KR20230121808A - 약제학적 활성 화합물로서 칸나비노이드 유도체 및이의 제조 방법 - Google Patents

약제학적 활성 화합물로서 칸나비노이드 유도체 및이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 칸나비노이드(cannabinoid) 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 칸나비노이드 유도체는 칸나비디올(CBD: cannabidiol)의 유사체이다. CBD는 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 사용되어 온 비-정신활성(non-psychoactive) 칸나비노이드이다. 이러한 치료는 유망하지만, 더 효과적인 치료에 대한 필요성이 당업계에 남아 있고, 이는 본 발명의 칸나비노이드 유도체에 의해 야기되었다.

Description

약제학적 활성 화합물로서 칸나비노이드 유도체 및 이의 제조 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 12월 15일(15.12.2020)에 출원된 GB 2019784.4와 관련되고 그의 이익을 주장하며, 그 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 칸나비노이드(cannabinoid) 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 칸나비노이드 유도체는 칸나비디올(CBD: cannabidiol)의 유사체이다. CBD는 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 사용되어 온 비-정신활성(non-psychoactive) 칸나비노이드이다. 이러한 치료는 유망하지만, 더 효과적인 치료에 대한 필요성이 당업계에 남아 있고, 이는 본 발명의 칸나비노이드 유도체에 의해 야기되었다.
칸나비노이드는 칸나비스(cannabis) 식물의 구성성분 또는 칸나비노이드 수용체 CB1 또는 CB2의 내인성 작용제(엔도칸나비노이드(endocannabinoid))와 구조적으로 또는 약리학적으로 관련된 천연 및 합성 화합물이다. 자연에서 이러한 화합물이 생성되는 유일한 방식은 칸나비스 식물에 의해서이다. 칸나비스는 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 및 칸나비스 루데랄리스(Cannabis ruderalis)(때때로 칸나비스 사티바의 일부로 간주됨) 종을 포함하는 칸나바세애(Cannabaceae) 계열에 속하는 현화 식물의 속(genus)이다.
칸나비스 식물은 화합물의 매우 복잡한 혼합물을 포함한다. 적어도 568개의 독특한 분자가 확인되었다. 이러한 화합물 중에는 칸나비노이드, 테르페노이드(terpenoid), 당, 지방산, 플라보노이드(flavonoid), 다른 탄화수소, 질소성 화합물, 및 아미노산이 있다.
칸나비노이드는 아드레날린성 수용체, 칸나비노이드 수용체(CB1 및 CB2), GPR55, GPR3, 또는 GPR5를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 수용체를 통해 이의 생리학적 효과를 발휘한다. 칸나비스 식물에 존재하는 주요 칸나비노이드는 소량의 각각의 중성(탈카르복실화된) 칸나비노이드를 갖는 칸나비노이드산 Δ9-테트라하이드로칸나비놀산(Δ9-THCA) 및 칸나비디올산(CBDA)이다. 또한, 칸나비스는 더 낮은 수준의 다른 소량의 칸나비노이드를 함유할 수 있다.
시장에는 현재 4개의 칸나비노이드-기반 약학적 승인 제품이 있다. 이들은 다음과 같다: AIDS의 식욕 부진의 치료 및 암 화학요법으로 인한 심한 메스꺼움과 구토의 치료를 위해 승인된 합성 테트라하이드로칸나비놀(THC)인 드로나비놀(dronabinol)(Marinol®); 합성 칸나비노이드이며, 종래의 항구토제에 반응하지 않는 세포독성 화학요법으로 인한 메스꺼움과 구토의 치료를 위해 승인된 THC의 유사체인 나빌론(nabilon)(Cesamet®); 신경병성 통증, 근긴장(spasticity), 과민성 방광(overactive bladder), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 다른 증상의 치료를 위해 승인된 2개의 칸나비스 식물 추출물의 혼합물인 나빅시몰(nabiximol)(Sativex®); 및 2세 초과의 어린이 및 성인의 드라베 증후군(Dravet syndrome) 및 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)의 치료를 위해 미국에서 승인된 고도로 정제된 식물성 CBD(Epidiolex®).
