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Acridinonverbindungen und ihre Herstellung
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Beschreibung Die Erfindung betrifft bestimmte neue Acridinonverbindungen
der Formel
worin R' niedriger Alkyl oder Benzyl ist; R" ist Wasserstoff, Chlor oder niedriger
Alkoxy; -Y- ist niedriger Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin die Endvalenzen
sich an getrennten Kohlenstoffatornen befinden; N=Z ist Di-niedrigeralkylamino,
Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder N-Methylpiperazino; oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionsalz davon.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I , das die Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel Hal-Y-N=Z umfaßt, worin Hal Chlor oder Brom ist,
in Gegenwart einer starken Base; oder die Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R" Wasserstoff oder niedriger Alkoxy ist,mit einer Verbindung der Formel HO-Y-N=Z
in Gegenwart einer starken Base.
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Die Verbindungen der Formeln II und III gehören zu bekannten KLassen
von Verbindungen, hergestellt durch Zyklisierung einer ortho-Arylaminobenzoesäure
gefolgt durch N-Alkylierung.
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Bei Herstellung der Verbindungen der Fortnr"l II wird die Mydroxygruppe
in Form des Methyläthers geschützt, der am Schluß durch Spaltung mit B:omwasserstoffsäur
entfernt wird.
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Die Herstellung der Verbindung der Formel I durch Reaktion einer Verbindung
der Formel II oder III mit einem Amino-alkylhalogenid (Hal-Y-N-Z) oder bzw. einem
Amino-alkanol (HO-Y-N=Z) wird in Gegenwart einer starken Base unter im wesentlichen
wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel
nimit einem Amino-alkanol (HO-Y-N=Z) ist speziell verwendbar bei der Herstellung
von Verbindungen der Formel I , wo die basische Xtherseitenkette sich in der 1-
oder )-Stellung des Acridinkerns befindet.
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Die Ausdrücke niedriger Alkyl" oder niedriger Alkoxy" woimmer sie
bei der Definierung der Variablen R', R" oder N=Z verwendet werden, bedeuten solche
Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen und die gerade oder verzweigt sein
können, vorzugsweise primäre oder sekundäre Alkylgruppen.
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Die Stellung der Amino-alkoxy-Seitenkette kann eine der 1-,2-, 3-
oder 4-Stellungen des Acridinkerns sein, die oder 3-Stellung ist dabei bevorzugt.
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Die Verbindungen der Formel I sind als antivirale Mittel wertvoll.
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Die antivirale Aktivität wurde in vitro durch die übliche Reihenverdünnungstechnik
gegenüber ausgewählten Virusstämmen bestimmt, wie Pferde-Rhinovirus und Herpes Simplex
Virus I und II.
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Die Verbindungen können zur Verwendung in Tabletten- oder Kapsel form
mit den üblichen Exzipienten für die orale Verabreichung hergestellt werden oder
in Wasser oder Ölvehikeln zur parenteralen Verabreichung. Wenn die Verbindungen
als topische antimikrobielle oder antivirale Mittel verwendet werden, können sie
in wäßrigen Medien gelöst und zur Desinfektion der Stelle der Infektion verwendet
werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist CH3 R" ist H, -O-Y-N-Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2] Zu einer Suspension von 45,0
g (0,2 m) von 2-Hydroxy-10-methyl-9(lOH)-acridinon in 680 ml Chlorbenzol wurden
13,7 g (0,25 m) Natriummethoxid und 60 ml ethanol gegeben.
