HUT58293A - Process for producing tricyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

Kegy-Britennie

A bejelentés nspjst 1891. 07· 26·

Elsőbbséget

1990. 08. 16. (90 18044.9) Ka gy-öri tennie

A telálsáqy tárgy· elJárás aj triciklusos heterociklusos vegyületek, gyógyássatileg alksloesbeté sóik és in vivő körülmények kösött hídról!sálba tó ásstereik, velemint os őse• · ·· · «···· • ·· · ·« · · ,, , • 2 két hatóanyagként tártál·· só gyógy ásseti kéasitsények alőálli· tására· A találmány saérint előállítható vegyületek kölosőnhetáaba lépnek · topoisomerás aminek. csoportjába tartozó egy vagy több emlaael* é· esuton rákellen·· hatást fejtenek ki· lenért> hogy · topoizoaerás ensiaek - köstül · topo· isoaerás lé·· topoisoaeráa XI - ex egyesálu ée kettő* Máin DNS •sálainak törésében éa refornálásában játasanak asoropot· Topolsonerás ensiaek hatására lehet asükaég példáal a DNS•fragnanaek topológiájának egváltostatáaáre · sejtek feonaar·* dását bistoaitó átírási ée többasörösődési folyom tokban a láncöassekapoaolódások és csosóképsödósek során (Annus 1 Reviews Biochea. ££* 879 /1931/ ée Β» ^5 /1935/) .

Sgyes iaaert rákellenes hatóanyagok a topolsonerás ensinakkel kölcsönhatásbe lépve fejtik ki rákellenes hatásukat· így például s doxorubicln* aeasskrin* elliptioin és etoposid néven iaaert rákéilenes hatóanyagok a topolsonerás XI enil· •üködéaét befolyásolják (J. Bioi, Chen· 252,* 9182 /1984a/* Caacer Reá· $£* >021 /1986/) · A jelenlegi isaeretek sserint esek a hatóanyagok esáltal károsítják a rákos sajtok DNS-ét* hogy stabilizálják a DNS-lánc törésekor képsődö topoiioeeráz-DNS komplexet· A komplex stabilizálódása gátolja a DNS lánc újraképződését· A komplex stabilizálódásának eredaényaként s DNS lánc a láncot károsító helyen törik* anl végső soron a sejt pusztulásához vasat·

As otoposid és e hasonló rákellenes hatóanyagok a húsán gyógyászatban különféle rákfejtákkal* igy a kissejtes tüdőrákkal* a hererákkal* a lynphonákksl és leukémiával evesben Ígérete· szereknek bisonyúltak (New Nngland J« Med· 312. 692 /1985/) · Várhatóan esek a hatóanyagok - kellő időben véglett kezeléskor * náa rákfajtákkal* igy a vastagbél·* hólyag·* • · · · • ·· · • 3 * mell-, potefóaaok-, máj-, prosatata-, pajasmirigj» és gyomorrákkal, vaImink a kissejtes tüdőráktól eltérő tüdőrák-fajták* kel esősben la hatásosak·

As etopoaid ős a hasonló rákellenes hatóanyagok rák* ellenes aktivitásé in altra körülmények kösött a topoisooerás II -vei való köleaönhatásuk révén előidézett ESS.lánetörések vizsgáló távol, sejttenyéssetekben · rákoe sejWmlakra, igy as Ml?á kissejtes tüdőrák-sejtvonalre és es 14210 egér leakómia eejtvanalre kifejtett gátló hatás vizsgálótávol, in vlva körül» aények kötött podlff ·· egereken kifejtett tumorgátié hatás (például es Λ417Α kissejtes tüdőrák-sejtek vagy ss L1210 egér leukémia-sejtek injaktáláeát követő N417A vagy L1210 xomogroft tanárok növekedésére kifejtett gátló hatás) viasgáletávol értékelhető· űlmek megfelelően es aj hatóanyagok rákellenes hatása in vitro körülmény ok kötött a topoisomerás-Il-vel való kölcsönhatások, in vivő körülmények kösött pedig ea K417A kiese Jtos tüdőrák-sajtvonalra ée/vagy as L1210 egér leukémia sejtvonalra gyakorolt hatások vissgálatávol értékelhető éa vethető egybe ea ismert etoposid aktivitásával·

Vissgálatóink során est tapaaataltak, hogy a találmány szerint előállított triclklosos heterociklusos vegyületek in vivő körülmények kötött gátolják ss N417A kissejtes tüdörák-aejtvonal és ss 11210 egér leukémia sajtvonal növekedését, In vitro körülmények kösött pedig kölcsönhatásba lépnek a topoisomoráa XI onsimmol, amely a Dfiü láncok tőré a éhe a vezet· innak msgfalslősn s vegyületek ma legvérüokon, köatük embereken várhatóén rákellenes hatást fejtenek ki·

A ess kirodalómban eddig már többféle trieiklueoe heterociklusos vegyületet ismertettek· A 4 244 954 ea· Ameri• 4

- 4 kei Egyesült Állaaok-beli szabadéin! leírás virusellanea hatással rendelkező 10-alkil-9»10-dihldro-akridin-9-on-s8árae»ékokst ÍBoartet. A 145 226 ss« európai közzétételi irat tonorgátló hatású 10-elkil-l-amino-4-nitro-9»10-dlhldro-skrÍdin-9-©n-e»árE8 zókokról ssánol be ₄ A 4 810 708 sa. a seri kei -gyesült Allenok-beli szabedslai leÍrásban ieeertetésre került egy le-éri 1*6»10-01 hidro-pírido/JT,5-fe7zT,^7nBf tiridin-5-on-sz Arass ék.

A tslálaány ezerint (I) általános képletű trieikluscs heterociklusos vegyületeket» továbbá esők gyógyászétilég elkslaezhetó sóit és ín vivő körűInényék között hidrolisálhstó észtereit állítjuk elő - e képletben és R² agyadétól függetlenül 1-4 esénetoaoa alkil- vagy 1-4 ssénatoaos el koxicso portot jelent»

R? hidrogénatomot» 1-4 széna tómoe alkilcsoportot vagy 1-4 szén*» atoaoe alkoxlcsoportot jelent» és az A-v®l jelölt gyűrű a 4-oxo-l,4-dihidro-pirid-l-il-gyürü kapcsolódó viáilénceoport jávsl együtt bonzolgyürüt vagy plridingyürüt alkot» eaelyhez adott esetben egy» két vagy három ssonos vagy eltérő szubsztituens» éspedig halogén»tóm» hidroxil-, amino-, 1-4 ezénetomos alkil-» 2-4 esénetoaoa elkeni!-» 2-4 szénatomos alklnil-» 1-4 szénetoaos alkoxi-, 1-4 azónstomos slkil-eaino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, piperidino-, morf0linó-, pipere» in- 1-11-, 4-(1-4 széna toaos alkil)-piparasin-l-il-»

1-6 szénatomé· alkil-tio-» 1-6 azénatomos alkil-ssulfinil-, 1-6 szénatoaoe alkll-ezulfonil-, 2-4 szénateaos •lkenil-tio-» 2-4 ssén&tomos βlkeni1-szulfinil-, 2-4 ssénetoaoa alkenil-ssulfonil-» 1-4 ezénatoaos elkilén-dioxi-, hidroxi-(l-4 ssénetoaos alkil)-» hidroxi-(2-4 • · • · ·· ·· · · * · * · ····· • · ·· · «···· • ··· ·« ·· ·· ·

- 5 · szénstoaos alril-tio)-, hidroxi-(2-4 ssén^toste alkil)-8tulfini1- vagy hldroxi-(á-4 szénatoaoe slkil-aaulfonil)-csoport,

-xK»(cH₂)_b-Í®*r5 általános képletü csoport, anelyban X* oxi*», tio-, íz ulti ni 1-, szulfonil- vagy iainocso portot jelent, a érték· 2, $ vagy 4, és

R* és egyoástól függetlenül hidrogénatoaot vagy 1-4 ssénatoaos alkilcsoportot jelent, vág? R⁴ és r5 _e köztesért nitrogén*kossal együtt piparidino-, eorfolino-, piperasin-l-il- vagy dl-(1-4 ssénatonos elkil)-piperesin-l-ll-gyürüt alkot, vagy

X¹ vegyértékkötést jelent, a értéké 1, 2, J vagy 4, és R* és $ jelentése · fenti» vagy feni 1-(1-4 ssénetoaos alkil)-, feuil-(l-4 szénatosoc alkoxi)-, feni 1-(1-4 szénakosos alsil-tio)-, fenil-(1-4 szénetosos alkil-ssulfinil)- vagy feni1-(1-4 saénatosos alkil-azulfonil)-csoport kapcsolódhat, és as utóbbi csoportokban s feni1csöpört adott esetben halogén-, 1-4 szén®kosos alkil- vagy 1-4 ssénatosos alkoxl-ssubeztituenat hordozhat·

A leírásban és as igénypontsorosatbán as általános ”elkilcaoport megjelölésen as egyenes és elégesd láncú csoportokat egyaránt értjük· Az egyedi alkilcsoportok aegnevésésakar azonban külön utalunk az esetleges láncélágasásraf igy például a propilcsoport asgjelöléeen csak as egyenesláncú csoportot· as isopropil-csoport** megjelölésen pedig csak ez elágssó láncú csoportot értjük· Hasonlóan értelmezzük as egyéb áltálé• · • ·· ······ • · ·· · ····· ···· ·· ·· ·· ·

- 6 nos negjelöléseket is·

Az (I) általános képletű vegyül®tokben a 4-oxo-l,4-4ihidro-klnolii -1-il-gyüxKi és 88 A-val Jelölt gyűrű által el kötött trlciklusos heterociklusos csoport például 9-oxo-9,lC-dihidro-akridlii-10-ίΙ-, 5-oxo-S , ía-Slhidro-benso^Q^T^tiBf tlrldin-io-il-, 5-oxo-5, l3-<Hhidro-benzo4'^-h7ZT»2/^rn«ftlridln-10-ΙΙ-, lc^oxo-StlO-dihidro-benso^^^JdiíTBS^riain-S-il- vagy 10-oxo-5,lO-dihidro-benzo£^^,57í»f tlrldin-5-il-csoport lehet*

A triclklusos heterociklusos gyűrűhöz, illetve e fenllcsoportot t^rtelmazó saubsztituensek fenllgyürüjébea adott esetben kapcsolódó saubsatituensek például a követkesök lehetne ki balogénatón, igy fluor-klór- és brónatonj 1-4 saénetoaoa alkilcsoport, igy netll-, etil-, prop11-, izopropil-, butllés izobutilcaoporti 2-4 saénatonos alkenilcsoport, igy vinilés allilceoportj 2-4 szénatonos alkinilcsoport, igy atinilés 2-propÍbil-csoport| 1-4 szén&toaos alkoxicsoport, igy netoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és hutoxicsöpört| 1-4 saénatooos alkil-amlno-csöpört, Így mefeil-anlno-, atil-aalno-, propll-aaino- és isopropil-aaino-csoport| di-(l-4 szénatónus alkil)-eaino-csoport, Így dlnetil-ealno- és dietil-snlno-asoport| 4-(1-4 szénatoaos 81kil)-plpere8Ín-l-il«c8oport, igy 4» -netil-plperazin-l-il- és 4-atil-piperazin-l-il-csoport| 1-4 ssénetonos alkil-tio-csoport, Így aatil-tic-, etil-tlo-, propll-tic-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, pentil-tio- és lsopentil-tio-c«oport| 1-6 szénatonos slkil-szulflnil-csoport, igy netll-szulfinll^ etil-azulfinil-, prspil-szulf1elíI-i izopropíl-saulfinil-, bütil-szulfinil-, lzobutil-szulfinil-, pánt11-szulfinil- és lzopentil-szulfinll-csoportj 1-6 széna toaoe alkil-szulfonll-csöpört, igy netil-szulfonll-, etil* -ssulfonil-, prcpil-8®ulfonil-, iaopropll-szulfonil-, butll·· ······ * · · · ····· • · ·· · ····· ···· ·· ·· _{99 9}

-szulfonil-, izob úti 1-szulf onil-, pantil-aaulfonil- éa izepentil-asulfoall-esoporti 2-4 széni-toaoa alkenil-tio-ceoport, Így vinil-tlo-» és allil-tio-csoport| 2-4 széna tónos a lka ni 1-szulfinil-csoport, így vl ni 1-szulfinti- és allil-aaulfinll-osoport| 2-4 saénatOBoa alkenll-szulfonil-osoport, igy vlnil-esulfonil- és sllll-azulfonil-csoporti 1*4 szénatonos alkilén-dioxi-c3oport, így netilén-dioxl- és atilén-dioidreeopQrt| hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport· igy hidroxi-aetil-,

2-hidroxi-etil- éa 5-hldroxi-propil-csoporti hidrox1-(2-4 szén etoaos elkil-tio)-oooport, igy 2-hidroxi-etil-tio- éa >-hidroxl-propil-tio-osoporti hidroxi-(2-4 szénatonos alkil-ssulfinil)-csoport, igy 2-hidroxi-etil-S3Ulfinil- éa 5-bidroxi-propll-asulflnil-esoporti hidroxi-(2-4 esénatoaoa alkil-szulfoalD-oaoport, igy 2-bidroxi-atil-szulíonll- és J-hidroxi-propil-asulfonil-osoportl fa ni 141-4 szénetoaoa alkil)-a söpört, így benzil-, feneti1- éa 3-fanil-propil-osoport| fenil-(1-4 szénatonos alkoxi)-csoport, igy benzil-oxi-, 2-fenil-etoxiés 3-fenll-propoxi-csopart| feni 1-(1-4 széna toaos slkil-tio)-c söpört, igy benzil-tiο-, 2-fenil-atll-tio- éa >»fenil-propil-tio-csoporti feni 1-(1-4 azénetonoa a 1 ki 1-szulfinil)-csoport, így benzi 1-szulfinil-, 2-fenil-e til-szulflnil- és 5-fenil-propi 1-ea ulfinil-cso porti és feni 1-(1-4 az énét okos alkil-szulfonil)-ceoport, igy benzil-szulfonil-, 2-fenil-etil-βzulfonil- ée >fenil-propil-ssulfonil-osoport·

A triciklusos heterociklusos gyűrűhöz adott esetben szubezti tuensként kapcsolódó általános képletű csoportban R* és R^ oénatosoa el ki leső portként például aetil-, «til_, propil-, izopropil- vagy butilesőpertót Jelenthet· Anennylben R⁴ ée í e közbezárt nitrogéné tócsái együtt 4-(1-4 szénatomom alkiD-piperazin-l-il-gyürüt alkot, a gyűrű·« ···· ·· • · · • « · · •••••a ·· * ♦···· ···· ·· · ♦ ·« ·

- 8 hős kepceolódó 1-4 a sé ne ionos alkilcsoport például ne til-* «£11· vagy pro pl 1c söpört lehet.

R² és R? 1-4 Mémtuaos slkilcsopűrtként például etil·· étiΙ-» prop11- vagy íaopropilcsoportot* 1-4 szénéionos slkozicsoportként pedig például aotoxi-* etoxí-* propoxívegy isopropoxl-c söpör bot Jelenthet· a Megfelelően básikus (1) általános Képletű trlciklu•oe heterociKlueo· vegyületek gyógyászatilag elkaInasható sói például «érvetlen vagy aservea savakkal* Így sósavval* hídrogén-bronlddal* kénsavval* krifluor-ecetsavval* aibroaaavval vagy nsleinsavval Képesett savaddiaíós sók lehetnek· a a«gfelelően savas (I) általánoe képletű triciklusos heterociklusos vegyületek gyógyászé tilag elkaleeshető sói például alkálífénvagy alkáliföldXéesók (igy kalciun- vagy nagnésiunsók)* ansóniunsóM* vagy ssorvea bázisokkal, igy aetil-aalnnal* diaetil-a a lnnél* triae ti L-a sínnel* plperidlnnel, aorfol innal vagy trissU-hídroxi-otiD-aalnnel képeseit sók lehetnek.