위에서 알 수 있듯이, 칸나비노이드는 칸나비스 식물로부터 자연적으로 유래되거나 화학적 합성을 통해 반합성적으로 또는 합성적으로 생성될 수 있는 화합물의 부류이다.
100개 초과의 상이한 칸나비노이드가 확인되었다. 이들 칸나비노이드는 다음과 같이 상이한 그룹으로 나눌 수 있다: 파이토칸나비노이드(phytocannabinoid); 엔도칸나비노이드 및 합성 칸나비노이드(이는 신규 칸나비노이드 또는 파이토칸나비노이드 또는 엔도칸나비노이드의 합성적으로 생성된 버전일 수 있음). Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, 1장, 3 내지 15 페이지에는 현재까지 알려진 칸나비노이드가 상세히 설명되어 있다.
칸나비디올(CBD)은 대마(hemp) 식물(칸나비스 사티바)과 같은 칸나비스 종의 주요 칸나비노이드 구성성분이다. THC와 같은 다른 칸나비노이드와 달리, 칸나비디올은 CB1 또는 CB2 수용체에 결합하지 않거나, 수용체에 대한 이의 결합은 약리학적 효과를 유도하는 측면에서 무시할 만하다. 따라서, 칸나비디올은 CB1 또는 CB2 수용체에 의해 매개되는 중추신경계 또는 말초신경계 효과를 야기하지 않는다. CBD는 향정신성(칸나비미메틱(cannabimimetic)) 활성이 거의 없거나 전혀 없고, 이의 분자 구조 및 특성은 다른 칸나비노이드와 실질적으로 상이하다.
칸나비디올 투여는 이러한 치료에 반응할 수 있는 다양한 질환 및 장애에 대한 대체 치료를 제공하려는 시도에서 연구의 주제가 되어 왔다.
Gong et al. (2019)와 같은 문헌은 잠재적으로 생성되고 잠재적으로 테스트될 수 있는 광범위한 화합물을 제공하면서 CBD의 C4'-치환된 유도체를 생성하는 가능한 합성 경로를 설명하였지만, 임의의 특이적 화합물이 질환의 치료에서 다른 화합물과 비교하여 특별한 이점이 있을 수 있다는 점은 고사하고 이러한 화합물의 효능을 시사하는 어떠한 데이터도 제공하지 않는다.
본 발명은 이러한 점을 고려하여 고안되었다.
가장 일반적으로, 본 발명은 생물학적으로 활성이며 따라서 질환의 치료에 유용한 합성 칸나비노이드 화합물에 관한 것이다. 이러한 신규 화합물은 경구, 경피, 협측, 비강, 폐, 직장 또는 안구를 포함하나 이에 제한되지 않는 매우 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 뇌전증(epilepsy)과 같은 의학적 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 칸나비디올 유도체는 (1'R,2'R)-5'-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올이며, 전체에 걸쳐 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 1로 언급될 것이다.
본 발명의 제1 양태에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
본 발명의 제2 양태에서 제1 양태의 화합물 및 담체, 희석제(예를 들어, 오일), 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제, 차폐제, 착색제, 향미제, 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
바람직하게는 제2 양태의 약제학적 조성물은 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연약(electuary), 구강청결제, 점적제, 정제, 과립, 분말, 로젠지(lozenge), 패스틸(pastille), 캡슐, 카셰(cachet), 알약, 앰플, 볼루스(bolus), 좌제, 페서리(pessary), 틴크제(tincture), 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 포말, 스프레이, 및 에어로졸로부터 선택된 형태이다.
본 발명의 제3 양태에서 치료 방법에 사용하기 위한 제1 양태의 화합물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 제3 양태에서 치료 방법은 뇌전증, 전신 발작(generalised seizure) 또는 강직-간대 발작(tonic-clonic seizure)의 치료 방법이다.
본 발명의 제4 양태에서 약제로서 사용하기 위한 제1 양태의 화합물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 제4 양태의 약제는 뇌전증, 전신 발작 또는 강직-간대 발작을 치료하기 위한 약제이다.
