgende prosedyre.
En forbindelse med formel (II) oppløses i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. en vandig alkohol, og til oppløsningen tilsettes en semi-karbazidforbindelse med den generelle formel (III) eller dens syresalt i en ekvimolar mengde eller i en liten overskuddsmengde i forhold til forbindelsen med den generelle formel (II)
og deretter tilsettes om nødvendig natriumacetat, eddiksyre eller saltsyre til reaksjonsblandingen. Reaksjonen gjennomføres i en periode på omtrent 1 til 40 timer ved en temperatur på omtrent 0 til 80°C. Etter fullført reaksjon dannes et bunnfall ved å konsentrere reaksjonsblandingen eller ved å tilsettes en vandig basisk oppløsning som f.eks. en vandig natriumbikarbonatoppløsning eller vandig natriumhydroksydoppløsning til resten etter konsentrering av reaksjonsblandingen. Bunnfallet samles ved filtrering og renses ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og/eller omkrystalliseres fra et adekvat løsningsmiddel til å gi en isatinforbindelse med den generelle formel (I).
Forbindelsene med den generelle formel (II) anvendt som utgangsmaterialer kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (V);
hvori R og n har den ovennevnte betydning, med en forbindelse tilsvarende den generelle formel (VI): hvori X er en syrerest-gruppe som halogen, og R 2 , R 3og Y har den ovennevnte betydning, eller ved å omsette forbindelsen (V) med det tilsvarende syresalt av forbindelsen (VI). Alternativt kan forbindelsen med den generelle formel (II) fremstilles ved å omsette en forbindelse tilsvarende den generelle formel (VII) hvori R, n, X og Y har den ovennevnte betydning, med en aminoforbindelse med den generelle formel (VIII)
hvori R 2 og R 3har den ovennevnte betydning, idet aminet anvendes i en ekvimolar mengde eller en overskuddsmengde i forhold til forbindelsen med den generelle formel (VII) på vanlig måte.
Noen av forbindelsene med generell formel (III), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII) er kjente forbindelser og kan fåes på markedet eller fremstilles ved hjelp av metoder som er beskrevet i litteraturen.
Isatinforbindelsene med den generelle formel (I) kan omdannes til farmasøytisk tålbare salter ved hjelp av konvensjonelle metoder. F.eks. kan et saltsurt salt fremstilles ved å oppløse en isatinforbindelse med den generelle formel (I) i metanol, tilsette en IN saltsyre i en ekvimolar mengde eller en liten overskuddsmengde i forhold til isatinforbindelsen til oppløsningen, konsentrerer reaksjonsblandingen, tilsette dietyleter til resten for å danne et bunnfall, samle bunnfallene ved filtrering og omkrystallisere bunnfallene fra et passende løsningsmiddel. Eksempler på slike farmasøytisk tålbare salter inkluderer farmasøytisk tålbare uorganiske eller organiske syresalter som svovelsyresalt, p-toluensulfonsyre-salt, eddiksyresalt, sitronsyresalt, vinsyresalt, eplesyre-salt, fumarsyresalt o.l. Disse salter har anti-ulcervirkning som er like høy som for forbindelsene med tilsvarende formel (I) med en fri amino-gruppe.
Isatinforbindelsene med den generelle formel (I) og de farmasøytisktålbare salter derav har sterke anti-ulcer-virkninger for profylakse og behandling av ulcer-sykdommer ved noen eksperimentelle ulcer-sykdommer, dvs. innesperrings-og vann-neddykkingsinduserte, eddiksyreinduserte og aspirininduserte ulcere i dyr, og etanolinduserte og saltsyreinduserte mukosale lesjoner i dyr. F.eks. er disse isatinforbindelser effektive for å redusere den innesperrings- og vann-neddykkings-stressinduserte ulcer i en grad på mellom 40 og 95% i sammenligning med en kontroll, som bestemt ved lengden av ulceret ved en dose på 100 mg pr kg. kroppsvekt ved oral tilførsel.
Anti-ulcer-virkningene av de ved oppfinnelsen fremstillbare isatinforbindelser ved en dose på 100 mg/kg, f.eks. av
(E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon, er omtrent ekvivalent virkningen av cimeditin ved en dose på
100 mg/kg ved eddiksyreindusert ulcer ved oral tilførsel.
Isatinforbindelsene med den generelle formel (I) og de farmasøytisk tålbare salter har to geometriske isomerer, dvs. E-formen og Z-formen, som kan anvendes individuelt eller som en blanding i oppfinnelsens sammenheng.
Foretrukne isatinforbindelser med den generelle formel (I) inkluderer (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon, (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-(4-metylsemikarbazon), (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin-3-(4-benzylsemikarbazon), (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl) isatin-3-(4-cykloheksylsemikarbazon), (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl )-5-fluorisatin-3-semikarbazon, (E)-5-klor-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon, (E)-5-brom-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon, (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin-3-semikarbazon, (Z)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metoksykarbonylisatin-3-semikarbazon, (E)-1-[2-(N-isopropylcykloheksylamino)-etyl]isatin-3-semikarbazon og de tilsvarende sure salter. En spesielt foretrukket forbindelse (E)-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon.
Isatinforbindelsene med den generelle formel (I) og farmasøytisk tålbare salter derav kan tilføres mennesker og pattedyr ved oral, intravenøs, intramuskulær eller intrarektal tilførsel og for tilførsel av isatinforbindelsene kan disse overføres i farmasøytiske preparater sammen med konvensjonelle farmasøytisk tålbare bærere eller hjelpe-stoffer.
Isatinforbindelsene og de farmasøytisk tålbare salter med formel (I) kan tilføres i forskjellige doseformer i avhengighet av den tilsiktede terapi og typiske doseformer som kan anvendes er tabletter, piller, pulvere, flytende preparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler, stikkpiller og injeksjoner.
For å overføre et farmasøytisk preparat i tablettform kan en lang rekke konvensjonelle bærere som er kjent på
området anvendes. Eksempler på passende bærere er hjelpe-stoffer som glukose, laktose, stivelse, kakaosmør,
herdede planteoljer, kaolin og talkum, bindemidler som gummi arabikumpulver, tragantpulver og tanol og desintegrasjonsmidler som laminaria og agar. Om ønsket kan tablettene belegges med et eller flere lag av sukker eller gelatin eller en annen beleggtype.
Når et farmasøytisk preparat overføres i et injiserbart preparat er det foretrukket at den resulterende injiserbare oppløsning eller suspensjon steriliseres og gjøres isotonisk med hensyn til blodet. Ved sammensetning av et farmasøytisk preparat i form av en oppløsning eller suspensjon kan et hvilket som helst fortynningsmiddel som vanlig anvendt på området anvendes. Eksempler på
passende fortynningsmidler inkluderer vann, etylalkohol, etylenglykol, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere o.l. Natriumklorid, glukose eller glyserol kan innlemmes i et flytende preparat i en mengde tilstrekkelig for å fremstille en isotonisk oppløsning.
Det terapeutiske middel kan ytterligere inneholde ordinære oppløsningsfremmende midler, buffere, smertestillende midler og konserveringsmidler og eventuelt fargestoffer, aromastoffer, luktstoffer, søtningsmidler og andre farmasøytisk aktive midler kjent på området.
Doseringen av en isatinforbindelse fremstilt i samsvar
med oppfinnelsen kan være i området omtrent 10 til 5.000 mg pr. voksen person daglig ved oral tilførsel eller omtrent 1 til 1000 mg pr. voksen person pr. dag ved parenteral tilførsel, i flere doser avhengig av type lidelse og den tilstand som skal behandles og lignende.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende underlagseksempler og hovedeksempler. Smelte-punktene av de oppnådde produkter er ukorrigert.