ás (I) áltelánoe képletű triciklusoa heterociklusos vegyületek in vivő körülnényok Mosott hídról izéibe- tó éssterei - ess* as emberi vagy állat 1 szervezetben hidrolízis révén (1) általános képletű vegyüld bekké alakuló* gyógyászailleg elkainaehetó észterei - például az (1) altalános képletű tricíklusoa hekex'ociklusos vegyüleÜkben lévő fsnolce hidr— oxi leső port és gyógy ássa ti lég «lka Inasba tó sav reakciójával kialakított é üst erek lehetnek· ás ín vívó körülmények kosött hídrolízálbató écstereauporiok közül példaként s következőket enlitjük negi 1-6 széna kosos elkanoil-oxi-caopartok* igy ecetoxi-* propionil-oxi- és plvaloil-oxi-csoporti beaaoil-oxí-csöpört| (1-4 ssénaionos alkoxi)-ksrbonil-uxi-csoportok* igy eioxi-xarbonil-oxi-caoporti h-(1-4 széna toaos elKíl)-ksr···· ·· • 9 * • · · • · · · ·· · · ♦ · · ··· · · • · · · · ·· · bánói L-oxi*osopor tok* igy i<-etil-<srbaaoií-oxi-Gsoport| to* vábbá S*i»-dL-(l-4 szénatomom alkil)*korbamoil-Q«i-Gaopartok* így ϋ>Λ··ϋ» ti L-karb«aoi 1-oxi-csoport· Az 1» vivő körülmények közöt t hiúról izéibe tó észterek továbbá az (I) áltslánoc képletű fericiklusoB heterociklusos vegyületek fenolom hidr* oxilesoportja ée gyógyásnatileg alkalmasbató szervetlen sav* igy kénaav vagy Xoszforaev* illetve esők alkálifémekkel* >1· káliföldfémekkal vagy ammóniával képesett savanyú sója (pél* óéul nátrium** kelőm»** oagnésium- vagy amaoniuasója) re* akciódéval kialakított éssterek is lehetnek· ast a tényt* hogy os adott észter in vivő körülmények között hidrolisálható—e* úgy visogáJUBtjük* hogy laboratóriumi állatoknak is* mert módon (például orálisan* ssubkután vagy intravénásán) beadjuk a vizsgálandó éastert* majd os állatok teetuedvében (például vérében) mérjük a megjelenő (I) általános képletű vegyület mennyiségét·

Az (X) általános képletű tricixlusos heterociklusos vegyületek* gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hídról izálbstó észtereik külön csoportja* it alkotják esők a ssármesékok* amelyekben (a) a 4*axo*l*4*dihidro*kinolin*l*il*gyUrü és as a-vei jelölt gyűrű által alkotott triciklusos heterocikluaoe csoport >oxo*9*10*dihidro«ekridin-10*il*· >»oxo-5*lü-dihldidin-lu-i 1-* >-oxo-5*io-dihidro-benlw-ozo-5* lu-dihidro-banso£^a‘^^X*g7neftiriditi*>->il* vagy lv-oxo->*lö-dihídro-bensotifiói<H>-il^sopox*t* és a triciklusos hoterooik* lusoa gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó asubastituensak* továbbá f2* £ ée it? jelentése a fentit (o) a 4*oxo*l*4*dihidro*kinolin*l*il*gyürü ée as ·· ·*·· ♦· ·· · • · ♦ · ·« · · • . · · · ··· · ·

.... ·..· ·..· ..· ····

- 1υ π-val Jelölt gyűrű ált&l alkotott ftclciklusus heterociklueae csoport 9-oxo-9,l<>-úitiidro-öki’idlu-lv—il- vagy >—oxo—p,lo^ihidro-taQBo£T^£T>^7mf t Ír idin-LO-il-csöpört, és t triciklusos ueterociklusoe gyűrűhöz sdott esetben kapcsolódó szubesti buem-öít, továbbá r\ R² éa Jelentése a fentij (c) ® triciklusoe heterociklusos gyűrűhöz egy vagy két, a korábbiakban maghatározott szabsz tituens kapcsolódik» ás á\ R² éa Jelentése a íentij éa (d) R^ éa R² egymástól függőt lenül aetoxi- vagy etoxlceoportot Jelsüt» hidrogénatomot Jelent» éa ® trióiklatna beterociklusos gyűrű és az sbhoz adott esetben kapcsolódó szubsztitueuaek Jelentése a fenti·

r.z (1) általunoe képletű vegyülő t«k, gyógyászé ti lég elkelüiesbetó sóik éa in vivő körülmények kozott uidrolisélhető ésateraik további csoportját alkotják azok a származékok» amelyekben ez h-vel Jelölt gyűrű a 4-oxo-l,4-diaidro-pirid-l-il<-gyŰrü kapcsolódó vinilenceoportjával együtt benzoleyürűt vagy ρirldiug.yüriit alkot» amelyekhez. adott esetben egy» két vagy aaroa ezoncz vagy eltérő szuöaztituens, éspedig halogéné tóm, hidroxil-» amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-» di-(l-4 az«űatömne slxil)-amino-, pip<ridlno-, moríolino-, piparazin-1-ίΙ-, 4-(1-4 saénatomoa alkil)-pipere» ζί.η-1-il-, 1-6 széna tomos elkil-tis-, 1-6 szénatomos alkil-özulí’in11—, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 1-4 szén®tomoe elkiléo-dioxi-csoport,

-λ -(θ4*2)_Β-ί»Κ általános képletű csoport, emelyben oxi-» tio-» eaul£in 11-, szulíonil- vagy iminocsoportót Jelent, • 4 ·· . 11 .

n értéke 2* 3 vagy 4_t és

R* és egyséstól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R* és a köztesért nitrogénétömnél együtt piperidlno-, morfolino-, pipsrazin-l-il- vagy 4-(1-4 szénatomom alkil)-píperasin-l-il-gyürUt alkot* vagy feni1-(1-4 szénatomos slkil)-, feni1-(1-4 szénatomom alkoxi)-, fenil-(l-4 szénatomom alkil-tio)-, feni1-(1-4 szénatomom elkil-szulfinil)* vagy fen11-(1-4 szénatomos alkll-szulfonil)-csoport kapcsolódhat, és az utóbbi csoportokban e fenilgyürühöz adott esetben balogén-, 1-4 szénatomé® elkll- vagy 1-4 szénatomos elkoxi-azubsztituens kapcsolódhat, és egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szén» tomos alkcxicsoportót jelent» és R*⁵ hidrogénétosot, 1-4 szénétomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos elkoxicsoportot jelent*

Az (1) általános képletű vegyültt®k, gyógyászatilég alkelmezhetó sóik és In vivő körülmények között hidrolizálbetó észtereik további csoportját elkotják azok a származékok, amelyekben az A-val jelölt gyűrű a 4-oxo-l,4-dlhidro-|dnolin-l-il-gyürü kapcsolódó vinilénctópartjával együtt bensolgyürüt vegy piridingyüriit alkot, amelyekhez adott esetben egy, két vegy három azonos vagy éltére szubsztituens, éspedig fluorétóm, klóratom, brómetoa, hidroxil-, amino-, metil-, etil-, vlnil-, etinil-, metoxi-, etoxi-, estil-amino-, etil-amlno-, diaetil-emino-, piperidino-, morfolino-, piperezin-l-il-, 4-metÍl-plperezin-l-il-, metil-tio-, etil-tio-, propfl-tio_, izopropil-tio-, •4·· ·· • ♦ · ·· « · • · · · ····«

.........

··♦· ·· ·· ·· *

- 12 .

izübutil-6iο-, izopentil-tio-, □etil-szulfinil-, etil-szulfinil-, ©vtil-azulfonil-, etil-szulfonll-, vínil-tio-, vinil-szulfinil-, vinil-sz ulfonil-, ©otilén-dioxi-, 2-uidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-tio-, 2-hidroxl-etil-azulfinil- v&gy 3-hidroxi-etil-szulfonil-asoport, -Á^-lGHjPg-islAi'’ általános képletű csoport, eaelybaa A oxi-, tio-, szulfiail-, szulfonil- vagy ialnocsoportot jelent, a értéke 2 vagy 5»

R* és R? jelentése egyaástél függetlenül hidrogéneto», Betűcsoport vagy atilcsoport, vagy 3* és s közbezárt nitrogénatosunBl együtt plperidino-, ao rí olino-, plperezln-1-11- vagy 4-os tll-pipei*» azin-l-il-gyürüt alkot, vagy vég;értékkötést jelent, a értéke 1, 2 vagy 3, és

3* és jelentése e fenti, vagy a feni1csöpörtón adott esetben fluor-, klór-, aotil- vagy ©etoxi-szubsztituenst hordozó tanzil-, fene— til-, benzil-oxi- vagy benzil-tio-csoport kapcsolódhat, 1 2

R és R egymástól függetlenül ©etil-, etil-, ©etoxi- vagy etoxiesoportot jelent, és hidrogén»tooot vagy ©etil-, etil-, metoxi- vagy etoxiesoportot képvisel,

4·.ζ (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hidrolihálható észtertiu további csoportját alkotják azok e származékok, ö melyekben az -vol jelölt gyűrű a 4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-l-il-gyűrÜ. kapcsolódó vinilóncsoportjával együtt benzolgyürüt vegy

- υ piridingyűrűt alkot, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluorétóm, klóratom· bróaato®, hidroxil-, amino-, metil-, etil-, aetoxi-, etoxi-, metil-omi.no-, etil-amin©-, diae til-emino-, piperidino-, oorfolino-, piperezin-l-il-, 4-metil-piperazin-1-ΙΙ-, aetil-tio-, otil-tio-, propil-tio-, izopropll-tio., isobutil-tio-, izopentil-tio-, metil•azulfinll-, ebil-szulfinil-, Ejetil-ezulfonil-, etil-eaulfonil- vagy ®e 61 lén-dioxl-csöpört,

Általános képletű csoport, amelyben ál· oxi-, tio- vagy iminocsoportot Jelent, m értéke 2, és

R* és *5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, Betűcsoportot vagy etilcsoportot Jelent, vagy R* 6s R^ a közbezárt nitrogén»tómmal együtt piperidlno-, sorfolino-, piperazin-1-11- vagy 4-metil-piperazin-l-il-csoportot alkot, vagy a fanilcaoporton adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituanst hordozó béna11-, fenét 11-, banzi1-oxi- vegy bsnzll-tio-csopcrt kapcsolódhat,

R* és R^ Jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, aet— oxi- vagy atomcsoport, és

R^ hidrogéné tomot vagy metil-, etil-, metoxi- vegy etoxiosoportot jelent, áz (I) általános képletű vegyületek, gyógyásza tilég elkelnezhetó sóik és in vivő körülmények között hídról izéibe tó észtereik előnyös csoportját alkotják azok a azármezékok, amelyekben ez Á-val Jelölt gyűrű és e 4-oxo-l_t4-dihidro-kinolln-l-il·· 4··· • · · · • · · • · * ♦ •·· · ·· ·· · • V ·· • · · · ·· • ·····

-ceuport áltsl alkotott triciklusos heterociklusos csoport 9-oxo-9,lC-dihi dro-ekridin-l-íl- vagy 5~oxo-5_tlü-dihidro-benzo/7íi7xT,^7n>ftiridin-lO-ll-csoport· amelyekhez adott esetben v~gy két azonos vagy eltérő eiubsztituens, éspedig fluoré tón, klóreto®, hidroxil-· aetoxi-» etoxi-· oetil-tio-, etll-tio-, izopeutll-tio-» oatil-ezulfinil-» etil· -szulflull-, aetll-ezulfonll-, eiil-ezulfonil-, setilén-Jioxi-, 2-(diaeti 1-a® ino)-etoxi-, 2-(diaetil-aaioo)-etil-tio-»

2-(dimeti.-a«ino)-etil-asino- vegy benzi1-tiο-csoport kapcsolódhat· «etil-, étiΙ-, «etoxi- vagy etoxiosoportot jelent· cetli-, etil-, ©etoxi- vagy etoxicsöpör tót jelent· é» hidroóónstoaot jelent.

Az (I) általános képletii vegyületek· gyógyászatilsg alkalmazható sóik éa in vivő körülmények között hídrólizálhetó észtereik további előnyös csoportját képezik azok a száraezékoki amelyekben sz .-i-vsl jelölt g./ürü ós a 4-oxo-l|4-dluidTO-klnolín-l-il-gyürü álul alkotott triciklusos heterociklusos csoport 9-oxo-9_flv-Jihidro-akridic-lu-il- 5-oxo-5,lh-dihldro-benzo/’y^T·^¹⁰^tiridin-lC-il-csoport, amelyekhez adott esetben egy vágó’ kát azonos vagy eltérő szubsztituens· éspedig fluor tóm, kiórstom, bróaston· hidroxil-» saino-, etinll-, öntözi-· etoxi-, pipsridlnc-, aorfolino-, plperazin-l-il-» 4—oeti 1—piporsziu—1—il—, metil-tlv-, etil-tio-, izopeatll<tio-, aetil-szulfinil-, etil-azulfinil-· ttetii-szulfonil-» etix-ezulfonil-, vinil-tio-» viuil-szulfinil-, vinil-szulf onil-, aetilsu-dicxi-, 2-hidroxi-etil-tio-» 2-aaino-etcxi-»

2-(diaetil-eaino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-· 2-amlno-etil-tio-· 2-(di^tiL-aaino)-otil-tio-» 2-(dietil-aaino)-

-éti1-tίο-, 2-aalno-etll-ezulfinil-, 2-(dl®8tÍl-emino)-etil-seulfinll-, 2-(dietil-eaino)-etll-®zulflnll-, 2-ealno-etil-sgulfonll-, 2-(dÍ5seüil-8«ino>-etil-szulfonll-, 2-(dietH-aai* no)-etil-axulfonll-, 3-(dlnetll-aalno)-etil-amÍno- vegy benstl-tio-csoport kapcsolódhat, i 2

R és R aetoxicsöpörtót jelent, és hidrogénatomot jelest·

Az (I) általános képletű vegyületek, gyégyássetileg elkelaeshetó sóik és In vivő körülmények köeött hídrólleélhető észtereik különösen előnyős csoportját alkotják ások a eaárea* sékok, esélyekben te A-vei jelölt gyűrű ée a 4-oxo-l,4-dihidro-kinolls-l-il-gyÜrü áltel alkotott trlciklueoe heterociklusos csoport 9·οχο-9,1Ο· -dihldro-ekrldln-lO-il- vagy 5-oxo-5,10-lihldro-ben«o/7k7/T,^neftiridin-lC-tl-csoport, eaelyckhes adott esetben egy klór-, »eti 1-tlo-, aetilén-aioxi- vegy 2-(dimetil-a«ino)-etil-tio*esebsstítuens képcsőlódhét, és 2 metoxlcsoportot Jelent, ás hidrogénatomot jelent·

Az (I) általános képletű vegyületet, gyógyássetileg elkelmaeható sóik és in vivő körülmények között hidrollsálhstó észtereik további különösen előnyös csoportját alkotják aeok a esáraesékck, smelyekben es ; -val jelölt : yürü ée a 4-oxo-l,4-dihldro-kinolin-l-ll-gyürű által alkotott trielklueos heterociklusos csoport 9-oxo-9,lo-dihldro-akrldln-lO-ll-csoport, «melyhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-» hidroxil-, aetoxl-, swtll-tlo-, aetil-ssulflnll-, a’til-ssulfonll-, metilén-dioxi·, 3-eoino-etoxi-,

2-amlno-etll-tlo-, 2-(diaetil-emlno)-etil-tio-, 2-eaíno-etll-caulfonll- és/vagy 2-(dlwtil-enino)-etil-sxulfonil-eaubeeti- tus ne kepcsolódhet, γΛ és ?? aetoxicsoportot jelent, ée $ hidrogén? tooct jelent.

áz (1) általános képletű vegyületek, gyógyászét Heg tlkE Isszhctó sóik és in vivő körülmények között hídról íz álhs tó észtereik további különösen előnyt® csoportját εlkotjak szók ε szárcezékck, scelyekbea ez A-vei jelölt gyűrű és a 4->oxo-l,4-dihldro-kÍDoliu~l-il~gyürü által elkotott triciklusos heterociklusos csoport 9-oxo-9,lC-dlhidro-akrldin-lU-il-csoport, smtlyhez adott esetben a

3-ee helyzetben fluor-» klór-, hidroxil-, metoxi-, metil-tio-,

2- (dimetil-ealno)-etil-tio-, 2-asinü-etoxl-, 2-emino-etll-

-szulfonll- vagy 2-(dioetil-eníno)-etll-czulfonil-szubsztitu· eue, vagy s és ;'-es helyzetben me tilén-dioxi-ezubsztltu·» ene kapcsolódik, és metoxicsoportot Jelent, és

V? hi drogé ne to nőt jelent·

-> telálaárv szerint előállítható vegyületek különösen előnyös képviselői közül a következőket soroljuk feli

3- klór-l -(4-hldr?xi-3,5-diM toxi-ber-z 11)-9, lO-dihidro-skridin-9-οη, lí :.-(4-1) idroxl-í ,9-áime toxi-banzil) -2,3-nfetllén-di oxi-9,l< ?-dihi iro-e kr 1 di r.-9-οη, —(4-hlároxi-3,Ü-dine tcxi-benzil)-3-(oeti1-tio)-9,1·-dihidro-skridin-9-on,

J-(>-/dioetil-εα1no/-sti1-tiο)-1 -(4-hidcox1-3,5-áimetoxi-benzil)-9,lv-dihiűro-sk rl diη-9-οη,

1(4-hid r οχ 1 -3,5-d í ©e tο x i-b ε nz11)-5, 10-di hi dro-bo az oZh7ZT,37* naf ti r 1 di η-5-ο n»

3-f luor-ld-(4-hÍűr·?χ 1-3,5-dÍM toxi-benzll)-9,1' -dibidro-okri-

- 17 <11.0-9-00,

5-klór-é-fl uor-1. - (4-h idro x 1-5,5-dlaje toxi-ba uz 11) -9,10-dihldro-akridio-9-οη,

5-bidroxi-lu-( 4-b idrox i->, 5-dl ae t ox i-b e nz i 1) -9 »13-di h 1dro-a kridin-9-oa, lw*.(4-.hldroxi-5, 5-dime toxi-benzi1) -5- (plpers zin-l-il) -9»10~di· bidro-skridio-9-on, 5-.(2*/di»«til-aeino/-etil-eiulfonil)-10-.( 4-rhidroxi-5,5-di®et*i oxi-beoz11)-9,10*4ihi dro-akr1din-9-οπ,

5- (2-e»iao*etoxi)-10-(4-hÍdröxi-5»5-dis®toxi-benzll)-9,10-dihidro-ekridin-9-on,

J-. (2-e sí no-e 11 l-a z ulf ο ni 1) -10- (4—h 1 dr ex 1-5» 5-di «»t ox i-benz 11) -9,10-dihidro-e kridin-9-οη» és a felsorolt vegyületek gyógyászé tií-1 ke lakható sói·

Az (I) ált&lánoe képletű triciklusoe heterociklusos vegyületeket, esők gyógyászé ti lég elkelaezletó sóit és in vivő kórüliaéoyck között hldroliEálhstó észtereit a rokonoerheaetö ssáraasékük előállt elkaloes, önmagukban ismert szerve b kémiai módsaer^kkel .llith&tjuk elő· Az (I) általános képletei vegyület* k előúllitááárc alkalmas egyes előnyös módszereket az alábbiakban isaertetjük· A felsorolsndó képletekben - ©meny—

2 X oyiban sást aem közlünk - az A-val Jelölt g^ürü, Ρ » Π » -?-»

4 «5 á » m, 1 éa -V jelentése o fenti· (a) A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyülete kkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent» és a további yzubsztituensex jelentése a fenti azzvl s feltétellel, hogy e (III) általános képletű vegyületbsn lévő fenolos iddroxi le.f sporthoz, illetve a (II) és (III) általános képletű vegyiile tokben lévő báraely amino-, alkil-aaino-, piperazinil- vagy’ ná~ hidroxi lesöpör thoz edott • · · · • 18 esetben védőctoport kapcsolódhat» vt>& ezek » csoportok nos hordozna* védöcxoportoc ·» ®ajd szükség esetén » jelenlévő védÓcaoporto(ka)t lésért dódon eltávolítjuk·

A (111) általános keplotü vegyUletekben 1 például halogénétosot» szulXonilesodortót vegz szulíonil-oxi-cooportot» igy klór8to«ot, bródbtoeot» jóuxtoaot vagy aezll-, α» tán-azulxonil-oxi- vagy p-toxuol-szulXonil-oxi-c»oportot jelenthet· * reakciót előnyösen bűzig» például elkalifád- vagy olkáliföldfém-kerbonát» -(1-4 széna toiao6)-elkoxid-» «toidroxld wgy -hidrid (igy nátriud-kerbonát, kallum-karbonat» rútriua-et· oxid» kálius-butoxid» uatrius-hio.roxid, xálius-hidroxid» nátrium-hidrld v&gy káliUB-hidrid) vagy szerves asinbázis» igy plridin, lucidln, kollidin» 4-(diaetil-esilnoJ-piridin, trl til-βοζη» morfolin vagy dUze-bicikioXJT,4,^7undec-7-én jelenlétében végezzük· h reakciót rend szerint ssegl’elelő közösbóe oldószer vagy aigitóez-r, például á,ó-dia» til-f orca mid» Kjc-dídetil-eceteáid, dia»til-oz olíoxix, sceton, 1,2-disetoxi-etán vagy tetrahidrofarán jelenlétében végeztük· *·. reakció hőméreéklete például -lu° . éa köxótti» exöíiyusen szobbhőmérséklet körüli árték lehet· .»x járás tűn?; úgy is, hogy » kapcsolási reakciót fázisát vivő katalizátor, például tetra-(l-4 szénát ,aos elkiD-asKÓniunsó» igy tetrabutil-sffliaóniua-bidroxid vagy -hidrogén-szulfát» s koráévi^kben meghatározott alkaliíéa- vagy elkálxíöld£éa-hiuruxid és kozosböe oldószer vagy higitoszsr» például etilén-klorid vagy dekll-eti1-ketón jelenlétében hajtjuk végre· « reskcio hjaux’aézlota például x -14ó°ő_t előnyösen 70°C vegy anno» közel eső érték lehet·

