JPS62249977A - 胃、十二指腸潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は実験的潰瘍、特にラットを用いた水浸拘束スト
レス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用を示し、ヒトを
含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用なベ
ンズイミダシリン−２−チオン誘導体およびそれらの薬
理学的に許容される酸付加塩に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、胃、十二指腸潰瘍治療剤として、（１）　　
胃酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤、抗
ペプシン剤 （２）　　胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸等の分泌
を抑制する抗コリン剤、ヒスタミンＬ−受容体拮抗剤 〔３）損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘液分泌促進
剤、局所循環改善剤、組織修復剤 などの薬剤が数多く開発され使用されている。

また、最近胃酸分泌抑制作用と細胞保護作用をもつプロ
スタグランジン誘導体の潰瘍治療剤への応用も検討され
ている。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレスによる胃
、十二指腸潰瘍に有効な潰瘍治療剤はほとんど開発され
ていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられているも
のは、主として制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、ヒ
スタミン１１２−受容体拮抗剤などである。これらはい
ずれも分泌液の中和、失活あるいは分泌抑制によって潰
瘍治療を行うものである。

一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患者は必ず
しも過酸状態を呈しているとは言えず、むしろ低酸状態
を示している例もかなり報告されている。

近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二指腸潰瘍
にはこのような症例が多いと言われているが、従来の潰
瘍治療剤の中にはこのようなストレスによる胃、十二指
腸潰瘍に有効なものはほとんどない。従って、実際の治
療では、通常の潰瘍治療剤と抗不安剤あるいは精神安定
剤等を併用する方法がもっばらとられている。

しかしながら、これらの薬剤は中枢抑制作用が強く、催
眠、運動抑制等の副作用を発現することがしばしばであ
った。

本発明の目的は、このようなストレスによる胃、十二指
腸潰瘍に有効な新規なペンズイミダソリンー２−チオン
誘導体を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、ストレスによる胃、十二指腸潰瘍の治療
に有効な化合物を見出すべく研究を重ねた結果、ある種
のペンズイミダソリンー２−チオ　−ン誘導体によって
その目的が達成できることを見出し、本発明を成すに至
った。

すなわち、本発明は実験的潰瘍、特にラットを用いた水
浸拘束ストレス潰瘍実験においで顕著な抗潰瘍作用を示
し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤とし
て有用な、一般式（式中のＺは酸素原子あるいはメチレ
ン基であり、ｎは２または３である）で表されるベンズ
イミダシリン−２−チオン誘導体およびそれらの薬理学
的に許容される酸付加塩を提供するものである。

この一般式Ｎ）で表される化合物は新規化合物であり、
一般式 （式中のｎおよびＺは前記と同じ意味をもつ）で表され
る０〜フ工ニレンジアミン誘導体と等モルないし過剰モ
ルのチオカルボニル化試薬、例えばチオホスゲン、チオ
尿素、二硫化炭素、エチルキサントゲン酸カリウム、チ
オシアン酸アンモニウムまたは１，１゛−チオカルボニ
ルジイミダゾールなどとを塩基、例えばトリエチルアミ
ンなどの存在下または非存在下に反応させることにより
製造することができる。

本製造方法で出発原料として用いられる一般式（ＩＴ）
で表される０＝フ工ニレンジアミン誘導体は新規な化合
物であり、一般式 （式中のＸはハロゲン原子またはニトロ基である）で表
されるニトロベンゼン誘導体と等モルないしやや過剰モ
ルの一般式 （式中のｎおよびＺは前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン誘導体とを塩基、例えば炭酸カリウムなどの存
在下または非存在下に反応させることにより一般式 （式中のｎおよびＺは前記と同じ意味をも−））−コ表
されるニトロアニリン誘導体を製し、次いでこれを触媒
、例えばパラジウム炭素または酸化白金などの存在下水
添するか、あるいは還元剤、例えば鉄、亜鉛、スズまた
は塩化第一スズなどと酸、例えば塩酸などとにより還元
することによって製造することができる。

これらの製造方法において、出発原料として用いられる
一般式（ＩＩＩ）および（ＴＶ）で表される化合物はい
ずれも公知化合物であり、市販品として、あるいは通常
文献的に良く知られた方法に従い製造することにより容
易に人手することができる。