본 발명의 제5 양태에서 치료적 유효량의 제1 양태의 화합물의 화합물 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태와 다른 양태 및 구현예는 아래에 추가로 상세하게 기재된다.
본 발명의 구현예는 첨부된 도면을 참조하여 아래에 추가로 기재된다:
도 1은 실시예 2에 기재된 바와 같은 마우스의 MEST 테스트에서 화학식 (I)로 제시된 바와 같은 테스트 화합물의 평가를 도시한다.
도 2는 실시예 3에 기재된 바와 같은 래트에서 화학물 1의 약동학을 도시한다.
도 3은 실시예 3에 기재된 바와 같은 래트에서 화합물 1의 특이적 PK 파라미터인 A) AUClast 및 B) Cmax를 도시한다.
본 발명은 생물학적으로 활성이며 따라서 질환의 치료에 유용한 합성 칸나비노이드 화합물을 제공한다.
합성 칸나비노이드
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
본 발명의 화합물은 (1'R,2'R)-5'-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올이다.
염
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2nd Edition, 2002, Stahl and Wermuth (Eds), Wiley-VCH, Weinheim, Germany에서 논의된다.
따라서, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 반대(counter) 음이온과 함께 양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 반대 음이온은 유기 및 무기 음이온을 둘 다 포함한다. 적합한 무기 음이온의 예는 염화물(Cl-), 브롬화물(Br-), 요오드화물(I-), 황산염(SO4 2-), 아황산염(SO3 2-), 질산염(NO3 -), 아질산염(NO2 -), 인산염(PO4 3-), 및 아인산염(PO3 3-)을 포함한 무기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기 음이온의 예는 2-아세톡시벤조에이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시트레이트, 에데테이트, 에탄디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 하이드록시말레이트, 카르복실레이트, 락테이트, 라우레이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 페닐아세테이트, 페닐술포네이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파닐레이트, 타르타레이트, 톨루엔술포네이트, 및 발레레이트를 포함한다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는 탄닌산 및 카르복시메틸 셀룰로스로부터 유래된 것을 포함한다.
대안적으로, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 반대 양이온과 함께 탈양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 반대 양이온은 유기 및 무기 양이온을 둘 다 포함한다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2+ 및 Mg2+와 같은 알칼리 토 양이온 및 Al3+와 같은 다른 양이온을 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함한다. 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유래된 것을 포함한다. 공통 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
용매화물
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 탈용매화된 형태, 예를 들어, 탈수화된 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 용매화물(용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체)의 형태로 제공된다. 용매화물의 예는 수화물, 예를 들어, 일수화물, 이수화물 및 삼수화물을 포함한다.
합성 방법
화학식 (I)의 화합물의 합성 방법은 작업 실시예에 제시되어 있다. 합성 칸나비노이드의 합성과 관련한 추가 정보는 Gong et al. (2019)에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분과 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 제형, 제제, 또는 약제)을 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분과 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 성분(예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등)은 표준 약제학적 텍스트, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994에서 찾을 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 성분의 예는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제(예를 들어, 오일), 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체, 오일, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 향미제, 항산화제, 희석제 및 또 다른 약제학적으로 효과적인 화합물 중에서 선택된 부형제 중 하나 이상을 포함한다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 적합한 형태의 예는 액체, 용액(예를 들어, 수성, 비수성), 현탁액(예를 들어, 수성, 비수성), 에멀젼(예를 들어, 수중유, 유중수), 시럽, 연약, 구강청결제, 점적제, 정제(예를 들어, 코팅된 정제 포함), 과립, 분말, 로젠지, 패스틸, 캡슐(예를 들어, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 앰플, 볼루스, 좌제, 페서리, 틴크제, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 포말, 스프레이, 및 에어로졸을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물의 형태는 정제, 캡슐, 과립, 흡입용 분말, 스프링클제(sprinkle), 경구 용액 및 현탁액으로부터 선택된다.