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Die Mischung wurde gerührt und erhitzt während das Lösungsmittel abdestillierte
bis die Gefäßtemperatur 130°C erreicht. Die Mischung wurde auf 100°C abkühlen gelassen,
38 g (0,35 m) 2-Dimethyl-aminoäthylchlorid wurden aur einmal zugegeben und die Mischung
bei Rückfluß für 3 Stdn. gerührt. Nachdem die Mischung auf 50°C abgekühlt war, wurden
2590 ml Wasser und 50 - eines 35 gen wäßrigen Natriumhydroxids zugegeben und die
Mischung wurde 15 Min. lang gerührt. Die organische und die wäSrlge Phase wurden
g trennt und die letztere mit Chloroform es e tert. Die organischen Lösungen wurden
kombiniert ueber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung entfernt,
wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der
aus Acetonitril umkristallisiert
wurde, wobei man 44,1 g (74 %) von 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon,
F. = 115 - 117°C erhielt.
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2-(2-Dlmethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon wurde als aktiv
in vitro gegenüber Herpes Simplex Virus II bei einer Konzentration von 3 bis 6 µg
pro ml gefunden.
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Beispiel 2 a) 2-methoxy-10-äthyl-9(10H)-acridinon Zu einer gerührten
Mischung von 57 g (0,253 m) von 2-Methoxy-9(IOH)-acridinon und 500 ml trockenes
Dimethylformamid wurde in Portionen von 20 g 57 %iges Natriumhydrid in Öl (11,4
g, o,48 m an NaH) gegeben. Die Mischung wurde 45 Min. gerührt und dann 60 ml (116,4
g, 0,75 m) Ethyljodid tropfenweise Uber eine Periode von 40 Min. zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 5 Stdn. gerührt und dann in Wasser gegossen. Der resultierende
Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei man 45,1 g (70 %) 2-methoxy-10-äthyl-9(10H)-acridinon, F.
= 149,5 - 1520C,erhielt.
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In gleicher Weise wurden aus 3-Chlor-9(10H)-acridinon und Xthylacetat
3-Chlor-10-äthyl-9(10)-acridinon. F. = 169 - 1710C, hergestellt.
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b) 2-Hydroxy-10-äthyl-9(10)-acridinon (II, R' ist C2H5, R" ist H,
OH in 2-Stellung] Eine Mischung von 37,2 g (0,147 m) 2-Methoxy-10-äthyl- 9(10)-acridinon
und 350 ml 48 %igem wäßrigen Bromwasserstoff wurde bei RUckfluß ftir 6 Stdn. gerührt.
die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das feste Produkt durch Filtrieren
gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 27,0
g (77 «) 2-Hydroxy-10-äthyl-9(10)-acridinon als einen gelben Feststoff, F. e 241
- 2460C (Zers.), erhielt.
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c) 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-äthyl-9(10H)-acridinon [I ;R' ist
C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2], F = 63 - 71°C wurde hergestellt
in 50 %iger Ausbeute aus 2-Hydroxy-10äthyl-9(10H)-acridinon und 2-Dimethylaminoäthylchlorid
gemäß der Methode von Beispiel 1. Es wurde auch in 78 %igerAusbeute in Form seines
Hydrochloridsalzes, F. = 206 - 2090C (gelbe Kristalle) erhalten, wenn es aus einer
Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert wurde.
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In gleicher Weise unter Verwendung des geeigneten Hydroxy-9(10H) acridinons
und Aminoalkylchlorids gemäß Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten
von 60 bis 80 % hergestellt Beispiel 3 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2CH2N(CH3)2], F. = 134 - 137 C.(Gelbe
Kristalle).
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Beispiel 4 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist OH03, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. = 97 - 100 0.
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Beispiel 5 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-6-chor-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I ; R' ist CH3, R" ist Cl, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2], F. = 197 - 201 C.
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Beispiel 6 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-6-chlor-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I ; R' ist CH3, R" ist Cl, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(C2H5)2], F = 162 - 164,2C.
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Beispiel 7 2-[2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)4], F. = 154 - 159 °C. (Celbe
Kristalle).
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Beispiel 8 2-[2-(4-Mornhollnyl)-äthoxyl-10-methyl-9(10H)-acridlnon
[I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2-CH2N(CH2)4O], F. = 146 - 149 °C,
(Gelbe Nadeln).
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Beispiel 9 2-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon
lI ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)4NCH3], F. = 162 - 166 0C.(Gelbe
Kristalle).