このようにして製造される一般式（ｎ）で表される叶フ
ェニレンジアミン誘導体は油状物であり、カラムクロマ
トグラフィーまたは酸付加塩の再結晶等によって精製ず
ろこともできるが、空気酸化を受けて着色し易い化合物
であるため、本製造方法においては、特に精製を加える
ことなく直ちに使用することが好ましい。

本発明を好適に実施するには、上記の方法によって製造
した一般式（ｎ）で表される０−フェニレンジアミン誘
導体と１〜３倍モルのエチルキザントゲン酸カリウムと
を不活性溶媒、例えば含水アルコール中、１〜２０時間
加熱還流さ−Ｕろ。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に
希塩酸を加え、ジエチルエーテルで洗い、水層を活性炭
素で処理し、塩基、例えば炭酸水素す）　ＩＪウムで中
和したのち、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、塩
化メチレンまたはクロロホルムなどで抽出し、水洗後無
水硫酸マグネシウｌ、で乾燥し、減圧下に溶媒を留去後
、残留物を適当な溶媒より１耳結晶して目的物を得る。

本発明の一般式（Ｎで表されるベンズイミダシリン−２
−チオン誘導体は常法により酸付加塩をすることができ
ろ。例えば、エタノール中等モルないしやや過剰モルの
１規定塩酸を加えたのち、減圧下に溶媒を留去し、残留
結晶４適当な溶媒より再結晶することにより塩酸塩とす
ることができる。酸付加塩としては塩酸塩のほか、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
叶トルエンスルホン酸塩などをあげることができる。

本発明の一般式Ｎ）で表されるベンズイミダシリン−２
−チオン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される酸
付加塩は、単味のままあるいは適当な医薬品添加物と混
合した後、通常の調剤に用いられる手法により種々の剤
型、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、液剤などのような経口用剤、注射剤などのような
非経口用剤にすることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダシリン−
２−チオン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩を治療に用いる場合、その投与量は、患者の年
齢、性別、体重、症状の度合等によって適宜決定される
が、概ね経口投与の場合、成人１日当たり１０ｍｇ〜５
０００ｍｇ、非経口投与の場合、成人１日当たりＩｍｇ
〜１１０００ｒｎの範囲内で投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されろベンズイミダシリン−
２−チオン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される
酸伺加塩は実験潰瘍において顕著な抑制効果を示す。例
えばライスクー系雄性ラット（８週齢）を用いた水浸拘
束ストレス潰瘍実験において体重１　ｋｇ当たり１００
ｍｇの経口投与で約６５〜８５％の抑制効果を示す。特
に１−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダシリン−
２−チオンは体重１　ｋｇ当たり３０ｍｇの経口投与で
も約６０％の抑制効果を示した。

このように本発明の一般式（１）で表されるベンズイミ
ダシリン−２−チオン誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される酸付加塩は強い抗潰瘍作用を有し、しかも副
作用も少ないのでヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰
瘍治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

参考例　１ ２−　（２−モルホリノエチルアミノ）アニリン４−（
２−アミノエチル）モルホリン６．５１ｇのエタノール
１００ｍｅ溶液に１．２−ジニトロベンゼン８．４１ｇ
を加え、室温で１６時間かき混ぜたのち、９時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチル
エーテルと５％塩酸を加えかき混ぜたのち、水層を活性
炭素で処理し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後
、塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／エタ
ノール−５０／　１　）で精製し、油状のＮ−（２−モ
ルホリノエチル）−２−ニトロアニリン７．１５ｇを得
た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖＮＨ３３５Ｑ　　ｃｍ　’ν
８０２１５６５　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ：　　２．５３（４Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝４．９１１７）
、　　２．７３（２＋１．　　ｔ、　　Ｊ＝６．０１（
ｚ）、　　３．３７（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝６．０１ｌｚ
＞、　　３．７６（４１１，ｔ、　　Ｊ＝４．９Ｈｚ＞
、　　６．６４（ＩＩＩ、　　ｔ、　　Ｊ−８、８Ｈｚ
）、　　６．８２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．８１１ｚ）
、　　７．４３（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝１．７　　ａｎ
ｄ　　８．８ｆｌｚ）、　　８．１８（ＬＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝１．７　　ａｎｄ　　８．８１１ｚ）、
　　８．４９（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）−２ニトロアニリン７．０５ｇをエタノール１
００ｍｊ２に溶かし、１０％パラジウム炭素１４０ｎ＋
ｇを加え、室温で常圧下に水添した。