의학적 치료
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 생물학적으로 활성임을 발견하였다. 작업 실시예는 화학식 (I)의 화합물이 마우스 모델에서 항경련제 활성을 나타냄을 입증한다. 이와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 의학적 치료에 유용할 것이다.
따라서, 본 발명은 치료 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법(즉, 요법 방법)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화합물 (I), 또는 이의 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화합물 (I), 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
치료되는 병태
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 전신 발작의 마우스 모델에서 항경련제 활성을 나타냄을 발견하였다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 발작(seizure)과 연관된 특정 병태의 치료에 유용할 것이다.
유사하게, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 발작과 연관된 특정 병태를 치료하기 위한 약제로서(및 치료하기 위한 약제의 제조에서) 유용할 것이다.
바람직한 구현예에서, 발작과 연관된 병태는 뇌전증이다.
일 구현예에서, 발작과 연관된 병태는 뇌전증과 연관된 전신 발작과 같은 전신 발작이다.
일 구현예에서, 발작과 연관된 병태는 뇌전증과 연관된 강직-간대 발작과 같은 강직-간대 발작이다.
대상체/환자
치료 방법은 전형적으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
대상체/환자는 척색동물, 척추동물, 포유동물, 태반이 있는 포유동물, 유대목 동물(예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 설치류(예를 들어, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린(예를 들어, 마우스), 토끼류(예를 들어, 토끼), 조류(예를 들어, 새), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 돼지과(예를 들어, 돼지), 양과(예를 들어, 양), 소과(예를 들어, 소), 영장류, 시미안(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 또한, 대상체/환자는 임의의 발달 형태, 예를 들어, 유아 또는 어린이일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 대상체/환자는 인간, 보다 바람직하게는 성인 인간이다.
대상체/환자는 또한 설치류와 같은 실험실 연구에 사용되는 비인간 포유동물일 수 있다. 설치류는 래트, 마우스, 기니피그 및 친칠라를 포함한다.
투여 경로
치료 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 전신/말초 또는 국소(즉, 원하는 작용 부위에서)의 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터(plaster) 등에 의해 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의해 포함); 비강내(예를 들어, 비강 분무에 의해); 안구(예를 들어, 안약에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸을 통해, 예를 들어, 입 또는 코를 통해 사용하는 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌제 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내를 포함하는 주사 또는 주입에 의해; 또는 예를 들어, 피하로 또는 근육내로 데포(depot) 또는 저장소(reservoir)의 이식에 의한 것일 수 있다.
투여량
치료 방법은 전형적으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 적절한 투여량은 환자마다 달라질 수 있다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 이익 수준의 균형을 맞추는 것을 수반할 것이다. 선택된 투여량 수준은 화학식 (I)의 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 조합하여 사용되는 다른 활성제, 화합물, 및/또는 재료, 병태의 중증도, 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강, 및 이전 병력을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 투여 경로는 궁극적으로 임상의의 재량에 따를 것이지만, 일반적으로 투여량은 작용 부위에서 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 원하는 효과를 달성하는 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
투여는 치료 과정 전체에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로 단일 용량(예를 들어, 적절한 간격의 분할 용량으로) 시행될 수 있다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 임상의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
다른 양태 및 구현예
위에 기재된 구현예의 각각 및 모든 호환 가능한 조합은 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 인용되는 것처럼 본원에 명시적으로 개시된다.
본 발명의 다양한 추가의 양태 및 구현예는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 자명할 것이다.
사용되는 경우, "및/또는"은 각각의 관련 구성요소 또는 특징 단독의 구체적 개시뿐만 아니라 구성요소 또는 특징의 조합에 대한 구체적 개시로 간주되어야 한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 i) A, ii) B, 및 ii) A 및 B 각각이 개별적으로 제시된 것처럼 각각의 구체적 개시로 간주되어야 한다.
문맥상 달리 지시하지 않는 한, 위에 제시된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 구현예로 제한되지 않으며, 기재된 모든 양태 및 구현예에 동일하게 적용한다.
정의
아래 정의는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다.
