JPH04257563A - 三環式複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する、抗癌作用を有する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規の三環式複素環式
誘導体に関し、より詳述すれば、本発明は、トポイソメ
ラーゼとして知られている１種以上の酵素との相互作用
により抗癌活性を有する、三環式複素環式誘導体または
製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエ
ステルに関する。また、本発明は、三環式複素環式誘導
体の製造法および該化合物を含有する新規の医薬調剤に
関する。また、本発明は、人体または動物体において抗
癌作用の生産に三環式複素環式誘導体のトポイソメラー
ゼ感染量を使用すること、ならびにこのような使用のた
めの医薬の製造に三環式複素環式誘導体を使用すること
に関する。

【０００２】

【従来の技術】トポイソメラーゼＩおよびＩＩを含めて
、トポイソメラーゼとして知られている酵素の群には、
ＤＮＡの一本鎖または二本鎖の破壊および再形成の場合
が包含されている。このことは、例えば細胞の生存にと
って本質的である連鎖および節止めのような方法の場合
に複写および模写の間にＤＮＡ部分のトポロジーを変え
るために必要とされる［Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１９８１，５０，８７９および同
書１９８５、５４、６６５］。

【０００３】一定の公知の抗癌剤は、トポイソメラーゼ
酵素との相互作用によって作用するものと確信されてい
る。従って、例えばドキソルビシン、アムサクリン、エ
リプチシンおよびエトポシドのような抗癌剤は、トポイ
ソメラーゼ−ＩＩ−感染活性を有する［Ｊ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｃｈｅｍ．　，１９８４ａ，２５９，９１８２；Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９８６，４６，２０２１］。 ＤＮＡ鎖の必要とされる破壊の間にトポイソメラーゼＤ
ＮＡ複合体の薬剤誘発された安定化によって癌細胞のＤ
ＮＡは損傷されることが確信されている。それによって
、ＤＮＡ鎖の再形成は抑制される。その結果、ＤＮＡ鎖
の損傷破壊が生じ、このことにより最終的に細胞の死が
導かれる。

【０００４】エトポシドのような抗癌剤は、ヒトの種々
の癌腫、例えば小細胞の肺癌、睾丸癌、リンパ腫および
白血病の治療において有望な結果を生じることが示され
た（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ．　Ｍｅｄ．，１９８
５，３１２，６９２）。更に、このような抗癌剤は、結
腸、膀胱、胸、卵巣、肝臓、前立腺、甲状腺および胃の
癌腫のような他の癌腫、ならびに小細胞の肺癌以外の肺
の他の癌腫に対して有効であることが順を追って示され
ることが予想される。

【０００５】エトポシドのような化合物の抗癌活性は、
小細胞の肺癌細胞系列Ｎ４１７Ａおよびマウスの白血病
細胞系列Ｌ１２１０のような癌細胞系列に対する化合物
の抑制作用によって細胞培養の際にトポイソメラーゼＩ
Ｉとの相互作用から生じるＤＮＡ鎖破壊を試験管内で測
定することによって評価することができ、かつマウスに
おいて生体内で、小細胞の肺癌細胞系列Ｎ４１７Ａまた
はマウスの白血病細胞系列Ｌ１２１０の注入により生じ
るＮ４１７ＡおよびＬ１２１０異体植接用片のような腫
瘍の成長を抑制することによって評価することができる
。

【０００６】それ故、他の抗癌性化合物は、同定するこ
とができ、かつ小細胞の肺癌細胞系列Ｎ４１７Ａおよび
／またはマウスの白血病細胞系列Ｌ１２１０に対して試
験管内及び／または生体内でトポイソメラーゼＩＩおよ
びその活性との相互作用の可能性によって公知のヒト抗
癌性化合物エトポシドと比較することができる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明には、
前記したような課題が課された。

【０００８】

【課題を解決するための手段】ところで、本発明による
三環式複素環式誘導体は、ＤＮＡ鎖の破壊を生じるトポ
イソメラーゼＩＩと相互作用し、かつ小細胞の肺癌細胞
系列Ｎ４１７Ａおよび／または白血病細胞系列Ｌ１２１
０の成長を抑制し、したがってヒトのような温血動物の
場合に抗癌剤として有効であることが見い出された。

【０００９】本発明による三環式複素環式誘導体の構造
に関連した構造を有する一定の三環式複素環式誘導体は
、公知であるが、本発明による三環式複素環式誘導体は
、新規のものであることが確信される。従って、抗ウィ
ルス活性を有することが述べられている一定の１０−ア
ルキル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン誘導
体は、米国特許第４２４４９５４号明細書に開示されて
おり；抗腫瘍活性を有することが述べられている種々の
１−アミノ−１０−アルキル−４−ニトロ−９，１０−
ジヒドロアクリジン−９−オン誘導体は、欧州特許出願
第０１４５２２６号明細書に開示されており；かつ１０
−アリール−５，１０−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］
［１，６］ナフチリジン−５−オンは、米国特許第４８
１０７０８号明細書に開示されている。

【００１０】本発明によれば、式Ｉ：

【００１１】

【化５】

【００１２】［式中、Ａは４−オキソ−１，４−ジヒド
ロピリド−１−イル環の隣接ビニレン基と一緒になって
ベンゼン環またはピリジン環を完成させ、この環は、場
合によってはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４
Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜１Ｃ）
アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、
ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−
［（１〜４Ｃ）アルキル］ピペラジン−１−イル、（１
〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィ
ニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）
アルケニルチオ、（２〜４Ｃ）アルケニルスルフィニル
、（２〜４Ｃ）アルケニルスルホニル、（１〜４Ｃ）ア
ルキレンジオキシ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ
−（２〜４Ｃ）アルキルスルフィニルおよびヒドロキシ
−（２〜４Ｃ）アルキルスルホニル、式：−Ｘ１−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ、チ
オ、スルフィニル、スルホニルもしくはイミノであり、
ｍは２〜４からの整数であり、Ｒ４およびＲ５は、同一
でも異なっていてもよく、それぞれ水素または（１〜４
Ｃ）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それ
ぞれに結合されている窒素原子と一緒になってピペリジ
ノ環、モルホリノ環、ピペラジン−１−イル環または４
−［（１〜４Ｃ）アルキル］ピペラジン−１−イル環を
定めるか、或いはＸ１は直接結合であり、ｍは１〜４か
らの整数であり、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した任
意のものを表わす）で示される基、ならびにフェニル−
（１〜４Ｃ）アルキル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アル
コキシ基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、フ
ェニル−（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基およびフ
ェニル−（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基から選択さ
れた１、２または３個の置換基を有していてもよく、か
つフェニル基を有する任意の前記置換基は、場合によっ
てはハロゲン置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基また
は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有することができ；
Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルコ
キシ基であり； Ｒ３は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜
４Ｃ）アルコキシ基である］で示される三環式複素環式
誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で
加水分解可能なエステルが得られる。

【００１３】本明細書中、一般的用語“アルキル”は、
直鎖状アルキル基および分子鎖状アルキル基の双方を包
含する。しかし、“プロピル”のような個々のアルキル
基に関しては、直鎖状の変種のみが詳説され、かつ“イ
ソプロピル”のような個々の分子鎖状アルキル基に関し
ては、分子鎖状の変種のみが詳説されている。同様に規
定は、他の一般的用語に対しても適用される。

【００１４】上記の記載に関連して一般的用語に適当な
ものは、以下に記載のものを包含する。

【００１５】４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
１−イル環およびＡによって定義された三環式複素環式
基に適当なものは、例えば９−オキソ−９，１０−ジヒ
ドロアクリジン−１０−イル、５−オキソ−５，１０−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−１０−
イル、５−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，７］ナフチリジン−１０−イル、１０−オキソ−５
，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
−５−イルまたは１０−オキソ−５，１０−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−５−イルである。

【００１６】三環式複素環式基に存在することができる
置換基に適当なもの、またはこの場合にフェニル基を有
する置換基上の置換基の適当なものは、例えば次のもの
を包含する： ハロゲンに関して：　　　　　　　　　　　　　　弗素
、塩素および臭素；（１〜４Ｃ）アルキルに関して：　
　メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ブチルおよびイソブチル；（２〜４Ｃ）アルケニ
ルに関して：ビニルおよびアリル；（２〜４Ｃ）アルキ
ニルに関して：エテニルおよび２−プロピニル；（１〜
４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ポキシおよびブトキシ
；（１〜４Ｃ）アルキルアミノに 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　関
して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ノおよびイソプロピルアミノ；ジ−［（１〜
４Ｃ）アルキル］ 　　　　　　　　　　　　　　　　アミノに関して：ジ
メチルアミノおよびジエチルアミノ；４−［（１〜４Ｃ
）アルキル］ 　　ピペラジン−１−イルに関して：４−メチルピペラ
ジン−１−イルおよび４−　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エチルピペラ
ジン−１−イル；（１〜６Ｃ）アルキルチオに 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　関
して：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　オ、ペンチルチオおよびイソペンチルチ
オ；（１〜６Ｃ）アルキル 　　　　　　　　　　スルフィニルに関して：メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　プロ
ピルスルフィニル、イソプロピルスルフ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルス　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびイ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ソペンチルスルフィニル；（１〜６Ｃ）アルキ
ル 　　　　　　　　　　　　スルホニルに関して：メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ペンチルスルホニルおよびイソペンチルスル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ホニル；（２〜４Ｃ）アルケニル 　　　　　　　　　　　　　　　　　　チオに関して：
ビニルチオおよびアリルチオ；（２〜４Ｃ）アルケニル 　　　　　　　　　　スルフィニルに関して：ビニルス
ルフィニルおよびアリルスルフィニ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ル；
（２〜４Ｃ）アルケニル 　　　　　　　　　　　　スルホニルに関して：ビニル
スルホニルおよびアリルスルホニル；（１〜４Ｃ）アル
キレン 　　　　　　　　　　　　　　ジオキシに関して：メチ
レンジオキシおよびエチレンジオキシ；ヒドロキシ−（
１〜４Ｃ） 　　　　　　　　　　　　　　アルキルに関して：ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチルお　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
よび３−ヒドロキシプロピル；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ
） 　　　　　　　　　　アルキルチオに関して：２−ヒド
ロキシエチルチオおよび３−ヒドロ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　キシ
プロピルチオ；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ） 　　アルキルスルフィニルに関して：２−ヒドロキシエ
チルスルフィニルおよび３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ヒドロキシ
プロピルスルフィニル；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ） 　　　　アルキルスルホニルに関して：２−ヒドロキシ
エチルスルホニルおよび３−　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ヒドロキシ
プロピルスルホニル；フェニル−（１〜４Ｃ） 　　　　　　　　　　　　　　アルキルに関して：ベン
ジル、フェネチルおよび３−フェニルプ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ロピル；フェニル−（１〜４Ｃ） 　　　　　　　　　　　　アルコキシに関して：ベンジ
ルオキシ、２−フェニルエトキシおよ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　び
３−フェニルプロポキシ；フェニル−（１〜４Ｃ） 　　　　　　　　　　アルキルチオに関して：ベンジル
チオ、２−フェニルエチルチオおよ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　び３
−フェニルプロピルチオ；フェニル−（１〜４Ｃ） 　　アルキルスルフィニルに関して：ベンジルスルフィ
ニル、２−フェニルエチル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　スルフィニル
および３−フェニルプロピルス　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ルフィニ
ル；フェニル−（１〜４Ｃ） 　　　　アルキルスルホニルに関して：ベンジルスルホ
ニル，２−フェニルエチルス　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ルホニルお
よび３−フェニルプロピルスルホ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ニル。

【００１７】三環式複素環式基上の置換基が式：−Ｘ１
−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５で示される基である
場合には、Ｒ４またはＲ５の適当なものは、同一でも異
なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ）アルキル基で
ある場合に、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基またはブチル基であり；Ｒ４およびＲ５
がそれぞれに結合される窒素原子と一緒になって４−［
（１〜４Ｃ）アルキル］ピペラジン−１−イル環を定め
る場合には、（１〜４Ｃ）アルキル基の適当なものは、
例えばメチル基、エチル基またはプロピル基である。

【００１８】Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の適当なものは、そ
れぞれが（１〜４Ｃ）アルキル基である場合に、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基
であり；それぞれが（１〜４Ｃ）アルコキシ基である場
合には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
またはイソプロポキシ基である。

【００１９】本発明による三環式複素環式誘導体の適当
な製薬学的に認容性の塩は、例えば十分に塩基性である
本発明による三環式複素環式誘導体の酸付加塩、例えば
無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
三フルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加
塩であるか；或いは例えば十分に酸性である本発明によ
る三環式複素環式誘導体の塩、例えばアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしく
はマグネシウム塩またはアンモニウム塩、または有機塩
基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２
−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩で
ある。