4i (ilx) általános képletű vegyülő tőkben a íenolos • · • · · · · · · · · ·· ······ • · · · ····· • · ·· · ····· ···· ·· · · ·· · • IS · hidroxilobqportra felvihető védőosoport például erll-eetll-oeoport (olőnyöeen benzilosoport)» trl-(l*4 esémtoaos alkil)-ssi* lll*osöpört (előnyösen trlaetll*Milll» vagy toro*butll«dlmetll· -ssllll-osoport)» aril-di-(l-4 ssénatooos alkil)-sailil-08©port (előnyŐsea diaetll-feall-eailll-oeopori)» dlarl1-(1-4 eséaatoaos alkilí-ssllil-oeoport (előnyösen tero-butll-dlfenll-azilil-osoport)» 1-4 szénatoaoe alkilosoport (előnyösen metil- vagy lsopropll*oeoport)» 2*4 eeéaatomoe alkoallaeoport (olőnybeen allllosoport)» 1-4 ssénatasoa alkoxi-metll-oaoport (előnyösen etoxi-setll-OBOport)» vagy tetrahldropiranll*oeoport (előnyösen tetrshldropiraa»2»ll*osoport) lehet· A védőosoport lehasltásának körülaényei ag adott oeoport jellegétől függően váltós* Mkt As aril-metll-osoportokat (így a bensllosoportot) példá* ul katalizátor (igy oooateséAre felvitt palládium) jelOAlété* ben végzett hidrogéaasésoel távolíthatjuk el· A trialkll-ssl111-, arll-dlalkll-esllil· (igy tere-buti 1-dlaeti 1-ezllllvagy dlaetll-f enil-az Ilii Cső partokat például agy távolíthatjuk el* hogy a védett vegyületet savval (igy sósavval* kénsavval fosaiorsavval vagy trlfluor-eeetsavval) vagy alkálifém* vagy anmóAlua^f luorlddal (igy nátrlua»fluorlddal vagy * elő* nyöeea » tetrabutll-aauöónium-fluorlddal) kezeljük· As alkil* oeeport eltávolítására a védett vegyületet például alkállféM* *1*4 saénatOBo® alkll-szulflddal (így aátriwe»tlo*etoxlddal)· alkállfém-dlarll-tosaflddal (igy lltluta-dlfenll-fosMf Iddal) vagy bőr* vagy alualAiu»»trlhalegenlddel (Így bór-trlbromiddal) kezelhetjük· A 2*4 sséaatoAoe alkealloeoportot például úgy távolíthatjuk el# hogy a védett vegyületet nukleofil szénvegyület» Így gyenge savból (például keldnue-eavbél) képezett knrb* saíoa jolenlétéboo saorvoe féovegyttlet katallsáterral· igy eservee palládiumokéin 11 sátorral (például tetrakles/trlfeall* « · · ····· • ·· · · · · · · ·· ·· ·· · .20-fossfinZ-palládiuamal) reagáltatjuk· ás 1-4 ssénatoaos alkoxl-aetil- és a tetrahldropiranll-ceoportot például savas késeléssel hasíthatjuk le> savként például sósavat vagy trlfluor-ooetsavat hassnáIhatunk· ás aaino-, alkil-aalno- ás plperastall-csopcnrtokra felvihető védőé söpört például acilosoport, Így 2-4 esénatcaos alkanoiloeoport (előnyösen aootllosoport), (1-4 ssénatoaos alkoxi)-karbonil-a söpört (előnyösen aotoxi-karbonll-» etoxl-karbonll- vagy t erő-bút oxi-karbonil-o söpört), aril-eetoxl-karboAll-oeoport (olűayöaen bensll-oxl-karbonll-osöpört) vagy arollo söpört (előnyösen bensői lesöpört) lehet· á védőosoport lehaeltáeárnk körülnényel as adott csoport Jellegétől függően váltósnak· ás acilosoportokai, Így as a ikanollo söpört okát, as alkoxl-karboail-eooportokat és as arolla söpört okát például bánié jelenlétében végzett hldrollslssel hasíthatjuk lég bániéként például alkállfén-hldroxldokat, Így litlum- vagy kállua-hidroxldot használhatunk. As aollcsoportokat, például a tero-butoxl-karbonll-asöpörtot savakkal (így sósavval, kénsavval, foasforsavval vagy trifluor-eaetsavval) végsőit kosa léssel is eltávolíthatjuk· Az aril-aetoxi-karbonil-csoportokat, Így a bensll-oxl-karbonll-oeoportot katalizátor (például osont szénre felvitt pslládlua) Jelenlétében végsőit htdrogénoséseol le lehaeithat Juk·

A hldroxllcsoportokra felvihető védőasoportek például aa11asöpörtök» Így 2-4 seénatonos alkanollosoportok (előnyösen aoetllasoport), arollosoportok (előnyösen benzollá söpört) vagy arll-αΜΐ tll-oaeportok (előnyösen bensllosepert) lehetnek· A védőcső port lehaeltáeánnk körülményei as adott csoport Jellegétől függően váltósnak· Az aollcsoportokat, Így as alkanollés arollaaoportokat például bállá jelenlétében végsőit hldroll• · • · · · * 21 — zlasel távolíthatjuk el| bázisként például alkáliféa*hidroxidokat* igy lítium- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk· ás aril-metll-asoportokat (Így a benzollásöpörtot) Katalizátor* például csont szénre felvitt palládium jelenlétében vágott hidrogénezőesel hasíthatjuk le·

A (XX) ée (XXX) általános képletü kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő· A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a példákban lemérte tj tlk| aa ott leírtakkal analóg* illetve szakom* bér számára kézenfekvőén módosított eljárásokkal további kiindulási anyagokat is előállíthatunk· (b) Az (l) általános képletü vegyületeket a (ív) általános képletü vegyületek - a képletben Z kilépő csoportot jelent - oikllzálásával Is előállíthatjuk·

A reakciót előnyösen bánié* például alkálifém- vagy al· kállföldf&ci-(l-4 ezémtomoaJ-alkoxld* -hidroxid vagy -hidrád* így nátrlum-etoxld* káliua-butoxid* nátx'lum-hldroxla, kálium-hidroxld* nátrium-hidrád vagy kálium-hldrld jelenlétében végessíik. Reakciókősegként rendszerint közömbös oldószert vagy hígítószert* például N»H-dis»til-formucildot» H»h^?-dlawtll-acotaaidot* dimetil-ezulfoxldot* zsetont* l»2-dixaetoxl-etánt vagy tötrahldrofuráat használunk· ··. reakció hőmérséklete például -10°0 és +15ü°C közötti érték lehet· A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken véges* zük·

A (IV) általános képletü kiindulási anyagokat ienert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő· A (IV) általános képletü kiindulási anyagok előállításának egyes leheted* gee aódasereit a példákban isiertetjükj a kiindulási anyagokat azonban az ott leírtakkal analóg vagy szakember számira kézen• · · · ····· • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·

- 22 * fekvőén módosított eljárásokkal le előállíthatjuk· (o) Azokat as (l) általános képletű vegyületeket, amalyekbcn a trlclklueoa heterociklusos csoporthoz hidroxil-, szubsztituált hidroxil-, asdno-, ssubsztltuált amino- vagy azubsstituált smrkspto-u söpört kapcsolódik, úgy is előállíthat· juk* hogy a felsorolt ssubsztituensok helyén a fentieknek meg· felelő Z kilépő csoportot hordozó Cl) általános képletU vegyU· leteket a megfelelő alkoholokkal, aminokkal vagy tlolokkal re· agáltatjuk.

a reakciót előnyösen bázis (például a korábban felsorolt bázisok) jelenlétében, közömbös oldószerben vagy hígító· szerben, Így M,2-dl ietll«formaidban, K,í«-dl5ietll-acetahidban, dimtil-ssulíoxidban, L-aetil-pirrolidin-2-onban, sóstómban, tetrahldrofuránban vagy etanolban vógesstlk· a reakció hőmérséklete például lü-15O°J, rendsserint szobahőmérséklet vagy ahhoz közeli érték lehet.

(d) Azokat az (l) általános képletű vegyületeket, a· esélyekben a triciklusos heterociklusos csoporthoz szulfinllvagy szülionilcsq portot tartalmasé ssubsstituons kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, a triciklusos héterő· ciklusos csoporton tlocsoportot tartalmasó ssubsstituenst hordozó (l) általános képlett! vegyületeket oxidáljuk.

Oxidálószerokként a tiocsöpört ssulfinll· és/vagy szulfonilcsoporttá oxidáláeára alkalmas bármely lécért reagenst felhaasnálhatumk. Oxidálósserkéat például hldrogén-peroxidot, pere&vakat (igy 3-klór-psroxl-bensce savat vagy peroxl-eoetea· vat), alkálifém-peroxi«ssulfátokat (igy kálium-peroxi-mono· szulfátot), króm-trloxidot vagy platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. Annak érdekében, hogy as egyéb reakcióképes csoportok károsodásának veesélyét minlmueura szorítsuk, as oxi· ·· · ·· ···· ·· • · · · • · · · ····· • · ·· · · ···· ···· · · ·· ·· · * 23 * dáclót rendezerint a lehető legenyhébb körülmények között» sztöohlometrikua mennyiségi! oxldálóozer f«lhaásnáIdeával végezzük· a reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígító•Mr» Így aetllén-klorld» kloroform, aoeton, tetrahldrofurán vagy tero-butil-mtll-éter jelenlétében» szobahőmérséklethez közel eső hőaéruékleteken (például 15-35°J-on) hajtjuk végre* Amennyiben szüli ini leső portot tartalmazó vegyületeket kívántak előállítani, az előzőeknél enyhébb oxidálószereket· például nátrium- vagy külium-aetape^⁰^^⁰^ is felhasználhatunk· A reakciót rendszerint poláros oldószer» igy eaotsav vagy etanol jelenlétében végezzük* i*egj egyezzük, hogy a ssulfonl la so portokat tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket a megfelelő tlovegyületek és asulf inil-vagy illetek oxidálásával egyaránt előállíthatjuk· (e) A trlalklusoc heterociklusos osöpörtem -X^-(JHg)*-

-ΙΓίΑ^ általános képletü ezubsztituanst hordozó (l) általános képletü vegyületeket - a képletben X¹ oxi-» tio- vagy lalnoαsoportot jelent - úgy is előállíthatjuk» hogy a trloiklusos heturociklusoa csoporton -X*-ü ssubsztltuenst hordozó (l) általános képletü vegyületeket 2-(Jh₂ általános képletü vegyületekkal reagá Itat juk - a képletben 2 kilépő csoportot jelent· λ reakciót előnyösen bázis (például a korábban felsorolt bázisok) jelenlétében» megfelelő közömbös oldószerben vagy higitősserben, igy S»H-dímetll-fomamldban» #»3-dlmetll-acetaaldban» dlmetll-ssulfoxidban, X-^etil-pirrolidln-2-onban, aoetónban vagy tetrahidrofuránban végeszük· A reákóló hőmérséklete például 10*1 íX)°ő» rendszerint 6ű°ö körüli érték lehet· (f) A trlciklusos heterociklusos csoporton oaiao-szubsatltuenct hordozó (l) általános képletü vegyületeket a meg* * 24 • · · · · « ·· ·· · ·· ······ • · · · ····· • · ·· · · ···· ···· ·· ·· ·· · fale 15» a trioiklueoa hetoroaikluöos c go porton nitro-szubaztltuonst hordozó (l) általános képlettt vegyületek redukálásával is előállíthatjuk.

Redukálószerekkéat a Altroosöpört aadnooso porttá redukálására alkalmas bármely Ismert reagenst felhasználhatjuk· Átjárhatunk például úgy, hogy a nitrovogy lile tét közömbös oldószer vagy hlgltószer (igy aatanol, etanol, izopropanol vagy éter, p Idául tetrahldrofurán) és fémka tallzátor Jelenlétében hidrogénézsák. F émka la lizát orkánt például finom eloszlású platinát használhatunk, aalt magában a reakcióé légyben alakíthatunk ki platlna-oxiából·

Aa dukál ősze rákként továbbá aktivált fémeket, Így aktivált ónt ia felhasználhatunk» amit például úgy alakíthatunk ki, hogy egy ónsót (így ón/il/*kloridot) redukálóaasrrel» Így alkálifém- vagy alkállföldfém-hidrlddel (például n-ítrium-bórhldr iddal) kezeIdák. zljázhatuiu például úgy, hogy a nitrovagyületat megfelelő oldószer vagy hlgltószer, például alkohol (így metanol vagy etanol) Jelenlétiben, kevoréo közben reagáltatjuk az aktivált fémmel· A reakoló hőmérséklete például lü-15O°C, rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közeli érték lehet·

As (l) általános képletU vegyületeket ismert módon, például a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagálhatva alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható sóikká·

Az (l) általános képletű vegyületekből lamert módon, a megfelelő észterképző reagensek felhasználásával alakíthatunk ki In vivő körülmények között hidrollsáló észtereket·

A (11) és (IIX) általános képletű kiindulási anyagok számos képviselője uj vegyület· Oltalmi igényünk ezen uj vegy illetek előállítására iái kiterjed· ·· ··«· *· ·· .

·· ······ • · · · ····· • · ·· · ····· ···· ·· ·· ·· · • 25 ·

Miként már közöltük» az (1) általános képletű trióiklusoa heteroaiklusoo vegyületek a topoizome ráz-11 enzimei kölcsönhatásba képesek lépni» és ennek megfelelően emberi és állati szervétetekben rákellenes hatást fejtenek ki* A vegyi!* letek rákellenes hatását emberi vagy állati eredetű rákos sejt* vonalak felhasználásával» szakember ázására inért» in vitro» illetve in vívó körű Ica nyak között végzett szűrővizsgálatokkal értékelhetjük· Ilyen szűrővizsgálatok például a következőki L121J leukémia sejtvonal felhasználásával in vivő körülmények között végzett vizsgálat (165 592 sz. európai közzétételi lrat)f 2388 murin leukémia sejtvonal felhasználásával in vivő körülmények között végzett vizsgálat» és különböző rákos sejtvonalak felhasználásával in vitro körülmények között végzett vizsgálatok (329 108 az· európai közzétételi irat). Az (1) általános képletU Vögyűletek^topolzomeráz-II enzim kölosönhatájának biológiai eredményeit például a következő vizsgálatokkal mutathatjuk kli (a) In vitro körülmények között végzett vizsgálat» amelynek során azt vizsgáljuk» hogy a hatóanyag és u topolzomeráz-IX enzim között lótrejön-e kJlaaönhatás. . vizsgálathoz sejttonyészetben tenyésztett Heha emberi méhnyakrdk-sejtekből elkülönített» részlegesen tisztított topolaomeráz-XX enzimet használunk, ás igy kapott topoizocaráe-H enzim alikvot részeit u»5 ng lineáriséit, ^²2-a2 2-vel jelzett pödlö piacaid» a vizsgálandó vegyület dlöztii-szulfoxidos oldata és esszenciái la sókat» bovin szérum albumiat, /,.12-t, dölA-t és 2-markapto-etanolt tartalmazó hagyományos puff erőidet e legyéhez adjuk» és az elegyet 10 percig 30°J-on lakúbóljuk. azután as elegyház 1 tömeg/térfogat ά n'trium-dodsall-szulíátot és 2 mg/ml proteinná X-t adunk» és az elegyet 45°ö-re melegítve proteoli• · ···« ·· ·· · • · ··».·· • · · · ··· · · • · «· « «···· ···· ·· ·· ·· ·

- 26 *

-ist idézünk a lő. kapott elegyet poll(akril-amid) gélen, pH 3,3 értékű közegben, 450 V feszültsógan 1 érán át elextrof rézianek vetjük alá, majd a gélt rögzítjük, szárítjuk, és a 3X3 fragnantálódását autóradiográfiásán mégha tár őszük.

(b) Sejttenyészetben végzett vizsgálat, amelynek során azt vizsgáljuk, hogyan képes az adott vegyület gátolni as 3417A kissejtes tüdőrák sejtvonal növekedését. a vizsgálatot I. hOamazxn módazsréhez (ü. Immunoi. úeths. 55*63 /1983/), azonban az életképes sejtek radukálóképeaaégét J. Jaralchael éa munkatársai módszerével (J. Janoer ίβα. 4Ζ» 936-942 /1987/), tetrasóliumsó alkalmazásával határozzuk meg.

(o) -ejttenyészetben végzett vizsgálat, amelynek során azt vizsgáljuk, hogyan képes az adott vegyület gátolni as 31210 egér leukémia sejtvonal növekedését. A vizsgálatot a 2 065 653 az· nagy-brltanaiul szabadalmi leírásban ós a J. 'led. Jhem. 28. 1468 (1985) közleményben ismertetett módszerrel végezzük.

(d) In vivő köi'ülmények között végzett vizsgálat, amelynek során egerekbe 3417A kissejtes tüdőrák-sejteket injektálunk, ás vizsgáljuk, milyen mértékben képes késleltetni az alőtt vegyület a tumor növekedését. A vlzsgálitokba két-két állatcsoportot állítunk be, az egyik ál lato söpört ot a hatóanyaggal kezeljük, mig a másik állatasoport kontrollként szolgál.

. vegyület rákellenes hatását a két csoportban észlelt tuaornövekedós sebességének Összehasonlításával értékeljük· (e) In vivő körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során azt vizsgáljuk, hogy az adott vegyület milyen mértékben képes növelni az 31213 egér leukémia sejtekkel beoltott egerek túlélési idejét.