"칸나비노이드"는 엔도칸나비노이드, 파이토칸나비노이드, 및 엔도칸나비노이드 또는 파이토칸나비노이드 중 어느 것도 아닌 것, 이하에서 "신토-칸나비노이드(syntho-cannabinoid)"인 것을 포함하는 화합물의 그룹이다.
"엔도칸나비노이드는" CB1 수용체 및 CB2 수용체의 고 친화도 리간드인 내인성 칸나비노이드이다.
"파이토칸나비노이드"는 자연에서 기원하고 칸나비스 식물에서 발견될 수 있는 칸나비노이드이다. 파이토칸나비노이드는 식물성 약물 물질을 포함하는 추출물에 존재하거나, 단리되거나, 합성적으로 재생산될 수 있다.
"신토-칸나비노이드"는 내생적으로 또는 칸나비스 식물에서 발견되지 않는 화합물이다. 예는 WIN 55212 및 리모나반트(rimonabant)를 포함한다.
"단리된 파이토칸나비노이드"는 칸나비스 식물로부터 추출되고 2차 및 소량의 칸나비노이드 및 비-칸나비노이드 분획과 같은 모든 추가의 구성요소가 제거된 정도로 정제된 것이다.
"합성 칸나비노이드"는 화합적 합성에 의해 생산된 것이다. 이 용어는 예를 들어, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성함으로써 단리된 파이토칸나비노이드를 변형시키는 것을 포함한다.
"실질적으로 순수한" 칸나비노이드는 95% (w/w) 초과 순도로 존재하는 칸나비노이드로서 정의된다. 더 바람직하게는 96% (w/w) 초과 내지 97% (w/w) 내지 98% (w/w) 내지 99% % (w/w) 초과이다.
뇌전증은 다음 조건 중 임의의 것에 의해 정의된 뇌 질환으로 간주된다: (1) 24시간 초과 간격으로 발생하는 적어도 2회의 비유발(unprovoked)(또는 반사적) 발작; (2) 1회의 비유발(또는 반사적) 발작 및 향후 10년에 걸쳐 발생하는 2회의 비유발 발작 후 일반적인 재발 위험과 유사한 추가 발작의 가능성(적어도 60%); (3) 뇌전증 증후군의 진단(국제뇌전증연맹(International League Against Epilepsy)(ILAE)에 의한 뇌전증에 대한 실질적인 임상 정의, 2014).
용어 "전신 발작"("전신 개시 발작")은 뇌 내의 일부 지점에서 발생하고 양측으로 분산된 네트워크에 빠르게 관여하는 것으로 개념화된 발작을 지칭한다(ILAE에 의한 발작 유형의 운영 분류(Operational Classification of Seizure Types), 2017.
"강직-간대 발작"은 전형적으로 근육 경직 및 의식 상실을 수반하는 강직 단계, 및 전형적으로 사지의 리드미컬한 단수축을 수반하는 간대 단계인 2단계로 발생한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 해당 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각 성분(예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등)은 또한 조성물의 다른 성분과 호환 가능하다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 레지멘에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 치료적 효과를 생성하는 데 효과적인 화합물, 또는 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 투여 형태의 양에 관한 것이다.
작업 실시예
본 발명의 특정 양태 및 구현예는 예로서 그리고 위에 기재된 도면을 참조하여 예시되지 않을 것이다.
실시예 1: CBD 유도체의 합성 생산 방법
이 실시예는 약리학적 활성이 입증된 CBD의 신규 유사체를 생산하기 위해 사용된 신규 합성 방법을 기재한다. 아래 반응식 1은 다수의 중간체를 통해 형성된 CBD 유도체를 생산하는 데 사용된 반응의 3단계를 기재한다.
본 발명의 칸나비디올 유도체는 (1'R,2'R)-5'-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올이며, 전체에 걸쳐 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 1로 언급될 것이다.
화합물 1의 분석 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ES+): m / z 325.2 (M+1). HPLC 순도 99.2%.