Underlagseksempel 1
1- ( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
2,94 g isatin og 4,00 g 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid ble suspendert i en blanding av 50 ml tørt toluen og 10 ml tørt N,N-dimetylformamid, og 1,60 g natrium-hydrid (60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt suspensjonen under omrøring under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter oppvarmet ved 80°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt resten. Blandigen ble ekstrahert med benzen og benzenlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra heksan til å gi 4,62 g 1-(2-diisopropylaminoetyl) isatin med smp. 60 - 61°C.
Elementæranalyse som<C>.,H„„<N>„0_
16 22 2 2
IR (KBr): vco 1725 cm<1>
NMR (CDC13)
6: 0,98(12H, d, J=6.6Hz), 2.70(2H, t, J=6.9Hz),
3,04(2H, sept, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=6,9Hz),
6.91(1K, d, J=7.2Hz), 7.09(1H, t, J=7.2Hz),
7.57(1H, t, J=7.2Hz), 7.59(1H, d, J=7.2Gz).
Underlagseksempel 2
1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
En suspensjon av 2,94 g isatin, 4,20 g 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid, og 3,17 g vannfritt kaliumkarbonat i 50 ml toluen ble omrørt i 4 timer ved 90°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra heksan til å gi 4,93 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin. De kjemiske egenskaper av dette produkter er identiske med egenskapene i produktet oppnådd i•underlagseksempel 1,
Underlagseksempel 3
1-( 3- diisopropylaminopropyl) isatin
Ved å anvende isatin og 3-diisopropylaminopropyl-klorid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analog med metoden beskrevet i underlagseksempel 1 og reaksjonsproduktet ble renset med silikagel kolonne-kromatografert elueringsmiddel: kloroform/metanol = 50/1) og deretter omkrystallisert fra heksan til å gi 1-(3-diisopropylaminopropyl) isatin med smp. 49-50°C (utbytte: 72,9%).
Elementær analyse som C±- j'& 24®2®2
IR (KBr): vco 1720 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 1.02(12H, d, J=6.6Hz), 1.79(2H, kvint,
J=6.6Hz), 2.55(2H, t, J=6.6Hz), 3.04(2H,
sept, J=6.6Hz), 3.76(2H, t, J=6.6Hz),
6.93(1H, d, J=7.7Hz), 7.10(1H, t, J=7.7Hz),
7.58(1H, t, J=7.7Hz), 7.60(1H, d, J=7.7Hz)
Underlagseksempel 4
1-(2-diisopropylaminopropyl)isatin og 1-(2-diisopropylamino- 1- metyletyl) isatin
Til en oppløsning av 4,16 g isatin og 6,06 g 2-diisopropylamino-l-metyletyl-klorid-hydroklorid i 80 ml tørt N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2,28 g natrium-hydrid (60% dispersjon i mineralolje) under omrøring under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og oppvarmet ved 90°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med heksan og bunnfallene ble samlet ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert fra benzen-heksan til å gi 4,48 g 1-(2-diisopropylaminopropyl ) isatin med smp. 111 - 112°C.
Elementær-analyse som Ci7H24N2°2
IR (KBr): vco 1720 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.89(6H, d, J=6.6Hz), 1.0K6H, d, J=6.6Hz),
1.12(3H, d, J=6.6Hz), 3.16(2H, sept, J=6.6Hz),
3.3-3.45UH, m) , 3.46(1H, dd, J=6.6 og 13.7Hz), 3.7K1H, dd, J=7.7 ogV13.7Hz),
6.87(1H, d, J=7.7Hz), 7.09(1H, t, J=7.7Hz),
7.55-7.65(2H, m)
På den annen side ble det ovennevnte filtrat konsentrert under redusert trykk, resten ble renset med silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform) og deretter omkrystallisert fra heksan for å oppnå 0,83 g av 1-(2-diisopropylamino-l-metyletyl)isatin med smp. 70 - 71°C.
Elementæranalyse som <~17I*24^2<")2
IR (KBr): vco 1730 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.82(6H, d, J=6.6Hz), 0.96(6H, d, J=6.6Hz),
1.50(3H, d, J=7.2Hz), 2.68(1H, dd, J=5.3 og 14.0Hz), 2.9-3.05(3H, m), 4.25-4.45(1H, m),
6.98(1H, d, J=7.7Hz), 7.06(1H, t, J=7.7Hz),
7.53(1H, dt, J=l.l og 7.7Hz), 7.58(1H, dd,
J=l.l og= 7.7Hz)
Underlagseksempel 5
1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metylisatin
En metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 1 ble gjennomført til å gi 1-(2-diisopropylaminoetyl )-5-metylisatin med smp. 65 - 67°C (utbytte: 82,0%) ved å anvende 5-metylisatin og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid.
Elementæranalyse som (-]_7^24^2<~)2
IR (KBr): vco 1720 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.97(12H, d, J=6.6Hz), 2.33(3H, s), 2.68(2H,
t, J=6.6Hz), 3.03(2H, sept, J=6.6Hz),
3.67(2H, t, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=7.7Hz),
7.38(1H, d, J=7.7Hz), 7.39(1H, s)
Underlagseksempel 6
1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 7- metylisatin
En metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 1 ble gjennomført for å oppnå 1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metylisatin med smp. 92 - 93°C (utbytte: 65,2%) ved å anvende 7-metylisatin og 2-diisopropylaminoetyl -klor i d-hydroklor id.
Elementæranalyse som C H N 0
17 24 2 2
IR (KBr): vco 1720 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.93(12H, d, J=6.6Hz), 2.53(3H, s), 2.68(2H,
t, J=6.6Hz), 3.03(2H, sept, J=6.6Hz), 3.96(2H, t, J=6.6Hz), 6.99(1H, t, J=7.1Hz),
7.33(1H, d, J=7.1Hz), 7.47(1H, d, J=7.1Hz)
Underlagseksempel 7
1- ( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- fluorisatin
Til en suspensjon av 3,30 g 5-fluorisatin og 4,00 g 2- diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid i 75 ml tørt N,N-dimetylfprmamid ble tilsatt 1,60 g natrium-hydrid (60% displrsjpn i;mirieralolje) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter oppvarmet ved 80°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt resten. Blandingen ble ekstrahert med benzen og benzenlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Resten ble omkrystallisert fra heksan-ligroin til å gi
4,97 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-fluorisatin med smp. 100 -'102°C.
1 Elementæranalyse som q h FN-0-<1>
16 21 2 2 i
IR (KBr): vco 1725 cm
NMR (CDC13)
6: 0.97(12H, d, J=6.6Hz), 2.70 (2H-, t, J=6.6Hz),
3.03(2H, sept, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=6.6Hz),
6.85-6.95(1H, m), 7.25-7.4(2H, m)
Underlagseksempel 8
5- klor- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
En metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 7 ble gjennomført for oppnåelse av 5-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin med smp. 99 - 101°C
(utbytte: 70%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel heksan)
ved å anvende 5-klorisatin og 2-diisorpopylaminoetyl-klorid-hydroklorid.
Elementæranalyse som C16H21C1N2C>2
IR (KBr): vco 1730 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.96(12H, d, J=6.6Hz), 2.69(2H, t, J=6.6Hz),
3.02(2H, sept, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=6.6Hz),
6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.6(2H, m)
Underlagseksempel 9
6- klor- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
En metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 1 ble gjennomført og førte til 6-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin med smp. 78 - 79°C (utbytte: 86,2%) ved anvendelse av 6-klorisatin og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid.
Elementæranalyse som c,rH0,ClNnO-lbZL 2 2
IR (KBr): vco 1730 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.96(12H, d, J=6.6Hz), 2.71(2H, t, J=6.6Hz),
3.03(2H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=6.6Hz),
6.95(1H, d, J=1.7Hz), 7.06(1H, dd, J=1.7 og 8.2Hz), 7.52(1H, d, J=8.2Hz)
Underlagseksempel 10
5- brom- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
Ved å anvende 5-bromisatin og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 7 og denne førte til 5-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin med smp. 91 - 93°C (ubytte: 82,9%).