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Beispiel 10 2-[2-(1-Piperidyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)5], F. = 125 - 127,5°C.
(Gelbes Pulver).
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Beispiel 11 2-[2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxyl-10-äthyl-9(10H)-acridinon
LI ; R' ist C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-C2CH2N(CH2)4], Hydrochloridsalz, F.
= 216 - 220°C. (Gelbes Pulver).
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Beispiel 12 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 4-O-CH2CH2N(CH3)2], Hydrochloridsaiz, F. =
228 - 236°C. (Lohtarbener Feststoff).
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Beispiel 13 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist CH, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2] Eine Mischung von 48,8 g
(0,2 m) 3-Chlor-10-methyl-9(10H)-acr'-dinon und 500 ml trockenem Dimethylformamid
wurde gerührt un auf 65°C erhitzt. Dazu wurden dann auf einmal 71 g (0,8 m) 2-Dimethylaminoäthanol
zugegeben, gefolgt von 44,8 g (0,4 m) Kalium-tert.-butoxid in Anteilen über eine
Periode von 30 Min Die Reaktionsmischung würde bei 60 - 650c 5 Stdn. lang gerUhrt
und dann in kaltes Wasser gegossen. Das Festprodukt wurde gesammelt, mit Wasser
gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 54,5
g (92 %) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-zcridinon, F. = 152 - 15500,
erhielt.
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In gleicher Weise unter Verwendung des entsprechenden Chlor-9(10H)-acridinons
und Amino-alkanols wurden die folgenden Verbindungen in 60 - 80 %iger Ausbeute hergestellt:
Beispiel 14 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3,
R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2CH2N(CH3)2], Doppel F. = 116,5 - 119,5°C; 127 -
129°C, blaßgrüne Kristalle.
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Beispiel 15 3-S2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxy3-10-methyl-9(10H)-acridinon
(I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH2)4], F. = 117 - 120 C, schwach-gelbe
Kristalle.
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Beispiel 16 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist CH3 R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. # 92,5 - 95 C.
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Beispiel 17 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-äthyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. = 114,5 - 117°C.
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Beispiel 18 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-7-methoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I ; R' ist CH3, R" ist 7-CH3O, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. z 139 - 145
C. (Gelbe Plättchen).
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Beispiel 19 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-7-methoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I; R' ist CH3, R"ist 7-CH3O, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. = 108 - 110°C.
(Blaß-gelber Festsoff).
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Beispiel 20 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-benzyl-9(10H)-acridinon [I
; R' ist C6H5CH2, Rn ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. - 134 - 136°C, (Schwach-gelbes
Pulver). Das Zwischenprodukt 3-Chlor-O-benzyl-9(i0H)-acridinon, F. = 186 - 19000
(gelbe Kristalle) wurde aus 3-Chlor-9(OH )-acridinon .und Benzylbromid mit Natriumhydrid
in Dimethylformamid hergestellt.
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Beispiel 21 1 - (2-Dimethylaminoäthoxy)-1O-methyl-9( lOH )-acridinon
[I ; R' ist CHn, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(CH3)2], Hydrochloridsalz, F.
- 237 - 2410C (lohtarbenes Granulat aus Methanol-Xther). Das Zwischenprodukt 1-Chlor-1O-methyl-9(
lOH)-acridinon, F. = 183 - 186°C (blaß-gelbes Granulat aus Äthanol) wurde durch
N-Methylierung von 1-Chlor-9(1OH)-acridinon, das wiederum durch Zyklisierung von
2- (m-Chlorphenylamino )-benzoesäure mit Schwefelsäure erhalten wurde, hergestellt.
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Beispiel 21A 1-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I;
R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(C2H5)2], Hydrochloridsalz, F. = 226
- 232°C, blaß-gelbes Pulver.
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Beispiel 22 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon
[I i R' ist CH», R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(CH2)4], Hydrochloridsalz, F.
= 221 - 22500 (schwach-gelbes Pulver aus Xthanol-Xther).