Noha az egyedi (l) általános képletű vegyületek fanaako···· • ·« · • · · · · · • · · ··· · · • ♦ · · ····· ·· ·· ♦ · · • 27 lógiai aktivitása © kémiai ozerkazattsl váltoaia, a fenti vizsgálatokban as (l) általános kő pl etil vegyületek általában a következő dózistartományokban fejtettek ki aktivitást» (a) vizsgálat i jelentős aktivitás 100 /unól körüli dó* zisban, amely körülbelül 10*20□ /Umól etoposid aktivitásival (b) vizsgálati IC^ körülbelül 0,1-40 _/unól| laLxUMálai’ ^IJ _W kSr’Jlbam 0,1-5. _zuadl_l (d).vlieaálati a vegyületek körülbelül 1 —200 ag/kg-03 napi dózisban beadva késleltetik a tumor növekedését>

(a) vizsgálat: a vegyületak körülbelül 1-203 ng/kg-oe napi dózisban beadva növelik a találás! Időt·

Példaként közöljük, hogy a 3-klÓr-13-(4-hidroxi-3»5~dlnatoxi-ben»il)~3,10-dlhidro-akridia az (a) vizsgálatban 100 /unól dózisban fejt ki 25 /umól •toposidóval egyenértékű, jelentős aktivitást, és 10^ értéke a (b) vizsgálatban N417* kissejtes tüdőrák sejtvonallal ezekben 0,4 yumóli a 10-(4-hld roxl-3,5-dl .atoxi-bens il) -5,10-dihldro-banzojQjT/T,^7naftirldÍn-5-on az (a) vizsgálatbán 100 /tuséi dózisban 50 /uaól stopjaidéval egyenértékű, jelentős aktivitást fajt ki, és értéke a (b) vizsgálatban 3,7 /umól| Ós a 3-(2-/di.':Qtll-amlno/-etil-szulfsniL)-lu-(4-hidroxl-3,5-dlnetoxl-benzil)-3,lv-dlhldro-akridln-3-on az (a) vizsgálatban 100 /unól dézleban 100 /Uaól etopozldéval egyenértékű, jelentős aktivitást fejt ki, és 10^ értéke a (b) vizsgálatban 0,8 /US61.

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (l) általános képletű trloiklusoi hsteroeiklugos vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit vagy in vivő körülmények ·· ··

- 28 között hldrolizáló éaztörelt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására· a gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyóg^szerformák Clgy tabletták vagy kapszulák), parsnterállsan adagolható (így Intravénás, szubkutáa* intraauszkularls, Intr&vuazkulurla vagy infúziós adagolásra alkalmas steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók)» helyileg felhasználható gyógyozerfozmák (így kenóooük vagy krémek) én raktálioun adagolható gyógy szeri ormák (igy kúpok) lehetnek, amelyek közül külühüzea előnyösek a parsat orálisan adagolható gyógy azeríonaák· a gyógyászát! készítményeket ismert gyógyszert® anno ló· glui módszerekkel, szozasou gyógyszerészet! higitó-, hordozó· és/vagy egyéb segédanyagok felhasználósával állítjuk elő· .ids (l) általános kép la til vegpUleteket melegv érdeknek rendszerint og/m testfa Illetnek, azaz körllbalül

1-lüv ag/toat tömeg ag-nuk aegíelelő mennyiségben, dőzlaegysté· gek formájában adjuk be· dózisé©ságek - például tabletták vagy kapszulák · rssusz^rixií 1-25u ug hatóanyagot tartalmaznak· Λ kezeléshez eldnyösen 1-luv ag/testtömeg kg dózisban használjuk fel az (1) általános képiétil vegyületeket· Nyilvánvaló azonban, hogy a szükséges dózis nennylsége a kezelés módjától, a kezelt ügyed fajtájától és a kezelendő betegség súlyosságától függően változik· -mez. megfelelően az optimális dózist minden esetben a kezelőorvos határozza mag· aákellensa kezeléshez az (1) általános képletű vegyelőtöket egyedüli hatóanyagokként is felhasználhatjuk, u terápiát azonban más rákellenes hatóanyagok adagolásával Is kiegészíthetjük· aa (i) általános kőplató vegyületek mellet; adagolható sgyób rákellenes hatóanyagok például s^vstkezŐk le• · · ····· β ·· · ····· • · · · · · ·

-29hatna ki mitósiagátlók· Így vlnblsastini alkilesőssorek· Így oisa-platln» karboplatin és olklofosaiamldi antimeta bulitok· Így t-fluoi'-uxnaoil· Jitosln-urabinosid és uidroxi-karbamidi tlmldllát ssiatás Inhibitorok· Így a 2 18ö 319 as· nagy-brlta»* illái ssabau&lmi leírásban ismertetett vegyülő teky baágyasódó antibiotikumok· Így adrlaMoln és bleonlslny onalmbh· Így ássparaglnásy más topdaoneráz inhibitorok· Így etopozid* ee biológiai reakciót módosító anyagok· Így interferon· * gyógyássatban aa eltérő hatóanyagokat együttesen» váltakosva vagy külön adagolhatjuk· as együttes adagolásra olyan gyógyászati késaitöúöyeköt la előállíthatunk· amelyek as (l) általános képletű vegyületeket vagy ások gyógyásaatilag alkslmsható sélt vagy la vivő kőrülaenyek között hiúrólleülő észtereit más tunorgátló hatóanyaggal együtt tartalmazzák· as ú) általános képletű triciklueos heteroslklusos vegyületek igen sokféle rázilpussal özemben hatásosak· Ismert· hogy as etoposld a topoisoaerás-ll onslm működését befolyásol* Ja, μ# a humán gyógyászatban elsősorban a kissejtes tüdőrák· a nsrerák· a lyaphoauk éa a leukémia késelésére alkalmas· Var* ható&A as (1) általános képletű vegyületek ugyané sekkel a rák* tipuaokkal asamben hatékonyak· Ügyelőmbe véve* hogy a rákos szövetek növakeüóeéhes a topolsonerások müköaéaére van ssüksóg* az (1) általánoe képletű vegyületek várhatóan aáa ráktlpusok· Így a vastagbélrák· hólyagrák· emlőrák· peteféssekrák· nájrák, prosztatarák· pajsaalrigyrák· gyomorrák· és a kissejtes tüdőráktól eltérő tüdőrák-típusok késelésében is hatásosak leesnek· ami aaa lánetőróat okosó hatásukra veaethető vleesa· λ találmány ezer Inti eljárást as oltalmi kor korlátozása nélkül a kővetkező példásban reoaloteeen ismertetjük· Amennyiben a példásban mset nem közlünk· • · · ·

- 30 · ¢1) a bepárlásokat forgó bepárlókészüléken* csökkentett nyomáson végeztük# bepárlás előtt a szilárd anyug-mradékoknt szűrésnél eltávolítóttűk# (11) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25°J-on)> k’ázűmbSa gáz (például argon) atmoszférában végeztük# (ül) az oozlopkromotogxr fáláshoa (gyorekromatografdIdához) és a középén nyomású folyadékkromatografáláshoz Merők Kieseivel *..rt· 9385 típusa ezllikagélt vagy Merek űichroprep ŰP-18 Art· 9303 típusa, révére fázisa szílikagélt használtunk (gyártja az ű· .Merek cég, Daimetadt, Németország)# (ív) a közölt hozan-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen ez elérhető maximumot# (v) az (l) általános képlett! vegyületek mikroeleozéel -dntal és spektrun-adatnl *látámasztolták u várt szerkezeteket# (vi) a közbenső termékeket esetenként nem azonosítottuk* ás tisztóságukat vékonj'r''tegkromtO£prs.fálúsnal, vagy infravörös vagy N’ű- apektrumanalizisael vizsgáltuk# (vll) a közölt olvadáspont-adatok Mettler 3?62 típusú autómat·, ölve A ás pont mérő készüléken vagy olaj f tírd Őe készüléken meghatározott, korrl.rá latién értékek# az olvadáspont mérése előtt nz (i) általános képlet’! végterméke két megfelelő szerves oldószerből, például etanolból, metanolból, acstonból, éterből és/vegy hexánból átkr! tályosltottuk# (vili) a2 T.’MR spektrumokban a kémiai élt lódás-értéketeet delta skálán, ppm egységekben adtuk meg· • · · · · · · · · • · · · * · · · · · • · · · ·· ·· ·· · . 31 .

4*145 g 9-akrldon 40 ni dinét il-f orma middel készített szu^zpenziójához hideg vizes htttér közben 0*676 g nátríum-hidridet (60 tömeg '-oo ásv tnyola jós diszperzió) adunk* és as elegyet 45 percig keverjük· Az elegyhez 7 g 4-(terc-butil-dl!etil-sr.illl-oxi)-3,5-dímetoxi-benzll-kloridot adunk, áe ez elegyet 20 órán át ezobrihómérsdkleten keverjük. az elegyet vízbe öntjük* é® etil-acetáttal extraháljuk. ‘ szerves fázist vízzel rsoemik, sAgnéeíun-asulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. ’ ma«dákot oszlopkronatogrefálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán - etíl-rcetát elegyet használunk. Halványsárga szilárd anyag fórrájóban 7,86 g (78 %) 10-(4-/terobutil-dimetÍX-esílíl-oxi/-3*5*^a4ínetoxi-bensíl)-9,10*dlhídro* -Cikrldin-O-ont kapuik# op.: 209-210®’.

spektrum adatai (1OJ1^): C£ (0, 6k), 1,0 (s, 9H)*

3.6 (s, 6lí), 5,5 (s, 2Π), 6,4 (s, 2H>, 7*3 (t* 2H), 7*4 (d* 2H)»

7.6 (m, 2H), 8,6 (a, 2H).

2,30 g Így kapott vegyület 100 ml tetrnhidrofuránnal készített, -70® 1-os oldatához 4,5 al 1 mólos tetrahlc'rofuránoe tetrabutll-i'nnónlun-flucrid oldatot adunk. Az elegyet 1 óra ulrtt -25®Ö-ra hagyjuk melegedni, ét? 30 percig ezen a humérsák· létén tartjuk. A reakcióelegyet telített vizes amánluffi-klorld old ;tbs öntjük, éi etll-aoetáttal háromszor extraháljuk, A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel kétszer, »jd vizes nátrliun-klorid oldattal egyezer mossuk, mag nézi un- szulf át fölött szárítjuk és· be pároljuk. maradékot oszlopkromatogr · félésen! tisztítjuk, eluálószerként növekvő oolaritásu hexán - etíl-aoetát «legyeket használunk. 3árg szilárd anyag formájában

1,38 g (62 O xo-(4-hlároxi-3,5*dÍ3etoxi-beneil)-9»10-4ihldrö-okridÍn-9-ont kapunk# op.: 217®! (bomlás)· • · ·· · • · · · · · • · ··· · • · ·

Idd 3p04trum ad.stűi 3,7 U, v.i), 5,75 (s, 2H), o,5> vs, 2iú , 7,4 (m, 2íi), 7,3 ts, 2iiι, 7,35 G&, 2«·.), 3,4 (-3, J,<jxl), ó,4 ζa·ίle-3 y, In), 2,45 (m, 2*í)· .,ίΟώ,ίΖ<.?ο -<x ^22^^19^^4·ν,3 d ι 4,4 azáaitoítí 0: 55,3 *·

0-lj képlet alapján»

IJi 3,1 n talált» ι 6.-,2

Hl 4,-/ kiindulási f T . -¾ />

/, .4 2, > . /.

felhasznált 4~(tero-butxl-di

43til-3Zllíl«jxi)-3,5-di ;eto.íi-bönzil-kloridot a kdvútkezSképelől g 3,5-dÍmetoxi-4-üidroxi-bonzaldshld 25 sl dl&etll·

-fomnaniddal

·.<.

k-Gzltott oldatához 3,IX g iaidazolt, aajd taro-butil-aicistil-szilll-’kloridot adun.<, ús az elegyet rán ót szab.ihuaérsékisten kavarják. .z alegyhez ujobb v,3

Λ» □ui il-diastil-szilll-klox'iöot ..kunk, és a keva.'ést még ás vize nátrium bopároljuk· .uil*r • .η l íí ‘♦J v*₍

GJVtt ·;záritjuk 5e rveru .’,-(tera-bu· * .**>) —3 , x~i^:3tΟΧ X—Oú . «1 j lu.3Χ*λΗö v U p*xí.

on, 2o pero

2o percig u° ^l^tt 1,3 g nátriua-bórhidridet .időnk.

./«on kov-..rj dk, mjd aa oldószert lepdx’Oljuk, pl ς··* a maradékhoz oldatot ,J.u.ik· kapótt oldatot dietil-étérrel extxaháljuk ;’Olj í.

17,2 g <1 ^:gíl3Zi X '·» ü 1 - Uv l-lbtt ÁŰX'X v J U ;'· , lujd b’Ju—

4- (te rs-but il-diaetil-szilil-oxi)«-3, 5-dimeto::i

-b3nzil-..lk holt kapunk.

1,7 U,

17,2 g 4-(tora-butil*.li;actil-JZilll-oxi)-3,->diaet * 33 - oxl-beuzil-ulkouol 22w ml dlklór-mtánnal készített# -10°--O3 oldatához 4#ó ml tlonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuz· A reakolóelegyet 20 per© alatt 0^aó-ra hagyjuk melegedni* majd vizes nátrlum-Morogán-karbonát oldatba öntjük* éa diklór-metánnal extraháljuk· A szerves extraktumot vízzel mossuk# magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás bepároljak. Szilárd anyag formájában lS#v g (33 -J 4*(tero-butll-dlmetíl-szl111-oxl)-3#5*dl&etoxl-benzll-klorldot napunk# op.i 3δ-39°χ·

Í4~Ul 8 pót rum adatai-(dü^lj)« .#1 (e# 6E)> 1*v (s# 9fí),

3#c (s* Cm), 4#5 (z# 2li)# 6*5 (a# í.'.:)·

S.r.Jil'te

Az 1· példában leírt eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban fslsox-olt ÍXA) általános kúpletü vegy illetéket· - táblűzatbeui közölt nozam-adatok a kétlépéeza reakoló Összuoza* mát jelentik· ít tíÍHr^t

‘ vegyülat zors zárna	uzubaztltuena a gyáron	it1	7		op·	EozíMuJJJ* * 4sr
1#	3-klór-			H	223-2X5	30	a)
2·	1-klór-	3aie	ui:e	H	215 CbJ	2	b)
3.	2#3-aetllóa-uloxl-	^le	UmS	H	248 (bJ	8	o)
4.	1-fluor-		üde	H	205 (b.)	41	d.e)
5·	1 - í 1 uo r- 6 * 7 -as 111 ú n-dloxi -	^.e	v..Q	ii	3ú. (b·)	3	f)
6.	2-fluox-	j...a	Ome	a	23v (b.)	3	e>
7·	-	..íe	.Λ	H	253 Cb.)	1	h)

b· » bomlás

··· • ι· • · · ·· • « « « · • · ·

Cégjelzések. &.z I. táblúzathoss eev w ·» w·. e·. <· W 4^* *M> w w· w

a) ,. kiiűL.lúol anyagként felhasznált 3-klór»9,lu-dihid· ro-ukriüin-9-ont & követkésóképpen állítjuk elő:

19,1 g 2,4-diklór-benzoesuvt 14 g kálium-karbonát, 1 g bronz ón lOo cl (léidslagban vett' unilin o legyét 2,5 órán át vUsaaiolyatáo küsbea forraljuk. .-.a anilla fölöslegét vizgózdeas· xilládéval eltávolítjuk. 12,3 g 2-anilino-4-klór-bonzoesGvat xapunkI op·» 12o—2w2 , hozam: pv .·». -Z agy kapott vugg illet és lúd al xosafor-oxi-klorid elogyét 3 órán át forrásban lévé vxzx dm ón uoleg.itJ .iki, wiuiju üü ulágyat bopároljuk. 3»3-2ÍRlór-^kr luxát kapunk. _:.z így topott nyers terméket 2 k vizes sósav-

ór.'.n át visosaf olyat le k'Jzbon öle iU3«sCX*t XC plrolju.í. o,5 (75 ) kívánt kilnddro-Uhrld.u-3-ont a 4

í.iertc ti

d)

2,3-a5tllé.i-dioxl-3,lJ-di..idro-3kridia->on alóu- .naulen 691. 134 (1966) köziem'ny ianertsti.

λ tárnákét tiszt itúo a áljából metanol, dlklór-matáa lágyéból átkilutÚlyouítjak.

λΖ l-xluor-9,1J-dihidro-akrldÍn-9-οη előállít.'dót oo. 1947. 752 közlenhiy lx;ertoti.

turnék Xki-spe ki rominuk adatai (ΐλ·!·so-dg)t 3,6 (s, 2;i), 6,1 (s, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,0 (a, 1:-), 7,1 (d, U/, 7,6-7,7 U, 2K).

2) .