Elementæranalyse som C, ,-H„, BrN„0~ • 0 . 1C,H, . ("heksan)
16 212 2. 6 14
IR (KBr): vco 1725 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.96(12H, d, J=6.6Hz), 2.69(2H, t, J=6.6Hz),
3.02(2H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=6.6Hz),
I
6.8-6.85(lH, m), 7.65-7.7(2H, m)
i Underlagseksempel 11
5- acetamido- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
Ved å anvende 5-acetamidoisatin og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 7 gjennomført og førte til 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin med smp.
187 - 190°C (utbytte: 77% , omkrystallisasjonsløsnings-middel: etyl-acetat-heksan).
Elementæranalyse somqH N O
18 25 3 3
IR (KBr): vNH 3 300 cm<-1>
vco 1720, 1660 cm<-1>
NMR (dr-DMSO)
b
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.04(3H, s), 2.62(2H,
t, J=6.6Hz), 2.99(2H, sept, J=6.6Hz),
3.62(2H, t, J=6.6Hz), 7.10(1H, d, J=7.5Hz), '
7.72(1H, dd, J=2.2 og7.5Hz), 7.84(1H, d,
J=2.2Hz), 10.05(1H, s)
Underlagseksempel 12
5- amino- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin
2,07 g 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin ble oppløst i 150 ml 6N saltsyre og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en vandig natrium-bikarbonatoppløsning ble tilsatt resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble behandlet med aktiv trekull og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi 1,45 g 5-amino-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin med smp.
166 - 167°C.
Elementæranalyse som C, ^H^N^O-
16 2 33 2.
IR (KBr): vNH 3420, 3320 cm"<1>
vco 1715 cm<-1>
NMR (d,-DMSO)
D
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.59(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.55(2H, t, J=
6.6Hz), 5.13(2H, s), 6.76(1H, d, J=2.2Hz),
6.84(1H, d, J=8.2Hz), 6.89(1H, dd, J=2.2 og 8.2Hz)
Underlagseksempel 13
Metyl- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 7- isatin- karboksylat
Ved å anvende metyl-7-isatinkarboksylat og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 7 gjennomført og førte til metyl-1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-isatin-karboksylat som en olje (utbytte: 94,6%).
IR ( ten): vco 1720 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.80U2H, d, J=6.6Hz), 2.51(2H, t, J=6.6Hz),
2.95(2H, sept, J=6.6Hz), 3.98(3H, s),
4.04(2H, t, J=6.6Hz), 7.13(1H, t, J=7.7Hz),
7.72(1H, dd, J=1.7 and 7.7Hz), 7.86(1H, dd,
J=1.7 Pg_ 7.7Hz)
Underlagseksempel 14
1- ( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metoksyisatin
Til en oppløsning av 3,00 g 5-metoksyisatin og 3,39 g 2- diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid i 50 ml tørt N,N-dimetylformamid ble tilsatt 1,36 g natrium-hydrid
(60% dispersjon i mineralolje) under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter oppvarmet ved 80°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk
og vann ble tilsatt resten. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert
trykk. Resten ble renset med silikagel-"flash"-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra heksan til å gi 3,33 g 1-(2-diisopropylaminoetyl )-5-metoksyisatin med smp. 81 - 82,5°C
Elementæranalys<e>c h NO
17 24 2 3
IR (KBr): vco 1715 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 0.97(12H, d, J=6.6Hz), 2.68(2H, t, J=6.6Hz),
3.03(2H, sept, J=6.6Hz), 3.66(2H, t, J=6.6Hz),
3.80(3H, s), 6.8-6.9(lH, m), 7.1-7.2(2H, m)
Underlagseksempel 15
7- brom- l-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metylisatin
Til en suspensjon av 8,0 g 5-metylisatin i 200 ml eddiksyre ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 3,3 ml brom i 50 ml eddiksyre under omrøring ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra metanol-heksan til å gi 11,4 g 7-brom-5-metylisatin med smp. 176 - 180°C.
Elementæranalyse CgHgBrN02
IR (KBr): vco 1730 cm<-1>
NMR (d,-DMSO)
6
6: 2.27(3H, s), 7.35(1H, s), 7.64(1H, s),
11.22(1H, s)
Ved å anvende 7-brom-5-metylisatin og 2-diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 1 gjennomført til å gi 7-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin med smp. 94 - 97°C (utbytte: 13,1%).
Elementæranalyse somC17<H>23<B>rN202
IR (KBr): vco 1730 era"1
NMR (CDC13)
6: 0.90(12H, d, J=6.6Hz), 2.30(3H, s) , 2.73(2H,
t, J=6.6Hz), 3.03(2H, sept, J=6.6Hz),
4.17(2H, t, J=6.6Hz), 7.37(1H, d, J=l.lHz),
7.52(1H, d, J=l.lHz)
Underlagseksempel 16
1-( 3- diisopropylaminopropyl)- 5- metylisatin
Ved å anvende 5-metylisatin og 3-diisopropylaminopropyl-klorid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 1 gjennomført og ga 1-(3-diisopropylaminopropyl)-5-metylisatin med smp.
87 - 89°C (utbytte: 53,3%).
Elementæranalyse somrh NO
U18H26W2U2
IR (KBr): vco 1730 cm"<1>
NMR (CDC13)
6: 1.0K12H, d, J=6.1Hz), 1.7-1.85(2H, m) ,
2.33(3H, s), 2.45-2.6(2H, m), 2.95-3.1(2H,
m) , 3.73(2H, t,.J=7.1Hz), 6.8K1H, d,
J=7.7Hz), 7.38(1h', d, J=7.7Hz), 7.40(1H, s)
Underlagseksempel 17
1- ( 2- isopropylaminoetyl) isatin
En oppløsning av 4,00 g 1-(2-brometyl)isatin og 13,5 ml isopropylamin i 160 ml tørt N,N-dimetylformamid ble omrørt i 1 time ved 80°C. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i 50 ml av en 2N saltsyre. Oppløsningen ble vasket med etylacetat, nøytralisert ved tilsetning av en vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 10/1) til å gi 3,11 g 1-(2-isopropylaminoetyl)isatin som en olje.
Elementæranalyse som C,_Hn ^N„0_
13 16 2 2
IR (ren ):vNH 3300 cm"<1>
vco 1725 cm
NMR (CDC13)
6: 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 1.50(1H, br-s),
2.86(1H, sept, J=6.6Hz), 2.94(2H, t, J=6.6Hz),
3.84(2H, t, J=6.6Hz), 6.99(1H, d, J=7.7Hz),
7.1K1H, t, J=7.7Hz), 7.59(1H, t, J=7.7Hz),
7.6K1H, d, J=7.7Hz)
Underlagseksempel 18
1- ( 2- tert- butylaminoetyl) isatin
En oppløsning av 3,00 g 1-(2-brometyl)isatin, 12,6 ml tert-butylamin og 1,80 g natrium-jodid i 100 ml tørt N,N-dimetylformamid ble omrørt i 1 time ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-kolonne-kromatograf ering (elueringsmiddelrkloroform/ metanol = 10/1) og omkrystallisert fra benzen-heksan til å gi 1,36 g 1-(2-tert-butylaminoetyl)isatin med smp. 60 - 62°C.
Elementæranalyse som r °14 u 18 n 2 O2
IR (KBr): vNH 3290 cm"<1>
vco 1720 cm<-1>
NMR (CDC13)
6: 1.07(9H, s), 1.50(1H, br), 2.89(2H, t,
J=7.1Hz), 3.8K2H, t, J=7.1Hz), 7.00(1H, d,
J=7.7Hz), 7.1K1H, t, J=7.7Hz), 7.58(1H, t,
J=7.7Hz), 7.60(1H, d, J=7.7Hz)
Underlagseksempel 19
1-[ 2-( N- isopropylcykloheksylamino) etyl] isatin
Til en oppløsning av 5,0 g N-isopropylcykloheksylamin og 4,3 g trietylamin i 100 ml tørt diklormetan ble dråpevis tilsatt 5,8 g acetoksyacetyl-klorid under omrøring og isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble i rekkefølge vasket med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 8,5 g 2-acetoksy-N-cyklo-heksyl-N-isopropylacetamid som en olje.