【００２０】本発明による三環式複素環式誘導体の生体
内で加水分解可能な適当なエステル、すなわち親化合物
を製造するために人体または動物体において加水分解さ
れる製薬学的に認容性のエステルは、例えば式Ｉの三環
式複素環式誘導体中のフェノール性ヒドロキシ基を、適
当な製薬学的に認容性の酸と反応させることによって形
成されたエステルである。生体内で加水分解可能な適当
なエステル群は、例えば（１〜６Ｃ）アルカノイルオキ
シ基、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基およ
びピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ基、例えばエトキシカ
ルボニルオキシ基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモ
イルオキシ基、例えばＮ−エチルカルバモイルオキシ基
、またはＮ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバ
モイルオキシ基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシ基を包含する。更に、生体内で加水分解可能な適
当なエステルは、式Ｉの三環式複素環式誘導体中のフェ
ノール性ヒドロキシ基を、適当な製薬学的に認容性の無
機酸、例えば硫酸もしくは燐酸、または該酸のアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩またはアンモニウム
塩、例えばモノ陽イオン性塩もしくは必要に応じてジ陽
イオン性塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩またはアンモニウム塩と反応させることによ
って形成させることができる。このような生体内で加水
分解可能なエステルは、試験動物に対しエステルを、例
えば常用の経口的、皮下的または静脈内的経路で投与し
、その後に試験動物の体液、例えば血液中のフェノール
性親化合物の量を測定することによって同定することが
できる。

【００２１】本発明の特殊な新規化合物は、次の基：（
ａ）４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル
環およびＡによって定義された三環式複素環式基が９−
オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル基
、５−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，
８］ナフチリジン−１０−イル基、５−オキソ−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−１
０−イル基、１０−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル基または１
０−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，５
］ナフチリジン−５−イル基であり；かつ三環式複素環
式基上の場合による置換基、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前
記に定義した意味の任意のものを表わし；（ｂ）４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環およびＡ
によって定義された三環式複素環式基が９−オキソ−９
，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル基または５−
オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナ
フチリジン−１０−イル基であり；かつ三環式複素環式
基上の場合による置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前記に
定義した意味の任意のものを表わし；（ｃ）三環式複素
環式基が前記に定義されたものから選択された１または
２個のばあいによる置換基を有し；かつ三環式複素環式
基、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前記に定義した意味の任意
のものを表わす；かまたは（ｄ）Ｒ１およびＲ２が同一
でも異なっていてもよく、それぞれメトキシ基またはエ
トキシ基であり、Ｒ３が水素原子であり；かつ三環式複
素環式基およびこの基の上の場合による置換基が前記に
定義した意味の任意のものを表わすような式Ｉの三環式
複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または
生体内で加水分解可能なエステルである。

【００２２】本発明による特殊な化合物は、Ａが４オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリド−１−イル環の隣接ビニレ
ン基と一緒になってベンゼン環またはピリジン環を完成
させ、この環が、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ
、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ
）アルキル］アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジン−１−イル、４−［（１〜４Ｃ）アルキル］ピペラ
ジン−１−イル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６
Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスル
ホニルおよび（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、式：−
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５但し、Ｘ１はオ
キシ、チオ、スルフィニル、スルホニルもしくはイミノ
であり、ｍは２〜４からの整数であり、Ｒ４およびＲ５
は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素または
（１〜４Ｃ）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５
は、それぞれに結合されている窒素原子と一緒になって
ピペリジノ環、モルホリノ環、ピペラジン−１−イル環
または４−［（１〜４Ｃ）アルキル］ピペラジン−１−
イル環を定める）で示される基、ならびにフェニル−（
１〜４Ｃ）アルキル、フェニル−（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキルチオ、フェニル−
（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルおよびフェニル−（
１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択された１、２ま
たは３個の置換基を有していてもよく、かつフェニル基
を有する任意の前記置換基は、場合によってはハロゲン
置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基または（１〜４Ｃ
）アルコキシ置換基を有することができ；Ｒ１およびＲ
２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜４
Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルコキシ基であり
；かつＲ３は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基または
（１〜４Ｃ）アルコキシ基であるような式Ｉの三環式複
素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生
体内で加水分解可能なエステルを有する。

【００２３】本発明による１つの特殊な化合物は、Ａが
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環の
隣接ビニレン基と一緒になってベンゼン環またはピリジ
ン環を完成させ、この環が、場合によっては弗素、塩素
、臭素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ビニル
、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、イソブチルチオ、イソペンチルチオ、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、ビニルチオ、ビニルスルフィニル
、ビニルスルホニル、メチレンジオキシ、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ヒドロキシ
エチルスルフィニルおよびヒドロキシエチルスルホニル
、式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し
、Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルもし
くはイミノであり、ｍは２または３であり、Ｒ４および
Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、
メチルまたはエチルであるか、またはＲ４およびＲ５は
、それぞれに結合されている窒素原子と一緒になってピ
ペリジノ環、モルホリノ環、ピペラジン−１−イル環ま
たは４−メチルピペラジン−１−イル環を定めるか、或
いはＸ１は直接結合であり、ｍは１〜３からの整数であ
り、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した任意のものを表
わす）で示される基、ならびにベンジル、フェネチル、
ベンジルオキシおよびベンジルチオから選択された１、
２または３個の置換基を有していてもよく、かつフェニ
ル基を有する任意の前記置換基が、場合によっては弗素
、塩素、メチルおよびメトキシから選択された１個の置
換基を有していてもよく；Ｒ１およびＲ２が、同一でも
異なっていてもよく、それぞれメチル基、エチル基、メ
トキシ基またはエトキシ基であり；かつＲ３が水素原子
、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基で
あるような式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製薬
学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステ
ルを有する。

【００２４】本発明のもう１つの特殊な化合物は、Ａが
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環の
隣接ビニレン基と一緒になってベンゼン環またはピリジ
ン環を完成させ；こうして定義された三環式複素環式基
が、場合によっては弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ア
ミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジ
ン−１−イル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、イソペンチルチ
オ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル
スルホニル、エチルスルホニルおよびメチレンジオキシ
、式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し
、Ｘ１はオキシ、チオもしくはイミノであり、ｍは２で
あり、Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく
、それぞれ水素、メチルまたはエチルであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それぞれに結合されている窒素原子
と一緒になってピペリジノ環、モルホリノ環、ピペラジ
ン−１−イル環または４−メチルピペラジン−１−イル
環を定める）で示される基、ならびにベンジル、フェネ
チル、ベンジルオキシおよびベンジルチオから選択され
た１または２個の置換基を有していてもよく、かつフェ
ニル基を有する任意の前記置換基が、場合によっては弗
素、塩素、メチルおよびメトキシから選択された１個の
置換基を有していてもよく；Ｒ１およびＲ２が、同一で
も異なっていてもよく、それぞれメチル基、エチル基、
メトキシ基またはエトキシ基であり；かつＲ３が水素原
子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基
であるような式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエス
テルを有する。

【００２５】本発明による１つの好ましい化合物は、４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環およ
びＡによって定義された三環式複素環式基が９−オキソ
−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イルまたは５
−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］
−ナフチリジン−１０−イルであり、これらの基が場合
によっては弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソペンチルチオ
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、メチレンジオキシ、２−
ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエチルチ
オ、２−ジメチルアミノエチルアミノおよびベンジルチ
オから選択された１または２個の置換基を有していても
よく； Ｒ１がメチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ
基であり； Ｒ２がメチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ
基であり；かつＲ３が水素原子であるような式Ｉの三環
式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルを有する。

【００２６】本発明のもう１つの好ましい化合物は、４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環およ
びＡによって定義された三環式複素環式基が９−オキソ
−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イルまたは５
−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］
−ナフチリジン−１０−イルであり、これらの基が場合
によっては弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、エ
チニル、メトキシ、エトキシ、ピペリジノ、モルホリノ
、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−
イル、メチルチオ、エチルチオ、イソペンチルチオ、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、ビニルチオ、ビニルスルフィ
ニル、ビニルスルホニル、メチレンジオキシ、２−ヒド
ロキシエチルチオ、２−アミノエトキシ、２−ジメチル
アミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ア
ミノエチルチオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、２−
ジエチルアミノエチルチオ、２−アミノエチルスルフィ
ニル、２−ジメチルアミノエチルスルフィニル、２−ジ
エチルアミノエチルスルフィニル、２−アミノエチルス
ルホニル、２−ジメチルアミノエチルスルホニル、２−
ジエチルアミノエチルスルホニル、２−ジメチルアミノ
エチルアミノおよびベンジルチオから選択された１また
は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ１がメトキシ基
であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子であるよ
うな式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを有
する。

【００２７】本発明による１つの殊に好ましい化合物は
、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イル環
およびＡによって定義された三環式複素環式基が９−オ
キソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イルまた
は５−オキソ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，
８］−ナフチリジン−１０−イルであり、これらの基が
場合によっては塩素、メチルチオ、メチレンジオキシお
よび２−ジメチルアミノエチルチオから選択された１個
の置換基を有していてもよく； Ｒ１がメトキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子であるよ
うな式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩を有する。

【００２８】本発明によるもう１つの殊に好ましい化合
物は、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−イ
ル環およびＡによって定義された三環式複素環式基が９
−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル
であり、この基が弗素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、
メチレンジオキシ、２−アミノエトキシ、２−アミノエ
チルチオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、２−アミノ
エチルスルホニルおよび２−ジメチルアミノエチルスル
ホニルから選択された１または２個の置換基を有し；Ｒ
１がメトキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子であるよ
うな式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩を有する。

【００２９】更に、本発明による１つの殊に好ましい化
合物は、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−１−
イル環およびＡによって定義された三環式複素環式基が
９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イ
ル基であり、この基が弗素、塩素、ヒドロキシ、メトキ
シ、メチルチオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、２−
アミノエトキシ、２−アミノエチルスルホニルおよび２
−ジメチルアミノエチルスルホニルから選択された３位
の置換基を有するかまたは２，３−メチレンジオキシ置
換基を有し； Ｒ１がメトキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子であるよ
うな式Ｉの三環式複素環式誘導体を有する。

【００３０】本発明による詳細な殊に好ましい化合物は
、式Ｉの次の三環式複素環式誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩を包含する： ３−クロロ−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメト
キシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−
オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−２，３−メチレンジオキシ−９，１０−ジヒドロア
クリジン−９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−３−メチルチオ−９１０−ジヒドロアクリジン−９
−オン、 ３−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１０−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフ
チリジン−５−オン、 ３−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
トキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９
−オン、 ３−クロロ−２−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロア
クリジン−９−オン、 ３−ヒドロキシ−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−３−（ピペラジン−１−イル）−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オン、 ３−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−１０−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン、３−（２−ア
ミノエトキシ）−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オンおよび ３−（２−アミノエチルスルホニル）−１０−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−
ジヒドロアクリジン−９−オン。

【００３１】式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩もしくは生体内で加水分解可能なエ
ステルを有する本発明による化合物は、構造的に関連し
た化合物の製造に適用可能であることが知られている任
意の方法によって製造することができる。このような方
法は、本発明のもう１つの特徴として得られ、かつ次の
代表的な例によって詳説され、この例中で、別記しない
限り、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ｍ、Ｒ４およびＲ
５は、前記の任意のものを表わす。

【００３２】（ａ）式ＩＩ：

【００３３】

【化６】

【００３４】で示される化合物と、式ＩＩＩ：

【００３
５】

【化７】

【００３６】［式中、Ｚは置換可能な基である］で示さ
れる化合物とのカップリング；但し、この場合式ＩＩＩ
の化合物中のフェノール性ヒドロキシ基および式ＩＩお
よびＩＩＩの化合物中の任意のアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ピペラジニル基または他のヒドロキシ基は、常用
の保護基によって保護されていてもよいか或いはまた、
任意のこのような基は保護されることは不必要であり、
その後に任意のこのような保護基を常法によって除去さ
れる。

【００３７】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
原子、スルホニル基またはスルホニルオキシ基、例えば
塩素原子、臭素原子、沃素原子、メシル基、メタンスル
ホニルオキシ基およびトルエン−ｐ−スルホニルオキシ
基である。

【００３８】カップリング反応は、有利に例えば、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ
）アルコキシド、ヒドロキシドまたは水素化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド
、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのよう
な適当な塩基、または例えばピリジン、ルチジン、コリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
、モルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデセ−７−エンのような有機アミン塩基の存在下で実
施される。

【００３９】カップリング反応は、有利に適当な不活性
の溶剤または希釈剤中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたは
テトラヒドロフラン中で、例えば−１０℃〜１５０℃の
範囲内の温度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実
施される。

【００４０】また、カップリング反応は、相転移触媒、
例えばテトラ−（１〜４Ｃ）アルキルアンモニウム塩、
例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドまたは硫
酸水素、前記に定義したような適当なアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属水酸化物および適当な不活性溶剤
または希釈剤、例えば塩化メチレンまたはメチルエチル
ケトンを使用して、例えば１０〜１４０℃の範囲内の温
度、有利に７０℃またはほぼ７０℃で実施することがで
きる。