U-* , 5 , L i — , (u, 1../, 7,4

..ζ l«21uor-6,7-aetilén-dioxi-9,lC-dlhidro-akrldÍn-9· •ont ő kJvütiiGdukúppen állítjuk elő:

• · · · ····· • · ·· · ····· • · 4 · 4 4 4 4 ·· ·

3,52 g 2-klúr-5-éluor-benzoesav, 2,37 g 3,4-aetiláa-űloxl-anilin, 3,4 & kállum-aaetát, 2,41 »1 trietil-anla, 0,1 g réz(ül)-uuetát éa 100 ni lzopropanol aUgyót 23 órán át vlzsaa* folyatás közben forraljuk· az oldószert lapároljuk, és a kapott sötét naradékot 1 a vizes oésavoldat és etil-aaatát kösött aegusslatjuk. i szerves axtr&ktamut bepároljuk· Barna szilárd, anyagként 3,6 g (76 J 2-fluox^6-(3,4-aetiléj-dl-xi-aniliűo)-beazoesavut kapunk·

2,5 g igy kapott vegyület és 27 g polifotífiíoraav ele* gyét 1 órán át 14u^ö^*on tartjuk· Az elegyet 156 al forró vízbe intjük, 25°-tá hagyjuk hűlni, mjd 15 tömeg/térfogat ;-os vizes nátrlun-hlúroxld oldattal as elegy jtó*Ját 5*re állítjuk· *·. kivált osapadékot kiasdrJUk, viszel mossuk éo szárítjuk· .^tét, poraserü sziláxü anyagként „,7b g (33 J l-fluor-ő,?· •aatilén-dloxl-2,ld*űlhidro*akrluln-3-ont kspúnk· apektrun adatai kv^6v*dg)> 5,2 (s, 2ii), 6,85 (a, la), 6,> ks, lhi) 7,2 Cd, lh)> 7,4 ka, lb), 7,6 (n, 1*í/·

g) « 2-flüor-3,lv*dlhidro-ukridln-9*on előállít.'.oát a uicbi^o .jón· 1976· >46 kJzlan.-r^ ismerteti· id Λ 4-niuroxl-3,>dtetiÁ*boazll-klorldot 4-Mdroxl-3,5-dlastll-bensll*alkohol tlonil-klorlddul végzett klórozd* javul állítjuk elő, az 1· példa utolsó bekezdésében leírt körÜLaéayek hbzött·

4». áhítata •ζ 1· példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy S-íutrluon helyett Sel^-dihidro-bernio^jí^’t^oaftáriáin->-ont, 4- (t aro-but ll-dinoti1-szllil-oxl)*3» 5~dl.;etoz.i-benzll-klox-id helyett pedig 3,4,5-tri xtoxi-benzil-klorldot használunk· la-(3,4,5--rinetoai-benzll)-5»10-dihidro-bensotirlűln-5-oat kapunk 25 --oc huaamnal< op·:

• «

- 36 19d-2Ol°o·

150 ag so27j^/T,ji7«attÍJrt.di&-5-on 20 al diklór-metájanal kéesitatt, 0^üJ-oe oldatához 4» 5 sl l,u mólos diklór-aetános bór-triklorld oldatot adtuk· as ·legyet ssobahoaéraékletre hagyjuk a«legad* hl* ée 24 érán át keverjUk· ab alegyhas telített vlssa aátrlus-hiuroguA-karbonat alantot adunk, éa hároasaor 25 ad, etil-aoatáttal «xtrahaljuüu a Bservas extraktuaokat egyesítjük, kétasar 25 Al vissel, aajd vlsoe nátrlua-klorid oldattal ®oasuk, aagnéslua-sauliát xölött a sári tjük éa bepároljuk· a «aradákot etll-aoetát ée hexán «legyéből átkristályositjuk· Halványbarna asllárd anyag tornájában 32 og Í2b >) lu-(4«hidroxi-3, 4-diné toxl-bensll)-5, lU-dlhldro-bensojf’j^JtáiZ¹^* irldln-5-ont kapunk# ορ·ι 225-220°ο·

HMH apektrua adatai U^u-dg)! 3,59 <a, éh), 5,90 ka, 2H), 6,4ö ka, 2h), 7,3-7,5 ka, 2h), 7,75 ka, 2H), ö,3 (asálaa a, lh>, b,3 (a, Iií), b,7 ka, lü), d,9 km, In)· as 5,10-dinidro-benso/*j7xT,jénaitIrialn-5-ont a J· Mád· uhea· 2u· 1242 K1977) köslaaenybea leírtak aserint állítjuk elő·

23o ag 3»klór-9,lü-alhldro-akrldiA^9-oa, 2 al 2-butaaoa, 2 al 50 tömeg/ tért ogat >*-oe vlsea natrlum-hidroxld oldat és 20 ng bonnll-trletll-amaónlum-klorld «lágyét gyora keverés kosban 70°0-ra melegítjük· «s elegy has 32u ag 4* (taro-bu tll-dlJMtll-ssilll~oW»3,>»dlaatoxl*boa811-kloriaot adunk, éa as «legyet 3 Órán át 70^c«-on tartjuk· «ι elegy has vl&et aaunk, ée hároaesor 2u ml etll-aoetáttál extráduljuk· »s «xtraktuaokat egyealtjük, nognéalum-ssulxát iblbtt ssarltjuk és bepárol*·

jak· a maradékot oszlopkromatograíáláesal tisztítjuk» eluáló* ezerként növekvő polaritása hexán * etll-acetát olegyeket hasanálunk· 68 mg (17 halványsárga, aailárd 3-klér-lu*U-hiar* 0X1*3» 5-dime toxi-bexizil) -3,lu-dihiuio-aKridix>-5-oxit ka púnk» Ορ.ι 22>225°d·

BMB spektrum adatai (vújI^)i 3,75 (0» 6h), 5»47 (a* 2K)» 5»5 (a, lh), 6»4 (β» 2M), 7»25 ú, 4h)» 7»65 (m, Iá), 6,52 (d, 1H), 8*6 (a* Iá)· álemsés a -₂₂η_1β-1Χυ^.ύ,5 ágO képlet alapjául elámított 1 Ji 65»3 >»· Hí 4»7 ·»· Mt 35 találta Οι 65»2 Mi 4,3 Mi 3»2 #· a 4· példában leírtán szerint járunk el» aszal a kdlüabsággel» hogy reagensekként 6-klór-2*a»toxl-9_tlü*dlhldro*akridin*9*ont és 3»4»5*tnmetoxl*bensll*kloridot ^aaanálunk· 22 .«· -os hozammal 6-klér-2-eetoxl-lw-(3»4« 5-trímetoxi-beazllΪ *3» 1J-dihidro*akxidin*9-ont kapunk*

A vegyUlstbŐl a 4-es helyzetű astoxioooport matilöa0portját a 3« példa 2« bexozdéaébeu leírtak ezerint husitjuk le* 6*Klór*lu*(4-hidroxi*3,5-dlmetoxi-benzil)*2 -sastoxi* 3»lu-dlhld* ro-akridin-9-ont kapunk 63 >*os hozammá 1« ορ·ι 3νΛ.

JUH spektrum adatai (üMóu-dg)i 3,6 (s, 6h), 3,5 U* 3H)» 5»6 (a, 2H), 6»4 (»» 2M), 7»3 km» 1M), 7»4 (m» Ül), 7»7 (β» 3H)» 8»4 (m, 2h).

a kiindulási axriaon*v egy illet előállítását a ^yntheaie

1362* 493 közlemény ismerteti· áxJlíUM

16o mg 3-kldr-lu*(4-/taro*butll-dÍmetil*szilil*oxl/* -3,5-dlaetoxi-beasil)*3,lu*<liniuro-iakrlaiű-3-on 2 ml l-amll* ·

- 38 -pirrolidln-2-onaal keazitett oluatáhox keverés közben, szobahőmérsékleten lOu mg nátrium-metántiolátót adunk· elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk, hozzá, ée háromszor 25 ml etil-aee téttel extraháljoa· _Λχ ex trak tárnokát egyesitj.ik, háromszor 25 ml vízzel és vizes nátrium-kiorld oldattal mossuk, magnézium-szüli út xelőtt szárítjuk és betároljuk· & kapott nyers terméket oszlopkromatogruxátessal tiszt ltjuk· eluálószerként 49>1 tárlogateráayu ulklúr-metán - metanol elegyet használunk· 2ö mg (15 -*) lv-(4-hldroxi-3,5-alaatoxi- bénáit) -3- (me til-tΙο I -9, lu-álniúro-uxx’iula-3-Qat ka púnál op·» 2ü4-2u7°ö·

SMK spektrum adatai Uu-lj)i 2,46 u, 3**), 3,77 (o, Já),

6,42 te, 2H), 7,15 tn, 2h), 7,3 im, 2hJ, 7,« Ο» lx*f, o,u4 (d, 1H), 8,6 (m, iáI·

ZzJiUlU n 6· példában leírtak szerint járunk al, de nátx'iua-setán-tlolát helyett Jtetrium-2-ídimetll-«aalnoí-atán-tlulatot használunk (est a vagy dletet natrlun-nidrid és 2-(ulwwtll-uMnoi-etán-tiol 1 «1 d Íme ti 1-formaia bán végzett reakolejéval állítjuk elő)· 3*(2-/olmetil-aninoZ-etil-tlo;-iv-U-Muroxl-3,5-dimctoxl-benzil)*9»lu-dihidro-ukrlúiu-^-out zapuna 4- ·-os hozammal| op·» 156-16υ°8·

Mt spektrum adatai (rn^l-j) 1 2,6 (a, áu, 2,3 (t, 2a.},

3,4 (t, 2H), 3,8 (s, 68), 5*65 íe, 2u), 6,5 U, 2xJ, 7,2 (a, 4h), 7,6 (m, Iii), 8,4 Cd, lhi, 8,5 ín, lh)·

8· példa a 6» példában leírtak szerint járunk el, azonban && eljárást a következőképpen módosítjux» j-klox'-lv-U-Ztera-batil-dlme t il-szilll-oxi/-3, 5-dlme toxl-beuzll '1 -> »1 v-díhlaro-akri·· ···· • · · · · · φ · • · · ♦····· • · · · · ····« ···· · · · · ·· · • 39 dla-9-οη helyett l-klór-10-(4-/terQ-butil-dimetÍl-esilll-oxi/· -3»5-din» toxl-tonsll)-9,lí>^lhldro-akridln-9-ont használunk# oldószerként dlmstll-formaíaldot naszódiunk# a reá tolót legyet először u°J-ra hüt jük, najd ssobehMrsékletre hagyjuk Melegedül# 4a - Minthogy as adott reatolókörülmányek között a tero-butll-dlmtll-ssllll-esoport nem hasad le - a doszllllezést az 1» példa 2· bekezdésében leírtak esarlnt végezzük· uzlláxd anyagként 10-C4-hidroxl-3, 5-dimetoxl-bensll )-l- (ze111-t io) -9»10-dihÍdro-akridln-9-ont kapunk 11 >J-os hozassaal# op.i 206-209°v.

KM spektrum adatai Ccool^)· 2,5 Cs, 3H), 3,8 Cs* 6H), 5,45 Cs, 2H), 5,5 Cs, 1H), 4,4 Cs» 2H), 7,1 Cd, 2H), 7,3 Cm, 2H), 7*5 Ct» 1H), 7,6 Cm» 1H/» 8,6 Cs, 1H)· mg 60 tömeg S-os ásvány olajos nátrium-hldrld diszperzióból és 0,2 ni 3-<aetii-butan-tlolból 2 ni dl»etll-f ormamidban készített, Q°J-ra hűtött nátrlun-3-aetll-bután-tlolát szusapenzidhoz keverés közben 150 mg 3-klór-lo-C4-/tero-butll-d íme 111- azllll-oxl/-3,5-dima t ox i-benzl 1) -9» lu-dlhidro-akrldin-9-ont adunk· a reatolóélegyet 30 percig O°ü-oa keverjük· az elegyet háromszor 20 ml etli-aoetát és viz között megoszlatjuk· A szerves fázist kétszer 20 ml viszel és vizes nátrluo-klorld oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· lO-C4-/tero-l*utll-dlmetll-szllll-oxl/-3,5*dlmetox 1-ben*· sll) -5-(isopent11-tio )-9,10-dlhldro-akrldln-9»ont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel· üst a vegyületet as 1· példa 2· bekezdésében leírt eljárással deaallileszűk· bárga szilárd anyag formájában 76 mg C56 á>) lv-C4-hldroxi-3,5-dlmetoxl-benzll)-3-Clsopentll-tio )-9,lu-dlhidro-akrldin-9-ont • ·· · • · · · · · • · · ····· • *· · ····· ·· ·· ·· ·

- 43 kapunk* op.i Χ33-Χ4Λ.

spektrum adatai Cvhil^)» w,8 (d, ód), 1,4 Cm, 2ii),

1,6 Cm, Iá), 3,w Ct, 2H), 3,4 Ca, 6ü), 59 (a, 21ij, 6,5 U, 2H),

7.2 Cm, ixii, 7,3 Cm, xxi/, 7,b Cm, la), 7,7 Cm, Hí), 8,2 id, IH),

8,4 Cm, la).

AyxMte

3. peXdában leírta λ szerint juruxix el, de >-aötil~butáa-tiol helyett xenH-aataa-tioit. aueznaluxu· 3-Cdenzix-tlo)· •13· (4-aidroxi-3, 5-aime toxl-benziX / ·3, l»>»djuiiaro-axrlaia->· •oat kapunk 14 ^8 hozsamaX* op·» Iü2-xs7°-· umK spektrum adatai (Uh^lj)i 3»7 Ca, ód), 4,1 Co, 2ü),

5.3 Ca, 2H4, 5,4 Ca, Xd/, o,3 Co, 2d), 7,1—7,3 Cm, 3*x), 7,3 Cm, lu), 8,3 Cd, XH>, 8,5 Cm, Xd).

«z 1· példában leírta* szerint uXXitjuM. elő u X*. uu· luzat ö«ui a elsorolt vxd) aiu* Ionos ke pisid vegyülőtékát. a txblakatban üMguuott öozam-adato* a két16páoes eljárás ússshasamát jelentik.

dUxJtMk&l

. veg/dlet eor□zúaa	oauboztltuens a gyűrűn	0 Op. w	Hozam, d
X.	A-aetoxi-	1Ö1-X83	9
a·	2-áld*QXÍ-	215-2X8	17	a)
3.	J-bróaa-	olaj	5	b)

Me^á^aiatk^X^.^biájjhXx^aj,

a) < alináuláai anyagként xelnusznáit 2-(tora-bút11· •dleetix-skiXil-uxl}·^» ΐν·α1ηχαχο-αΛΧχαΧη·3·οηΐ ** kávei^ekó· ···· ·· ·· · « · · · · · • · · ♦·· · · • · · · ····· • · · · · · ·

- 41 képpen állítjuk elől

5,13 g 2-mtoxl-j,lu-dlhidro-akriaia-5-Gű 175 »1 tömeg/téri’ogat j-os vizes hldrogén-broaiddal készített oldatát 12 órán át vleozuíolyatás Közben forraljuk· nz elegyet ösou&hűaárs&zletre hütjük, és 4Ű8©1 vizet adunk hozza, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk· 4,4 g 2-MúwM-9,lö-KÍihidax>-aicridin-9-ont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk lel· o,j77 g igy ropott vegyület, v,33u g tere-buti1-dlmetil-szilil-klorid, o,3w3 g imiduzol éa 5 al dimetil-x ormaid ulsgyét 24 órun át szobahőmérsékleten keverjük· az elegyet víz öü etil-acetát között megoazlatjuk· szerves fázist 2 á vizes sósavoldattál, vízzel, végül vizes nátrlum-klorid oldattal mossuk, sMgnéaiue-azuliát fölött szárítjuk és bepároljuk· v,v62 g kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit tavából tisztítás néÍzül használunk fel·

b) A térnék lüúH-spektrúnának adatai 3,48 (s, 6ü), 5,95 (s, 6,35 (s, 2üí₉ (a, Iá), 7,36 td, 1H),

7,bu id, Xxu, 7,63 úa, 7, ?9 (d, In), 8,17 (d, Iá/, 8,25 (a, la) · a kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-9,lo-dluidro-akrxdln-9-ont a következőképpen állítjuk elől

Iá,7b g 2-klor-4-bróa-benzoesav, 30 ni anilin, 8,5 g kálituftvkarbonat és v,3 g bronz ele gyét 3 órán át 14u%-on tartjuk· az anilin fölöslegét vizgőzdssztllláaióval eltávolítjux. a aurauékot szűrjük, és a azürletet lw al tömény vizes .iósavoldattal megsuvunyltjuk· .i kivált szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk· lu,3 g 2-anilino-4-brós-bensoeeavat kapunk· g igy kapott vegyület és 5o g puliigszíorsav elégyét órán at 14v°./-on tartjuk· nz elegyet jég és híg vizes aamó• · ·♦ ·· ··

- 42 niua-aidroxla óidat Koverékure Ontjuk· a kivált ősapa dákot elkülönítjük, telített vizes nátrium-hldrogen-karbonát oldattal, majd viszel mossuk, végül szárítjuk* 7,4 g 3~bróm-9,lu-ülhldro-a.i’iuiu-^-ont zapu-iK· líiíüt spektrum adatai + wh

7,3 id, la/, 7,5 id, 18), 7,7 itt Üii), o,l td, In/, o,2 id, 18 )* w,435 g lu-Í4-/allll-üxi/-3,5-dÍ£aötoxl-benzll)-3-klőr-9,lu-dlaxv<x^-~kiűain~9-on lu al 1-aet il-plrrolidin-2-OíUial kosai tett oldatához szobah&oörsékleten, keverés közben, részle tekben u,u9o g natriuűtetanwtlolatot adunk· .z elegyet 1 órán út szobahőmérsékleten keverjük, maja diáiéi—metán éa víz között me go szia tjük· >. szerves íaziat vízzel éu vizes nútrlua-klorid oldattal mossuk, magnuzium-öaulx* át xölött szárítjuk és be pároljuk· n maradékot oolopáromatogrulaiusoal tioztltjuk* eluuluazerkönt kezdetben diklor-mtúnt, majd növekvő polaritása díklór-motán - atii-udetút eisgyeket használunk· olaj xormajaban 0,145 g J-íetil-tiü/-9,iö-aix*xaiO-akrlQÍa-y-ont kapunk· .•:Z így xapott tex'mék, v,l> g 2,2-dimatll-l,3-dioxáa-4, ö-dion k*elúrum-ívav > os 2 ml dimotil-ioxmamld «legyéhez w,w4 g tetrakiszitrlxenll-íoazíini-palládlumíu) 1 ml tetrahldroxuránnal kusaitett oldatát uuj^a· nz elegyet 2 oran át wm>bahumérsékleten zavarjuk, majd etil-aoetát és víz között megoszlatjuk· a azervas xázist vízzel éu vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-aaulxát xölött szárítjuk eo bepároljuk· < mraaékot osalopkromatograxáiussal tisztítjuk! eluuluoaerként növekvő polaritásu diklór-metán - etil-aoetát «legyeket használunk· v,u7 g (52 .4 3-íetll-tio)-lú-(4-hlöroxl-3»>“diaetoxi-benail)-9,lu-dihidro-akricLln-9-ont kapunk! ορ·ι 135-198°w ···· · · · · · • · · ··· · · • ·· · ♦ ··*· ·· ·· ·· · * 43 * akii spektrum adatai (-wdlj)i 1,23 (t, 3áó 2,33 (q, 21i), з, 76 (β, 6ü), 5,46 (a, 3H)« 6#<2 U, 2H), 7,15 ú, 2d), 7,3 U, 1H), 7»3Ö U, in), 7,6 (a, Uí), ö,4 U, 1H), d,56 U» in).

kiindulási anyagként leluusznált lv-(4-/ullil-oxi/-3, 5-dlmet oxi-benzil )-3-klór-3»l<>“űlhidro-ukriüin-3-ont a köve tkszőképpen. állítjuk elé* u,516 g 3-klör-3,lő-dihidro-atoLdin-3-on, 2 ml 2-butanoa., 2 ml 5u tömeg/tériogat vizes nutrium-niaroxid oldat, и, 6 g 4-(allii-oxi)-3,5-di«toxí-óenzil-klorid és u,o3 g benzil-trietil-aaaóníua-klorid elegyet gyors keverés közben 3 órán át viaszaiolyatás közben lorraljuk· nz a legyet szobahoaér* sékletre iiÜtJÁk, és lő ml vizet auunk hozzá* a kivált termőket elkülönítjük és szárítjuk· v,344 g (35 kívánt kiindulási anyagot xapunkf op.i 227° - (hexán -m diklór-metán elegy a bői átkrietályositva)· λ reagensként lelhasznált 4-(allil-Oxi)-3,5-diíaetoxi-benzil-kloridot a következőképpen Állítjuk élői g 3,5*dimetoxl-4*hldroxi-öenzaldahid, 1> ml .-1111-broald, 25 g kálium-karbonát és luo ál kimetil-í orma üld elegy ét 16 ór^n át eaouaiiőűéröékleLen rsvarjük· Az elegyet etil•aoetát é» víz között magúsalatjük. - szerves íázist vízzel és vizes nátrium-ki orid oldattal mossuk, magnézium-szüliát íölött szárítjuk és be pároljuk. 33,ö g 4*(alIil-oxi)-3,5-di* ©etoxi-beasaluahidet kapunk· nz igy kapott terméket 2av ml metanolban oldjuk, az oldatot u°^-rü hütjük, ée az oldatba részletekben j,75 g nutriUA-bórhídridet adagolunk· az elegyet 3^ percig o°w-on, majd 1 órán át saobahóaérsékloten keverjük· Az elegyet bepár-oljuk, és a maradékot etil-aostát és 5 térloget />-os vizes öoet3av oldat között megoszlatjuk· r. ezervas lásist vízzel és vizes *··· ·· • · · · • 44 nátrlua-klorid oldattal soasuk, aagnéziua-ssulf át fölött szárítjuk és be pároljuk· 31»2 g 4-(ullil-oxi>-3t5-diaetoxi-benzil-alkoholt köpünk* az Így kapott vagylllet 200 al diklér-oetásnál készített· -5^wq-oo oldatába 14 fii tlonil-klorid 30 al dlklór-caetánnal készített oldatát csepegtetják· Az elegyet 1 órán át -5°C-on keverjük, aajd jég és telített vizes nátrlua-hidrogén-karboxiát oldat keverékébe öntjük, da a keverést aég 3o poráig folytatjuk. a& elegyet diklór-mtánnal extraháljuk· szarvas extrák· tuaot vízzel ás vizes nátriua-klorid oldattal mossuk, aagnézlua-szulfát fűlött szárítjuk éo bepároljuk* olaj faradjában 30 g 4-(allll-oxi)-3,5-diíaotoxi-benzll-kloridot Kapunk.