반응식 1: CBD 유도체의 합성
(1S,4R)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올(멘타디에놀)을 BF3-OEt2를 사용하여 플로로글루시놀과 커플링시켜 트리하이드록시벤젠 유도체를 적당한 수율로 수득하였다.
위치선택적 트리플레이션(triflation)에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여 아릴 트리플레이트를 우수한 수율로 제공하였다.
아릴 트리플레이트 및 피라졸 보로네이트를 팔라듐에 의해 촉매화된 스즈키(Suzuki) 반응에서 커플링시켰다. IMS 결정화 후 표제 화합물을 우수한 수율로 수득하였다.
실시예 2: 마우스에서 최대 전기충격 발작 역치(MEST: maximal electroshock seizure threshold) 테스트를 사용한 항경련 활성에 대한 칸나비노이드 유도체의 평가
화학식 (I)에 따른 칸나비노이드 유도체의 효능을 최대 전기충격 발작 역치(MEST) 테스트인 전신 발작의 마우스 모델에서 테스트하였다.
최대 전기충격 발작 역치(MEST) 테스트는 테스트 화합물의 전경련 또는 항경련 특성을 평가하기 위해 전임상적으로 광범위하게 활용된다(Loscher et al., 1991).
MEST 테스트에서, 뒷다리 강직성 신근 경련(hind limb tonic extensor convulsion)을 유도하는 데 필요한 발작 역치 전류를 변경하는 약물의 능력은 충격 적정(shock titration)의 "업 및 다운(up and down)" 방법에 따라 측정한다(Kimball et al., 1957). 발작 역치의 증가는 항경련 효과를 나타낸다. 전신 강직-간대 발작에 대해 임상적으로 입증된 효능을 갖는 나트륨 채널 차단제(예를 들어, 라모트리진(lamotrigine))을 포함하는 항간질 약물은 모두 마우스에 대한 이러한 테스트에서 항경련 특성을 나타낸다.
대조적으로, 발작 역치의 감소는 피크로톡신(picrotoxin)과 같은 알려진 경련제로 관찰된 바와 같은 전경련 효과를 나타낸다.
강직성 뒷다리 신근 경련의 존재를 유도하는 데 필요한 전류(mA)로 표현되는 자극 강도를 변경하는 테스트 화합물의 능력은 MEST에서 평가한다. 처리군 동물의 50%(CC50)에서 강직성 뒷다리 신근 경련을 생성하는 전류로부터 관찰된 강직성 뒷다리 신근 경련의 존재(+) 또는 부재(0)의 결과는 처리군에 대한 발작 역치를 결정하고, 그 후에 비히클 대조군의 CC50과 효과를 비교하였다.
방법
연구 세부사항:
나이브() 마우스를 음식과 물을 자유롭게 이용하게 하면서 홈 케이지에서 최대 7일 동안 처치실에 순응시켰다.
연구 시작 시 모든 동물의 무게를 측정하고, 군 간 체중의 평균 분포에 기반하여 처리군으로 무작위 할당하였다. 모든 동물에게 비히클, 2, 20 또는 200 mg/kg의 테스트 화합물 또는 2.5 mg/kg의 디아제팜(diazepam)을 복강내(i.p) 주사를 통해 10 mL/kg으로 투여하였다.
동물을, 비히클의 경우 투여 후 30분, 테스트 화합물의 경우 투여 후 30분 및 디아제팜의 경우 투여 후 30분에 단일 전기충격으로부터 강직성 뒷다리 신근 경련의 생산에 대해 개별적으로 평가하였다.
처리군 내의 첫번째 동물에게 예상된 또는 추정된 CC50 전류에서 충격을 가하였다. 후속 동물의 경우, 선행 동물의 경련 결과에 따라 5 mA 간격으로 전류를 낮추거나 높였다.
각 처리군으로부터 생성된 데이터를 사용하여 처리군에 대한 CC50 ± SEM 값을 계산하였다.
테스트 화합물:
비히클: (5% 에탄올, 10% 솔루톨(solutol), 85% 식염수)을 다음과 같이 제조하였다: 에탄올 1 mL, 솔루톨 2 mL를 식염수 17 mL에서 60℃까지 가온시켰다(1:2:17).