【００４１】式ＩＩＩの化合物中のフェノール性ヒドロ
キシ基に適当な保護基は、例えばアリールメチル基（殊
に、ベンジル基）、トリ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル
基（殊に、トリメチルシリル基もしくは第三ブチルジメ
チルシリル基）、アリールジ−（１〜４Ｃ）アルキルシ
リル基（殊に、ジメチルフェニルシリル基）、ジアリー
ル−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に、第三ブチル
ジアフェニルシリル基）、（１〜４Ｃ）アルキル基（殊
に、メチル基およびイソプロピル基）、（２〜４Ｃ）ア
ルケニル基（殊に、アリル基）、（１〜４Ｃ）アルコキ
シメチル基（殊に、メトキシメチル基）またはテトラヒ
ドロピラニル基（殊に、テトラヒドロピラン−２−イル
基）である。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に
応じて保護基を選択することにより変動する。従って、
例えばアリールメチル基、ベンジル基は、例えば木炭上
のパラジウムのような触媒の上で水素添加することによ
って除去することができる。また、トリアルキルシリル
基またはアリールジアルキルシリル基、例えば第三ブチ
ルジメチルシリル基またはジメチルフェニルシリル基は
、適当な酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸もしくはトリフル
オロ酢酸、またはアルカリ金属またはアンモニウムフル
オリド、例えば弗化ナトリウムもしくは有利にテトラブ
チルアンモニウムフルオリドで処理することによって除
去することができる。また、アルキル基は、例えばアル
カリ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィド、例えばナト
リウムチオエトキシドで処理するか、例えばアルカリ金
属ジアリールホスフィド、例えばリチウムジフェニルホ
スフィドで処理するか、または例えば硼素もしくはアル
ミニウムトリハロゲン化物、例えば三臭化硼素で処理す
ることによって除去することができる。また、（２〜４
Ｃ）アルケニル基は、例えば有機金属触媒、例えば有機
パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｏ）を用いて、炭素求核試薬、例
えばメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸のような弱酸から
形成されたカルバニオンの存在下で処理することによっ
て除去することができる。また、（１〜４Ｃ）アルコキ
シメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば塩
酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理する
ことによって除去することができる。

【００４２】アミノ基、アルキルアミノ基またはピペラ
ジニル基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（
２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊に、アセチル基）、（１
〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基（殊に、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基もしくは第三ブトキシ
カルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（殊に
、ベンジルオキシカルボニル基）またはアロイル基（殊
に、ベンゾイル基）である。上記の保護基に対する脱保
護条件は、必要に応じて保護基を選択することにより変
動される。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイ
ル基またはアルコキシカルボニル基もしくはアロイル基
は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ムもしくは水酸化ナトリウムのような適当な塩基で加水
分解することによって除去することができる。また、ア
シル基、例えば第三ブトキシカルボニル基は、例えば塩
酸、硫酸もしくは燐酸またはトリフルオロ酢酸で処理す
ることによって除去することができ、アリールメトキシ
カルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、
例えば木炭上のパラジウムのような触媒の上で水素添加
することによって除去することができる。

【００４３】ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばア
シル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊に、ア
セチル基）、アロイル基（殊に、ベンゾイル基）または
アリールメチル基（殊に、ベンジル基）である。上記保
護基に対する脱保護条件は、必要に応じて保護基を選択
することにより変動される。従って、例えばアシル基、
例えばアルカノイル基またはアロイル基は、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化
ナトリウムのような適当な塩基で加水分解することによ
って除去することができる。また、アリールメチル基、
例えばベンジル基は、例えば木炭上のパラジウムのよう
な触媒の上で水素添加することによって除去することが
できる。

【００４４】式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、有機化
学の標準方法によって得ることができる。このような出
発物質の製造は、説明の目的のためのみに限定されない
実施例中に記載されている。また、必要な出発物質は、
有機化学の当業者にとって類似の方法によって得ること
ができるかまたはその変法によって得ることができる。

【００４５】（ｂ）前記のようにＺが置換可能な基であ
るような式ＩＶ：

【００４６】

【化８】

【００４７】で示される化合物の環化。

【００４８】環化反応は、有利に例えば、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属（１〜４Ｃ）アルコキシド、
ヒドロキシドまたは水素化物、例えばナトリウムエトキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの
ような適当な塩基の存在下で実施される。環化反応は、
有利に適当な不活性の溶剤または希釈剤中、例えばＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、例えば−
１０℃〜１５０℃の範囲内の温度、有利に環境温度また
はほぼ環境温度で実施される。

【００４９】式ＩＶの出発物質は、有機化学の標準方法
によって得ることができる。このような出発物質の製造
は、説明の目的のためのみに限定されない実施例中に記
載されている。また、必要な出発物質は、有機化学の当
業者にとって類似の方法によって得ることができるかま
たはその変法によって得ることができる。

【００５０】（ｃ）三環式複素環式基がヒドロキシ置換
基もしくは置換されたヒドロキシ置換基、アミノ置換基
もしくは置換されたアミノ置換基または置換されたメル
カプト置換基を有するような式Ｉの化合物の製造のため
の、置換可能な基Ｚを有する式Ｉの化合物と、適当なア
ルコール、アミンまたはチオールとの置換反応。

【００５１】置換反応は、有利に前記したような適当な
塩基の存在下で、適当な不活性の溶剤または希釈剤中、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−オン、アセトン、テトラヒドロフランま
たはエタノール中で、例えば１０℃〜１５０℃の範囲内
の温度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実施され
る。

【００５２】（ｄ）三環式複素環式基がスルフィニル基
またはスルホニル基からなる置換基を有するような式Ｉ
の化合物の製造のための、三環式複素環式基がチオ基か
らなる適当な置換基を有するような式Ｉの化合物の酸化
。

【００５３】適当な酸化剤は、例えばスルフィニルおよ
び／またはスルホニルへのチオの酸化のために当業界で
知られている任意の薬剤、例えば過酸化水素、ペルオキ
シ酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸もしくは
ペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシスルフェー
ト（例えば、ペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化ク
ロムまたは白金の存在下でのガス状酸素である。酸化は
、一般にできるだけ温和な条件下で、過剰の酸化の危険
および他の官能基に対する損傷を減少させるために必要
とされる化学量論的量の酸化剤を用いて実施される。 一般に、反応は、適当な溶剤または希釈剤中、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフ
ランまたは第三ブチルメチルエーテル中で、例えば環境
温度またはほぼ環境温度、即ち１５〜３５℃の温度で実
施される。スルフィニル基を有するか剛物が必要とされ
る場合には、温和な酸化剤、例えばナトリウムまたはカ
リウムメタペリオデートを有利に酢酸またはエタノール
のような極性溶剤中で使用することができる。スルホニ
ル基を有する式Ｉの化合物を必要とする場合には、この
化合物は相応するスルフィニル化合物ならびに相応する
チオ化合物を酸化することによって得ることができるこ
とは、評価される。

【００５４】（ｅ）三環式複素環式基が式：−Ｘ１−（
ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ基
、チオ基またはイミノ基である）で示される置換基を有
するような式Ｉの化合物を製造するための、三環式複素
環式基が式：−Ｘ１−Ｈの置換基を有するような化合物
と、式：Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し、
Ｚは置換可能な基である）の化合物とのアルキル化。

【００５５】アルキル化は、有利に前記したような適当
な塩基の存在下で、適当な不活性の溶剤または希釈剤中
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オン、アセトンまたはテトラヒドロフ
ラン中で、例えば１０℃〜１５０℃の範囲内の温度、有
利に６０℃またはほぼ６０℃で実施される。

【００５６】（ｆ）三環式複素環式基がアミノ置換基を
有するような式Ｉの化合物を製造するための、三環式複
素環式基がニトロ置換基を有するような式Ｉの化合物の
還元。

【００５７】適当な還元剤は、例えばアミノ基へのニト
ロ基の還元のために当業界で知られている任意の薬剤で
ある。従って、例えば還元は、ニトロ化合物の溶液を不
活性の溶剤または希釈剤中で適当な金属触媒、例えば微
粒状白金金属（その場での酸化白金の還元によって得ら
れた）の存在下で水素添加することによって実施するこ
とができる。適当な不活性の溶剤または希釈剤は、例え
ばアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは
イソプロパノールまたはエーテル、例えばテトラヒドロ
フランである。

【００５８】更に、適当な還元剤は、例えば塩化第一錫
のような錫塩をアルカリ金属もしくはあアルカリ土類金
属水素化物、例えば硼水素化ナトリウムのような還元剤
で処理することによって得ることができる活性化錫のよ
うな活性化金属である。従って、例えば還元は、ニトロ
化合物と、活性化金属との混合物を適当な溶剤または希
釈剤中、例えばメタノールもしくはエタノール中で、例
えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に環境温度ま
たはほぼ環境温度で撹拌することによって実施すること
ができる。

【００５９】式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩
を必要とする場合には、例えば該化合物を適当な酸また
は塩基と、常法を使用して反応させることによって得る
ことができる。

【００６０】式Ｉの新規化合物の生体内で加水分解可能
なエステルを必要とする場合には、該エステルは、例え
ば該化合物を適当なエステル化剤と、常法を使用して反
応させることによって得ることができる。

【００６１】式ＩＩおよびＩＩＩの数多くの中間体は、
新規であり、該中間体は、本発明のもう１つの特徴とし
て得られる。

【００６２】前記のように、式Ｉの三環式複素環式誘導
体は、酵素トポイソメラーゼＩＩと相互作用することが
でき、それ故にこのような治療を必要とする人体または
動物体の場合に抗癌剤として有用なものである。抗癌剤
に対して試験管内および生体内双方でのスクリーニング
法の場合にヒトまたは動物の癌腫細胞系列を利用するこ
とは、当業者によく知られており、かつ新規の抗癌剤の
発見を含めて研究チームの当開発メンバーにとってよく
知られていることである。このようなスクリーニング法
の例は、次の通りに開示された：Ｌ１２１０白血病を含
めての生体内試験（欧州特許出願第０１６５５９２号明
細書）；ならびにＰ３８８ネズミの白血病を含めての生
体内試験および幾つかの腫瘍細胞系列を含めての試験管
内試験（欧州特許出願第０３２９１０８号明細書）。式
Ｉの三環式複素環式誘導体と、トポイソメラーゼＩＩと
の相互作用の効果は、以下に記載にした１つまたはそれ
以上の試験方法を使用して証明することができる：（ａ
）細胞培養基中で成長したヒトＨｅＬａの頸部での癌腫
細胞から部分的に精製された形で得られた、酵素トポイ
ソメラーゼＩＩと相互作用させるための試験化合物の能
力を測定する試験管内アッセイ。こうして得られたトポ
イソメラーゼＩＩのアリコートは、プラスミドＤＮＡ［
［３２Ｐ］−ＡＴＰで標識化された線状ｐＵＣ１８プラ
スミド０．５ｎｇ］と、試験化合物（ジメチルスルホキ
シド中に溶解した）と、精製塩、牛血清アルブミン、Ａ
ＴＰ、ＥＤＴＡおよび２−メルカプトエタノールを有す
る常用の緩衝溶液との混合物に添加される。この混合物
は、３０℃で１０分間恒温保持される。ドデシル硫酸ナ
トリウムおよび蛋白質分解酵素Ｋは、順次に添加され、
それぞれ１ｗ／ｖ％および２ｍｇ／ｍｌの最終濃度を生
じ、この混合物は、４５℃に加熱され、蛋白質分解を行
なう。生じる混合物は、ポリアクリルアミドゲル上でｐ
Ｈ８．３および４５０ボルトで１時間電気泳動を行なう
ことによって分析される。その後に、ゲルは固化され、
乾燥され、かつオートラジオグラムにかけられ、ＤＮＡ
断片の容量を測定する。

【００６３】（ｂ）細胞培養基中の小細胞の肺臓癌腫細
胞系列Ｎ４１７Ａの成長を阻止するための試験化合物の
能力を測定する任意のアッセイ。この試験は、モスマン
（Ｔ．　Ｍｏｓｍａｎｎ）（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　
Ｍｅｔｈｓ．，１９８３，６５，５５〜６３）によって
記載された場合と同様に行なわれるが、カーミカエル（
Ｊ．　Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ）等のテトラゾリウム塩方
法（Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９８７，４７，９
３６〜９４２）を使用して行なわれ、任意の生存可能な
細胞の還元的容量を評価する。

【００６４】（ｃ）細胞培養基中のマウスの白血病細胞
系列Ｌ１２１０の成長を抑制するための試験化合物の能
力を測定するアッセイ。この試験は、英国特許第２０６
５６５３Ｂ号明細書；およびＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．，１９８５，２８，１４６８の記載と同様にして行な
われる。