触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、油状の２−（２
−モルホリノエチルアミノ）アニリン６．２０ｇヲ得た
。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　！／Ｎｌ＋　　３３５０　　Ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ） δ：　２．４９（４）Ｉ、　ｔ、　、＋＝４．４１１ｚ
）、　２．６９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３
．１８（２１１，ｔ、　Ｊ＝５．５ｆｌｚ）、　３．４
５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）、　３．７２（４１１，ｔ、　Ｊ
＝４．４１１ｚ）。

３゜８５（ＩＨ，ｂｒ）、　６．６−６．９（４Ｈ，ｍ
）参考例　２ ｌ−（２−アミノエチル）ピペリジンと１．２−ジニト
ロベンゼンを用い、参考例１とほぼ同様にして下記の化
合物を製造した。

２−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アニリンＩ
Ｒ（ｎｅａｔ）　：　　ｖ　Ｍｌ　　３３２５　　ｃｍ
−菖νＮ０２１５６０　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ：］、３５〜１．７　（６１１，ｍ）、　２．３〜２
．５５（４）１．　ｍ）。

２．６６（２１１，ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　３．３
６（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　６．６３（Ｉ
Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝１．７　ａｎｄ　８．８１１ｚ）、　
６．８３（Ｌｆｔ、　ｄｄ、　Ｊ−１，７ａｎｄ　８．
Ｂｔ（ｚ）。

７．４２（Ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝１．７　ａｎｄ　８
．８Ｈｚ）、　８．１８ＣＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．７　
ａｎｄ’８．８Ｈｚ）、　８．４８（１Ｎ。

ｂｒ−ｓ） ２−（２−ピペリジノエチルアミン）アニリンＩＲ（ｎ
ｅａｔ）：　　ｖＮＨ３３２５Ｃｍ　’ＮＭＲ，（ＣＤ
ＣＬ３） δ：　１．３５〜１．６５（６１Ｌ　ｍ）、　２．３〜
２．５５（４１１，ｍ＞。

２．６２（２８，ｔ、　　Ｊ＝６．０１１２）、　　３
．１６（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６、０１ｌｚ）、　　３．
４０（２ｔｌ、　　ｂｒ−ｓ）、　　３．９５（ＩＨ，
ｂｒ）。

６．６〜６．９　（４Ｎ、　　ｍ） 参考例　３ ２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）アニリン２−ク
ロロニトロベンゼン７．４６　ｇト１−（３−アミノプ
ロピル）ピペリジン６．７３ｇを１００℃で１６時間か
き混ぜた。冷後、１０％塩酸を加え、ジエチルエーテル
で洗ったのち、水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で
中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール−１０／　１
　）で精製し、油状の２−ニトロ−Ｎ−（３−ピペリジ
ノプロピル）アニリン７．７５ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　　ｌ／ＮＨ３３６０Ｃｍ　　’
νＮ０２　１５６５　　ｃｍ　　’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．３５−１．８（６Ｈ，ｍ）、　　１．９０
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ−６，６１１ｚ）、　　２
．３〜２．６（６１１，ｍ）、　　３．３７（２１１゜
ｑ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　６．６２（ＩＨ，ｄｄｄ
、　　Ｊ＝１．１゜７、ｉ、　　ａｎｄ　　８．２１１
ｚ）、　　６．９０（ＩＩＩ、　　ｄｄ、　　、Ｊ＝１
．１ａｎｄ　　８．２１１ｚ）、　　７．４２（Ｉｌｌ
、　　ｄｄｄ、　　、Ｊ＝１．１゜７．１．　　ａｎｄ
　　８゜２１１ｚ）、　　８．１７（ＩＩＩ、　　ｄｄ
、　　Ｊ＝１．１ａｎｄ　　８．２　　Ｈｚ）、　　８
．２６（Ｉｌｌ、　　ｂｒ−ｓ）２−ニトロ−Ｎ−（３
−ピペリジノプロピル）アニリン７．６５ｇをエタノー
ル２００＋ｕｊ２に溶かし、１０％パラジウム炭素１５
０ｍｇを加え、室温で常圧下に水添した。

触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、油状の２＝（３
−ピペ・リジノプロピルアミノ）アニリン６．７２ｇを
得た。