IR (ren-): vco 1735, 1650 cm"<1>
NMR (CDC13)
5: 1.05-1.9(16H, m), 2.18(3H, s), 2.3-2.5(lH,
m) , 3.1-3.15(1H, m) , 4.67(2H, s)
4,1 gram litium-aluminium-hydrid ble suspendert i 500 ml dietyleter og til suspensjonen ble dråpevis tilsatt 2,9 ml konsentrert sovelsyre under omrøring og isavkjøling og deretter ble blandingen omrørt i 1 time under isavkjøling. Til denne reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,4 g av den ovennevnte amidforbindelse i 150 ml dietyleter under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt og til den avkjølte reaksjonsblanding ble i rekkefølge dråpevis tilsatt en vandig natriumhydroksydoppløsning og vann med omrøring under isavkjøling. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og uoppløselige substanser ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga 7.1 g 2-(N-isopropylcykloheksylamino)etanol som en olje.
IR (ren ):V0H 3375 cm<-1>
NMR (CDC13)
6: 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.15-1.85(10H, m),
2.45-2.6(lH, m), 2.68(2H, t, J=5.5Hz),
3.07(1H, sept, J=6.6Hz), 3.25(1H, br-s),
3.45(2H, t, J=5.5Hz)
6,0 g av alkoholforbindelsen oppnådd i det foregående ble oppløst i 100 ml tørt benzen og til denne oppløsning ble dråpevis tilsatt 3,2 ml tionyl-klorid under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble triturert med dietyl-eter. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 7,4 g 2- (N-isopropylcykloheksylamino)etyl-klorid-hydroklorid med smp. 99 - 103°C.
Elementæranalyse som <"H^23<'12^
NMR (CDC13)
6: 1.15-2.4(16H, m), 3.15-3.3(3H, m), 3.65-
3.85(1H, m), 4.05-4.25(2H, m), 11.90(1H, br-s)
Ved å anvende 2-(N-isopropylcykloheksylamino)etyl-klorid-hydrokloridet som oppnådd og isatin, ble det gjennomført en fremgangsmåte analog med den som beskrevet i underlagseksempel 1 og dette førte til 1-[2-(N-isopropylcykloheksylamino) etyl ] i satin med smp. 103 - 106°C (utbytte: 75,5%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etylacetat-heksan).
Elementæranalyse som C,oH„,N„0o
± yZb 22.
IR (KBr): vco 1725 cm 1
NMR (CDC13)
6: 0.96(6H, d, J=6.6Hz), 1:0-1.8(10H, m), 2.45-
2.6(1H, m), 2.75(2H, t, J=6.6Hz), 3.06(1H,
sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=6.6Hz),
6.9K1H, d, J=7.7Hz), 7.08(1H, t, J=7.7Hz),
7.57(1H, t, J=7.7Hz), 7.58(1H, d, J=7.7Hz)
Underlagseksempel 20
1-[ 2-( N- isopropylbenzylamino) etyl] isatin
Til en oppløsning av 5,00 g N-isopropylbenzylamin og
3,74 g trietylamin i 60 ml tørt diklormetan ble dråpevis tilsatt 3,84 g kloracetyl-klorid under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen i rekkefølge vasket med vann, en 10% saltsyreløsning og en vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å
gi 7,67 g N-benzyl-2-klor-N-isopropylacetamid som en olje.
IR (-ren vco 1640 cm<-1>
NMR (CDC13)
<5: 1.15 og 1.21(6H, d, J=6.6Hz), 3.91 og
4.19(2H, s), 4.23 og 4.78(1H, sept, J=6.6Hz),
4.54(2H, s), 7.1-7.45(5H, m)
En oppløsning av 7,66 g'N-benzyl-2-klor-N-isopropylamid
i 20 ml tørr dietyl-eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 1,29 g litium-aluminium-hydrid i 300 ml tørr dietyleter under omrøring og isavkjøling, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling
av reaksjonsblandingen ble det til den avkjølte reaksjonsblanding dråpevis tilsatt vann under omrøring og isavkjøling. Uoppløselige materialer ble frafiltrert. Filtratet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform) til å gi 3,61 g 2-(N-isopropylbenzylamino)etyl-klorid som en olje.
NMR (CDC13)
6: 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 2.76(2H, t, J=7.1Hz),
2.93(1H, sept, J=6.6Hz), 3.32(2H, t, J=7.1Hz),
3.62(2H, s), 7.2-7.45(5H, m)
Ved å anvende isatin og 2-(N-isopropylbenzylamino)etyl-kloridet ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i underlagseksempel 7 og reaksjonsproduktet ble renset med silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform) til å gi 1-[2-(N-isopropylbenzylamino) etyl ] isatin som en olje.
(utbytte: 4 3,4%).
Elementæranalyse som r w w n
20 22 2 2
IR ( ren) : vco 1730 cm<-1>
NMR (CDC13)
6: 1.06(6H, d, J=6.6Hz), 2.68(2H, t, J=6.6Hz),
3.07(1H, sept, J=6.6Hz), 3.54(2H, s),
3.60(2H, t, J=6.6Hz), 6.40(1H, d, J=7.7Hz),
7.0K1H, t, J=7.7Hz), 7.1-7.25(5H, m) ,
7.37(1H, dt, J=1.6 og. 7.7Hz), 7.50(1H, dd,
J=1.6 og 7.7Hz)
Eksempel 1 (Hovedeksempel)
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semi- karbazon
En oppløsning av 10,3 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin, 5,1 g semikarbazid-hydroklorid og 3,7 g natrium-acetat i 150 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. De gule bunnfall ble samlet ved filtrering og vasket med vandig etanol. Filtratet og den vandige etanol-vaskeoppløsning ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. En vandig natrium-bikarbonatoppløsning ble tilsatt til resten. De gule bunnfall ble samlet ved filtrering og vasket med diklormetan. De gule bunnfall ble kombinert og omkrystallisert fra vandig metanol til å gi 9,3 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl ) i sat in-3-semikarbazon med smp. 193 - 196°C.
Elementær analyse somrH NO
17 25 5U2
IR (KBr): vNH 3380 , 3320 , 3180 cm<1>
vco 1680 cm
NMR (dg-DMSO)
5: 0.89(12H, d, J=6.6Hz), 2.60(2H, t, J=6.0Hz),
2.99(2H, sept, J=6.6Hz), 3.67(2H, t, J=6.0Hz),
6.85(2H, br-s), 7.07(1H, t, J=7.lHz),
7.08(1H, d, J=7.1Hz), 7.43(1H, t, J=7.1Hz),
8.08(1H, d, J=7.1Hz), 10.2K1H, s)
Eksempel 2
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- metylsemikarbazon
Til en oppløsning av 1,37 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin og 0,49 g 4-metylsemikarbazid i 20 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble det tilsatt 3 dråper eddiksyre og deretter ble blandingen oppvarmet ved 60°C
i 6 timer- De gule bunnfall ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol til å gi 0,86 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-(4-metylsemikarbazon) med smp. 175-177°C.
Elementæranalyse som<C>18H27N5°2*1/3H2°
IR (KBr): vNH 3475, 3300, 3200, 3120 cm"<1>
vco 1690 cm"<1>
NMR (d_-DMSO)
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.61(2H, t, J=5.8Hz),
2.76(3H, d, J=4.4Hz), 2.99(2H, sept, J=6.6Hz),
3.68(2H, t, J=5.8Hz), 7.06(1H, t, J=7.3Hz),
7.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, q, J=4.4Hz),
7.42(1H, t, J=7.3Hz), 8.08(1H, d, J=7.3Hz),
10.30(1H, s)
Eksempel 3
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- fenylsemi-karbazon
Til en oppløsning av 1,37 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin og 0,86 g 4-fenylsemikarbazid i 20 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble tilsatt 3 dråper eddiksyre og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 70°C. De gule bunnfallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol til 1,24 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-(4-fenylsemikarbazon) med smp. 157 - 159°C.