【００６５】（ｄ）Ｎ４１７Ａ小細胞の肺臓癌腫細胞の
注入によってマウスの２群中で誘発された腫瘍成長の遅
延によって示されるように生体内での抗癌腫効果を達成
するための試験化合物の能力を測定するアッセイ。こう
して誘発された腫瘍の成長速度は、対照群として役立つ
マウス群の１つにおいて監視される。マウスの他の群に
は、試験化合物が投与される。この動物の２つの群にお
ける成長速度の比較により、抗癌腫効果が証明される。

【００６６】（ｅ）Ｌ１２１０マウス白血病細胞を接種
されたマウスの生存時間の増大によって示されるように
生体内での抗癌腫効果を達成するための試験化合物の能
力を測定するアッセイ。

【００６７】式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想され
るように構造的変化を伴なって変動するけれども、一般
に式Ｉの化合物によって評価される活性は、１つまたは
それ以上の試験（ａ）〜（ｅ）において次の濃度または
投与量で証明することができる： 試験（ａ）：例えば１０〜２００μＭの範囲内の濃度で
エトポシドによって与えられたものと等量である約１０
０μＭでの重要な活性； 試験（ｂ）：例えば０．１〜４０μＭの範囲内のＩＣ５
０； 試験（ｃ）：例えば０．１〜５０μＭの範囲内のＩＣ５
０； 試験（ｄ）：例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内
の投与量で得られた成長の遅延； 試験（ｅ）：例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内
の投与量で増大した生存時間。

【００６８】従って、実施例により、化合物３−クロロ
−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、試
験（ａ）の際に２５μＭでエトポシドが有する場合と等
量である１００μＭで重要な活性を有し、かつＮ４１７
Ａ小細胞肺臓癌腫細胞系列に対して０．４μＭのＩＣ５
０を有し［試験（ｂ）］；化合物１０−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシベンジル）−５，１０−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オンは、
試験（ａ）の際に５０μＭでエトポシドが有する場合と
等量である１００μＭで重要な活性を有し、かつ試験（
ｂ）において３．７μＭのＩＣ５０を有し；化合物３−
（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−１０−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１
０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、試験（ａ）の際
に１００μＭでエトポシドが有する場合と等量である１
００μＭで重要な活性を有し、かつ試験（ｂ）において
０．８μＭのＩＣ５０を有する。

【００６９】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩
または生体内で加水分解可能なエステルを、製薬学的に
認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する医薬製剤
が得られる。

【００７０】この医薬製剤は、例えば錠剤またはカプセ
ル剤として経口的投与に適当な形であることができるか
；殊に滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として腸管外投与
（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または灌流を含めて）
に適当な形であることができるか；例えば軟膏またはク
リーム剤として局所的投与に適当な形であることができ
るか；または座薬として直腸投与に適当な形であること
ができる。

【００７１】一般に、上記医薬製剤は、常法で常用の賦
形剤を使用して製造することができる。

【００７２】式Ｉの三環式複素環式誘導体は、動物の体
表面積１ｍ２あたり５０〜５００ｍｇの範囲内の単位容
量、即ち約１〜１００ｍｇ／ｋｇで温血動物に投与され
、このことにより、通常治療的に有効な投与量が得られ
る。錠剤またはカプセル剤のような単位容量形は、通常
例えば反応性成分１〜２５０ｍｇを含有する。有利には
、１〜１００ｍｇの範囲内の投与量が使用される。しか
し、日用量は、必要に応じて、治療されたホスト、特別
な投与経路および治療すべき疾病の重さに依存して変動
される。従って、最適な投与量は、任意の特殊な患者を
治療する開業医によって定められる。

【００７３】前記に定義された抗腫瘍治療は、足底治療
（ｓｏｌｅ　ｔｈｅｒａｐｙ）として使用することがで
きるか、または式Ｉの三環式複素環式誘導体とともに、
例えば分裂抑制因子、例えばビンブラスチンから選択さ
れた１つまたはそれ以上の他の抗癌腫剤；アルキル化剤
、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロ
ホスファミド；抗代謝物、例えば５−フルオロウラシル
、サイトシンアラビニシドおよびヒドロキシ尿素；英国
特許第２１８８３１９Ｂ号明細書に記載されたようなチ
ミジレートシンターゼ抑制因子；挿入抗生物質、例えば
アドリアミシンおよびブレオミシン；酵素、例えばアス
パラギナーゼ；他のトポイソメラーゼ抑制因子、例えば
エトポシドおよび生物学的応答修飾因子、例えばインタ
ーフェロンを包含することができる。このような結合処
理は、処理の個々の成分の同時、連続的または別個の投
与により達成することができる。本発明による前記の態
様によれば、式Ｉの三環式複素環式誘導体、またはその
製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエ
ステル、および癌腫の共結合処理のために前記に定義し
たような付加的な抗腫瘍剤からなる製薬学的生成物が得
られる。

【００７４】本発明のもう１つの特徴によれば、療法に
よって人体または動物体の治療方法に使用するための式
Ｉの三環式複素環式誘導体、またはその製薬学的に認容
性の塩または生体内で加水分解可能なエステルが得られ
る。

【００７５】本発明のもう１つの特徴によれば、人体ま
たは動物体において抗癌腫効果の生産に使用するための
医薬の製造への式Ｉの三環式複素環式誘導体、またはそ
の製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能な
エステルの使用が得られる。

【００７６】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
三環式複素環式誘導体、またはその製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステルのトポイソメ
ラーゼ影響量を人体または動物体に投与するような治療
が必要とされる際の人体または動物体に抗癌腫効果を生
じさせる方法が得られる。

【００７７】式Ｉの三環式複素環式誘導体は、広範囲の
癌腫に対して有用性を有する。抗癌剤エトポシドは、ト
ポイソメラーゼ−ＩＩ−影響活性を有することが知られ
ており、かつ小細胞肺癌、精巣癌、リンパ腫および白血
病のようなヒトの種々の癌の治療に有効な結果を生じる
ことが知られている。従って、式Ｉの三環式複素環式誘
導体は前記の癌腫に対して抗癌腫活性を有することが確
実に予想できる。更に、癌腫組織が必要に応じて連続さ
れる成長に対して機能性トポイソメラーゼを必要とする
場合にはＤＮＡ鎖の切断を誘発させる能力を有する化合
物は、結腸、膀胱、胸、卵巣、肝臓、前立腺、甲状腺お
よび胃の癌腫のような他の癌腫および小細胞の肺癌以外
の肺の他の癌腫に対して有効である。

【００７８】

【実施例】ところで本発明を次の例により説明するが、
別記しない限り、これに限定されるものではない：（ｉ
）蒸発を真空中で、回転蒸発器により実施し、後処理の
工程は、濾過による残分固体の除去後に実施した；（ｉ
ｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲にある室温及び不活性
ガス、例えばアルゴン雰囲気下に実施した；（ｉｉｉ）
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）及び中圧液
体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．メック（Ｍ
ｅｃｋ）、ダルムスタット、西ドイツから得られたメル
ク・シリカゲル・シリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　ｓｉｌｉｃａ；種類９３８５）又はメルク・リヒ
ロプレプ　　ＲＰ−１８（Ｍｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐ
ｒｅｐ　ＲＰ−１８；種類９３０３）逆相シリカ上で実
施した； （ｉｖ）収量は説明のためのみ記載され、必ずしも最大
獲得量ではない； （ｖ）式Ｉの最終生成物は、十分な微量分析値を有し、
これらの構造はＮＭＲ及び質量スペクトルの技術によっ
て確認された； （ｖｉ）中間体は一般に完全には特性決定されずかつ純
度は、薄層クロマトグラフィー赤外線（ＩＲ）又はＮＭ
Ｒ分析により評価された； （ｖｉｉ）融点を調整せず、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ
）ＳＰ６２融点自動装置又は油浴装置を使用して決定し
た；式Ｉの最終生成物の融点は、慣用の有機溶剤、例え
ばエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘ
キサン、単独で又は混合したものからの再結晶後に決定
した；及び（ｖｉｉｉ）次の略字を使用した： ＴＨＦ　　　　　　　　テトラヒドロフランＤＭＳＯ　
　　　　　ジメチルスルホキシドＤＭＦ　　　　　　　
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＡ　　　　　　　
　Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド例１ 水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％分散液、０．８
７６ｇ）を冷水浴中で冷却したＤＭＦ（４０ｍｌ）中の
９−アクリドン（４．１４５ｇ）の懸濁液に添加し、こ
の混合物を４５分間撹拌した。４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルクロリド（
７ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した
。この混合物を水上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した
。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸
発させた。残分を溶離剤としてのヘキサン及び酢酸エチ
ルの混合物（３：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして融点２０９〜２
１０℃の薄黄色固体としての１０−（４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（７．８６ｇ
、７８％）が得られた。

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１（ｓ，６Ｈ
），１．０（ｓ，９Ｈ），３．６（ｓ，６Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ
），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．６
（ｍ，２Ｈ）。

【００８０】そうして得られた物質の一部（２．３０ｇ
）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にとかし、この溶液を−７
０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（ＴＨＦ中１Ｍ；４．５ｍｌ）を添加した。この混合物
を１時間にわたり−２５℃まで加温し、この温度で３０
分間保持した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和
水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を
水で２回、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で１回洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。溶離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルの極性混合物を増加させながら使用する
カラムクロマトグラフィにより残分を精製した。こうし
て、融点２１７℃（分解）の黄色固体として１０−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１
０−ジヒドロアクリジン−９−オン（１．３８ｇ、６２
％）が得られた。

【００８１】ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７（ｓ，
６Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）
，７．４（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），７．８５
（ｍ，２Ｈ），８．４（ｓ，０．８Ｈ），８．４（広幅
ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ）。

【００８２】元素分析：測定値　　Ｃ，　６０．２；　
Ｈ，　４．０；　Ｎ，　２．９；Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４・
０．８ＣＨＣｌ３　　計算値　　Ｃ，　５９．９；　Ｈ
，　４．４；　Ｎ，　３．１％。

【００８３】出発物質、４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３，５−ジメトキシベンジルクロリドを次のよ
うにして製造した：イミダゾール（９．１１ｇ）及びｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（９．１１ｇ）を順次
にＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドリキシベンズアルデヒド（１０．５ｇ）の溶液に添加
し、かつこの混合物を周囲温度で６時間撹拌した。更に
ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドの１部（０．３ｇ
）を添加し、この混合物を２０時間撹拌した。反応混合
物を水とジエチルエーテルとの間に分配させた。有機抽
出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）かつ蒸発させて、粗製４−ｔ−ブチルジメチル−シリ
ルオキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを固体
として得た。そうして得られた生成物をメタノール（１
５０ｍｌ）中にとかし、水素化ホウ素ナトリウム（１．
３ｇ）を２０分間にわたって添加し、この溶液を０℃ま
で冷却した。混合物を０℃で更に２０分間撹拌した。溶
剤を蒸発により除去し、残分を５ｗ／ｖ％酢酸水で処理
した。生じた溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ルアルコール（１７．２ｇ）を得た。

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１（ｓ，６Ｈ
），１．０（ｓ，９Ｈ），１．７（ｓ，１Ｈ），３．８
（ｓ，６Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ
）。

【００８５】−１０℃に冷却しておいたジクロルメタン
（２２０ｍｌ）中の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール（１７．２
ｇ）の溶液に、ジクロルメタン（１０ｍｌ）中の塩化チ
オニル（４．６ｍｌ）の溶液を添加した。反応混合物を
２０分間にわたり０℃まで加温した。混合物を炭酸水素
ナトリウム水中に注ぎかつジクロルメタンで抽出した。 有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ
蒸発させると、融点３８〜３９℃の固体として所望の出
発物質が得られた（１８．０ｇ、収率　　９９％）。

【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１（ｓ，６Ｈ
），１．０（ｓ，９Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），４．５
（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ）。

【００８７】例２ 例１に記載されたものと同じ方法で、第１表に記載の化
合物を製造した。得られた収率は、２つの工程にわたる
全収率を表わす。

【００８８】

【表１】

【００８９】記 ａ）　　所望の出発物質３−クロル−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンは次のようにして製造した：２
，４−ジクロル安息香酸（１９．１ｇ）、炭酸カリウム
（１４ｇ）、銅（ｃｏｐｐｅｒ　ｂｒｏｎｚｅ）（１ｇ
）及び過剰のアニリン（１００ｍｌ）の混合物を２．５
時間加熱して還流させた。過剰のアニリンを水蒸気蒸留
により除去すると、融点１９８〜２０２℃の２−アニリ
ノ−４−クロル安息香酸が得られた（１２．３ｇ、５０
％）。そうして得られた物質をオキシ塩化リン（１００
ｍｌ）とともに蒸気浴上で３時間加熱し、その後この混
合物を蒸発させて３，９−ジクロルアクリジンが得られ
た。この粗生成物に２Ｎ塩酸水を添加し、かつこの混合
物を３時間加熱して還流させた。溶剤を蒸発により除去
して所望の出発物質を得た（８．５ｇ、７５％）。