ｔＲ（ｎｅａｔ）：　　ｌ／ＮＨ３３２０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．３５−１．７５（６Ｈ，ｍ）、　１．８６（
２１１，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝６．６ｔｌｚ）、　２．２５〜２．５５（６Ｈ，ｍ
）、　３．１７（２１１，ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
　　３．３６（２１１，ｓ＞、　　４．４３（ＩＩＩ、
　　ｂｒ−ｓ）、　　６．５５−６．８５　（４Ｈ，ｍ
）実施例　１ ■−（２−モルホリノエチル）ベンズイミダシリン−２
−チオン ２−（２−モルホリノエチルアミノ）アニリン３．０１
　ｇ、エチルキサントゲン酸カリウム４．３６ｇ。

エタノール１００ｍ＃および水２０ｍＡの混合物を６時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に
２規定塩酸２８ｍＮと水を加え溶かし、ジエチルエーテ
ルで洗ったのち、活性炭素で処理し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエ
ーテル層に１規定水酸化ナトリウム水溶液１１ｍ１を含
む水を加え振り混ぜたのち、水層を１規定塩酸１１ｍρ
で中和後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエー
テル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え結晶化さ
せ、ろ取扱、ベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点１
１６〜１１８　℃の１−（２−モルホリノエチル）ベン
ズイミダシリン−２−チオン１．５９ｇを得た。

元素分析値　（Ｃ１３８１７Ｎ３Ｆ］Ｓとして）０％　
　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　５９．２８　　　６．５１　　１５．９６実
測値　　５９．２３　　　６．５４　　１６．０７ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．５〜２．７（４ｔｌ、　ｍ）、　２．８０（
２８，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６〜３．８（４
ｔｌ、　ｍ）、　４．４３（２Ｎ。

ｔ、　Ｊ＝７，１ｌｔｚ）、　７．１５〜７．３５（４
Ｈ，ｍ）。

１０．８１［ＩＨ，ｓ） 実施例　２ ｌ−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダシリン−２
−チオン ２−（２−ピペリジノエチルアミノ）アニリン４．４７
ｇ、エチルキサントゲン酸カリウム６．５３ｇ。

エタノール１００ｍ７！および水２０−の混合物を５時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に
２規定塩酸４１＋ｎ７！と水を加え溶かし、ジエチルエ
ーテルで洗ったのち、炭酸水素す）　ＩＪウムで中和し
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、
活性炭素で処理後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルを加
え結晶化させ、ろ取扱、クロロホルム−ヘキサンより再
結晶し、融点２０３〜２０５　℃の１−（２−ピペリジ
ノエチル）ベンズイミダシリン−２−チオン３．７０ｇ
を得た。

元素分析値　（Ｃｚｌｌ＋９Ｎ３Ｓ　として）０％　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６４．３３　　　７．３３　　１６．０８実
測値　　６４．３０　　　７．４５　　１６．０４ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．３〜１．８（６１１，ｍ）、　　２．４〜２
．７（４１１，ｍ）。

２．７６（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝７．１１１ｚ）、　４
．４４（２１１，ｔ、　Ｊ＝７．１１１ｚ）、　７．１
−７．４（４Ｎ、　ｍ）、　１０．９１（Ｉｌｌ。

ｂｒ−ｓ） 実施例　３ ノー２−チオン ２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）アニリン３．４
０ｇ、エチルキザントゲン酸カリウム４．６７ｇ。

エタノール１００ｍ７！および水２０ｍｆｆの混合物を
６時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留
物に２規定塩酸２９ｍＮを加え溶かし、ジエチルエーテ
ルで洗ったのち、活性炭素で処理し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和後、塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン層を水洗し、活性炭素で処理後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物にヘキサンを加え結晶化させ、ろ取扱、クロロホルム
−ヘキサンより再結晶し、融点１２５〜１２６　℃の１
−（３−ピペリジノプロピル）ベンズイミダシリン−２
−チオン２．２０ｇを得た。

元素分析値　（Ｃ，５Ｈ２，Ｎ３Ｓ　として）０％　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６５．４１　　　７，６９　　１５．２６実
測値　　６５．４９　　　７．７３　　１５．３５ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：１．３〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、　２．０７（２Ｈ
，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝７．１１１ｚ）、　　２．２５〜２．６（６）１．
　　ｍ）、　　４．３４（２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　７．１〜７．４５（４
Ｈ，ｍ）、　　１０．８７（ＩＩＬ　　ｂｒ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＺは酸素原子またはメチレン基であり、ｎは２
   または３である）で表されるベンズイミダゾリン−２−
   チオン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸付
   加塩。