양성 대조군: 디아제팜을 2.5 mg/kg으로 사용하였다.
본원에 화합물 1로 기재된 테스트 화합물은 화학식 (I)로 제시된 바와 같다. 테스트 화합물을 1:2:17 에탄올:솔루톨:0.9% 식염수 제형으로 2, 20 및 200 mg/kg(i.p.)에서 투여하였다.
샘플 수집:
각 동물은 두개골을 쳐서 뇌를 파괴시킴으로써 경련을 일으킨 직후 인도적으로 사망케하였고, 이어서 1986년 동물(과학적 절차)법(Animals (Scientific Procedures) Act 1986) 부칙 1에 따른 동물의 인도적 도살(The Humane Killing of Animals)에 따른 머리 제거로부터 순환이 영구적으로 중단된 것을 확인하였다. 머리 제거 후 최종 혈액 및 뇌 수집을 수행하였다.
혈액을 리튬-헤파린 튜브에 수집하고, 4℃에서 10분 동안 1500 x g로 원심분리하였다. 생성된 혈장을 제거하고(>100 μL) 안정화를 위해 아스코르브산(100 mg/mL) 100 μL를 함유하는 0.5 mL 에펜도르프 튜브의 2개 분취량으로 분할하였다. 뇌를 제거하고, 식염수로 세척하고 반으로 나누었다. 각 절반을 별도의 2 mL 스크류 캡 냉동바이알(cryovial)에 넣고, 무게를 측정하고 카디스(cardice)에서 동결시켰다.
통계 분석
각 처리군에 대한 데이터를 이용된 각 전류 수준에서 + 및 0의 수로서 기록한 다음 이 정보를 사용하여 CC50 값(발작 행동을 나타내기 위해 동물의 50%에 필요한 전류) ± 표준 오차를 계산한다.
테스트 화합물 효과를 또한 비히클 대조군으로부터의 CC50의 백분율 변화로서 계산하였다.
약물 처리된 동물과 대조군 사이의 유의한 차이를 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield and Wilcoxon)(1949)에 따라 평가하였다.
결과
도 1 및 표 1은 이 실험에서 생성된 데이터를 기재한다.
비히클군에서, CC50 값은 24.3 mA로 계산되었다.
테스트 30분 전에 i.p. 투여된 디아제팜(2.5 mg/kg) 처리군에서, CC50 값은 78.5 mA였다. 이 결과는 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하였다(p<0.001). 디아제팜 그룹의 1마리 동물은 싸움으로 일어난 복지 문제로 인해 투여받지 않았다.
테스트 30분 전에 i.p. 투여된 테스트 화합물 처리군에서, 화합물 1은 화합물의 3개 용량 모두에서 비히클과 비교하여 통계적으로 유의한 CC50 값을 생성하였다.
이러한 데이터는 이러한 화합물이 치료적 이익이 있음을 나타낸다.
표 1: MEST 테스트에서 화합물 1의 효과 평가
결론
이러한 데이터는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 효과를 입증한다.
이러한 데이터는 신규 칸나비노이드 유도체가 치료적 가치가 있을 수 있다는 지금까지 알려지지 않은 증거를 제공하므로 유의하다.
분명히 화합물은 MEST에서 용량 관련 증가를 초래하였으며, 이는 이러한 화합물이 항경련 특성을 나타냄을 시사한다. 비히클과 비교할 때, 2, 20 및 200 mg/kg에서 유의한 효과가 관찰되었다.
실시예 3: 칸나비노이드 유도체의 약동학 특성 평가
화합물 1의 혈장 약동학은 수컷 Wistar Han 래트에게 경구 용량 투여 후 평가하였다.