【００９０】ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２−７．
３（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７
−７．８（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２５（ｄ，２Ｈ）
。

【００９１】ｂ）　　出発物質、１−クロル−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オンは米国特許第４２４４
９５４号明細書中に記載されている。

【００９２】ｃ）　　２，３−メチレンジオキシ−９，
１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、アンナレン（
Ａｎｎａｌｅｎ），１９６６，６９１，１３４中に記載
されている。

【００９３】ｄ）　　生成物をメタノール、ジクロルメ
タン及びヘキサンの混合物からの再結晶によって精製し
た。

【００９４】ｅ）　　１−フルオル−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンの製造は　　Ｊ．　　Ｃｈｅｍ
．　　Ｓｏｃ．，１９４７，７５９中に記載されている
。

【００９５】ｆ）　　生成物は次のＮＭＲデータを与え
た：−（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．６（ｓ，６Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ
），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４
（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）。

【００９６】１−フルオル−６，７−メチレンジオキシ
−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンの製造を次
のようにして行った：イソプロパノール（１００ｍｌ）
中の２−クロル−６−フルオル安息香酸（３．０２ｇ）
、３，４−メチレンジオキシアニリン（２．３７ｇ）、
酢酸カリウム（３．４ｇ）、トリエチルアミン（２．４
１ｍｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（０．１ｇ）の混合物を２
３時間加熱して還流させた。溶剤を蒸発させると、暗色
残分が得られ、これを１Ｎ塩酸水と酢酸エチルとの間に
分配させた。有機抽出物を蒸発させると、２−フルオル
−６−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）安息香酸
（３．６ｇ、７６％）が褐色固体として得られた。

【００９７】そうして得られた酸の１部（２．５ｇ）及
びポリリン酸（２７ｇ）の混合物を１４０℃まで１時間
加熱した。混合物を熱水（１５０ｍｌ）中に注入し、２
５℃まで冷却し、かつｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（
１５ｗ／ｖ％）の添加によってｐＨ５にした。沈殿物を
濾別し、水で洗浄して乾燥させた。こうして暗色粉末固
体として１−フルオル−６，７−メチレンジオキシ−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．７８ｇ、
３３％）が得られた。

【００９８】ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．２（ｓ，
２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ
，１Ｈ）。

【００９９】ｇ）　　２−フルオル−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンの製造はリービグス（Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ）Ａｎｎ．　Ｃｈｅｍ．，１９７６，９４６中に
記載されている。

【０１００】ｈ）　　出発物質の製造に関する例１の部
分の最後のパラグラフ中に記載された方法を用いて、４
−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジルアルコールを
塩化チオニルで直接にクロル化することにより４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルベンジルクロリドを製造した
。

【０１０１】例３ ９−アクリドンの代わりに５，１０−ジヒドロベンゾ［
ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オンを使用し、かつ
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメト
キシベンジルクロリドの代わりに３，４，５−トリメト
キシベンジルクロリドを使用するほかは、例１に記載の
方法を繰り返した。こうして、融点１９８〜２０１℃の
１０−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−５，１
０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５
−オンが収率２５％で得られた。

【０１０２】０℃に冷却しておいたジクロルメタン（２
０ｍｌ）中の１０−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフ
チリジン−５−オン（１５０ｍｇ）の溶液に三塩化ホウ
素（ジクロルメタン中１．０Ｍ；４．５ｍｌ）を添加し
た。この混合物を周囲温度まで加温し、２４時間撹拌し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で急冷し、酢
酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水
（２×２５ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分を酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物から再結晶させた。こうして融点２２５〜
２２８℃の薄茶固体として、１０−（４−ヒドロキシ−
３，４−ジメトキシベンジル）−５，１０−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−オン（３２ｍ
ｇ、２８％）が得られた。

【０１０３】ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ
，６Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ
），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ
），８．３（広幅ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８
．７（ｍ，１Ｈ），８．９（ｍ，１Ｈ）。

【０１０４】５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８
］ナフチリジン−５−オンの製造はＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．，１９７７，２０，１２４２中に記載されてい
る。

【０１０５】例４ ３−クロル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン
（２３０ｍｇ）、２−ブタノン（２ｍｌ）、５０ｗ／ｖ
％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）及びベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド（２０ｍｇ）の混合物を迅
速に撹拌し、７０℃まで加熱した。４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルクロリ
ド（３２０ｍｇ）を添加し、この混合物を７０℃まで３
時間加熱した。混合物を水で急冷し、酢酸エチル（３×
２０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発させた。残分を溶離剤としてヘキサン及
び酢酸エチルの極性混合物を増加させながら使用するカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。そうして得
られた生成物をアセトン及びヘキサンの混合物から再結
晶させて、３−クロル−１０−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリ
ジン−９−オン（６８ｍｇ、１７％）が融点２２３〜２
２５℃の薄黄色固体として得られた。

【０１０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ，６
Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６
．４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６５（
ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ
）； 元素分析：測定値　　Ｃ，　６５．２；　Ｈ，　４．３
；　Ｎ，　３．２；Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮＯ４・０．５Ｈ
２Ｏ　　計算値　　Ｃ，　６５．３；　Ｈ，　４．７；
　Ｎ，　３．５％。

【０１０７】例５ 反応成分が６−クロル−２−メトキシ−９，１０−ジヒ
ドロアクリジン−９−オン及び３，４，５−トリメトキ
シベンジルクロリドであることを除いて例４に記載の方
法を繰り返した。

【０１０８】こうして６−クロル−２−メトキシ−１０
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−９，１０−
ジヒドロアクリジン−９−オンが収率２２％で得られた
。

【０１０９】４−メトキシ基の脱メチル化を例３の第二
段落に記載の方法を用いて実施して、融点３００℃の６
−クロル−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）−２−メトキシ−９，１０−ジヒドロアク
リジン−９−オンを収率６３％で得た。

【０１１０】ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６（ｓ，
６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６
．４（ｓ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，
１Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ）。

【０１１１】アクリジノン出発物質は、シンシエシス（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９８２，４９３中に記載され
ている。

【０１１２】例６ １−メチル−ピロリジン−２−オン（２ｍｌ）中の３−
クロル−１０−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロ
アクリジン−９−オン（１６０ｍｇ）の溶液を周囲温度
で撹拌し、ナトリウムメタンチオレート（１００ｍｇ）
を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応
混合物を、水で急冷し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で
抽出した。集めた抽出物を水（３×２５ｍｌ）及びブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させ
た。溶離剤としてジクロルメタン及びメタノールの混合
物（４９：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーにより生じた粗生成物を精製した。このようにして
融点２０４〜２０７℃の１０−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシベンジル）−３−メチルチオ−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オン（２０ｍｇ、１５％）
が得られた。

【０１１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４６（ｓ，３
Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），５．４７（ｓ，３Ｈ），
６．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３
（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１
Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ）。

【０１１４】例７ ナトリウムメタンチオレートのかわりにナトリウム２−
ジメチルアミノエタンチオレート［ＤＭＦ（１ｍｌ）中
の水素化ナトリウム及び２−ジメチルアミノエタンチオ
ールから製造］を使用することを除いては例６に記載さ
れた方法と同様にして融点１５６〜１６０℃の３−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−１０−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンが収率４０％で得られた。

【０１１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６（ｓ，６Ｈ
），２．９（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．８
（ｓ，６Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，２
Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．
４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ）。

【０１１６】例８ １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−１−メチルチオ−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オンを、次のことを除いて、例６に記載されたもの
と同じ方法に従って製造した：３−クロル−１０−（４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オ
ンのかわりに１−クロル−１０−（４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを使用する；使
用溶剤はＤＭＦであった；反応混合物を最初に０℃まで
冷却し、ついで周囲温度まで加温する；これらの反応条
件によってｔ−ブチルジメチルシリル基は除去されない
ので、例１の第２段落に記載された脱シリル化方法を使
用した。

【０１１７】生成物が融点２０６〜２０９℃の固体とし
て収率１１％で得られ、次のＮＭＲデータが得られた：
−（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，
６Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），
６．４（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ
，２Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），
８．６（ｍ，１Ｈ）。

【０１１８】例９ ３−クロル−１０−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒ
ドロアクリジン−９−オン（１５０ｍｇ）を、０℃に冷
却しておいたナトリウム３−メチルブタンチオレート［
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％
分散液　　５５ｍｇ）及び３−メチルブタンチオール（
０．２ｍｌ）から製造］の撹拌懸濁液に添加した。この
反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を酢
酸エチル（３×２０ｍｌ）と水との間に分配させた。 有機相を水（２×２０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させて、１０−（４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−３−イソペンチルチオ−９，１０−ジヒドロ
アクリジン−９−オンを得、これは、更に精製せずに使
用した。例１の第２段落に記載の方法を用いて前記生成
物を脱シリル化した。このようにして、１０−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−イソペ
ンチルチオ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン
（７６ｍｇ、５６％）が、融点１３９〜１４０℃の黄色
固体として得られた。

【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８（ｄ，６Ｈ
），１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），３．０
（ｔ，２Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ
），６．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３
（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ
），８．２（ｄ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）。

【０１２０】例１０ ３−メチルブタンチオールの代わりにフェニルメタンチ
オールを使用することを除き例９に記載の方法と同様に
して、融点１８２〜１８７℃の３−ベンジルチオ−１０
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを収率１４％
で得た。

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７（ｓ，６Ｈ
），４．１（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．４
（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（
ｍ，９Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）
，８．５（ｍ，１Ｈ）。

【０１２２】例１１ 例１に記載の方法と同様にして第２表に記載の化合物を
製造した。記載の収率は、２工程方法にわたる全収率を
表わす。

【０１２３】

【表２】

【０１２４】記 ａ）　　出発物質、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを次のよ
うにして製造した：臭化水素酸水（４８ｗ／ｖ％、１７
５ｍｌ）中の２−メトキシ−９，１０−ジヒドロアクリ
ジン−９−オン（５．１９ｇ）の懸濁液を１２時間加熱
して還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し、水（４
００ｍｌ）を添加した。生じた沈殿物を水で洗浄し、真
空中で乾燥させた。このようにして２−ヒドロキシ−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（４．４ｇ）が
得られ、これは更に精製せずに使用した。

【０１２５】そうして得られた物質の１部（０．３７７
ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３３０
ｇ）、イミダゾール（０．３０３ｇ）及びＤＭＦ（５ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合
物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を、２
Ｎ塩酸水、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）かつ蒸発させた。このようにして所望の出発
物質（０．０６２ｇ）が得られ、これは更に精製せずに
使用した。

【０１２６】ｂ）　　この生成物は次の特徴的なＮＭＲ
データーを示した：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）３．４８（ｓ
，６Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ
），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７
．６０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７９
（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，
１Ｈ）。

【０１２７】出発物質として使用された３−ブロム−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、次のように
して得られた：２−クロル−４−ブロム安息香酸（１２
．７５ｇ）、アニリン（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（８
．５ｇ）及び銅（ｃｏｐｐｅｒ　ｂｒｏｎｚｅ）（０．
３ｇ）の混合物を１４０℃まで３時間加熱した。過剰の
アニリンを水蒸気蒸留により除去した。残分を濾過し、
濾液を濃塩酸水（１０ｍｌ）の添加により酸性化した。 固体を単離して乾燥させ２−アニリノ−４−ブロム安息
香酸（１０．３ｇ）が得られた。

【０１２８】そうして得られた生成物の１部（８ｇ）及
びポリリン酸（５０ｇ）の混合物を１４０℃まで３時間
加熱した。混合物を氷及び水酸化アンモニウム希薄水溶
液の混合物上に注いだ。そうして得られた沈殿物を重炭
化ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、ついで乾燥させ
た。こうして３−ブロム−９，１０−ジヒドロアクリジ
ン−９−オン（７．４ｇ）が得られた。

【０１２９】ＮＭＲ：−（ＣＤ３ＳＯＣＤ３＋ＣＤ３Ｃ
Ｏ２Ｄ）７．２（ｔ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７
．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，２Ｈ），８．１（ｄ，
１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。

【０１３０】例１２ １−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）中の１０
−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）
−３−クロル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オ
ン（０．４３５ｇ）の溶液を周囲温度で撹拌し、かつナ
トリウムエタンチオレート（０．０９８ｇ）を小量宛添
加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合
物をジクロルメタンと水との間に分配させた。有機相を
水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸
発させた。溶離剤として、最初にジクロルメタン、つい
でジクロルメタンと酢酸エチルの極性混合物を増加させ
ながら使用するカラムクロマトグラフィーにより残分を
精製した。このようにして１０−（４−アリルオキシ−
３，５−ジメトキシベンジル）−３−エチルチオ−９，
１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．１４５ｇ）
が油状物として得られた。