Elementæranslyse som ^23^29^5^2
IR (KBr): vNH 3240, 3110 cm
vco 168 0 cm 1
NMR (dg-DMSO)
6: 0.90(12H, d, J=6.6Hz), 2.62(2H, t, J=6.6Hz),
3.00(2H, sept, J=6.6Hz), 3.70(2H, t, J=6.6Hz),
7.0-7.7(8H, m), 8.12(1H, d, J=7.7Hz),
9.49(1H, s), 10.44(1H, s)
Eksempel 4
( E) - 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- cykloheksyl-semikarbazon)
Til en suspensjon av 0,91 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin og 1,00 g 4-cykloheksylsemikarbazid-hydroklorid i 17 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble tilsatt 0,42 g natriumacetat og blandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en vandig natrium-bikarbonat-oppløsning ble tilsatt til resten. Bunnfallene ble samlet ved filtrering, vasket med eter og omkrystallisert fra vandig etanol til å gi 0,99 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl) isatin-3-(4-cykloheksylsemikarbazon) med smp.
164 - 166°C.
Elementæranalyse som r H N O
23 35 5 2
IR (KBr): vNH 3260, 3160 cm"<1>
vco 1680, 1660 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.89(12H, d, J=6.6Hz), 1.1-2.0(10H, m),
2.60(2H, t, J=6.1Hz), 2.99(2H, sept, J=6.6Hz),
3.5-3.65(lH, m), 3.67(2H, t, J=6.1Hz), 7.0-7.15(3H, m), 7.43(1H, t, J=7.7Hz), 8.07(1H,
d, J=7.7Hz), 10.21(1H, s)
Eksempel 5
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- benzyl-semikarbazon)
Til en suspensjon av 1,37 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin og 1,20 g 4-benzylsemikarbazid-hydroklorid i 20 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble det tilsatt 0,50 g natriumacetat. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. En vandig natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til resten. Bunnfallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol til å gi 1,21 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-(4-benzyl-semikarbazon) med smp. 164 - 165°C.
Elementæranalyse som C0.H_,N,-0„
IR (KBr): vNH 3400, 3220 cm"1
vco 1710, 1680 cm"<1>
NMR (d,--DMS0)
6
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.60(2H, t, J=6.6Hz),
2.99(2H, sept, J=6.6Hz), 3.67(2H, t, J=6.6Hz),
4.42(2H, d, J=6.0Hz), 7.0-7.5(8H, m),
7.78(1H, t, J=6.0Hz), 8.09(1H, d, J=7.7Hz),
10.35UH, s)
Eksempel 6
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- benzyl-semikarbazon)
En suspensjon av 137 mg 1- (2-diisopropylaminoetyl) isatin i o:g
■ ■'■•r-si (---.ti .
120 mg 4-benzylsemikarbazid-hydroklorid i 2 ml av en blanding av etanol og vann (2:1) ble omrørt i 11 timer ved romtemperatur, og en vandig natrium-bikarbonatoppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen. Bunnfallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol til å gi 147,mg (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl) isatin-3-(4-benzylsemikarbazon). Kjemiske egenskaper av produktet var identiske med egenskapene til produktet oppnådd i eksempel 5.
Eksempel 7
( Z)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-( 4- isopentyl-semikarbazon)
En suspensjon av 1,10 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin-3-semikarbazon og 0,29 g isopentylamin i en blanding av 150 ml tørt toluen og 20 ml tørt N,N-dimetyl-formamid ble omrørt i 23 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-"flash"-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform) til å gi 1,12 g (Z)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin-3-(4-isopentylsemikarbazon) som en viskøs olje.
Elementæranalyse som C22<H>35<N>5°2<*>O^f^O
IR ( ren): vNH 3300, 3250 cm"<1>
vco 1700, 1670 cm"<1>
NMR (CDC13)
5: 0.96(6H, d, J=6.6Hz), 0.98(12H, d, J=6.6Hz),
1.52(2H, q, J=7.1Hz), 1.6-1.85(1H, m),
2.67(2H, t, J=7.1Hz), 3.03(2H, sept, J=6.6Hz),
3.4K2H, dt, J=6.0 og: 7.1Hz), 3.71(2H, t,
J=7.lHz), 6.32(1H, t, J=6.0Hz), 6.90(1H, d,
J=7.7Hz), 7.08(1H, t, J=7.7Hz), 7.34(1H, t,
J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 11.94(1H, s)
Eksempel 8
( Z)- 1- ( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
1,10 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon ble suspendert i en blanding av 150 ml tørt toluen og 20 ml tørt N,N-dimetylformamid, og suspensjonen ble omrørt i
3 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra benzen-heksan til å gi
0,84 g (Z)-1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 189 - 191°C.
Elementæranalyse som ^]_7**25^5^2
IR (KBr): vNH 3450, 3200 cm"<1>
vco 1710, 1670 cm<-1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.86(12H, d, J=6.6Hz), 2.64(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.72(2H, t, J=
6.6Hz), 7.05-7.25(4H, m), 7.40(lH,'t,
J=7.1Hz), 7.63(1H, d, J=7.1Hz), 11.73(1H, s)
Eksempel 9
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon-hydroklorid
Til en suspensjon av 4,97 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin-3-semikarbazon i 370 ml metanol ble tilsatt 15,0 ml av en IN saltsyre for å danne en oppløsning. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og dietyleter ble tilsatt resten. Bunnfallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol til å gi 5,37 g (E)-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon-hydroklorid med smp. 255 - 259°C (spaltning).
Elementæranalyse som C, _H„,ClNc0o•0.5H^O
17 26 5 2 2
IR (KBr): vNH 3470, 3350, 3240 cm 1
vco 1700 cm<-1>
NMR (dg-DMSO)
6: 1.2-1.5(12H, m) , 3 .15-3.45(2H, m) , 3.6-
3.8(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 6.99(2H, s),
7.14(1H, t, J=7.7Hz), 7.23(1H, d, J=7.7Hz),
7.47(1H, t, J=7.7Hz), 8.25(1H, d, J=7.7Hz),
10.1K1H, br-s) , 10.4K1H, s)
Eksempel 10
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
En suspensjon av 10,00 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)isatin og 4,88 g semikarbazid-hydroklorid i 350 ml av en blanding av etanol og vann (2,5:1) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet for å danne en oppløsning og deretter ble det dråpevis tilsatt 44,0 ml av en IN vandig natrium-hydroksydoppløsning til oppløsningen. Bunnfallene ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi 10,56 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl ) isatin-3-semikarbazon . De kjemiske egenskaper av dette produkt var identiske med egenskapene av produktet oppnådd i eksempel 1.
Eksempel 11
( E)- 1-( 3- diisopropylaminopropyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 1-(3-diisopropylaminopropyl)isatin og semikarbazin-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 4 gjennomført og ga (E)-1-(3-diisopropylaminopropyl) isatin-3-semikarbazon med smp. 173-175°c (utbytte: 66,6%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: metanol-benzen).
Elementæranalyse som r H N 0~
18 27 5 2
IR (KBr): vNH 3400, 3300, 3175 cm 1
vco 1680 cm 1
NMR (d,-DMSO)
6
6: 0.94(12H, d, J=6.6Hz), 1.64(2H, kvint,
J=6.6Hz), 2.46(2H, t, J=6.6Hz), 2.96(2H,
sept, J=6.6Hz), 3.72(2H, t, J=6.6Hz),
6.90(2H, br-s), 7.09(1H, t, J=7.7Hz),
7.10(1H, d, J=7.7Hz), 7.43(1H, t, J=7.7Hz),
8.12(1H, d, J=7.7Hz), 10.25(1H, br-s)
Eksempel 12
( E)- 1-( 2- diisopropylamino- l- metyletyl) isatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylamino-l-metyletyl)isatin og semikarbazid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 10 gjennomført og reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra etanol til å gi (E)-1-(2-diisopropylamino-l-metyletyl)isatin)-3-semikarbazon med smp. 195 - 197°C (utbytte: 65,3%).