방법
연구 세부사항:
Wistar Han 래트는 규제 기관에 의한 전임상 독성 테스트를 위해 채택된 설치류 종이므로 이 연구를 위한 동물 모델로서 선택하였다. 동물을 물병이 장착된 적절한 침구를 함유하는 폴리카보네이트 케이지에서 사회적으로 순응시켰고(동일한 그룹의 최대 3마리 동물) 연구 절차에 의해 금지되지 않는 한, 숨는 장치, 종이 및/또는 씹는 물체와 같은 항목이 제공될 수 있다. 펠릿화된 설치류 식이를 지정된 절차 동안을 제외하고, 연구 전반에 걸쳐 임의로 제공하였다.
9마리 수컷 동물은 투약 시작 시 8 내지 10주령이었다.
테스트 화합물:
비히클: 1% 에탄올/12% Kolliphor HS-15/87% 식염수(w/w/v).
용량 제형은 다음과 같이 제조하였다: 테스트 항목을 에탄올에 용해시켰다. Kolliphor HS-15 및 식염수를 별도로 60℃로 가열하고, 필요한 양의 가열된 Kolliphor HS-15를 테스트 항목/에탄올 용액에 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 60℃에서 교반하였다. 뜨거운 식염수를 혼합물에 첨가하여 용량 수준 요건을 충족시키고, 균질한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 방출 전에, 제형을 40℃ 이하로 냉각시켰다. 후속적으로, 제형을 투약할 때까지 실온에서 저장하였다.
처리:
그룹 1, 2 및 3: 테스트 항목을 경구 위관영양법(gavage)에 의해 적절한 동물에게 투여하였다. 용량은 플라스틱 공급 튜브를 사용하여 제공하였다.
표 2: 연구 설계
샘플 수집:
PK 샘플 수집: 그룹 1 내지 3의 동물로부터 PK 샘플 수집 표(표 3에 요약됨)에 따라 혈액을 수집하였다. 대략 0.2 mL 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채취하고 항응고제로서 K2 EDTA를 함유하는 튜브에 수집하고 얼음에서 저장하였다.
샘플 처리 및 저장: 전혈을 수집 1시간 이내에 원심분리(5℃에서 10분 동안 3000 g)에 의해 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 표지된 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 수송할 때까지 -75℃ 미만에서 저장하였다.
표 3: 생체분석 샘플 수집
결과
도 2 내지 3 및 표 4는 이 실험에서 생성된 데이터를 제공한다. 생체이용률은 15 및 45 mg/kg 용량 그룹에 대해 1시간에서 Tmax에 따른 농도에 걸쳐 높은 것으로 밝혀졌다. 노출 및 Cmax는 래트에서 용량에 따라 선형 방식으로 증가한다(도 3).
표 4: 화합물 1의 래트 약동학
결론
이 실시예에 제공된 데이터는 테스트 화합물(화합물 1)의 고유 약동학을 결정하여 적절한 특성화를 가능하게 하였다. 유리한 약동학 데이터는 발작과 연관된 병태에 대한 치료 옵션으로서 이 신규 화합물의 적합성을 입증한다.
참고문헌
본 발명 및 본 발명이 속하는 최신 기술을 더 완전히 설명하고 개시하기 위해 다수의 간행물이 위에 언급되었다. 이들 참고문헌에 대한 전체 인용은 아래에 제공된다. 이들 참고문헌 각각의 내용은 본원에 포함된다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염:
  2. 제1항의 화합물 및 담체, 희석제(예를 들어, 오일), 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제, 차폐제, 착색제, 향미제, 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연약(electuary), 구강청결제, 점적제, 정제, 과립, 분말, 로젠지(lozenge), 패스틸(pastille), 캡슐, 카셰(cachet), 알약, 앰플, 볼루스(bolus), 좌제, 페서리(pessary), 틴크제(tincture), 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 포말, 스프레이, 및 에어로졸로부터 선택된 형태의 약제학적 조성물.
  4. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  5. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 뇌전증(epilepsy)의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  6. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 전신 발작(generalised seizure)의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  7. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 강직-간대 발작(tonic-clonic seizure)의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  8. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  9. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 뇌전증을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  10. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 전신 발작을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  11. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 강직-간대 발작을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  12. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 제2항 또는 제3항의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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