【０１３１】ＴＨＦ（１ｍｌ）中のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）［０．０４ｇ］の
溶液を、そうして得られた生成物、２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラムス酸
；Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ　０．１３ｇ）及びＤ
ＭＦ（２ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を周囲温度
で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分
配させた。 有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、かつ蒸発させた。溶離剤としてジクロルメタン及
び酢酸エチルの極性混合物を増加させながら使用するカ
ラムクロマトグラフィーにより残分を精製した。このよ
うにして融点１９５〜１９８℃の３−エチルチオ−１０
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０７ｇ
、５２％）が得られた。

【０１３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ，３
Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），
５．４６（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），７．１
５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８
．５８（ｍ，１Ｈ）。

【０１３３】出発物質として使用された１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−クロ
ル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、次の
ようにして得られた：３−クロル−９，１０−ジヒドロ
アクリジン−９−オン（０．５１６ｇ）、２−ブタノン
（２ｍｌ）、５０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水（２ｍｌ
）、４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルク
ロリド（０．６ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（０．０３ｇ）の混合物を迅速に撹拌し、３
時間加熱して還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し
、水（１０ｍｌ）を添加した。沈殿生成物を単離し、乾
燥させた。このようにして融点２２７℃の所望の出発物
質（０．３４４ｇ、３５％）が得られた（ヘキサン及び
ジクロルメタンの混合物からの再結晶）。

【０１３４】前記で使用された４−アリル−３，５−ジ
メトキシベンジルクロリドは次のようにして得られた：
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（２５ｇ）、臭化アリル（１５ｍｌ）、炭酸カリウム（
２５ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度
で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に
分配させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。このようにして４−
アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（
３３．８ｇ）が得られた。

【０１３５】そうして得られた生成物をメタノール（２
００ｍｌ）中に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム（３．７５ｇ）を小量宛添加し、混
合物を０℃で３０分間、かつ周囲温度で１時間撹拌した
。混合物を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルと酢酸水（
５ｖ／ｖ％）との間に分配させた。有機相を水及びブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。 このようにして４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシ
ベンジルアルコール（３１．２ｇ）が得られた。

【０１３６】ジクロルメタン（３０ｍｌ）中の塩化チオ
ニル（１４ｍｌ）の溶液を、−５℃まで冷却しておいた
ジクロルメタン（２００ｍｌ）中のそうして得られたベ
ンジルアルコールの溶液に滴加した。混合物を−５℃で
１時間撹拌した。混合物を、氷及び重炭酸ナトリウム飽
和水溶液の混合物中に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物
をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水及びブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた
。こうして、所望の出発物質（３０ｇ）が油状物として
得られた。

【０１３７】例１３ 例１２に記載の方法と同様にして、第３表に記載の化合
物を製造した。適当なチオールを１−メチルピロリジン
−２−オン中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗ／ｗ
％懸濁液）の撹拌懸濁液に添加することにより、適当な
ナトリウムチオレートを製造した。記載の収率は、２工
程方法にわたる全収率を表している。

【０１３８】

【表３】

【０１３９】記 ａ）　　置換反応を完了させるために、反応混合物を１
００℃まで２時間加熱した。

【０１４０】ｂ）　　好適なアルコール及びカリウムｔ
−ブトキシドの当量混合物を、ナトリウムエタンチオレ
ートの代わりに使用した。反応混合物を８５℃まで１時
間加熱した。

【０１４１】ｃ）　　好適なアルコールとしてはアリル
アルコールを使用し、かつ生じた３−アリルオキシ−１
０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）で処理して所望の３−ヒドロキシ−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンを得た。

【０１４２】ｄ）　　ナトリウムエタンチオレートのか
わりに好適なアミンを使用した。反応混合物を１４０℃
まで２４時間加熱した。

【０１４３】例１４ 水素化ナトリウム（鉱油中８０ｗ／ｖ％分散液、０．３
７５ｇ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−［Ｎ−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］−
２′，４−ジクロロ−５−フルオルベンゾフェノン（０
．３７５ｇ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で
３０分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を
ジクロルメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分を、ヘキサン
及びジクロルメタンの混合物から再結晶させた。このよ
うにして融点２４１〜２４３℃の１０−（４−アリルオ
キシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−クロル−２
−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン
（０．２５ｇ、６１％）が得られた。

【０１４４】そうして得られた生成物を例１２の第２段
落に記載された方法を用いて２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−４，６−ジオン及びテトラキス（トリフ
ェニルオスフィン）パラジウム（０）で処理した。この
ようにして融点＞２５０℃（分解）の３−クロル−２−
フルオル−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オ
ンが収率２０％で得られた。

【０１４５】出発物質として使用された２−［Ｎ−（４
−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）アミノ
］−２′，４−ジクロル−５−フルオルベンゾフェノン
は、次のようにして得られた：４−クロル−５−フルオ
ルアントラニル酸（１．５５ｇ；Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈ
ｅｍ．，１９８６，２３，１８０１）、４−アリルオキ
シ−３，５−ジメトキシベンジルクロリド（１．９８ｇ
）、炭酸カリウム（０．５６ｇ）、ヨウ化カリウム（０
．１ｇ）及び水（１２ｍｌ）の混合物を周囲温度で９０
分間撹拌し、ついで３０分間加熱して還流させた。この
混合物を周囲温度まで冷却した。沈殿物を単離し、水で
洗浄し乾燥させた。このようにして融点１７６〜１７９
℃の２−［Ｎ−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）−アミノ］−４−クロル−５−フルオル安
息香酸（１．８ｇ、５５％）が得られた（ヘキサン及び
酢酸エチルの混合物からの再結晶）。

【０１４６】トルエン（１５ｍｌ）中のジ−（トリクロ
ルメチル）カルボネート（１．２９ｇ）の溶液を水（１
５ｍｌ）中のそうして得られた生成物及び炭酸ナトリウ
ム（０．６５ｇ）の激しく撹拌された懸濁液に添加した
。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルと水との間に分配させた。有機相を水及びブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。 残分をヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶させ
ると、融点１２６〜１２８℃のオレンジ色固体（１．２
８ｇ、７０％）が得られた。

【０１４７】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ
、１．０９ｍｌ）を−７５℃に冷却しておいたＴＨＦ（
１００ｍｌ）中の２−クロルブロムベンゼン（０．２０
５ｍｌ）の溶液に滴加した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の前記
で得られた生成物の１部（０．７３６ｇ）の溶液を、添
加し、かつ混合物を−７０℃で２時間撹拌し、ついで０
℃まで加温した。混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウ
ム飽和水溶液との間に分配させた。有機相を水及びブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた
。残分を、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの混合
物（６：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このようにして融点１２１〜１２３
℃の２−［Ｎ−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−２′，４−ジクロル−５−フル
オルベンゾフェノン（０．６２８ｇ、７３％）が得られ
た（ヘキサン及びジクロルメタンの混合物からの再結晶
）。

【０１４８】例１５ 例１２に記載のものと同じ方法を用いて１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−クロ
ル−２−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９
−オンをナトリウムメタチオレートと反応させ、かつア
リル基は最終生成物から離脱させて、融点＞２２０℃（
分解）の２−フルオル−１０−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシベンジル）−３−メチルチオ−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オンを収率５０％で得た。

【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．８（ｓ，６Ｈ）
，５．５（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），７．０（
ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）
，７．７（ｍ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．６（
ｍ，１Ｈ）。

【０１５０】例１６ 例１の第１段落に記載のものと同じ方法を用いて、３−
フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを
４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルクロリ
ドと反応させて融点２０７〜２０９℃の１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−フル
オル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを、収
率７０％で得た（ヘキサン及びジクロルメタンの混合物
から再結晶）。

【０１５１】例１２の第２段落に記載のものと同じ方法
を用いてアリルオキシ基を離脱させた。こうして融点２
１０〜２１３℃の３−フルオル−１０−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒド
ロアクリジン−９−オンが収率３５％で得られた。

【０１５２】出発物質として使用された３−フルオル−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、次のよう
にして得られた：２−クロル−４−フルオル安息香酸（
８．７５ｇ）及び銅（ｃｏｐｐｅｒ　ｂｒｏｎｚｅ；０
．２ｇ）を１４０℃まで３時間加熱した。過剰のアニリ
ンを水蒸気蒸留により除去した。残分を濾過し、濾液を
濃塩酸水（１０ｍｌ）の添加によって酸性にした。固体
分を単離し、乾燥させて、融点１８５〜１９１℃の２−
アニリノ−４−フルオル安息香酸（９．５ｇ）が得られ
た。

【０１５３】そうして得られた生成物の１部（２ｇ）及
びポリリン酸（２５ｇ）の混合物を１４０℃まで３時間
加熱した。この混合物を、氷及び水酸化アンモニウム希
薄水溶液の混合物上に注いだ。そうして得られた沈殿物
を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、ついで乾
燥させた。こうして３−フルオル−９，１０−ジヒドロ
アクリジン−９−オン（１．６ｇ、８７％）が得られた
。

【０１５４】例１７ 例１２中に記載されたものと同じ方法を用いて、１０−
（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
１−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オ
ンとアリルアルコール及びカリウムｔ−ブトキシドとを
、８５℃まで１時間加熱することにより反応させた。 このようにして１−アリルオキシ−１０−（４−アリル
オキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジ
ヒドロアクリジン−９−オンが、収率８２％で得られた
。

【０１５５】例１２の第２段落中に記載されたものと同
じ方法を用いてアリルオキシ基を離脱させた。このよう
にして融点＞２１０℃（分解）の１−ヒドロキシ−１０
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンが収率２７％
で得られた。

【０１５６】ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）３．６（ｓ，
６Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），６
．７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，
１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８
．４（ｍ，１Ｈ），１４．５（ｓ，１Ｈ）。

【０１５７】出発物質として使用された１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−１−フル
オル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、次
のようにして得られた：出発物質の製造に関する例１２
の第１段落に記載されたものと同じ方法を用いて、１−
フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンを
４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルクロリ
ドと反応させた。

【０１５８】例１８ 反応を周囲温度で２時間よりも、むしろ０℃で１時間実
施するほかは、例６の第１段落中に記載された方法を繰
り返した。このようにして１０−（４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３
−メチルチオ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オ
ンが収率６６％で得られた。

【０１５９】そうして得られた物質の１部（０．１４ｇ
）、３−クロルペルオキシ安息香酸（０．１５ｇ）及び
ジクロルメタン（１５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時
間撹拌した。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液の添加によって塩基性にした。有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。 溶離剤としてジクロルメタン及び酢酸エチルの混合物（
４：１ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り残分を精製した。このようにして１０−（４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−３−メチルスルホニル−９，１０−ジヒドロアク
リジン−９−オン（０．０８ｇ、５４％）が得られた。

【０１６０】例１の第２段落中に記載された方法を使用
してシリル基を離脱させた。こうして１０−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチルス
ルホニル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（
０．００５ｇ、８％）が固体として得られた。

【０１６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．０（ｓ，３Ｈ
），３．８（ｓ，６Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ
），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．１
（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ
）。

【０１６２】例１９ 水（２ｍｌ）中のカリウムペルオキシモノスルフェート
（０．３５ｇ）の溶液を、エタノール（５ｍｌ）中の１
０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル
）−３−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．１３２ｇ）の溶
液に添加し、かつ混合物を周囲温度で２時間撹拌した。 この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に
分配させた。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。溶離剤としてジクロ
ルメタン及び酢酸エチルの混合物（１０：３ｖ／ｖ）を
用いるカラムクロマトグラフィーにより残分を精製した
。こうして１０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメト
キシベンジル）−３−（２−ジエチルアミノエチルスル
ホニル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（
０．０８ｇ）が得られた。

【０１６３】例１２の第２段落に記載のものと同じ方法
を用いてアリルオキシ基を離脱させた。こうして融点１
６４〜１６６℃（分離）の１０−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ジエチルアミ
ノエチルスルホニル）−９，１０−ジヒドロアクリジン
−９−オン（０．０１５ｇ、２３％）が得られた。

【０１６４】例２０ クロマトグラフィーによる精製工程が必要とされないほ
かは例１９に記載された方法を用いて、１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−９，１０−ジヒドロア
クリジン−９−オンをペルオキシ一硫酸カリウムで酸化
した。生成物をアセトニトリル中に溶かし、アセトニト
リル（５ｍｌ）中のジメチルアミンの飽和溶液を添加し
て沈殿させた。こうして融点１４９〜１５１℃の１０−
（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
３−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−９，１
０−ジヒドロアクリジン−９，１０−ジヒドロアクリジ
ン−９−オンが収率９４％で得られた（ジクロルメタン
及びエタノールの混合物から再結晶）。

【０１６５】例１２の第２段に記載されたものと同じ方
法を用いてアリルオキシ基を離脱させた。こうして融点
１８４〜１８５℃の３−（２−ジメチルアミノエチルス
ルホニル）−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメト
キシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−
オンが収率５０％で得られた（ジクロルメタン及びエタ
ノールの混合物から再結晶）。