Elementæranalyse som ' C,oH„_Nc00
18 27 5 2
IR (KBr): vNH 3300, 3180 cm"<1>
vco 16 8 0 cm 1
NMR (dg-DMSO)
6:0.73(6H, d, J=6.6Hz), 0.9M6H, d, J=6.6Hz),
1.41(3H, d, J=7.lHz), 2.6K1H, dd, J=5 . 0 - Qg 14.3Hz), 2.85-3.05(3H, m), 4.25-4.5(lH, m),
6.82(2H, br-s), 7.04(1H, t, J=7.7Hz),
7.20(1H, d, J=7.7Hz), 7.38(1H, t, J=7.7Hz),
8.08(1H, d, J=7.7Hz), 10.18(1H, s)
Eksempel 13
( E)- 1-( 2- diisopropylaminopropyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminopropyl)isatin og semikarbazid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 10 gjennomført og reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra etanol til å gi (E)-l-(2-diisopropylaminopropyl)isatin-3-semikarbazon med
smp. 201 - 204°C (utbytte: 77,6%).
Elementæranalyse som c H N 0
18 27 5 2
IR (KBr): vNH 3400, 3300 cm"<1>
vco 1680 cm
NMR (dg-DMSO)
6: 0.78(6H, d, J=6.6Hz), 0.96(6H, d, J=6.6Hz),
1.05(3H, d, J=6.6Hz), 3.12(2H, sept, J=6.6Hz),
3.25-3.35(1H, m), 3.37(1H, dd, J=6.0 og 13.2Hz), 3.75(1H, dd, J=8.2 and 13.2Hz),
6.83(2H, br-s), 7.06(1H, t, J=7.2Hz),
7.10(1H, d, J=7.2Hz), 7.41(1H, t, J=7.2Hz),
8.09(1H, d, J=7.2Hz), 10.19(1H, s)
Eksempel 14
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metylisatin- 3-
semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin og semikarbazid-hydroklorid ble en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 4 gjennomført og det ble oppnådd
(E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin-3-semi-
karbazon med smp. 159 - 161°C (utbytte: 53,9%,
omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-heksan).
Elementæranalyse som r o<H>_^Nc0o•0.3H„0
1 o2 I32.2
IR (KBr): vNH 3450, 3380, 3250 cm"<1>
vco 1695 cm"<1>
NMR (d,-DMSO)
b
6: 0.89(12H, d, J=6.6Hz), 2.32(3H, s), 2.5-2.65(2H, m), 2.9-3.05(2H, m), 3.55-3.7(2H,
m), 6186(2H, br-s), 6.96(1H, d, J=7.7Hz),
7.24(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H, s), 10.19(1H, s) j
Eksempel 15
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metylisatin- 3-( 4- benzylsemikarbazon)
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin og 4-benzylsemikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 6
og dette førte til (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin-3-(4-benzylsemikarbazon) med smp. 159 - 160°C (utbytte: 74,6%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
Elementæranalyse som C^rl.,-,Nr0~
25 33 5 2
IR (KBr): vNH 3340, 3180 cm"<1>
vco 1695, 1680 cm<-1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.31(3H, s), 2.58(2H,
t, J=6.6Hz), 2.98(2H, sept, J=6.6Hz),
3.64(2H, t, J=6.6Hz), 4.42(2H, d, J=6.0Hz),
6.96(1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.4(6H, m),
7.77(1H, t, J=6.0Hz), 7.98(1H, s), 10.33(1H, s)
Eksempel 16
( E)- 1- ( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metylisatin- 3-( 4- metylsemikarbazon)
Til en oppløsning av 1,00 g 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin og 0,34 g 4-metylsemikarbazid i 15 ml av en etanol og vann (2:1) ble tilsatt 3,8 ml av en IN saltsyre. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en vandig natrium-bikarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol til å gi 0,77 g (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin-3-(4-metylsemikarbazon) med smp. 157,5 - 158,5°C.
Elementæranalyse som C]_9H29<N>5°2'<0>'<2>H2°
IR (KBr): vNH 3340, 3200 cm"<1>
vco 1685 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.3K3H, s), 2.59(2H,
t, J=6.6Hz), 2.77(3H, d, J=4.4Hz), 2.98(2H,
sept, J=6.6Hz), 3.64(2H, d, J=6.6Hz),
6.95(1H, d, J=7.7Hz), 7.17(1H, q, J=4.4Hz),
7.23(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H, s), 10.26(1H, s)
Eksempel 17
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 7- metylisatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metylisatin og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 4 og dette førte til (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metylisatin-3-semikarbazon med smp. 194 - 195°C (utbytte: 75,7%).
Elementæranalyse som C, oH„_N[.0„
lo 2 7 5 2
IR (KBr): vNH 3480, 3360, 3290 cm"<1>
vco 1710 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.90(12H, d, J=6.6Hz), 2.53(3H, s), 2.58(2H,
t, J=6.6Hz), 2.99(2H, sept, J=6.6Hz),
3.9K2H, t, J=6.6Hz), 6.85(2H, br-s),
6. 99 UH, t, J=7.7Hz), 7.20(1H, d, J=7.7Hz),
7.95(1H, d, J=7.7Hz), 10.19(1H, s)
Eksempel 18
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- fluorisatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-fluorisatin
og semikarbazid-hydroklorid, ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 6 og dette førte til (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-fluorisatin-3-semikarbazon med smp. 158 - 160°C (utbytte: 86,5%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-heksan).
Elementæranalyse som C,_H_.FNrO„
1 /24o 2
IR (KBr): vNH 3460, 3400, 3250 cm
vco 1715 cm 1
NMR (dg-DMSO)
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 2.60(2H, t, J=6.6Hz),
2.99(2H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=6.6Hz),
6.90 (2H, br-s), 7.08 (1H, dd, J=4 .4 *a.g 8.8Hz), 7.28(1H, dt, J=2.2 and 8.8Hz),
8.1K1H, dd, J=2.2og 8.8Hz), 10.42(1H, s)
Eksempel 19
( E)- 5- klor- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 5-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin
og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 4 og dette førte til (E)-5-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 154 - 155°C (utbytte: 49,4%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-heksan).
<Elem>entær<an>alyse som C^H^CIN^ • 0 . 05CHC13
IR (KBr): vNH 3450, 3400, 3250 cm -1
vco 1710, 1695 cm<-1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.87CL2H, d, J=6.6Hz), 2.60(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=6.6Hz),
6.90(2H, br-s), 7.10(1H, d, J=8.8Hz),
7.47(1H, dd, J=1.6 and 8.8Hz), 8.28(1H, d,
J=1.6Hz), 10.50(1H, s)
Eksempel 20
( E)- 6- klor- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 6-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 4 og dette førte til (E)-6-klor-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 205 - 208°C (utbytte: 69,4%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: vandig metanol).
Elementæranalyse som C. _H„ .ClN.-0_
17 24 5 2
IR (KBr): vNH 3400, 3300, 3180 cm"<1>
vco 1685 cm 1
NMR (dg-DMSO)
6: 0.86(12H, d, J=6.0Hz), 2.6K2H, t, J=6.0Hz),
2.99(2H, sept, J=6.0Hz), 3.70(2H, t, J=6.0Hz),
6.85(2H, br-s), 7.1K1H, dd, J=l. 7 og 8.2Hz), 7.21(1H, d, J=1.7Hz), 8.09(1H, d,
J=8.2Hz), 10.35(1H, br)
Eksempel 21
( E)- 5- brom- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 5-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 4 og dette førte til (E)-5-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 149 - 153°C (utbytte: 72,6%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-heksan).