A 12* példában leírt eljárással állítjuk old a XII· táblázatban felsorolt (lő) általános képletil vegyületeket. A XII· táblázatbún magadott hozam-értékák a kétlépéses eljárás ő'szzhozaaát jelentik· tíolát-reagansskat úgy állítjuk elő, nogy a megf .leló tiolt nátriua-hidrid (éó töaeg λ-οο ásványolajom diszperzió) l-metll-plrrolldin-2-onnal koszltott oldatához adjuk·

IXUXáUáBl “·> a sitt U T«gjUl«tek

<. vegyá* let aoroaáma	R	Op. °c	hozam	ksgiogy ZéS
1·	2-hidroxl-otil-tío-	175-179	13	a)
2·	2-aaiao-atil-tla-	149-152	35
3.	2-(dietil-aalno )-etil-tio-	152-154	25
4·	2- (diné til-ualno )-o taxi-	19Ő-2Ő1	29	b)

a vegyi!· let sor· u száma	Op. °v	Hízzam fi	W* 4«®r* ses
5·	2-Uietl >dxalno)-et oxi-	153-156	45	b)
6.	3 - (Álma 111-ara 1 no) · pro p :>x 1 -	145-145	49	b)
7·	metoxi-	206-239	62	b)
s.	hidroxi-	2^4-237	59	a)
3·	2 - ( dl aa t il-amino) -e t i1-rmi n; -	159-162	25	d)
Ív·	4-mat11-piρβmζ!η-1·11·	133-232	28	d)

.táblázathoz»

a) '. reskoló teljessé tétele oéljából az elegyet 2 órán át lCC^öC«o.n tartjuk·

b) Mtrlum-etén-t lelát helyett a aegfeleló alkohol és káliun-terc-butoxld elegyét beesnéljuk ekvimolárie mennyiség· ben. '. re* r óié®legyet 1 órán át 85°'--on tartjuk·

o) Alkoholként & Ilil-alkoholt haszaálunk. a kapott 3· • (allil-ft^M0-(4-/allil-oxl/-3_t5-dloetoxi-benBll)-9,10-dihidro-okridin-9-ont 2,2-öimet1l-l,3-dioxán-4,6*dlonna 1 é« tatrakisaítrlfenll-fonzfln)*pellédiu®(0)*al késeijük. a kívánt 3-hldroxi-9,10-dihidro-akrldln*9*ont kapjuk·

d) Jíétrlum-etán-tiolát helyett a megfeleld amint használjuk· ' reakoióelegyat 24 órán át 14O°C-on tartjuk·

14x...2.álda

0,375 g 2-Z!?-(4-/allil-oxl/-%5-dlQetoxl-benzll)-sBlno7-2·_t4-dlklór-5-flüor-benBOfenon 8 ni dlmetll-foraaniddal telesített oldatához 0,375 g aátrlun-hldrldet (80 tömeg S—os ásvány* olajos diszperzió) adunk, és as elegyet 30 percig ozobehőaér· -ákleten Keverjük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, és a kapott eledet diklór-ne tánnal extrahálJuk. a sserves fázist vizáéi • · · · · · tt· · ···· ·9 «φ 44 4 taos»uk, fiaagnézium- ezulxát iölött szárítjuk, majd bö pár óljuk· .-. aurádé kot hexán és dÍKlór-ínetan elegyéből átkristály ősit jak· v,25 g <61 lv-(4-/allil-oxi/*3,5*diaetoxi-benzll)-5*klói>· -2*f luor-9,lo-dlhiax-o-akriáin*9-ont kapunk* op·» 241*245%· .-.z igj r.upott vagy dletet a 12· példa 2· bekezdésében leírtak uzerint 2,2*di£aati--l,J-dloxán-4,6*dionaal és tatrakiszltriíunll-iOJSilnj-pullááluMw)-aal reagáltatjuk· O-nlur-2-í luQr-lv-(4-aidro.xi-p, 5-diaetQxi-benzil )-9, lo-dihiuro-akrldin-9-ont kapun. 2u .-03 hozamsal* cp.i ? 250% (boml^oJ.

KiixkiUláal anyagként xeláusznált 2-/S-<4-/ullil-űxi/ ->, >uíae vUAÍ-oerniiD-aMx^-2S4*aiklór*5*xlusr-benzoienont u következőképpen állítjuk elől

1,55 g é-klór-ö-i·luor-üntrunilsuv Cd· Hét· onea· iU· la^l /19o6/J, 1,9b g 4-(ullll-oxi >-^,>aiffietoxi-benxll-kXorid, u,5b g kulium-karbonét, v,l g kállum-jodic éa 12 síi viz ele* gyét 9u percig szobahóaéx'e-é^leten Keverjük, majd 3u percig vias szar oly íatáu közbe a ló áruljuk· elegyet szobahémérsékletre hütjük· -i kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel oossuz, éz szárítjuk· l,b g <55 % £-£i^i4-/allXl-oxl/*>,>üíe»tOAl-benzili-amingZ-á-kldr-^-xluox*benzoesavat Kapunk* op«t 176-179% <hsxán qq etil-acetát ©legyéből atkriötálycsitva)· xz igy kapott vegyület és u,65 g nátrium·karbonát ml vízzel kc-szitett szuszpenziójához erélyes keverés közben 1,29 g dl-Ctriklór-mstil)-karbonát 15 ml toluollal készített olautat adjak· ··.£ elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten Keverjük, maja etil-acetát eo viz között aegoszlatjuk· - szerves xuzíst vízzel és vizes nátrium-Kloric oldattal mossuk, magnézium-nsulx'át xölött szárítjuk és bepároljuK· n maracékot hexán és etil-acetát elegyéből átkxlstályosítjuá· 1,2c g <7-· H) narunoasarga szilárd anyagot Kúpunk* ορ·ι 126*120%·

U,2u5 ml 2-slór-bróei-benzol lüw ml tetruiiidroiuráruutl készített* -75°**oo oldatába l*d9 al 1*6 mólos hexánoa a-butil-litiua oldatot csepegtetünk* -i elegyhez -*736 g* a x^ntiak aserint kapott termék 2 mi tetrahiaroíuránnal készített oldatát o adjuk* A kapott elegyet 2 órán át -7d°d-on Kiverjük* aijd u >· -ra hagyjuk izelegednl· ···& «legyet etil*aoetát és telített visea amónlusi-klorld oldat késett aegus.zlatjuk. - szervei tézist vízzel és vizes nátrium-klorld oldattal mossuk, augnéziuai-szuliát fűlött a sárltjuk éo bepároljuk. A maradékot oszloparoE&a torral álússal tisztitjuki aluálouzcr^nt oil túri ogat arányú hexán - etii-acetát elegyet használunk. v*62b g (73 2-£iT-k4-/allil-oxi/-3* 5-dlaetoxi-bensil )-ami#^g7-2’ *4-diklór->x luor-bausoienont topunk# op.i 121-123°- (hexán és diklór-astán e1egyébői atariotályooitva)· ld-(4-/allll-oxi/-3*5-ai.^etoai-benzil}-J«klor-2-iluor•3*lö-diiiidiO-akridin-3-oat a 12* példában leírtak szerint nátriun-aetán-tlolattul reagáltatunk* majd ax Így kapott turnék alliloeoportját lebutítjuk· 2-xluor-lv-(4-hidroxi-3*5*dimetoxi*ben311)-3*(ffletil*tio}-9_tló-diaidro-akridin-9-ont kapunk 5d -os nosamaal# op.t ^228°ó (boniua).

Bál spektrum adatai (yjJl^)i 3*8 (a* 6á), 5*5 (s* 2H),

6,4 (e* 211), 7,v (d* 18), 7,3 <t, 1.J, 7*4 (d, Uí), 7,7 U, 1H), 8*1 (d* lil) * 8*6 (fii* lii).

3--luor-3,18-ulhidro-ariridin-p-ont az 1. 1. bo- tozdésében leírtat, szerint 4*íallii-oxl)-3»>difflatoxi-be&zll-klorlddal reagáltatunk* l'J’4á-/..ilii-oxi/-3»:<-aiaetozi-oenzil)-J-Xluor*9*lu-dlaldro-akridin-9-oat kapunk 7» .^-a hozuaaal# • 46 op.. 2u7-2u9^öó (házán és diklór-metán «legyéből átxriMályositva)· a vegyületből a 12· példa 2· bekezdésében leírt eljáráseal hasltjuk le az allilcsöpörtet· 3-iluur-lü-(4-hidroxi-3,5-dinetoxl-beASll)-9,lö-dixiiaro-aKrldiű“9*ont kapunk 35 /*-oa hozammali op·» 21v-213°; klinaulási anyagként felhasznált 3-fluor-9»ló-dlhld* ro-akridln-9-ont n következőképpen állítjuk élőt ó»75 g 2-klór-3*fluor-benzosaav és w»2 g bronz keverékát 3 árun át 14o^J^-on tartjuk· az anilin £ ölő elegét vízgőzdesztillációsai eltávolítJuk· -- maradékot sz Űrjük, óa a szürletet lu ól tömény vizes sósavóIdát tál megsavanyítjuk· λ kivált szilárd anyagot elkülönítjük és száritJuk· 9»5 g 2-anlliao-4-íluor-'öenzoasavut xapunk| op·» 185-191°^· g igy kapott vegyület és 25 g colit eszi or sav elegyét 3 órán át 14ő°J-oa tartjuk· .z elegyet Jég és hig vizes asuónium-hldroxiú oldat keverékébe Öntjük· kivált csapadékot clkillönitjük» telitett vizes aáti*iu£i-hldrogén-karbonát oldattal és vizzel mossuk, majd szárítjuk· 1,6 g (ó? 3-iluor-9»lu-dlhldro-akridan-9-ont kapúnk·

AI«_2áláft

10- (4-/xllll-oxl/ · i, 5-dla· t ox 1-benzll) -1-í luor-9,10-dihidro-akridln-9*ont a 12· pálcában leírtak szerint a1111-alxohollal éa kálium-tero-butoxiddal reagáltatunk· . reakcióele gyet 1 órán át 85°c*on trtjux· l-(Allil*oxi)-10*(4-/allil* -0X1/-3,5*diaetoxi-benzil)*9»lü-dihidro-akrldin-9-ont kapunk 82 a-os hozamnál· a vegyület allilcsoportjait a 12· példa 2· bekezdésében leirt eljárással hasítjuk le· l-hidroxi-lu-(4-hidiOxi* a *

V*· · · • ···· ·· ·

-3,5-diíuetOKÍ-beazilí-3, lu-aihidx‘o-uKriaxn-9~ont Kapunk 27 tr~

-oa nozaamli op*i >21u°c (bomlás)·

AZtí spektrum adatai 3,6 (3, biJ, 5,ő (s, 2h),

6,4 (ís, ka/, o, 7 td, In), 7, (d, íJ* 7,4 (d, xn), /,/ (m, 211/,

7,8 (a, Χαί, ϋ,4 (m, in), 14,5 (s« la)· <. klimalási anyagként ielnueznált lu-(4-/'allil-oxi/· -3,5*dÍmetOKÍ-benzxl)-l-xluor-9,lu-uihioro-akriaiix-9-unt úgy állítjuk elő, hogy i-£luor-9»lu-diiiiáro-akrldln-9-oat a 12« példában u klimaxául anyag elóallit&aámk eled lepőooben leírtuk szerint 4-Ulllx-oxi)-p,b-uicetoxl-benzil-klorladal reagált a tűzz·

Itat, ká.^.

A 6· péloa 1· üCKezaco.üen leírtak szerint porunk el, azzal a k'il-nbséggel, hogy a reakcióelegyet 1 órán át w%-on tartjuk, ahelyett» no© 2 órán ut szobahőmérsékleten trrtunank· lu44-/teix-butil«uh2etil-szllil-oxl/-J,5-dÍ£ietoxl-benzix)-3-(aatil-tlo)-jtlM-dihiwA-o-afeX’iuln-á-ont kapunk 66 .«-os hozoaool· *»14 g i^y kapott ve©ülőt, ^,13 g J-klór-peroAi-boazoesav es 15 ml diklcr-aetán elegyét 2 órán *í szóbahoméraákleten keverjük, & zlQ&et telített vizes nátrium-uűrogen-karbonut ulduttul me^lugoaltjuk* a szerves ráz!öt elválasztjau, vízzel éo vizeu nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-»zulx&t fölött zűrit juk, majd bepároljuz· a maradékot oszlopkromatagraxúl-Aeeul tisztit juk| eluúl.. szerként 4il térfogatarányu dlklór-oetan - etll-uoetát elegye· használunk· u,ub g (54 <) lo-(4-/tero-butil-áinetll-szllil-Qxx/-3,5-dimetOAÍ-benzil)-3- (meti 1-özulf onl 1)-3» lo-úihiúro-azruin-9-ont kapunk·

-•'Z igy kapott vegyületből aa 1· példa 2· bekezuuu-bon • · • . · · · · ···· ···· · · ·· ·· · * % leírt eljárássá! másítjuk le a aallilzsoportot· szilárd axiyag* ként u,ou5 g (b -J lv-(4-űidxOxi-3, 5-dlaetoxl-bexizil)*3-(met il-szulxonil)-9» ló-dihiux'O-ao'iala-S^ont ka púnk.

«...αχ. spektrum adatai 3,w (s, 3*u, 3»B (a, 6í.l),

5,5 <3. Iá), 5,6 ú, zi J , 6,4 (s, 2;J, 7,4 U, lm), 7,? Ú, la), /, Z kffl, 2ni, o,l ka, lm i, o,6 (m, Lm), 0,6 id, mi·

1¾ ^,,,.2¾.Uh v,132 g lu-(4*/allÍl-oxl/->,^í3«áim6tOki-b6neix)-3*C2* -/distli-uaino/-etll-tio)-9,m-dihlaro-akrlum-9«on 5 ml eta* nollal készített eluntához v,35 g knliua-peroxi-íaonGözulfát 2 «al vízzel kuuzitett oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át Gzobahvmér.·.·-kle tan keverjük· az elegyet be pároljuk, u mai»· nékot etll-aaetát és vis között megouaKtjuk· szerven fázist vízzel de vize.» n^trlum-kloriu oldattal atosauk, a.ig<u»aium* -szulfát iölutt szólítjuk de bepároljuk· mar*nézőt oszlop* krunatogi&iulzzaal tizztitjuki eíualvszerként 1...:3 térfogat· arányú diklór-metun - etil-metát sizgyet naozxúluxM.· g

1ο·(4·/η11ϋ·αχΧ/·3, >oi ..atOÁi-Oönzili-3*Cá*/aifctxl-uaino/*e· tx·tótu*i onx 11 —7 , Ív—..í.imiaxO— zn— 9—on. kmpuxut· vbuól u vegyilet bél u 12. pámu 2· beuezaássbtía leirt eljárd a ml ámultjuk le uz nlXilesu.mrtot· u,ul5 g <23 ,-.J Ív* -íd-hiaroxi-o, 5-dic»to.l-be;iSiii*3*(2»/dietil-aaino/*etil-e«ul· » Γ* zojaili»9,l-j-dídiiuro»aicridÍA-j>Qnt mpunki op·: 164-166 u Úociluü) · étá.t,.2£.U£ lu-(4-/Állil-üXÍ/*3,5-diíaetoxi-benail)-3-(2-/alsievll-aaiűO/-etil-tlo)*9,lv-Ciihidro-aicrlain-9-ont a 19. péloaban le* irtuk szerint kúliua»peroxi*monü&zulmttal oxidálunk· kroaa* tográfiáa tisztítás helyett a terméket úgy tisztítjuk, hogy uastonitrllben olajuk, és az oldatból 5 mlv dí iOtix-aziinnal • · • « · · · · · · · • · · · · ····· ···· ·· ·· · · ·

- 51 · telitett aoetonitrillel kicsapjuk. 10-(4-/Allil-oxi/-3»5-diaetoxi-benall)-3-(2-/dlnetil«anino/-etil-esulfonil)-9*10-dihidro-akrldin-9-ont kapunk 94 :6-os hosannal# op.i 149-151°C (dlklór-netán de etanol e lágyéból átkxlstályosltva)·

A kapott vegyUlotból a 12· 2· bekosdésdben leirt eljárással hasitjuk le as allilcaoportot. 3»(3*/0inetil-aniao/-otil-ssulf onil)-lü-(4-hidroxl-3* 5-dÍnetoxi-bensil )-9*10-dihidro-akridin-9-ont kapunk 50 %*os hosaaaal# op·: 184-185°! (dlklór-aetán de etanol elegyéből átkristályooitva)·

A kiindulási anyagként felhasznált 10-(4-/allil-oxi/-3* 5-di netoxi-bensil )-3-(2-/dinetil-aalno/-etll-tio)-9*10-dihidro-akridln-9-ont a követkézéképpen állítjuk elől