【０１６６】出発物質として使用された１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−９，１０−ジヒドロア
クリジン−９−オンは次のようにして得られた：水素化
ナトリウム（鉱油中６５ｗ／ｗ％分散液、０．７ｇ）を
１−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ）中の２−
ジメチルアミノエタンチオール塩酸（１．２１ｇ）の撹
拌懸濁液に小量宛添加し、混合物を周囲温度で１時間撹
拌した。１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍｌ）
中の１０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−３−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジ
ン−９−オン（３．２４ｇ）の溶液を添加し、混合物を
周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水
との間に分配させた。有機相を水及びブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。そうして
得られた油状物をヘキサン及び酢酸エチルの混合物の下
で擦った。このようにして融点１５２〜１５３℃の１０
−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）
−３−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−９，１０−
ジヒドロアクリジン−９−オン（３ｇ、７７％）が得ら
れた。

【０１６７】例２１ ３−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１０−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン
（０．１６ｇ）、３−クロルペルオキシ安息香酸（０．
１２１ｇ）及びジクロルメタン（２０ｍｌ）の混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液の添加によって中和させ、かつこの混
合物を周囲温度で３０分間撹拌した。有機相を分離し、
かつ水相のジクロルメタン抽出物（３×２０ｍｌ）と合
せた。合せた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。溶離剤としてジク
ロルメタン及び酢酸エチルの極性混合物を増加させなが
ら使用するカラムクロマトグラフィーによってこの残分
を精製した。このようにして１０−（４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
３−ビニルスルホニル−９，１０−ジヒドロアクリジン
−９−オン（０．０５ｇ、３３％）が得られた。例１の
第２段落に記載された方法を使用してシリル基を離脱さ
せた。このようにして１０−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシベンジル）−３−ビニルスルホニル−９，
１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０２６ｇ、
６３％）が固体として得られた。

【０１６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ，６
Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６
．０（ｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），６．５−６．
６５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，
１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），
８．６（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）。

【０１６９】出発物質として使用された３−（２−ジメ
チルアミノエチルチオ）−１０−（４−ｔ−ブチルジメ
チル−シリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、反応混合
物を周囲温度で１５時間撹拌するほかは、例６及び７に
記載されたものと同じ方法を用いて、３−フルオル−１
０−（４−ｔ−ブチルジメチルシリオルオキシ−３，５
−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジ
ン−９−オン［例１の第１段落に記載されたものと同じ
方法を使用して３−フルオル−９，１０−ジヒドロアク
リジン−９−オンと４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，５−ジメトキシベンジルクロリドとを反応させ
ることにより得られる］とナトリウム２−ジメチルアミ
ノエタンチオールとを反応させて得られた。

【０１７０】例２２ 水（１５ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（２ｇ）
の溶液をエタノール（２０ｍｌ）中の１０−（４−（ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチ
ルチオ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（１
ｇ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。ジクロルメタン（５０ｍｌ）を添加し、かつ混合
物を濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。溶離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物（１：１ｖ／ｖ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより残分を精製した。このよ
うにして１０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキ
シベンジル）−３−メチルスルフィニル−９，１０−ジ
ヒドロアクリジン−９−オン（０．２７ｇ）が得られた
。

【０１７１】ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）中のテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［０．０１
２ｇ］の溶液をそうして得られた生成物の１部（０．１
ｇ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６
−ジオン（０．０９ｇ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物
に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。重炭
酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍｌ）を添加し、かつ混合
物を、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を水
又はブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸
発させた。残分を酢酸エチルの下で擦った。このように
して融点２２１〜２２３℃の１０−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチルスルフィニ
ル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０
４ｇ）が得られた。

【０１７２】出発物質として使用された１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチ
ルチオ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンが次
のようにして得られた：１−メチルピロリジン−２−オ
ン（２０ｍｌ）中の１０−（４−アリルオキシ−３，５
−ジメトキシベンジル）−３−フルオル−９，１０−ジ
ヒドロアクリジン−９−オン（２ｇ）の溶液を周囲温度
で撹拌し、かつナトリウムメタンチオレート（０．６７
ｇ）を小量宛添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌
した。水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹
拌した。沈殿物を集め、水で洗浄し、かつ乾燥させた。 こうして、融点１８２〜１８４℃の所望の出発物質（２
．１１ｇ）が得られた。

【０１７３】例２３ 例１９中に記載されたものと同じ方法を用いて、１０−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３
−（２−アミノエチルチオ）−９，１０−ジヒドロアク
リジン−９−オン（０．７７ｇ）をペルオキシ一硫酸カ
リウムで酸化した。このようにして３−（２−アミノエ
チルスルホニル）−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン
−９−オン（０．０１ｇ、１４％）が固体として得られ
た。

【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：２．７５（
ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，６Ｈ
），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），７
．４（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），８．２（ｄ，
１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）。

【０１７５】例２４ 例１２に記載されたものと同じ方法を用いて１０−（４
−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−
クロル−２−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン
−９−オン（０．０５７ｇ）をナトリウム２−ジメチル
アミノエタンチオレート［ＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化
ナトリウム及び２−ジメチルアミノエチオールから製造
］と反応させて融点１６９〜１７０℃の１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−２−フルオル−９，１
０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０４５ｇ、６
９％）が得られた。

【０１７６】同様に例１２に記載された方法を用いて生
じた生成物からアリル基を離脱させると、融点＞１７０
℃（分解）の３−（２−ジメチル−アミノエチルチオ）
−２−フルオル−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オン（０．０１ｇ、２７％）が得られた。

【０１７７】ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：２．１（ｓ
，６Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），
３．６（ｓ，６Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ
，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），
７．９（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．３５（
ｍ，１Ｈ）。

【０１７８】例２５ １０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−３−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オン（０．３１ｇ）、２−アミノエタノール（１ｍ
ｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ）及びＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ５０℃まで１時間
加熱した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分をヘキサン及
び酢酸エチルの混合物から再結晶させた。このようにし
て１０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベン
ジル）−３−（２−アミノエトキシ）−９，１０−ジヒ
ドロアクリジン−９−オン（０．１９ｇ）が得られた。

【０１７９】例１２の第２段落中に記載されたのと同じ
方法を用いて、アリル基を離脱させた。このようにして
融点１７１℃（分解）の３−（２−アミノエトキシ−１
０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０１ｇ
、６％）が得られた。

【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：３．０（ｔ
，２Ｈ），３．６（ｓ，６Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），
５．６（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｍ
，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），
８．３（ｄ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）。

【０１８１】例２６ １０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−３−ニトロ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９
−オン（０．５７ｇ）、塩化錫（１．６３ｇ）及びエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ６０℃まで
加熱した。エタノール（１ｍｌ）中の水素化ホウ素ナト
リウム（０．０２８ｇ）の溶液を滴加し、生じた混合物
を６０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、
かつ大部分のエタノールを蒸発させた。混合物を２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液の添加によって塩基性にし、かつジ
クロルメタン（４×５０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分をヘ
キサン及びジクロルメタンの混合物からの再結晶により
精製した。こうして融点２３０℃の１０−（４−アリル
オキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−アミノ−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．２９ｇ
、５５％）が得られた。

【０１８２】例１２の第２段落に記載されたものと同じ
方法を用いて、アリル基を離脱させた。こうして、融点
１９９〜２０１℃（分解）の３−アミノ−１０−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０
−ジヒドロアクリジン−９−オンが収率３６％で得られ
た。

【０１８３】ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）３．６（ｓ，
６Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），
６．５（ｄ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ
，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），
８．０（ｄ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）。

【０１８４】出発物質として使用された１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル−３−ニトロ
−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンは、次のよ
うにして得られた：２−アニリノ−４−ニトロ安息香酸
（２０ｇ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，１９３６，１６
１４）及びポリリン酸（３００ｇ）の混合物を１４０℃
まで２時間加熱した。この混合物を水及び氷の混合物上
に注ぎ、かつ生じた沈殿物を集めた。このようにして３
−ニトロ−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（
１１ｇ）が得られた。

【０１８５】こうして得られた生成物の１部（９．５ｇ
）、４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジルク
ロリド（１２．５ｇ）、２−ブタノン（４５ｍｌ）、５
０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）及びベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．５ｇ）の
混合物を迅速に撹拌し、かつ２．２５時間加熱して還流
させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（４５ｍ
ｌ）を添加した。混合物をジクロルメタン（３×４０ｍ
ｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を水及びブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。溶離
剤としてジクロルメタン及びメタノールの混合物（９９
：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグフィーにより
残分を精製した。このようにして融点２２４〜２２５℃
の所望の出発物質（３．１ｇ、１８％）が得られた（ヘ
キサン及びジクロルメタンの混合物から再結晶）。

【０１８６】例２７ １０−（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−３−フルオル−９，１０−ジヒドロアクリジン−
９−オン（１ｇ）、ピペラジン（２．０５ｇ）及び１−
メチルピロリジン−２−オン（２０ｍｌ）の混合物を撹
拌し、かつ１４０℃まで２０時間加熱した。混合物を周
囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させた
。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）かつ蒸発させた。溶離剤としてジクロルメタン、
メタノール及びトリエチルアミンの混合物（１８：１：
１ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残
分を精製した。こうして融点１８５〜１８６℃の１０−
（４−アリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−
３−ピペラジニル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９
−オン（０．９８ｇ、８５％）が得られた。

【０１８７】ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）［０．０３４
ｇ］の溶液をそうして得られた生成物の１部（０．４８
ｇ）、メルドラムズ酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ
　；０．２９ｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に添加
した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をジ
クロルメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分
配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）かつ蒸発させた。溶離剤としてジクロルメタン、メタ
ノール及びトリエチルアミンの混合物（１８：１：１ｖ
／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残分を
精製した。こうして融点２０５〜２０７℃の１０−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−ピ
ペラジニル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン
（０．０９５ｇ、２２％）が得られた。

【０１８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９（ｔ，４Ｈ
），３．２（ｔ，４Ｈ），３．７（ｓ，６Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１
Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），
７．５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．３（
ｄ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）。

【０１８９】元素分析：測定値　　Ｃ，　６８．８；　
Ｈ，　６．１；　Ｎ，　９．３；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４
　　０．２５Ｈ２Ｏ　　計算値　　Ｃ，　６８．６；　
Ｈ，６．２；　Ｎ，　９．２％。

【０１９０】例２８ 例２７に記載のものと同じ方法を用いて１０−（４−ア
リルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−フル
オル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンをモル
ホリンと反応させ、アリル基を生じた生成物から離脱さ
せると、融点２０７〜２０８℃の１０−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシベンジル）−３−モルホリ）−
９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オンが収率７．５
％で得られた。

【０１９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＳＯＣＤ３）
：３．２８（ｔ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．
８（ｔ，４Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ
，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ）
，７．３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６
５（ｍ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｍ，
１Ｈ）。

【０１９２】元素分析：測定値　　Ｃ，　６９．３；　
Ｈ，　５．９；　Ｎ，　６．１；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５
　　０．２５Ｈ２Ｏ　　計算値　　Ｃ，　６９．２；　
Ｈ，５．９；　Ｎ，　６．２％。

【０１９３】例２９ （トリメチルシリル）アセチレン（０．１ｍｌ）及びビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド（０．０２３ｇ）を順次に、３−ブロム−１０−（
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメト
キシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−
オン（０．３６４ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０１３ｇ）
、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ）及びＴＨＦ（１０
ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を周囲温度で２４時
間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配させ
た。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）及び蒸発させた。溶離剤としてヘキサン及び酢
酸エチルの混合物（４：１ｖ／ｖ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーによって残分を精製した。こうして１
０−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−
ジメトキシベンジル）−３−トリメチルシリルエチニル
−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．１３
ｇ、３５％）が得られた。