Elementæranalyse somrw rt-nt n
17 24Zl52
IR (KBr): vNH 3460, 3250 cm"<1>
vco 1710, 1690 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.87(12H, d, J=6.6Hz), 2.59(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.67(2H, t, J=6.6Hz),
6.88(2H, br-s), 7.05(1H, d, J=8.8Hz),
7.59(1H, dd, J=1.7 og 8.8Hz), 8.38(1H, d,
J=1.7Hz) , 10.52 (1H, s)
Eksempel 22
( E) - 5- broma. l'.- ( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3 - ( 4-cykloheksylsemikarbazon)
Ved å anvende 5^brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin og 4-cykloheksylsemikarbazid, ble det gjennomført en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 16 og dette førte til (E)-5-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-(4-cykloheksylsemikarbazon) med smp. 155 - 156°C (utbytte 89,9%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel:
kloroform-heksan).
Elementæranalys<e><C>23<H>34<B>rN5°2
IR (KBr): vNH 3200 cm"<1>
vco 1690cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.88(12H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.95(10H, m),
2.59(2H, t, J=6.6Hz), 2.98(2H, sept, J=6.6Hz),
3.5-3.75 (3H,. m) , 7.0-7.15(2H, m) , 7.59(1H,
d, J=8.2Hz), 8.35(1H, d, J=1.6Hz), 10.50(1H,
br-s)
Eksempel 2 3
( E)- 5- acetamido- 1-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin-3-semikarbazon
Ved å anvende 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 4 og reaksjonsproduktet ble renset med silikagel-kolonne-kromatograf ering (elueringsmiddel: kloroform/ metanol - 50/1) og deretter omkrystallisert fra kloroform- heksan til å gi (E)-5-acetamido-l-(2-diisopropylaminoetyl)-isatin-3-semikarbazon med smp. 135 - 137°C (utbytte: 32,0%).
Elementæranalyse som r _H_oN^0-•0.05CHClo
19 28 6 3 3
IR (KBr): vNH 3250 cm"<1>
vco 1690 cm
NMR (dg-DMSO)
6: 0.89(12H, d, J=6.6Hz), 2.03(3H, s), 2.60(2H,
t, J=6.6Hz), 2.99(2H, sept, J=6.6Hz),
3.65(2H, t, J=6.6Hz), 6.86(2H, br-s),
7.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.64(1H, dd, J=l.6 og 8.2Hz), 8.09(1H, d, J=1.6Hz), 9.89(1H, s),
10.07(1H, s)
Eksempel 2 4
( E)- 5- amino- l-( 2- diisopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 5-amino-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin
og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 4 og dette førte til (E)-5-amino-l-(2-diisopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 221 - 222°C (spaltning)
(utbytte: 74,0%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-metanol).
Elementæranalyse som C H N 0
17 26 6 2
IR (KBr): vNH 3290 cm'<1>
vco 1,690, 1670cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.90(12H, d, J=6.6Hz), 2.56(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.57(2H, t, J=6.6Hz),
4.84(2H, br-s), 6.66 (1H, dd, J=l.8 og 8.5Hz), 6.76(1H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, br-
s) , 7.35UH, d, J=1.8Hz), 9.80(1H, s)
Eksempel 25
( Z) - 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 7- metoksykarbonylisatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende metyl-1-(2-diisopropylaminoetyl)-7-isatin-karboksylat og semikarbazid-hydroklorid ble det gjennomført en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 6 og reaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: kloroform/etanol = 20/1) og deretter omkrystallisert fra kloroform-heksan til å gi (Z)-1- (2-diisopropylaminoetyl)--7-metoksykarbonylisatin-3-semikarbazon med smp.
192 - 195°C (utbytte: 28,1%).
Elementæranalyse som r QHo_Nc0.•0.05CHC1-
IR (KBr): vNH 3450, 3200 cm"<1>
vco 1715, 1685 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.73(12H, d, J=6.6Hz), 2.43(2H, t, J=6.6Hz),
2.88(2H, sept, J=6.6Hz), 3.91(3H, s),
3.94(2H, t, J=6.6Hz), 7.22(1H, t, J=7.7Hz),
7.26(2H, br-s), 7.65(1H, d, J=7.7Hz),
7.87(1H, d, J=7.7Hz), 11.69(1H, s)
Eksempel 2 6
( E)- 1-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metoksyisatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metoksyisatin og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 6 gjennomført og ga (E)-1-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metoksyisatin-3-semikarbazon med smp. 157 - 159°C (utbytte:84, 0%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
Elementæranalyse som cxgH27N5°3"^*4C2H5OH
IR (KBr): vNH 3400 cm"<1>
vco 1680 cm
NMR (d_-DMSO)
o
6: 0.89(12H, d, J=6.6Hz), 2.58(2H, t, J=6.6Hz),
2.98(2H, sept, J=6.6Hz), 3.63(2H, t, J=6.6Hz),
3.80(3H, s), 6.85(2H, br-s), 6.97(1H, d,
J=8.8Hz), 7.02(1H, dd, J=2.2 og 8.8Hz),
7.76(1H, d, J=2.2Hz), 10.42(1H, s)
Eksempel 2 7
( E)- 7- brom- l-( 2- diisopropylamihoetyl)- 5- metylisatin- 3 semikarbazon
Ved å anvende 7-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 4 gjennomført og ga (E)-7-brom-l-(2-diisopropylaminoetyl)-5-metylisatin-3-semikarbazon med smp. 189 - 192°C (utbytte: 87,9%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel: kloroform-heksan).
Elementæranalyse som C, _H~,BrN,-0_
18 26 5 2
IR (KBr): vNH 3450 cm"<1>
vco 1695 cm<-1>
1 NMR (d,-DMSO)
I D
i 6: 0.87(12H, d, J=6.6Hz), 2.29(3H, s) , 2.55-2,7(2H, m), 2.9-3.05(2H, m), 4.0-4.15(2H,
m), 6.90(2H, br), 7.42(1H, s), 8.04(1H, s),
10.39(1H, br-s)
Eksempel 28
( E)- 1-( 3- diisopropylaminopropyl)- 5- metylisatin- 3-semikarbazon
Ved å anvende 1-(3-diisopropylaminopropyl)-5-metylisatin og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 4 gjennomført og ga (E)-1-(3-diisopropylaminopropyl)-5-metylisatin-3-semikarbazon med smp. 145 - 148°C (utbytte: 72,2%).
Elementæranalyse som C]_9H29N5°2 * ^ * 3H2°
IR (KBr): vNH 3380 cm"<1>
vco 1695 cm-1
NMR (dg-DMSO)
6: 0.94(12H, d, J=6.6Hz), 1.62(2H, ^kvint,
J=7.lHz), 2.32(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.1Hz),
2.96(2H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=7.lHz),
6.83(2H, br-s), 6.97(1H, d, J=7.7Hz),
7.24(1H, d, J=7.7Hz), 8.0K1H, s) , 10.19(1H, s)
Eksempel 29
( E)- 1-( 2- isopropylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 1-(2-isopropylaminoetyl)isatin og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 10 gjennomført og reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra etanol og ga (E)-1-(2-isopropylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 169 - 172°C (spaltning) (utbytte: 49,8%).
Elementæranalyse som^14^19<N>5^2
IR (KBr): vNH 3400, 3310, 3180 cm"<1>
vco1685cm
NMR (d_-DMSO)
fa
6: 0.94(6H, d, J=6.0Hz), 2 .65-2 . 85(3H, m) ,
3.77(2H, t, J=6.6Hz), 6.83(2H, br-s),
7.07(1H, t, J=7.7Hz), 7.14(1H, d, J=7.7Hz),
7.40(1H, t, J=7.7Hz), 8.10(1H, d, J=7.7Hz)
Eksempel 30
( E)- 1-( 2- tert- butylaminoetyl) isatin- 3- semikarbazon
Ved å anvende 1- (2-tert-butylaminoetyl) isatin og
semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med
• den som er beskrevet i eksempel 10 gjennomført og reaksjons-
produktet ble omkrystallisert fra etanol til å gi (E)-1-(2-tert-butylaminoetyl)isatin-3-semikarbazon med smp. 173 - 176°C (spaltning) (utbytte: 40,3%).