1*21 g 2-(dinetil-aniao)-otd»»tlol 25 ni 1-netil-pirrolidonnal késsitett ssuespensiójáhos keverés kösben* Hősietekben 0*7 g nátriun-hidridat (65 töaeg %-os ásvány olajos diós pereid) adunk* és a kapott elegyet 1 órán át ssobahdnérsékleten keverjük· as elegyhez 3*24 g 10-(4-/allil-oxi/-3»5*diwtoxi-bonsil)->fluor-9_t10*dihidro-akridin-9-on 20 ni 1-mtil-pirrolidin-2-onnal kdssitett oldatát adjuk* és as elegyet 16 órán át szobahónérsékloten keverjük. Ezután as elegyet vis és etil-aoetát között negosslatjuk. a szerves fásist vissel és vizes nátriun-klorid oldattal mossuk* nagnésiun-ssulfát fölött ssáritjuk és bepároljuk· A kapott olajos anyagot hexán és etil -ecetét elegyével eldörssöljük· 3 g (77 U 10-(4-/allil-oxi/-3*5*disetoxi-bensÍl)-3-(2-/dÍjaetil-anla0/-etll-tio)-9*lO-dihidro-akridln-9-ont kapunk# op.: 152-153°!·

21· példa

0*16 g 3-(2-/dinotil-anino/-etil-tÍo)-10-(4-/tere-butil-dlnetil-8BÍlil-oxl/-3»5*dimtoxi-bensil)-9*10-dihldro-akridin-9-on* 0*121 g 3-klór-peroxi-bonsoeeav és 20 ni diklór• ·

V 9 · · · 9 ··· 9 • · · · · · · · ·· · • 52 •metán e legyét 1 érán át ssobahőaérsékleten keverjük. as elegyet telített vizes nátrlum-hldregém-karbonát oldattal semlegesít jlík, és a kapott elegyet 30 porcig szobahőmérsékleten kavarj ük. a szerves fáslat elválásátjuk» és a vizes fáslat háromszor 20 ml dlklór-aetánnal extraháljuk· A szerves oldatokat egyseitjük» viszel és vlses aátrlum-klorld oldattal mossuk» magaéslum-saulfát fölött szárítjuk és be pároljuk· A maradékot oeslopkromatografálással tlsstltjuk» eluálóaserként növekvő polaritása dlklőr-metán - etll-aoetát elegy eket használunk· 0»05 g (33 %) 10-(4**/tera-butll-dletíitll-ssllil-oxl/*3»5*dlsst* oxl-bensil)->(vinll-seulfonll)-9»10-diMdro-akridlj>9-oet kapunk·

Ebből a vogyülstből as 1« példa 2· bekezdésében leírt eljárásáéi hasítjuk le a azllllosoportot· Ssllárd anyag formájában 0,026 g (63 %> 10-(4-hldroxl-3»5*dlmtoxl-bensll)-3« * (vlnil-szulfonil)-9,lo-dlhidro-akrldln-9-ont kapunk·

MM spektrum adatai Uüdl^h 3»75 (*» 6h), 5»5 (e* 1H)»

5.55 (·» 2HÍ, 6»O (<» lü), 6»4 (s, 28)» 6,5-6,65 (β, 2H), 7»4 (t, 1Η), 7»5 <<· ^1H)· 7»7 (a. 28)» 8»j5 (s* 18). 8,6 (*» 1H)»

8,7 (d, IH).

A Hindu Iáéi anyagként felhasznált 3-(2-/dlmstll-amlno/-etll-tlo )-10-(4-/tero-but 11-dlae tll-esllll-oxl/-3» 5-dlaetoxl-benzll)-9»10-dlhldro-akridln-9-ont a követ későképpen állítjuk élőt

3-Iluor»9»10-dlhldro-akridln*9-OAt as 1* példa 1· bekezdésében leírtak sserlnt 4-(tsro-butll-dlmetll-ssllil-oxl>-3»5-dlaetoxl-boa811-klorlddal reagáltatunk· Az Így kapott 3-f 1 uor-10- (4-/te ro-but 11-dlme til-ssi lll-oxl/*3» 5-dlmetoxl-bensll )-9. 10-dlhidro-ekrtdln-9-ont nátrlum-2- (dl wtll-aalno) -etán-tlollal reagáltatjuk· A reakciót a 6· ás 7« példában le- • · · · ····· • * · · · ····· • · · · ·· · · ·· · • 53 ·

Írtak «érint végezzük, aszal a különbséggel, hogy as elegyet 15„érán át ssobohdaéreékloten keverjük· ifa.....MIM g lü-(4-/allll-oxl/-3,5-díaetoxi-bensil)-3-(netll•tío)-9,lű-dihidro-akridín-9-en 20 ol etaaollal készített el* datáhos 2 g káliun-peroxi-aonossulfát 15 al viszel készített oldatát adjuk, és az elegyet 16 órán át szobahdnérséHeten keverjük· Az a légy hoz 5v al díklór-aetánt adunk, aajd «Űrjük· A szürletet vissz 1 és vizes nátriua-klorid oldattal mossuk, aagnésiua-Bsalfát fűlött szárítjuk, aajd bepároljuk· a maradékot oeilopkroaatogrufálássál tisztitjük, eluálósserként ltl térfogatarányu hexán - etil-aeetát elegyet használunk· 0,27 g 10-(4-/allll-oxl/-3,5-dlaetoxi-benzil )-3*(net ll-ssulf lnll) « -9,lü-dlhidro-akridln-9-ont kapunk·

0,1 g igy kapott vegyület, 0,09 g 2,2*díaetil*l,3*di* oxán*4,6-dlon és 2 al dlastll-f árasaid elegyéhes 0,012 g tét* raklaz(trifenil-íossfin)-palládiua(0) 0,25 al tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk· Az elegyet 2 órán át ssobahónérsékleten keverjük, majd 1 ni telített vizes nátriua-hidrogén-karbonát oldatot adunk Ipssá· A kapott elegyet etll-aoetdt és víz között asgoszlatjuk· szerves fázist viszel és vizes nátrlua-klorld oldattal aos«k, magnós! ua-ssulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· A maradékot etll-aoetáttal eldörssöljük· 0,04 g 10*(4*hidroxí-3»5-dl atoxl-bensíl)«3*(nstil-ssulfinil)* -9,lO-dihídro-akrldín-9-ont kapunkf op«t 221-223°J.

A kiindulási anyagként felhasznált 10-(4*/a llll*axl/* -3,5-diaetoxi-beűZll)-3-(aetil-tlo)-9,lO-dihldro-akridln-9-ont a következőképpen állítjuk élői g lu-(4*/allíl-oxi/-3,5-dic»toxí-benzíl)-3*fluor-9,lu-dihídro-akrldln-9-on 20 al l-netíl-plrrolídln-2*oansl ··· · • · • 54 * készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben u,67 g nátrium-metájo-tiolátót adunk· As e legyet l érán át szobahőmérsékleten keverjük· Bsután as elegyhes 150 ml vlset adunk, éo még 30 peroig keverjük· A kivált ősapádékot elkülönítjük, viszel mossuk és szárítjuk. 2,11 g kívánt kiindulási anyagot kapunk* ορ·ζ 182-184°ö·

23. példa

0.077 g 10-(4-hidroxl-3,5-dÍmetoxl-beasil)-3-(2-anlao-etll*tÍo)-9,lO-dlhidro-akridln-9-ont a 19· példában leírtak szerint kálluh-peroxl-monossulfáttal oxidálunk· Shllárd anyag formájában 0,01 g (14 >) 3-(3-anino-etil-esulfoni 1)-10-(4-hidroxi-3, 5-dimo tox 1-bensll) -9,10-dihidro-akrldin*9-ont kapunk· üuIR spektrum adatai (oö^Odöj)* 2,75 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,6 (s, 6H), 5,75 (s, 2H), 6,52 (a, 2H), 7,4 (a, ÍH), 7.8 (a. 3H). 8,2 (d, lü), 8,4 (n, lü), 8,6 (d, líü.

24· Példa

0,057 g 10-(4-/allll-axl/*3,5~üi®etoxÍ-bensll)->-klór-2-fluoi>9,10-dihídro-akrldin-9-ont a 12· példában leírtak szerint náiríua-2-(dlaetll~aaino)-etán»tíoláttal (nátrium-hidrid és 2«/dimtil-aniao/-etán-tiol 1 ni dimetil-fomaaidban végsett reakoiŐJával előállított vegyület) reagáltatunk· 0,045 β (69 10-(4-/alUl-axi/-3,5-dinetoxl-bensil)->(2· •/dlnetl l-aalno/-e t il*t lo) -2-f luor-9,10-dihidro-akridin-9-ont kapunk* ορ.ι 169-170*5· az Így kapott vegyület a1111asöpörtJát a 12· példában leírt eljárással hasítjuk le· 0,01 g (27 *) 3-(2-/dÍaotll-amlno/-etil-tlo )-2-f luor-lO-(4-hldroxl-3, 5-diswtoxi-bansil )-9,10-dlhldro-akrldin-9-ont kapunk* op.i >170°5 (bomlik) ·

3*a spektrum adatai (C^OOJO^): 2,1 (a, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (t, 211), 3,6 (β, 6H), 5,7 (β, 2H), 6,5 (β, 2H), 7,4 (η, 2H), . > · · ····· . . · . · · · · · · ·«·· ·· · · ·· · • 55 -

7,7 (a, 2H), 7,9 U, 1H), ü,3 (β, 1H), b,35 (a* 1H).

25. Példa

0,31 g 10*(4~/allll-oxl/-3,5-dlnetoxÍ-bensll)-3-fluGr*» -9,lv-dlhidro-akridin-9-^n, 1 ml 2-aaloo-etanol, 0,18 g kállua-terc-biitoxld és 5 ml dluatil-fonnaald «legyét 1 órán át 5O°C-on kavarjUk. Ae «légyhe* 10 al viset adunk, ás as elegyet etll-aaetáttal extraháljuk· A szerves fáslet vlssel éa vlsss nátriua-klórid oldattal mossuk, aagnéslua-ssulfát fölött ssárltjuk éa betároljuk. A maradékot hexán éa etll-aeetát «légyé· bői átkrlatályoaltjuk. 0,19 g 10-(Wallll-oxl/*3e5-dlmetoxl-bensll)-3-(2-aalno-etoxl )-9,lü-dihldro-akridin-9-oat kapunk.

Sbből a vegyUletből a 12. példa 2. bekösdősében leírt eljárással hasítjuk 1« az allilosoportet · 0,01 g (6 %) 3-(2-amlno-β toxi) -10- (4-hldroxi-3, 5-dlaetoxl-b«nsll )·?, 10-dlhidro•akridln-9-ont kapunk* op.i 171°0 (bomlás).

ÜMH spektrum adatai (oo^düdbjít 3,w (t, 2H), 3,6 (s, 6H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (s, 2K), 6,5 (s, 2H), 7,0 (a, 2H), 7,3 (t, lh), 7,7 (a, 2H), 8,3 Cd, 1H), ö,4 Ca, 1H).

26. példa

O»57 g lö-(4-/allil-oxl/-3,5-diaetoxl-bon811)-3-niti©-9,lu-dihldro-akrldin~9-on, 1,63 g énCll )-klorid és 20 al etanol «legyét 6ü°J-on keverjük, Az elegybe u,U28 g nátrlua-bórhldrld 1 al etanollal kéasltett oldatát oaepegtetJUk, és a kapott elegyet 1 órán át 60®o-on keverjük, as elegy he s 20 al vicét adunk, ée as etanol főt ómegát lepároljuk· A vlsee elegy et 2 S vlses nátrlua-hldroxld oldattal megingás!tjük, ée négyszer 50 ml diklór-metánaal extraháljuk· As extraktuaokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. λ aaradékot hexán és dlklór-aetáa «legyéből át kristályosítva tisztítjuk. 0,29 g Í55 10-(4-/allil-oxl/*3,5-dlnetoxi• · » · · · ·· ······ • · · · · · · · · • · ·· · ····· • ·· · ·· · · ·· · • 56 -banzil)-3-amino-9,10-dihidro-akridln-9-ont kapúnkf op.i 23O°C·

SbbŐl a vegyületből a 12· példa 2« bekesdésében lairt eljárással hasítjuk le as a11Hessportot· 3*Amino-lO-(4*hidroxl-3,5*diúetoxi-ben»ll)-9,18*dlhldro-akridin-9-ont kapunk 36 z>-O0 hoaammali op.i 199-201°- (bomlás).

spektrum adatai (CD^űOöSjh 3,6 (s, 6H), 5,4 (a, 2H), 6,46 (a, 2H), 6,5 (d, Ili), 6,6 Cm, 1B), 7,3 (t, 1H), 7,4 Cd, 1M), 7,6 Cn, 1H), 8,j (d, 1H), 8,3 (m, 1H)· λ kiindulási anyagként felhasznált 10-(4*/allil-oxi/-3,5· -dimetoxi-benzil)*>aitro-9,lo-dihldro-akridÍnRXnt a követ* későképpen állítjuk élői g 2-anilino-4-űitro-beazoesav (J. Óban· 3oo. 1936· 1614) és 300 g polifoasforeav elegyít 2 órán át 14O°J-on tart* juk· Az elegyet jeges vízbe Öntjük, és a kivált csapadékot elkülönítjük. 11 g 3-nitro-9,lö-dihidro-akridia-9-ont kapunk·

9,5 g így kapott vegyület, 12,5 g 4*(allil-oxi)*3,XI* metoxl-benzil-kl rid, 45 ml 2-butanon, 45 al 50 tömeg/térfogat '6* *oa vizes nátrium-hidroxid oldat és 0,5 g benzil-trietil-amnő* niua-klorid elegyét 2,25 árán át erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk· Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, éa 45 al vizet adunk hozzá· a kapott elegyet háromszor 40 al diklér-mot innal extraháljuk, λ szerves extraktumokat egyesit* jük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepáraÍjuk. A maradékot oez* lopkrosBtografálásaal tisztitjukg eluálőszérként 99il térfogstarányu diklőr-metán - metanol elegyet használunk· 3,1 g (13 í) kívánt kiindulási anyagot kapunkj op.i 224-225®0 (hexán ás diklór-metán elegyéből átkristályősitva)·

27· sélda g lű-(4-/allil-oxl/*3,5-dliaotoxi-benzll)*3-fluor·· ·«·· ·· ·· · ·· ······ • · Λ · ····· • * * · · ····· • · * · ·· ·· · · ·

- 57 *

-9,lű-dlhidro-akridla-9-oa, 2,^5 g pipa ráz in és 20 al 1-metil· - pírról idla-2-oa elegyít 20 órás át 14O*C-on keverjOk· as elegyet esobahóaérsékletre hötjök, és etll-aoetát és vls Mögött megosslatjiik· a szerve» fázist vízzel éa vizes nátrium-k lórid oldattal mossuk, mágnásluat-saulfát fölött ssáritjuk ás bepároljuk· A maradékot osslepkroaatografálással tiestltjuk# eluálósserként 18titi térfogatarányu diklór-metán - metanol - triót il-am in elegyet hassnálunk· 0,98 g (85 %) 10-(4-/allll*oxl/»3, 5-diíaetoxl-beasll) -3-plperasinil-9, lO-dihldro-akridln-9-ont kapunk# op.t 185-184° J.

0,48 g így kapott vegyület, 0,29 g Meldrus-sav és 5 al dlaetil-formamid «legyében 0,034 g totrakios(trdfaall-foasfln)· •palládiua(ü) 0,5 al tetrahidrofuránnal kéesltett oldatát adjuk* Az elegyet 1 órán át ssobahómóreé leleten keverjük, majd diklór-metán és telített vizes nátriua-hldrogón-karboaát oldat között aegoaslatjuk· A szerves fáslet vissei mossuk, magnézium-szulfát fölött ssáritjuk és be pároljuk· a maradékot oaslopkromatografálással tisztítjuk# «luálóeserként 1811il térfogatarányú diklór-eatán - metanol - trietil-amin elegyet használunk. 0,095 S (22 %> lO-(4-hldroxi-3,5-dlmetoxi-bensil)->plperaslnll-9,10-dihidro-akridin-9-ont kapunk# op.i 205-207*0·

MMR spektrum adatai (ODJl^h 2,9 (t, 4H), 3,2 (t, 4H),

3,7 (e, 6B), 5,5 (e, 2H), 4,5 (β, 2H), 4,45 (», 1M), 4,95 (a, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,45 (a, 1H), 8,3 (d, 1H),

8,4 (a, Ifi) · álemsés a C24^H27*3^O4*°»²5 H^O képlet alapján» esáaitotti Ji 48,4 fii 4,2 Mi 9,2 &# talált l Ji 48,8 Ηχ 4,1 %, Mi 9,3 %·

10-(4-/Allll-oxl/-3, 5-diín«toxl-bensll)-3-f luor-9,10• · • · · · • · · ··· · · • ·· · ····· ·· ·· ·· · • 58 -didid ro-akridia-9-ojat a 27* példában leírtak szerint aorfo1innal reagáltatunk· majd a termékből lehaaitjuk as ulllloso· portot · 10-(4-Hidroxl«3, 5-dimetoxl-benzll) -3-moi'í ollao-9, 10* •dldidro-akrldin·9-oat kapunk 7,5 .t-os hosaamal* op.i 207-208°J.

JUH spektrum adatai (OOJI^ + OŰ^OOOD^h 3,28 (t, 4H), 3,75 (e, 610, 3,8 (t, 4H), 5,46 (s, 210, 6,48 (s, 2H), 6,62 (a, lii), 6,9 Ca, 110, 7,3 (t, 110, 7,42 Cd, IH), 7,65 Ca, IH),

8,4 Cd, llO, 8,55 (a. 110,

Hlemzés a 0 jgH^SgO^· 0,25 HjO képlet alapjini asámitotti 0» 69,2 Π» 5,9 á, Nj 6,2 találti Ji 69,3 d, Hl 5,9 /), 6,1 %.