【０１９４】例１の第２段落中に記載の方法を用いてシ
リル基を離脱させた。こうして、３−エチニル−１０−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９
，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン（０．０３ｇ、
６１％）が得られた；融点１５７〜１５９℃（ヘキサン
及びクロロホルムの混合物から再結晶）。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−１
   −イル環の隣接ビニレン基と一緒になってベンゼン環ま
   たはピリジン環を完成させ、この環は、場合によっては
   ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル
   、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜１Ｃ）アルキニル、
   （１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
   、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ピペリジノ、
   モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−［（１〜４Ｃ
   ）アルキル］ピペラジン−１−イル、（１〜６Ｃ）アル
   キルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜
   ６Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）アルケニルチ
   オ、（２〜４Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２〜４Ｃ
   ）アルケニルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキレンジオ
   キシ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ
   −（２〜４Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ
   ）アルキルスルフィニルおよびヒドロキシ−（２〜４Ｃ
   ）アルキルスルホニル、式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ
   （Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィ
   ニル、スルホニルもしくはイミノであり、ｍは２〜４か
   らの整数であり、Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なって
   いてもよく、それぞれ水素または（１〜４Ｃ）アルキル
   であるか、またはＲ４およびＲ５は、それぞれに結合さ
   れている窒素原子と一緒になってピペリジノ環、モルホ
   リノ環、ピペラジン−１−イル環または４−［（１〜４
   Ｃ）アルキル］ピペラジン−１−イル環を定めるか、或
   いはＸ１は直接結合であり、ｍは１〜４からの整数であ
   り、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した任意のものを表
   わす）で示される基、ならびにフェニル−（１〜４Ｃ）
   アルキル、フェニル−（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニ
   ル−（１〜４Ｃ）アルキルチオ、フェニル−（１〜４Ｃ
   ）アルキルスルフィニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）
   アルキルスルホニルから選択された１、２または３個の
   置換基を有していてもよく、かつフェニル基を有する任
   意の前記置換基は、場合によってはハロゲン置換基、（
   １〜４Ｃ）アルキル置換基または（１〜４Ｃ）アルコキ
   シ置換基を有することができ； Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルコ
   キシ基であり； Ｒ３は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜
   ４Ｃ）アルコキシ基である］で示される三環式複素環式
   誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で
   加水分解可能なエステル。
2. 【請求項２】　　Ａが４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
   ノリン−１−イル環の隣接ビニレン基と一緒になってベ
   ンゼン環またはピリジン環を完成させ、この環は、場合
   によっては弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、メ
   チル、エチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ
   、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペ
   リジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチ
   ルピペラジン−１−イル、メチルチオ、エチルチオ、プ
   ロピルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、イソ
   ペンチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
   ル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ビニルチオ
   、ビニルスルフィニル、ビニルスルホニル、メチレンジ
   オキシ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
   チオ、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよびヒドロ
   キシエチルスルホニル、式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ
   （Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィ
   ニル、スルホニルもしくはイミノであり、ｍは２または
   ３であり、Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なっていても
   よく、それぞれ水素、メチルまたはエチルであるか、ま
   たはＲ４およびＲ５は、それぞれに結合されている窒素
   原子と一緒になってピペリジノ環、モルホリノ環、ピペ
   ラジン−１−イル環または４−メチルピペラジン−１−
   イル環を定めるか、或いはＸ１は直接結合であり、ｍは
   １〜３からの整数であり、Ｒ４およびＲ５は、上記に定
   義した任意のものを表わす）で示される基、ならびにベ
   ンジル、フェネチル、ベンジルオキシおよびベンジルチ
   オから選択された１、２または３個の置換基を有してい
   てもよく、かつフェニル基を有する任意の前記置換基が
   、場合によっては弗素、塩素、メチルおよびメトキシか
   ら選択された１個の置換基を有していてもよく；Ｒ１お
   よびＲ２が、同一でも異なっていてもよく、それぞれメ
   チル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり
   ；Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基ま
   たはエトキシ基である、請求項１記載の式Ｉの三環式複
   素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生
   体内で加水分解可能なエステル。
3. 【請求項３】　　Ａが４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
   ノリン−１−イル環の隣接ビニレン基と一緒になってベ
   ンゼン環またはピリジン環を完成させ；こうして定義さ
   れた三環式複素環式基は、場合によっては弗素、塩素、
   臭素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ
   、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
   ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル
   、４−メチルピペラジン−１−イル、メチルチオ、エチ
   ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、イソブチル
   チオ、イソペンチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
   スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルお
   よびメチレンジオキシ、式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ
   （Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ、チオもしくはイ
   ミノであり、ｍは２であり、Ｒ４およびＲ５は、同一で
   も異なっていてもよく、それぞれ水素、メチルまたはエ
   チルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それぞれに結
   合されている窒素原子と一緒になってピペリジノ環、モ
   ルホリノ環、ピペラジン−１−イル環または４−メチル
   ピペラジン−１−イル環を定める）で示される基、なら
   びにベンジル、フェネチル、ベンジルオキシおよびベン
   ジルチオから選択された１または２個の置換基を有して
   いてもよく、かつフェニル基を有する任意の前記置換基
   が、場合によっては弗素、塩素、メチルおよびメトキシ
   から選択された１個の置換基を有していてもよく；Ｒ１
   およびＲ２が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ
   メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であ
   り；Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基
   またはエトキシ基である、請求項１記載の式Ｉの三環式
   複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または
   生体内で加水分解可能なエステル。
4. 【請求項４】　　４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
   ン−１−イル環およびＡによって定義された三環式複素
   環式基が９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−
   １０−イルまたは５−オキソ−５，１０−ジヒドロベン
   ゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−１０−イルであり
   、これらの基が場合によっては弗素、塩素、臭素、ヒド
   ロキシ、アミノ、エチニル、メトキシ、エトキシ、ピペ
   リジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチ
   ルピペラジン−１−イル、メチルチオ、エチルチオ、イ
   ソペンチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
   ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ビニルチ
   オ、ビニルスルフィニル、ビニルスルホニル、メチレン
   ジオキシ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−アミノエト
   キシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミ
   ノエトキシ、２−アミノエチルチオ、２−ジメチルアミ
   ノエチルチオ、２−ジエチルアミノエチルチオ、２−ア
   ミノエチルスルフィニル、２−ジメチルアミノエチルス
   ルフィニル、２−ジエチルアミノエチルスルフィニル、
   ２−アミノエチルスルホニル、２−ジメチルアミノエチ
   ルスルホニル、２−ジエチルアミノエチルスルホニル、
   ２−ジメチルアミノエチルアミノおよびベンジルチオか
   ら選択された１または２個の置換基を有していてもよく
   ； Ｒ１がメトキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子である、
   請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその
   製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエ
   ステル。
5. 【請求項５】　　４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
   ン−１−イル環およびＡによって定義された三環式複素
   環式基が９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−
   １０−イルまたは５−オキソ−５，１０−ジヒドロベン
   ゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−１０−イルであり
   、これらの基が場合によっては塩素、メチルチオ、メチ
   レンジオキシおよび２−ジメチルアミノエチルチオから
   選択された１個の置換基を有していてもよく；Ｒ１がメ
   トキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子である、
   請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその
   製薬学的に認容性の塩。
6. 【請求項６】　　４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
   ン−１−イル環およびＡによって定義された三環式複素
   環式基が９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−
   １０−イルであり、この基が弗素、塩素、ヒドロキシ、
   メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルス
   ルホニル、メチレンジオキシ、２−アミノエトキシ、２
   −アミノエチルチオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、
   ２−アミノエチルスルホニルおよび２−ジメチルアミノ
   エチルスルホニルから選択された１または２個の置換基
   を有し； Ｒ１がメトキシ基であり； Ｒ２がメトキシ基であり；かつＲ３が水素原子である、
   請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその
   製薬学的に認容性の塩。
7. 【請求項７】　　３−クロロ−１０−（４−ヒドロキシ
   −３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロ
   アクリジン−９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
   ）−２，３−メチレンジオキシ−９，１０−ジヒドロア
   クリジン−９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
   ）−３−メチルチオ−９１０−ジヒドロアクリジン−９
   −オン、 ３−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１０−（４−
   ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０
   −ジヒドロアクリジン−９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
   ）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフ
   チリジン−５−オン、 ３−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
   トキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９
   −オン、 ３−クロロ−２−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシ−
   ３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロア
   クリジン−９−オン、 ３−ヒドロキシ−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
   メトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−
   ９−オン、 １０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル
   ）−３−（ピペラジン−１−イル）−９，１０−ジヒド
   ロアクリジン−９−オン、 ３−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−１０−
   （４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９
   ，１０−ジヒドロアクリジン−９−オン、３−（２−ア
   ミノエトキシ）−１０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
   メトキシベンジル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−
   ９−オンおよび ３−（２−アミノエチルスルホニル）−１０−（４−ヒ
   ドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−９，１０−
   ジヒドロアクリジン−９−オンから選択された、請求項
   １記載の式Ｉの三環式複素環式誘導体またはその製薬学
   的に認容性の塩。
8. 【請求項８】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式
   誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で
   加水分解可能なエステルを製造する方法において、式Ｉ
   Ｉ： 【化２】 で示される化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｚは置換可能な基である］で示される化合物と
   カップリングし；この場合式ＩＩＩの化合物中のフェノ
   ール性ヒドロキシ基および式ＩＩおよびＩＩＩの化合物
   中の任意のアミノ基、アルキルアミノ基、ピペラジニル
   基または他のヒドロキシ基は、常用の保護基によって保
   護されていてもよいか或いはまた、任意のこのような基
   は保護されることは不必要であり、その後に任意のこの
   ような保護基を常法によって除去し；式Ｉの新規化合物
   の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、この
   塩は、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用し
   て反応させることによって得ることができ；式Ｉの新規
   化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされ
   る場合には、このエステルは、該化合物を適当なエステ
   ル化試薬と、常法を使用して反応させることによって得
   ることができることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉ
   の三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の
   塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式
   誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で
   加水分解可能なエステルを製造する方法において、式Ｉ
   Ｖ： 【化４】 ［式中、Ｚは置換可能な基である］で示される化合物を
   環化し；式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必
   要とされる場合には、この塩は、該化合物を適当な酸ま
   たは塩基と、常法を使用して反応させることによって得
   ることができ；式Ｉの新規化合物の生体内で加水分解可
   能なエステルが必要とされる場合には、このエステルは
   、該化合物を適当なエステル化試薬と、常法を使用して
   反応させることによって得ることができることを特徴と
   する、請求項１記載の式Ｉの三環式複素環式誘導体また
   はその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可
   能なエステルの製造法。
10. 【請求項１０】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環
    式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内
    で加水分解可能なエステルを製造する方法において、三
    環式複素環式基がヒドロキシ置換基もしくは置換された
    ヒドロキシ置換基、アミノ置換基もしくは置換されたア
    ミノ置換基または置換されたメルカプト置換基を有する
    ような式Ｉの化合物の製造のために、置換可能な基Ｚを
    有する式Ｉの化合物を、適当なアルコール、アミンまた
    はチオールと置換反応させ；式Ｉの新規化合物の製薬学
    的に認容性の塩が必要とされる場合には、この塩は、該
    化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用して反応さ
    せることによって得ることができ；式Ｉの新規化合物の
    生体内で加水分解可能なエステルが必要とされる場合に
    は、このエステルは、該化合物を適当なエステル化試薬
    と、常法を使用して反応させることによって得ることが
    できることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの三環式
    複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または
    生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
11. 【請求項１１】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環
    式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内
    で加水分解可能なエステルを製造する方法において、三
    環式複素環式基がスルフィニル基またはスルホニル基か
    らなる置換基を有するような式Ｉの化合物の製造のため
    に、三環式複素環式基がチオ基からなる適当な置換基を
    有するような式Ｉの化合物を酸化し；式Ｉの新規化合物
    の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、この
    塩は、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用し
    て反応させることによって得ることができ；式Ｉの新規
    化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされ
    る場合には、このエステルは、該化合物を適当なエステ
    ル化試薬と、常法を使用して反応させることによって得
    ることができることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉ
    の三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の
    塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
12. 【請求項１２】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環
    式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内
    で加水分解可能なエステルを製造する方法において、三
    環式複素環式基が式：−Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４
    ）−Ｒ５（但し、Ｘ１はオキシ基、チオ基またはイミノ
    基である）で示される置換基を有するような式Ｉの化合
    物を製造するために、三環式複素環式基が式：−Ｘ１−
    Ｈの置換基を有するような化合物を、式：Ｚ−（ＣＨ２
    ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５（但し、Ｚは置換可能な基であ
    る）の化合物でアルキル化し；式Ｉの新規化合物の製薬
    学的に認容性の塩が必要とされる場合には、この塩は、
    該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用して反応
    させることによって得ることができ；式Ｉの新規化合物
    の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされる場合
    には、このエステルは、該化合物を適当なエステル化試
    薬と、常法を使用して反応させることによって得ること
    ができることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの三環
    式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩また
    は生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
13. 【請求項１３】　　請求項１記載の式Ｉの三環式複素環
    式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩または生体内
    で加水分解可能なエステルを製造する方法において、三
    環式複素環式基がアミノ置換基を有するような式Ｉの化
    合物を製造するために、三環式複素環式基がニトロ基を
    有するような式Ｉの化合物を還元し；式Ｉの新規化合物
    の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、この
    塩は、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用し
    て反応させることによって得ることができ；式Ｉの新規
    化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされ
    る場合には、このエステルは、該化合物を適当なエステ
    ル化試薬と、常法を使用して反応させることによって得
    ることができることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉ
    の三環式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の
    塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
14. 【請求項１４】　　抗癌作用を有する医薬調剤において
    、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの三
    環式複素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩ま
    たは生体内で加水分解可能なエステルを、製薬学的に認
    容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有することを特徴
    とする、抗癌作用を有する医薬調剤。