Elementæranalyse som ^15H21^5^2
IR (KBr): vNH 3375, 3300, 3170 cm"<1>
vco 1680 cm
NMR (dg-DMSO)
6: 0.98(9H, s) , 2.7K2H, t, J=6.9Hz), 3.74(2H,
t, J=6.9Hz), 6.84(2H, br-s), 7.07(1H, t,
J=7.7Hz), 7.14(1H, d, J=7.7Hz), 7.41(1H, t,
J=7.7Hz), 8.10(1H, d, J=7.7Hz)
Eksempel 31
( E)- 1-[ 2-( N- isopropylcykloheksylamino) etyl]- isatin- 3-s emikarbazon
Ved å anvende 1-[2-(N-isopropylcykloheksylamino)etyl]-isatin og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte anlog med den som er beskrevet i eksempel 6 gjennomført og ga (E)-1-[2-(N-isopropylcykloheksylamino)etyl]isatin-3-semikarbazon mws smp. 181 - 184°C (utbytte: 82,9%, omkrystallisasjonsløsningsmiddel:vandig metanol).
Elementæranalyse som Cor.H„_Nc0o
IR (KBr): vNH 3375, 3320, 3180 cm"<1>
vco 1680 cm"<1>
NMR (dg-DMSO)
6: 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 0.95-1.75(10H, m),
2.4-2.55UH, m) , 2.66(2H, t, J=6.6Hz),
3.03(1H, sept, J=6.6Hz), 3.66(2H, t, J=6.6Hz),
6.86(2H, br-s), 7.0-7.15(2H, m), 7.42(1H, t,
J=7.7Hz), 8.09(1H, d, J=7.7Hz), 10.21(1H, s)
Eksempel 32
( E)- 1-[ 2-( N- isopropylbenzylamino) etyl] isatin- 3-3- semikarbazon
Ved å anvende 1-[2-(N-isopropylbenzylamino)etyl]isatin
og semikarbazid-hydroklorid ble en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 6 gjennomført og ga (E)-1-[2-(N-isopropylberizylamino)etyl]isatin-3-semikarbazon med smp. 193 - 194°C (utbytte: 52,7%,
omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
Elementæranalyse som (-'21<H>25<N>5^2
IR (KBr): vNH 3380, 3320, 3180 cm"<1>
vco 1685 cm
NMR (dg-DMSO)
6: 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 2.71(2H, t, J=6.0Hz),
3.04(1H, sept, J=6.6Hz), 3.68(2H, s),
3.8K2H, t, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=7.7Hz),
7.00(2H, br-s), 7.16(1H, t, J=7.7Hz), 7.2-7.35(5H, rn), 7.42(1H, t, J=7.7Hz), 8.19(1H,
d, J=7.7Hz), 10.32(1H, s)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser med den generelle formel
    hvori R1 er et hydrogenatom eller alkyl, aryl, aralkyl, eller cykloalkyl, R 2 er en forgrenet alkyl-gruppe, R <3> er hydrogen eller alkyl, aralkyl eller cykloalkyl, R er et halogenatom eller alkyl eller alkoksykarbonyl, n er et helt tall 0 til 2, og Y er en alkylen-gruppe, samt farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II):
    2 3 hvori R, R , R , n og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med et semikarbazid-derivat med den generelle formel (III):
    hvori R1 har den ovennevnte betydning, eller med dets syresalt, eller for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R <1> er alkyl, aryl, aralkyl eller 2 3 cykloalkyl og R , R , R, n og Y har den ovennevnte betydning, omsettes en forbindelse med formel (I) hvori 1 2 3 R er et hydrogenatom og R , R , R, n og Y har den ovennevnte betydning, med en amino-forbindelse med den generelle formel (IV)
    hvori R 4 er alkyl, aryl, aralkyl eller cykloalkyl, idet en erholdt forbindelse om ønsket overføres i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.
NO862270A 1985-06-08 1986-06-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser. NO862270L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12491985 1985-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862270D0 NO862270D0 (no) 1986-06-06
NO862270L true NO862270L (no) 1986-12-09

Family

ID=14897377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862270A NO862270L (no) 1985-06-08 1986-06-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4780477A (no)
EP (1) EP0205299A3 (no)
JP (1) JPS6289661A (no)
KR (1) KR870000296A (no)
AU (1) AU584710B2 (no)
DK (1) DK268186A (no)
ES (1) ES8801205A1 (no)
FI (1) FI862400A (no)
NO (1) NO862270L (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198461A (en) * 1989-12-11 1993-03-30 Neurosearch A/S Isatine derivatives, their preparation and use
US5164404A (en) * 1991-03-15 1992-11-17 Neurosearch A/S Hydrazone derivatives and their use
AU1648600A (en) * 1998-12-04 2000-06-26 Neurosearch A/S Use of isatin derivatives as ion channel activating agents
KR100878859B1 (ko) * 2007-11-27 2009-01-15 주식회사 아크로이엔지 세라믹제품 소성용 세라믹코팅 니켈 메쉬 받침대 및 그제조방법
CN103554008B (zh) * 2013-11-04 2016-05-04 天津科技大学 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
KR102161674B1 (ko) * 2014-02-18 2020-10-05 주식회사 대웅제약 이사틴 유도체 및 이의 제조방법
US11945809B2 (en) * 2020-07-19 2024-04-02 King Saud University Isatin derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE665245A (no) * 1964-06-11
US3558646A (en) * 1968-06-17 1971-01-26 American Home Prod 2-oxo-3-indolinylidene hydrazides of alkanoic acids
US3631063A (en) * 1969-05-28 1971-12-28 Upjohn Co 1-aminoalkyl-2 2-disubstituted indolin-3-ones and a process for the production therefor
DE2931323A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n-aminoalkylindol-derivate und ihre salze

Also Published As

Publication number Publication date
KR870000296A (ko) 1987-02-17
DK268186D0 (da) 1986-06-06
FI862400A0 (fi) 1986-06-05
ES555835A0 (es) 1988-01-01
AU5844686A (en) 1986-12-11
FI862400A (fi) 1986-12-09
JPH0482146B2 (no) 1992-12-25
DK268186A (da) 1986-12-09
US4780477A (en) 1988-10-25
JPS6289661A (ja) 1987-04-24
ES8801205A1 (es) 1988-01-01
NO862270D0 (no) 1986-06-06
EP0205299A2 (en) 1986-12-17
EP0205299A3 (en) 1988-01-20
AU584710B2 (en) 1989-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
FI103409B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaist en valmistamiseksi
EP0484573B1 (en) 4- and 6-Carbamates related to physostigmine, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US20060148805A1 (en) Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
DD201782A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen
CZ404391A3 (en) 3-imidazolylmethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CZ301697B6 (cs) Indolový derivát a jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
WO1992006088A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
EP0389984B1 (en) Carbonate derivatives of Eseroline, a process for their preparation and their use as medicaments
DE68906200T2 (de) Kondensierte pyrazol-3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung.
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
NO862270L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isatinforbindelser.
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
JP3690831B2 (ja) インドール含有スルホンアミド誘導体
US20040142850A1 (en) Benzimidazolidinone derivatives
NO912946L (no) P-acylaminofenoksikarbamater og derivater.
US7902249B2 (en) Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US5478839A (en) Cyclohexane derivatives
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
SK61597A3 (en) 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
JPH0482147B2 (no)
EP0532754A1 (en) Tetrahydroimidazopyridine derivative or its salt