0,364 g >bró»-10-(4-/tero-butll-trimetll-saiUl-oxi/* -3,5-dlmetoxi*bensll)*9,13*dlhldro-akrldln-9-on, 0,0X3 g rés(l)*Jodld, 0,37 al trietll-aaln és lu al tetrahldrofurán elogyőhes 0,1 al trl.ietil-sallil-aaetilónt, majd 0,023 g biss· (trlíenll-foesfin)*palláülum(ll)-kloridot adunk· as elegyet 24 órán át aaobahőmérsékletan keverjük, ezután etll-aoetát és víz között magoszlatjuk. A szerves fáslat vlzsel és vizes nátriua-klorld oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aajd be pároljuk· A maradékot oszlopkromatOgrafáláoeal tisztítjuk* eluálószerként 4il térfogatarányu hexán - etil•aoetát elegyet hassnálunk· 0,13 g (35 á) 10-(4-/tera-butll•dimetll-szllll«oxl/-3,5-dimetoxl-bensll)*3-(trlmetll«ssilll· •etlnll)«9,10-dlhldro-akrldln-9»ont kapunk·

Az így kapott vagy illettől as 1· példa 2· bekezdésében leírt eljárással hasítjuk le a ssilllosoportot· 0,03 g (61 M

3-etinil*10-(4-hidroxi-3,5-dlmetoxl-bensll)-9,10-dlhidro-akridln-9*ont kapunk* op.: 157-159®^ (hexán és kloroform elegy óból átkristályosítva)·

Claims (7)

1· (i) általános káplstű trloikluooa heterooiklusoa ve* gyűletek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hiorollzálható észtereik - a képletben xi¹ és K² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 esénatoaos alkoxicsöpörtot jelent, iP hidrogénatomot, 1-4 ezónatoeos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkexlo^sportot jelent, és az A-val jelölt gyűrű a 4-oxo*l,4*dihldro*plrid*l-il*gyűrU kapcsolódó vlnl lése so portjával 8gyűtt benső Így UrÜt vagy plrldln< yűrüt alkot, amelyhas adott esetben egy, két vagy három azonos vagy eltérő ssubsstltuens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenll·, 2-4 szénatomé® a1kiáll-, 1-4 szénatomon alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, dl*(1*4 szénatomos alkil)-amino-, piperldlno-, morfolinó-, plperazin-l-il-,

4-(1-4 s^énítomos eláll)*plperazin*1-il-, 1-6 szénatomos alkll-tio-, 1-6 szénatomos alkll-szulfinll-, 1-6 szénatomos alkll-eaulfonil-, 2-4 szénatomos alkenll-tlo-, 2*4 szénatomos alkenll-szulfleli*, 2*4 szénatomos alkenll-ssulíonll·· 1*4 esénatomoe alkilén*dioxl*, hidroxi* *(1*4 szénatomos alkil)·, hidroxl*(2*4 szénatomos alkil* •tio)·, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil-szulfinll)- vagy hldroxl-(d*4 szénatomos al*cil-szulfoall)*asöpört, általános képletű csoport, amelyben oxi*, tio-, asullinll*, ssulfonll* vagy lminocaoportot jelent, m értéke 2, 3 vagy 4, és és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy és 3?

• · · ·· • · · · ·· • · · · · ···· ·· ·· · · • 60 — a közbezárt nitrogénutómmal együtt pipsrldino-, morfolino-, piperasln-l-il- vagy dl-(1-4 szónatomos alkil)-plperazln-l-ll-gyUrüt alkot, vagy n* vegyértékkötést Jelent, ά értéke 1, 2, 3 vagy 4, és és Jaltátám· a fonti, vagy Í3nll-(l-4 szénatomos alkil)-, feni1-(1-4 azénatoaoe alkoxi)·, fenil-(l-4 szénttoiaos alkll-tlo)-, fanll-U-4 szénatomom alkll-s&ulflnil)- vagy íenil-(l-4 szénatomos alkil-szulfonll)-csoport kapcsolódhat, és az utóbbi a söpör tokba a a fsailasöpört adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 ssénatomoe alkoxi-szubeztitűzne t hordozhat·

2· Aa 1» igénypont szerinti (X) általános képlatU triciklusos heterociklusos vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik áa in vivő körülmények között hldrollzálható észtereik - a képletben ée H² jelentése egymástól függetlenül «etil-» etil-, met· oxi- vagy etoxicsoport, ti? hidrogémtomot vagy metil-, etil-, ne toxi- vagy etoxlesöpört ot jelent, és az A-val jelölt gyűri a 4-oxo-l,4-dihidro-klnolin-l-ll-gyürtt kapcsolódó viniláncsöpörtjével együtt benzolgyürüt vagy plridlngyürüt alkot, amelyhez adott esetben egy» két vagy három azonos vagy eltérő ssuboztituens, éspedig fluoratom, klóruton, brómatom, hidroxil-, amlno-, etil-sualno-, óimét il-amlno-, plperidino-, morfollno-, piperazln-l-il-,

4-metll-piperazin-l-ll-, metil-tiο-, etll-tlo-, propil-tio-, izopr pil-tio-, izobutil-tio·, izopentil-tio«, maii L-szulflnil-, etil-szulflnil-, aetll-ssulfonll-, etil• · · · ···· ·· ·· · i · · · · · • · · ····· • ·· · «···· ·· ·· ·♦ · — 61 —

-3zulfonil-· vlnil-tio-· vlnll-seulflnXl-, vinll-ezulfmAli-, metilén-dioxi-, 2-hldroxi-et.il-· 2-hldroxi-etil-tio-,

2-hidroxi-etil-6Zulfinil- vagy 2-hldroxi-etil-HZulfonll-

-o 30 port,

-αΛ-(JHg)_a-líR^h5 általános képletű csoport, amelyben X^ oxi-» tio-· szulfiAil-, szulfonil- vagy iainoeaoportot jelent, a értéke 2 vagy 3, és és fi egymástól függetlenül nidrogénatömet, metilosoportot vagy etilceoportot jelent, vagy ifi és ifi a közbezárt nitrogénatommal együtt piperldlno-, morfolino-» piperuzln-l-il- vagy 4-metil-piperasin*1-11-gyűrűt alkot, vagy

X* vegjért ékkötést jelent, n értéke 1, 2 vagy 3, és

R^ és fi jelentése a fenti, vagy berni1-» fanét11-· bensll-oxi- vagy benzil-tio-asoport Kapcsolódhat, ahol ez utóbbi csoportokban a XeniΙα söpört hoz adott esetben fluor-· klór*·, metil- vagy metoxl-saubsatituens kapárolódhat·

3· Az 1· igénypont szerinti (l) általános képletű triclklusos heterociklusos vegyületek· gyógyászatilag alkalmazható eólk és in vivő körülmények között hidrolizáIható észtereik - a képletben r! és ifi jelentése egymástól függetlenül metil-, etoxi-· etilvagy metoxlosoport, fi hidrogénatomot vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxiosoportot jelent, és az .-val jelölt gyűrű a 4-oxo-l,4-dihÍdro-kinolin-l-il-gyüMl kapcsolódó vinil éne söpört jóval együtt benzolgyürüt vagy plrldingyürüt alkot, és a triciklusoi.· hetaroaiklusos csoporthoz adott esetben egy v^y két azonos vagy eltérd azubaztltuene, éspedig íluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, amino-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metil* -amino-, etll-amlno-, dlmetll-amlno·, plperidlno-, morfolino-, plperazln-l-il-, 4-metll-piperazin-l-il-, metil* -tlo-, etil-tio-, propil-tlo-, izopropll-tlo-, izobutll-tlo-, Izopentll-tio-, netll-szulfinll-, ztll-ezulfinil-, metll-szulfonil-, atll-szulfonil- vagy eetilén*dloxi*osöpört, általános kópiáid csoport, amelyben

X* oxi-, tlo- vagy lmlnoca ©portot jelent, * értéke 2, és

R* és 2.5 egymástól függetlenül hidrogénélomota metllosoportot vagy éti la söpört ot Jelent, vagy és a közbetárt nltrogánatom&al együtt plperldlno-, morfolino-, piperezin·1-11- vagy 4-metil*piperazln-1-11-gyűrűt alkot, vagy benzil-, fenetil-, benzll-oxi- vagy benzil-tio-cso* port kapcsolódhat, és az utóbbi csoportokban a fenlloeoporthoz adott esetben fluor-, lór-, metil- vagy metoxl-szubcztituerw kapcsolódhat·

4· Az 1. Igénypont szerinti (1) általános képletU triclkluso® heterociklusos vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vívó körülmények között hidrolizálható észtereik - a képletben ρΛ metoxlssoportot jelent,

R metoxlcsoportot Jelent,

R^ hidrogénatomot Jelent, és az A-vul Jelölt gyűrű a kapcsolódó 4-oxo-l,4-dihidro-kinolin63 • · ···· ·· · · · ·· »···»· • ·· ······ • · ·· · · · · · · ···· · · ·· ·· ·

-1-il-gyiirüvel egyött 9-o*o-9,lú-dihidro-akriöix>Xu-il· vagy 5»ló-diüldro-benfio/j)7£T,^7nBftlrldin-ló-il-csoportot alkot, atiályekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő azubsztituöna, éspedig íluoratos, klóratom, bróoatom, hidroxil-, ani.no-, etinil-, metoxi-, etoxl-, piperidino-, morfollno-, plperazin-l-il*, 4-metil-plpera· ain-l-il-, sieti1-tίο-, etil-tio-, izopentil-tio-, netil-ezulíinil-, netil-szulfonil·*, etil-szulfinil-, etil-szul fonil-, vinil-tio-, vinll-azulfinil-, vinil-zzulfonil-,

2-nidrozi-etll-tio-, 2-aalno-etoxi-, 2-(dlaetil-aeiiao)-etoxi-, 2-(dietlL-affllno/-etoxl-, 2-aolno-etil-tio-, 2-(dioetil-asiino)-etil-tÍQ-, 2-(dietll-suaíno )-etil-tio-,

2-aalno-etil-azulfinil-, 2*Cdimetil-aaino)«etil-szulflnil-, 2«(dietii-aaino)-otil-3aulíinil-, 2-anino-etil-azulfoail-, 2-(dirietil-amino}-etil-saul£onll-, 2-(dietil -amino)-etil-^zulfonil-, 2-(diíZtil-aalnoJ-etil-anűaovagy benzil-tio-saoport r.apo colunkat·

5· 1. igénypont szerinti (1) általánoo képletű trioikluisoe hsterooiklu3O3 vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - s életben az s-val jelölt gyűrd n kapcsolódó 4-oxo-l,4-diiiidro-kinolin* -l-il-gyü£Uvíl együtt 9-oxo-9,ló-dihidro-akridin-lu-llvagy 5-OX0-5,l-j-dihidro-beazo^j^/Tii^naf tiridln-lu-11-c30portot alkot, amelyekhez adott esetben egy klór», metil-ti--, metilén-dioxi- vagy 2-(dlsetil-amlno)-etil-tio-azubcztitusns uqo&oIÓ ihat, metoxicsoportot jelent, í; aetoxicaoportot jelent, ós ' hidrot,énetomot jelent· • «· ·· » • « · · · · • * · · · · · • · · ···«·

A · A A ·

- 64 6· az 1· Igénypont szerinti (l) általános képletű tri-

- iklueo betúrouikluso:.· vegyületek óo gyógyászatilag alkalasshó tó taóik - a képletben uz .-vei jelölt gyUr’í a kapcsolódó 4-oxo*l,4-dlhidro-kinolin-1-11-gy űrivel együtt 9-oxo->,lo-dihidro-akridin-lv-il-coopartot jvlent, amelyhez adott esetben egy vagy két fluor-, kiír-, hidroxil-, metoxl-, aetll-tlo-, actil-azul· finll-, íastll-szalfonil-, metllán-dloxi-, 2-aQÍno-etoxl-,

2-saino-ötil-tio-, 2-(dlr.etll-aaino)-éti 1-tle-, /-amino·. -étiL-^iiUlíIMI· éa/vsgy 2-(dluetll-amino'-etll-asuKonll* z

-szubsztltuena kapcsolódhat,

1Λ stötoxlssoportot Jelent, d² aetoxi sportot Jelent, és ,ix^ hidrogénatomot Jelent·

7· a \övetkea5 (l) általános képlett! trisiklusos hét·rocikluaos vegy'dletak és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

3-klór-l^-C4-hidroxl-J_t5-dlnetoxl-b3nall)-9_ti;.)-aihidro-akrÍdin-9-on, lQ-(4-hl<lroxl-J_t5*diaetoxl-benzll)-2»3-fiietilén-dioxl-9tlO*dl* hldro-akrldin-9-on, l^(4-hiii’oxi-3_t 5-d imetozl-banzll )-3-(metll-tlo )-3,1..-dihidro-a kr1dln-9-on,

3-(2-/dir.3tll-v®ino/-atil-tlo)-lü-(4-hÍdroxÍ-3,5-dirr.ötoxi-

- benz 11) - 3,1 J-d 1 α i d r o-a kridi n- 9-on, lc-(4-hi iroxl-3,1—di-etonl-benoil 't -^lO-dihldro-banzo^O^T»^ na ftlridin-5-οη,

3-fluor-K-(4-hÍdroxl-3,5*diaetoxi-beneil)*9|10-dÍhidro-skrl* dln-9-on, >klór-2-fluor-10-(4-hldroxi-3,5-dinetO’xi-benBl 1)-9,1 Wlhldro-f; kridi n- 9-on, ·· ·«*· ·♦ *· · «· ··«··· • · · *····· • · ·· · ····· ···· ·· ·· ·· ·

- 65 *

3-hldroxi-lu-(4-hic rozi-3,5-dimetoxi-beazil)-3»lv-dihidro-akridln-9-on, lu-(4-nidrox1-3,5-dimetcxi-benzil)-3-(jipernzin-l-il)-»9,lü-dihld.ro-akrioin-9-on,

3-(2-/dímet1l-amino/-et11-szülioni1)-10-(4-hidroxi-3,5-dlmetoxi-benzll)-9,lO-dihldiO-akrldlű-9-οη,

3-(g-amlnu-etoxi)-ló-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-9,10-dlhidro-akridln-9-on, és

3-(2-amiao-etil-szull‘onll)-ló-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)· -9,lb-dÍhldro-akrldin-9-on.

6# eljárás az 1. igénypont szerinti (l) általános képe letü triciklu&oj heterocikluyo.:; vegyületek, gyógyászatil&g alkalmazható sóik ás in vivő körülmények között nidrolizálható észtereik előállítására, azzal Jellemezve, hogy

a) a (11) általános képletű vegyületeket (lll) általános képletű vegyűletckkel reagáltatjük - a képletekben n kiló* pő csoportot jelent óo λ , R , ;/ éo as .-val jelölt gyűrű jelenteje az 1· igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy a (111) általános képletű vegyületben lévő fenolos aidroxilcjoporthoz, illetve a (ll) és (111) általános képletű vegyületekben adott esetben lévő hluroxil-, amino-, alkil-amino- és pix-r,.i.lnllcyoportokhoz Ismert védőcsoport kapcsolódhat, vagy ezek a csoportok nerc orooxnak védőcső portot és szükeóg esetén a nemkivánt védőosöpörte(ka)t islert módon le· hasitJak< vagy

b) & (17) nltsl.ínoj képletű vegyületeket - a képletben k kilépő csoportot yolent, ós k , / , ír éa az '.-val jelölt gyűrű Jelentébe uz 1· igénypontban megadott · clklizáljak| vagy

c) olyan (1) általínoo képletű vágj -álétok előállítási- ·· ♦*·<· ·· ·· · • · ♦ · · * · · Φ · · · ·9· 9 · • · · · « ····« «*·· ·· · · ·· · rs, amelyekben a triclklusoc heteroolklcaocí αζοροχΙΗο» hldr· oxil-, szubeztitualt hidroxil-, amino·, szubsztituált amino· vagy szubsztituált msrkaptocsoport kapcsolódik, a megfeleld* s kívánt aiiub-ztltueni» helyén 2 kilépő csoportot cárt a Imáid (1) Ólt ,Λ-coj képletd vagy illetőket a megfelelő alkoholokkal* tiolokkal vagy Káinokkal reagáltatjuk# vagy

d) oly «η (1) általános képletű vegyületek előállítására* melyekben a txiclklusos heurociklusos csoporthoz usulfi· nil- vagy szülionllc.ioportoi mrialmazó eaubaztituens &aposolódlk, a negfelelő (1) általános képletű vegyületeket* amely okben a trlciklüöo.:. neti-cOclklusos csoporthoz tioceoportot tar· taInazó azubaztituens kapcsolódik* oxidáljuk# vagy

e) olyan Cl' általános képletű vagy illatok előállításé· ra* amelyekben a trlcikluaos heterociklusos csoporthoz

-áit^i^os képletű szubsztituens kapcsolódik* -melyben 3 oxi-, ti:*- vagy islnoosoportot jelent, mig n* d^ óc j^iQxxtó^s az 1. igénypontban negedott* a megfelelő (1) ált'áláncs képletű triciklusos hetaxociklusos vegyületeket, amelyekben a ti’l ciklusom kétarcú iklusos csoporthoz -a^-aí általános képletű szubsztituens kapcsolódik* 2-(CHg általános képletű vagy Illetékkel reagáltatjuk - a képletben 2 kilépő csoportot ja lent* és n, d^ és jelentébe az 1« igény· pontban na gadott -# vagy

f) a triciklucoc heterociklusos csoportok amino-ozubsztltuenst hordozó Cl' általán^ képletű vegyületek előállitásáru s □cgf-slclé, a trlciklcsoo h tex-oclklusos csoporton nitro-szubcztltusnct hordozó (l) általános képlett! vegyületeket redukáljak# és kívánt esetben az (l) áltullnoc kójUtü vegyülateket 1 se ért siódon, a megfelelő űüvukcu.1 Vftgy bázisokkal reagál• « · ··· · · • « · · · ««·« ·· ·· ♦ · · ό7 · <

·« tetve gyógyássatilag alkalmazható dóikká alakítjuk# illetve Kivéd e3.Η ben az Q) általános képletű vegyületeket a megfelelő énzterező' reagensekkel reagáItatva in vivő körülményei kéz.í-tt aldrolizálhútó ásztereikké alakitjuK.

3· Gyógyászati készítmény, azzal jellemez· v ő» hogy hatóanyagként az 1· Igénypont szerinti (1) általános képlet*! triclklusot? heterociklusos vegyületet ., vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között nidrolizálható észterét urtaLnazza, szokáson gyógy· szeré3Züti nigltó·, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

ló. az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (i) általános képlett! trioiklusoa heterociklusos vegyiílelek, gyógyásaatllag alkalmaz.-^tó sóik és in vivő körülmények között hidrollzúliutó észtereik xelhasználása emberi vagy állati szervezetben rákellenes hatánt előidéző gyógyászati kánzitzények előállitánára.

11. .,1 járás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont czerint előállított (l) általinoö képlett! trioiklueos heterociklusos vegyületeket - a képletben .·. , A , ./ éo az A-val jelölt gyűrű jel©nté.,c λζ 1. igénypontban megadott -, vagy azok gyógyászatiig aliXliMznstó sóit vagy in vivő kör’tlsaónyek között hidrollzálható észtereit n azok.1 nos gyógyszerészeti hígító·, hordozó- éo/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertseunólégiül műveletükkel gyógyászati készítményekké alakítjuk·

·. meghatalmazottι